JP2018150331A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】ヒストン脱アセチル化酵素を阻害するための化合物及び方法の提供。【解決手段】（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド等のヘテロ環置換のアクリルアミド誘導体または医薬的に許容可能なその塩。【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
その開示が参照により完全に組み込まれる、２０１３年３月１５日に出願されたＵＳ特許出願第１３／８４３，２６１号の利益を主張する。
ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）酵素（例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）を阻害する化合物及び方法を、本明細書で提供する。
現在までに、１８種のＨＤＡＣがヒトにおいて同定されており、ヒトの１８種のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の機能が重複していないという証拠が増加している。ＨＤＡＣは、酵母タンパク質に対するそれらの相同性に基づいて、３つの主な群に分類される。クラスＩにはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８が含まれ、これらは、酵母ＲＰＤ３に対して相同性を有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７及びＨＤＡＣ９は、クラスＩＩａに属し、酵母ＨＤＡＣ１に対して相同性を有する。ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０は、２つの触媒部位を含み、クラスＩＩｂに分類され、一方ＨＤＡＣ１１は、クラスＩ及びクラスＩＩの両方の脱アセチル化酵素が共に有する、その触媒中心に保存された残基を有し、クラスＩＶに入れられる。これらのＨＤＡＣは、触媒部位に亜鉛を含み、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）及びボリノスタット［スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）］のような化合物によって阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、サーチュインとして知られている。これらは、酵母Ｓｉｒ２に対して相同性を有し、補助因子としてＮＡＤ＋を必要とし、触媒部位に亜鉛を含まない。一般に、亜鉛依存的ＨＤＡＣのＨＤＡＣ阻害剤は、Ｚｎ結合基及び表面認識ドメインを含む。
ＨＤＡＣは、いくつかの細胞プロセスの調節に関与する。ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）及びＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質のＮ末端のリジン残基をアセチル化及び脱アセチル化し、それによって、転写活性に影響を及ぼす。これらは、α−チューブリンような少なくとも５０種の非ヒストンタンパク質の翻訳後のアセチル化を調節することも示された（例えば、Ｋａｈｎ，Ｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４０９（２００８）５８１、Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ，Ｍら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５（２００７）９８１を参照されたい）。
クロマチン修飾を通じて遺伝子発現を変化させることは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）酵素を阻害することによって達成することができる。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、細胞の転写調節−細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおける主要な事象−が達成される機構であるという証拠がある。これらの効果は、ヌクレオソーム中のコイルＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変化させることによるクロマチン構造の変化を通じて生じるという仮説が立てられた。ヒストンタンパク質の低アセチル化は、ＤＮＡのリン酸骨格とのヒストンの相互作用を増大させると考えられている。ヒストンタンパク質とＤＮＡの間のより密接な結合は、ＤＮＡを転写調節エレメント及び転写装置に接近し難くすることができる。ＨＤＡＣは、コアヒストンのＮ末端伸長部内に存在するリジン残基のε−アミノ基からのアセチル基の除去を触媒し、それによって、ヒストンを低アセチル化すること並びに転写装置及び調節エレメントをブロックすることが示されている。
したがって、ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン脱アセチル化酵素媒介性転写抑制解除につながり得る。例えば、培養中にＨＤＡＣ阻害剤で処理した細胞は、細胞周期停止において重要な役割を果たすキナーゼ阻害因子ｐ２１の一貫した誘導を示した。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子領域のヒストンの高アセチル化状態を増やすことによってｐ２１の転写速度を増大させ、それによって、遺伝子を転写装置に接近しやすくすると考えられている。さらに、細胞死及び細胞周期の調節に関与する非ヒストンタンパク質も、ＨＤＡＣ及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によるリジンのアセチル化及び脱アセチル化を受ける。
この証拠は、様々なタイプのがんの治療におけるＨＤＡＣ阻害剤の使用を支持する。例えば、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、Ｔ細胞リンパ腫を治療するためにＦＤＡによって認可され、固形腫瘍及び血液腫瘍の治療について検討されている。さらに、急性骨髄性白血病、ホジキン病、骨髄異形成症候群及び固形腫瘍がんの治療に関して、他のＨＤＡＣ阻害剤が開発中である。
ＨＤＡＣ阻害剤は、炎症性サイトカイン、例えば自己免疫性障害及び炎症性障害（例えば、ＴＮＦ−α）に関与するものを阻害することも示された。例えばＨＤＡＣ阻害剤のＭＳ２７５は、ラット及びマウスモデルにおいて、コラーゲン誘導性関節炎の疾患進行及び関節破壊を遅延させることが示された。他のＨＤＡＣ阻害剤は、クローン病、大腸炎並びに気道炎症及び気道過敏症などの障害に関する生体内モデルまたは試験で、炎症性障害または炎症性状態を治療するまたは寛解させることにおいて有効性があると示された。ＨＤＡＣ阻害剤は、実験的自己免疫性脳脊髄炎において、脊髄炎症、脱髄及びニューロン及び軸索の喪失を寛解させることも示された（例えば、ＷａｎｆＬら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ ８（２００９）９６９を参照されたい）。
ゲノムＤＮＡにおけるトリプレットリピートの拡大は、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、ケネディ病、球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ運動失調症及びアルツハイマー病を含めた多くの神経学的状態（例えば、神経変性疾患及び神経筋疾患）と関係がある。トリプレットリピートの拡大は、遺伝子発現を変化させることによって、疾患を引き起こし得る。例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、脆弱Ｘ症候群及び筋緊張性ジストロフィーでは、拡大したリピートが遺伝子サイレンシングをもたらす。フリードライヒ失調症では、ＦＲＤＡ患者の９８％で見つかるＤＮＡの異常は、フラタキシン遺伝子の第一イントロンにおけるＧＡＡトリプレットリピートの不安定な過剰な拡大であり（Ｃａｍｐｕｚａｎｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：１４２３（１９９６）を参照されたい）、これにより、フラタキシン不足がもたらされ、結果として、進行性の脊髄小脳の神経変性が生じる。これらは転写に影響を及ぼし得、転写脱制御を正す可能性があるので、ＨＤＡＣ阻害剤が試験され、神経変性疾患に対して正の影響を及ぼすことが示された（フリードライヒ失調症に関してＨｅｒｍａｎ Ｄら、Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ ２ ５５１（２００６）、ハンチントン病に関してＴｈｏｍａｓ ＥＡら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０５ １５５６４（２００８）を参照されたい）。
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、認知関連の状態及び疾患で役割を果たす可能性がある。実際に、長期記憶過程にとって転写が重要な要素であるらしいことがますます明らかになっており（Ａｌｂｅｒｉｎｉ ＣＭ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８９ １２１（２００９））、したがってこれは、ＣＮＳ浸透性ＨＤＡＣ阻害剤に関する別の役割を強調する。研究によって、酪酸ナトリウムなどの非特異的なＨＤＡＣ阻害剤による治療長期記憶形成をもたらすことができることが示されたが（Ｓｔｅｆａｎｋｏ ＤＰら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０６ ９４４７（２００９））、特定のアイソフォームの役割についてはほとんど分かっていない。限られた数の研究が、クラスＩのＨＤＡＣの中では、認知研究で使用されるプロトタイプの阻害剤である酪酸ナトリウムの主な標的、すなわちＨＤＡＣ２（Ｇｕａｎ Ｊ−Ｓら、Ｎａｔｕｒｅ ４５９ ５５（２００９））及びＨＤＡＣ３（ＭｃＱｕｏｗｎ ＳＣら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１ ７６４（２０１１））が記憶過程を調節することが示され、そのため、これらに限定されないが、アルツハイマー病、外傷後ストレス障害または薬物依存症などの記憶に影響を及ぼす状態における記憶の増強または消去に対する興味深い標的であることが示された。
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、ウイルス感染症などの感染症を治療するのに有用である。例えばＨＤＡＣ阻害剤及び抗レトロウイルス薬によるＨＩＶ感染細胞の処理は、処理した細胞からウイルスを根絶することができる（Ｂｌａｚｋｏｖａ ｊら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１２ Ｓｅｐ １；２０６（５）：７６５〜９；Ａｒｃｈｉｎ ＮＭら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１２ Ｊｕｌ ２５、４８７（７４０８）：４８２〜５）。
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を
特徴とする：
式中、ｎ＝０または１であり；
Ｉ．ｎ＝１の場合、ＺはＲ１−Ｘ−Ａｒ／Ｈｅｔであり、ここでは：
Ａｒ／Ｈｅｔは：
（ｉ）ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリール（いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔの定義には、３，５−ジメチルピラゾリルをさらに含めることができる）；または
（ｉｉ）ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル及びトリアゾロオキサゾリルからなる群から選択される、二環式の８、９または１０員ヘテロアリールであり；
Ｘは：
（ｉ）−Ｙ−［Ｃ（Ｒａ）２］ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ−Ｂ−であり；式中
Ｙは結合、ＣＲｃ＝ＣＲｄ、Ｏ、ＮＲｅまたはＳ（Ｏ）ｍであり；
Ａ及びＢのそれぞれは独立に、結合、Ｏ、ＮＲｆまたはＳ（Ｏ）ｍであり；
ａは１〜３（例えば１または２、例えば１）であり；
ｂは０〜３（例えば０、または０以外、例えば１；または２もしくは３）であり；
ｍは０〜２であり；
Ｒａ及びＲｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；または
以下の１つもしくは複数をＲａ及びＲｂに対して適用することができ：
任意の２つのＲａは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含む、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｇから選択され；これらの実施形態では、Ｒａの任意の残りの存在及びＲｂの任意の存在は、Ｒａ及びＲｂに関係する上記もしくは下記の定義のいずれか１つまたは複数に従って、それぞれ独立に定義され；または
１つのＲａ及び１つのＲｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｇから選択され；これらの実施形態では、他のＲａ、他のＲｂ並びにＲａ及びＲｂの任意の他の残りの存在は、Ｒａ及びＲｂに関係する上記もしくは下記の定義の任意の１つもしくは複数に従って、それぞれ独立に定義され；または
任意の２つのＲｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｇから選択され；これらの実施形態では、Ｒａの各存在及びＲｂの任意の他の残りの存在は、Ｒａ及びＲｂに関係する上記または下記の定義の任意の１つもしくは複数に従って、それぞれ独立に定義され；
Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから選択され；
またはＲｃ及びＲｄは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、１〜２のヘテロシクリル環原子は、Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｇ’から独立に選択され；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｇ’の各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）２、ＳＯ２−Ｒｈから独立に選択され、Ｒｈは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；Ｒｉの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから独立に選択され（実施形態では、Ｒｈ及びＲｉのアリール及びヘテロアリール部分は、例えば、１つまたは複数の独立に選択される置換基、例えばＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシまたはシアノで任意に置換され得る）；
さらにここで：
（ａ）Ａ及びＢのそれぞれが結合であり、ｂが０である場合、Ｘは、次の式：−Ｙ−［Ｃ（Ｒａ）２］ａ−を有し；
（ｂ）ｂが０もしくは１（例えば０）である場合、Ａ及びＢは両方ともヘテロ原子とすることはできず（すなわち、Ｏ、ＮＲｅまたはＳ（Ｏ）ｍで定義された通り）；
（ｃ）ＡもしくはＢがＡｒ／Ｈｅｔに対するＸの結合点として働き、Ａｒ／ＨｅｔがＡｒ／Ｈｅｔ中の窒素環原子を介してＸに連結している場合、ＡもしくはＢ結合子はヘテロ原子とすることはできず（すなわち、Ｏ、ＮＲｅまたはＳ（Ｏ）ｍで定義された通り）；
またはＸは：
（ｉｉ）直接結合；もしくは
（ｉｉｉ）Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝Ｏ）もしくはＣ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒｊ）２、ＳＯ２−ＮＲｋ、ＮＲｋ−ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋ及びＮＲｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；ここでは：
Ｒｊの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；
もしくはＲｊ−Ｃ−Ｒｊは、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つは、Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｊ’から選択され；
Ｒｊ’及びＲｋの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２及びＳＯ２−Ｒｍから独立に選択され、ここでは、Ｒｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−アリール及びアリールから選択され；Ｒｎの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから独立に選択され（実施形態では、Ｒｍ及びＲｎ中のアリール及びヘテロアリール部分は、例えば、１つもしくは複数の独立に選択される置換基、例えばＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシもしくはシアノで任意に置換され得る）；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＦから選択され；
Ｒ１は：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）１〜３個のＲｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；または
（ｉｉｉ）１〜３個のＲｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である；または
（ｉｖ）１〜３個のＲｏで任意に置換された、４〜１０個の環原子を含むヘテロシクリルであり（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
（いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ以外である）；
Ｒｏの各存在は、以下（ハロゲンから始まり以下のニトロまでが含まれる）からなる群から独立に選択され：
・ハロゲン；
・Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
・Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−（例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＭｅ（ｉＰｒ）を含む）；
・Ｎ＊（Ｒｏ’）２（ここでは、Ｒｏ’−Ｎ＊−Ｒｏ’は、５または６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成し、１または２個の環原子（すなわち、Ｎ＊環原子に加えて１または２個の環原子）は、任意に、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳから任意に独立に選択されるヘテロ原子である）（−Ｎ＊（Ｒｏ’）２は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式のアミノを含む）；
・ホルミル；ホルミル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
・ベンジル；ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６、例えばＣ１〜Ｃ６）アルキル（ここでは、ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の環原子は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、前記アルキル部分が存在する場合（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）、前記アルキル部分は、Ｒ１に対する結合点として働き（すなわち、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アルキル部分を介してＲ１に結合する）；そうでなければ、Ｃ０アルキル（すなわち、アルキル部分が存在しない）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子は、Ｒ１に対するヘテロシクリルの結合点として働く）；
・５〜６の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲｏ’’で任意に置換されている）；
・ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びに
・ニトロ；
・実施形態では、Ｒｏは、上に列挙した置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく、及び／またはＲｏは、上に列挙した置換基のサブセットのいずれか１つもしくは複数（例えば、上記で黒丸で示したもの）でもよく；例えば、Ｒｏは、本明細書に記載の化合物中に存在する置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく、及び／または本明細書に記載の化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく；
Ｒｏ’’の各存在は、以下（ハロゲンから始まり以下のニトロまでが含まれる）からなる群から独立に選択され：
・ハロゲン；
・Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
・Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−（例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＭｅ（ｉＰｒ）を含む）；
・−ホルミル；ホルミル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
・ベンジル；ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６、例えばＣ１〜Ｃ６）アルキル（ここでは、ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の環原子は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、前記アルキル部分が存在する場合（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）、前記アルキル部分は、Ｒ１に対する結合点として働き（すなわち、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アルキル部分を介してＲ１に結合する）；そうでなければ、Ｃ０アルキル（すなわち、アルキル部分が存在しない）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子は、Ｒ１に対するヘテロシクリルの結合点として働く）；
・５〜６の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
・ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びに
・ニトロ；
・実施形態では、Ｒｏ’’は、上に列挙した置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく、及び／またはＲｏ’’は上に列挙した置換基のサブセットのいずれか１つもしくは複数（例えば、上記で黒丸で示したもの）でもよく；例えば、Ｒｏ’’は本明細書に記載の化合物中に存在する置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく、及び／または本明細書に記載の化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよい；
ＩＩ．ｎ＝０である場合、Ｚは、Ｒ１−Ｖ−Ｃｙ−Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’であり、ここでは：
Ａｒ’／Ｈｅｔ’は：
（ｉ）フェニル、ピリジルもしくはピリミジニル（これらのそれぞれは、１〜３個のＲｐで任意に置換されており；但し、Ｕに対する前記フェニル、ピリジルもしくはピリミジニルの結合点（すなわち、式Ｉの結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’）及びアミドカルボニルに対する前記フェニル、ピリジルもしくはピリミジニルの結合点（すなわち、式Ｉの結合Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ））が前記フェニル、ピリジルもしくはピリミジニル上で互いに１，２関係をもたらさない（すなわち、前記フェニル、ピリジルもしくはピリミジニル上でのＵ及びＣ（Ｏ）に対する結合点が互いにオルトでないという条件下であり；それぞれの出現におけるＲｐは、独立に、Ｈ、Ｆ、クロロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２から選択される）；または
（ｉｉ）ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員ヘテロアリール（これらのそれぞれが１〜３個のＲｐで任意に置換されており；但し、前記５員ヘテロアリールのＵに対する結合点（すなわち、式Ｉの結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’）及び前記５員ヘテロアリールのアミドカルボニルに対する結合点（すなわち、式Ｉの結合Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ））が前記５員ヘテロアリール上で互いに１，２関係をもたらさない（すなわち、前記５員ヘテロアリール上でのＵ及びＣ（Ｏ）に対する結合点が互いに隣接しない）という条件下である）；または
（ｉｉｉ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル及びナフチリジニルから選択される、８、９または１０員の二環式ヘテロアリール（これらのそれぞれは、１〜３個のＲｐで任意に置換されている）；
（いくつかの実施形態では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル及びナフチリジニルから選択される、８、９または１０員の二環式ヘテロアリール以外であり；これらのそれぞれは、１〜３個のＲｐで任意に置換されている）；
Ｒ１は：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）１〜３個のＲｑで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリール；または
（ｉｉｉ）１〜３個のＲｑで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；または
（ｉｖ）１〜３個のＲｑで任意に置換された、４〜１０個の環原子を含むヘテロシクリル（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）であり；
Ｒｑの各存在は、以下（ハロゲンから始まり以下のニトロまでが含まれる）からなる群から独立に選択される：
・ハロゲン；
・Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
・Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−（例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＭｅ（ｉＰｒ）を含む）；
・−Ｎ＊（Ｒｑ’）２（ここでは、Ｒｑ’−Ｎ＊−Ｒｑ’は、５または６個の環原子を有する飽和環を一緒に形成する（１または２個の環原子（すなわち、Ｎ＊環原子に加えて１または２個の環原子）は、任意に、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子である）（−Ｎ＊（Ｒｑ’）２は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式のアミノを含む）；
・ホルミル；ホルミル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
・ベンジル；ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６、例えばＣ１〜Ｃ６）アルキル（ここでは、ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の環原子は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、前記アルキル部分が存在する場合（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）、前記アルキル部分は、Ｒ１に対する結合点として働き（すなわち、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アルキル部分を介してＲ１に結合する）；そうでなければ、Ｃ０アルキル（すなわち、アルキル部分が存在しない）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子は、Ｒ１に対するヘテロシクリルの結合点として働く）；
・５〜６の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ’’及びＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲｑ’’で任意に置換されている）；
・ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びに
・ニトロ；
・実施形態では、Ｒｑは、上に列挙した置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく、及び／またはＲｑは、上に列挙した置換基のサブセットのいずれか１つもしくは複数でもよく；例えば、Ｒｑは、本明細書に記載の化合物中に存在する置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく、及び／または本明細書に記載の化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく；
Ｒｑ’’の各存在は、以下（ハロゲンから始まり以下のニトロまでが含まれる）からなる群から独立に選択される：
・ハロゲン；
・Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
・Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−；
・（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ−；（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎ−（例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＭｅ（ｉＰｒ）を含む）；
・−ホルミル；ホルミル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；シアノ；シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
・ベンジル；ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル）−（Ｃ０〜Ｃ６、例えばＣ１〜Ｃ６）アルキル（ここでは、ヘテロシクリル部分は、５または６個の環原子を含み、１または２個の環原子は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、前記アルキル部分が存在する場合（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）、前記アルキル部分は、Ｒ１に対する結合点として働き（すなわち、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アルキル部分を介してＲ１に結合する）；そうでなければ、Ｃ０アルキル（すなわち、アルキル部分が存在しない）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子は、Ｒ１に対するヘテロシクリルの結合点として働く）；
・５〜６の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリール（ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である）；
・ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びに
・ニトロ；
・実施形態では、Ｒｑ’’は、上に列挙した置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく、及び／またはＲｑ’’は、上に列挙した置換基のサブセットのいずれか１つもしくは複数でもよく；例えば、Ｒｑ’’は、本明細書に記載の化合物中に存在する置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく、及び／または本明細書に記載の化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか１つ（もしくは複数）でもよく；
Ｕは以下から選択され：
（ｉ）＝ＣＲｒ（明確にするために、これらの実施形態では、＝ＣＲｒ中の炭素原子はＣｙの環原子（例えば、環炭素原子）に二重結合し、それによって、環外二重結合を形成しており、例えば、化合物Ｆ１〜Ｆ７を参照されたい）；または
（ｉｉ）−Ｕ’−Ｃ（Ｒｓ）２−もしくは−Ｃ（Ｒｓ）２−Ｕ’−；ここでは、
Ｒｒは、水素、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノであり；
Ｒｓの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；または
Ｒｓ−Ｃ−Ｒｓは、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つは、Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｕから選択され；
Ｒｕの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）２、ＳＯ２−Ｒｖから独立に選択され、ここでは、Ｒｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；Ｒｗの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから独立に選択され（例えば、実施形態では、Ｒｖ及びＲｗのアリール及びヘテロアリール部分は、例えば、１つまたは複数の独立に選択される置換基、例えばＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシまたはシアノで任意に置換され得る）；
Ｕ’は、結合；Ｏ；ＮＲｕ；Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）；ＣＨ２；及びＵ’’−ＣＨ２−であり；ここでは、Ｕ’’はＯ；ＮＲｕ；Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）であり；
Ｃｙは、４〜１０（例えば、４〜８、４〜６）個の環原子を含む、Ｃ４〜Ｃ１０（例えば、Ｃ４〜Ｃ８、Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲｘ（Ｒｘの各存在は、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される）で任意に置換されており、１〜３個のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｈ、ＮＲｘ’（Ｒｘ’はＲｑ’’と定義される）及びＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）から独立に選択され；ヘテロシクリルがその構造の一部として２級アミンを含む場合は：
（ｉ）Ｖは、ヘテロシクリルの２級アミン部分の窒素を介して連結しており；
（ｉｉ）Ｕは、Ｃｙ環炭素原子を介してＣｙに連結しており；ＵとＣｙ環炭素の間の結合は単結合または二重結合であり；
（ｉｉｉ）Ｖ−Ｃｙ及びＣｙ−Ｕは１，２関係をもたらさず（すなわち、Ｕに結合しているＣｙ環炭素原子は、Ｖに結合しているＣｙ環窒素原子に隣接しない）；
明確にするために、本明細書で使用する場合、フレーズ「ヘテロシクリルがその構造の一部として２級アミンを含む」及び「その構造の一部として２級アミンを含むヘテロシクリル」は、親複素環がその構造の一部として次の式：
の環窒素原子を含むことを意味し；式中、波線が交差する結合は、親複素環中の窒素原子と他の環原子との結合を示し（親複素環の上で示す部分は、「２級アミン」部分と本明細書で言及することもある）；他の付加的なヘテロ原子（他の２級アミン窒素を含めた窒素を含める）もそうした親複素環中に存在することができるが、１つ（または複数）の２級アミン（複数可）が親複素環に存在する場合は、それは、可変部分Ｖに対するその複素環の結合点として働く２級アミン窒素原子（複数可）（またはそれらのうちの１つ）であり（すなわち、Ｖは親複素環中のＮ−ＨのＨを置き換える；例えば、化合物Ｆ１〜Ｆ７を参照されたい）；そうした親複素環の例としては、限定はされないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、イソオキサゾリジン、チアゾリジノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、アザビシクロオクタン（別名、トロパン）、アザビシクロヘプタン、アザビシクロヘキサンが挙げられ；したがって、その構造の一部として２級アミンを含むヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、アザビシクロオクタニル（別名、トロパニル）、アザビシクロヘプタニル、アザビシクロヘキサニルが挙げられ；
Ｖは以下から選択され：
（ｉ）−Ｖ’−Ｃ（Ｒｙ）２−もしくは−Ｃ（Ｒｙ）２−Ｖ’−；または
（ｉｉ）Ｏ、ＮＲｚもしくはＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）；または
（ｉｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒｙ）２−、−ＳＯ２ＮＲｚｔ、ＮＲｚＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚ及びＮＲｚＣ（＝Ｏ）；ここでは：
Ｒｙの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択され；または
Ｒｙ−Ｃ−Ｒｙは、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つは、Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲａａから選択され；
Ｒｚ及びＲａａの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）２、ＳＯ２−Ｒｖから独立に選択され、ここでは、Ｒｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；Ｒｗの各存在は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２−（５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣ６〜Ｃ１０アリールから独立に選択され；
Ｖ’は、結合；Ｏ；ＮＲｕ；Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｙ ２）０〜２−、−（ＣＲｙ ２）０〜２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｒｙ）２、Ｃ（Ｒｙ）２−Ｃ（Ｒｙ）２；−（Ｒｙ）２−Ｖ’’；及びＶ’’−Ｃ（Ｒｙ）２−であり；ここでは、Ｖ’’は、Ｏ；ＮＲｚ；Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）であり；Ｒｙの各存在は、独立に、上記のように定義され；
（いくつかの実施形態では、Ｖ’は、結合；Ｏ；ＮＲｕ；Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−、−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２；−ＣＨ２−Ｖ’’；及びＶ’’−ＣＨ２−であり；ここでは、Ｖ’’は、Ｏ；ＮＲｚ；Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）である）；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、フェニルから選択され；置換フェニル（例えば、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル）；チエニル；チアゾリル；並びにピラゾール−ｌ−イルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＦもしくはＣｌである。
別の態様では、ｎ＝１であり、ｎ＝１（並びにＲ２及びＲ３）と関連する、付随する定義のそれぞれが、本明細書の任意の場所で定義される通りでもよい（いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔの定義には、３，５−ジメチルピラゾリルをさらに含めることができる）、式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
別の態様では、ｎ＝０であり、ｎ＝０（並びにＲ２及びＲ３）と関連する、付随する定義のそれぞれが、本明細書の任意の場所で定義される通りでもよい、式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物であり：
式中、ＲＡはＨまたはＦであり；ＲＣはＨ、ＣｌまたはＦであり；Ｈｅｔは、オキセタニル、アゼチンジニル、ピペリジニル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択され、Ｈｅｔがアゼチンジニル、ピペリジニルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルの場合は、環窒素はＲＢで置換され；ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−フェニルまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン−ピリジルであり；フェニルまたはピリジル環は、メチルで任意に置換されている。
さらなる態様では、本明細書に具体的に記載された式（Ｉ）の化合物（またはそれらの塩、例えば、医薬的に許容可能な塩）を特徴とする（例えば、化合物Ａ１〜Ａ１２、Ｂ１〜Ｂ６、Ｃ１〜Ｃ３、Ｄ１〜Ｄ１６、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１〜Ｆ７、Ｆ８〜Ｆ２０、Ｇ１及びＧ２）。
一態様では、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）、及び医薬的に許容可能な担体を含む組成物（例えば医薬組成物）を特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、有効量の化合物または塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、付加的な治療剤をさらに含むことができる。
別の態様では、約０．０５ミリグラムから約２，０００ミリグラム（例えば、約０．１ミリグラムから約１，０００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約２５０ミリグラム、約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５０ミリグラムまたは約０．１ミリグラムから約２５ミリグラム）の、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を含む剤形を特徴とする。剤形は、医薬的に許容可能な担体及び／または付加的な治療剤をさらに含むことができる。
１種（または複数）のＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１もしくはＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ３）または１種を超えるＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）を、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）で阻害する方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、例えば、試料（例えば、細胞または組織）中の１種（または複数）のＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ３）を、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）と接触させることを含むことができる。他の実施形態では、この方法は、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含むことができる。したがって、さらに別の態様では、１種または複数のＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ３、例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）を阻害する（例えば、選択的に阻害する）化合物についてスクリーニングする方法を提供する。
一態様では、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法であって、試料（例えば、細胞もしくは組織）中のＨＤＡＣ３を本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）と接触させること；または本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む方法を特徴とする。
一態様では、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２（例えばＨＤＡＣ１）を選択的に阻害する方法であって、試料（例えば、細胞もしくは組織）中のＨＤＡＣ１もしくはＨＤＡＣ２（例えばＨＤＡＣ１）を、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）と接触させること；または本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む方法を特徴とする。
一態様では、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法であって、１つもしくは複数の試料（例えば、細胞もしくは組織）中のＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３を、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）と接触させること；または本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））もしくはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む方法を特徴とする。
一態様では、それらを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、ＨＤＡＣ１もしくはＨＤＡＣ２が媒介する疾患もしくは障害を治療する（例えば、制御する、軽減する、寛解させる、緩和する、もしくは進行を緩徐化する）方法、またはこのような疾患もしくは障害を予防する（例えば、発症を遅延させるもしくは発生する危険性を低減させる）方法であって、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象に投与することを含む方法を特徴とする。
一態様では、それらを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、ＨＤＡＣ３が媒介する疾患もしくは障害を治療する（例えば、制御する、軽減する、寛解させる、緩和する、もしくは進行を緩徐化する）方法、またはこのような疾患もしくは障害を予防する（例えば、発症を遅延させるもしくは発生する危険性を低減させる）方法であって、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象に投与することを含む方法を特徴とする。
一態様では、それらを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、２種以上のＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ２もしくはＨＤＡＣ３；例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３）が媒介する疾患もしくは障害を治療する（例えば、制御する、軽減する、寛解させる、緩和するもしくは進行を緩徐化する）方法、またはこのような疾患もしくは障害を予防する（例えば、発症を遅延させるもしくは発生する危険性を低減させる）方法であって、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象に投与することを含むを方法を特徴とする。
一態様では、それらを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、神経障害、例えばフリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病；がん（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫及び結腸直腸がん）；炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ及び骨関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物依存症；熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染症（例えばマラリア）及び他の寄生虫感染症を治療する（例えば、制御する、軽減する、寛解させる、緩和する、もしくは進行を緩徐化する）方法、またはこのような障害などを予防する（例えば、発症を遅延させるもしくは発生する危険性を低減させる）方法であって、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を対象に投与することを含む方法を特徴とする。
一態様では、医薬で使用するための、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を特徴とする。
一態様では、以下を治療するための、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を特徴とする：ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；神経障害、例えばフリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病；がん（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫及び結腸直腸がん）；炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ及び骨関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物依存症；熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）及び他の寄生虫感染症。
一態様では、以下を治療するための医薬の調製における、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）の使用を特徴とする：ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２が媒介する疾患または障害；ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３が媒介する疾患または障害；神経障害、例えばフリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病；がん（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫及び結腸直腸がん）；炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ及び骨関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物依存症；ＨＩＶなどの感染症；熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）及び他の寄生虫感染症。
いくつかの実施形態では、対象は、それらを必要とする対象（例えば、そうした治療を必要としているとして特定された対象、例えば本明細書に記載の疾患または状態の１つまたは複数を有するまたは有する危険性がある対象）でもよい。そうした治療を必要としている対象の特定は、対象または健康管理専門家の判断でもよく、主観的（例えば、意見）でも客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）でもよい。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物でもよい。ある種の実施形態では、対象はヒトでもよい。
一態様では、本明細書に記載の化合物の作製方法を特徴とする。実施形態では、この方法は、本明細書に記載の中間化合物のうちのいずれか１つを得ることと、１つまたは複数のステップにおいてそれを１種または複数の化学試薬と反応させて、本明細書の任意の場所で定義された通りの式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））またはその塩（例えば、医薬的に許容可能な塩）を生成することを含む。
本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物のいくつかは、増強された（例えば増大された、例えば約２倍以上増大された）酸安定性を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物は、酸性ｐＨ、例えば胃内の条件を模倣することを目的とする酸性条件、例えば５０oＣで約２．０のｐＨでの約４時間のインキュベーション（例えば１０μＭ溶液として）にさらした場合に、増強された分解抵抗性、例えば約２５％の未満の分解（例えば約２０％未満の分解、約１５％未満の分解または約１０％未満の分解）を有する。酸性ｐＨでの分解または代謝に対する化合物の抵抗性は、医薬品（例えば薬物）にとって有用な特徴であり得る。例えば、低ｐＨでの安定性が増大すると、所望の塩を著しく分解することなしに、塩形成などの処理調製ステップが可能になり得る。さらに、経口的に投与される医薬品は、胃の酸性ｐＨに対して安定であることが好ましい。いくつかの実施形態では、化合物は、酸性ｐＨにさらした場合に、ｐＨ２及び５０oＣで、例えば１２時間または例えば１８時間または例えば２４時間を越える安定性半減期を伴う、増強された安定性を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物は、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２よりもＨＤＡＣ３を選択的に阻害する（例えば５倍以上の選択性を示し、例えば２５倍以上の選択性を示す）。理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＤＡＣ３選択的阻害剤は、フラタキシンの発現を増大させることができると考えられ、したがって、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症などの、フラタキシン発現の低減と関係がある神経学的状態）の治療に有用であり得る。ＨＤＡＣ３の阻害は、記憶固定において重要な役割を果たすことも考えられている（ＭｃＱｕｏｗｎ ＳＣら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１ ７６４（２０１１））。ＨＤＡＣ３の選択的阻害剤は、他のＨＤＡＣの阻害に付随する毒性を低減させることによって、神経学的状態の治療に関して、広域性ＨＤＡＣ阻害剤の使用よりも多くの利点を提供することができる。そのような特異的ＨＤＡＣ３阻害剤は、より高い治療指数を提供し、その結果、慢性または長期の治療中の患者による優れた寛容性がもたらされると思われる。
いくつかのさらなる実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害する（例えば５倍以上の選択性を示し、例えば２５倍以上の選択性を示す）。ＨＤＡＣ１及び／または２の阻害は、がんまたは本明細書で開示されるような別の疾患を治療するのに有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３を阻害する。理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＤＡＣ３選択的阻害剤は、フラタキシンの発現を増大させることができると考えられ、したがって、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症などの、フラタキシン発現の低減と関係がある神経学的状態）の治療、及びフリードライヒ運動失調症患者の細胞系統から作出された人工多能性幹細胞に由来するニューロンにおいて有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物は、クラスＩヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが示されており、この阻害は、フリードライヒ運動失調症患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）において、試験管内でのフラタキシンｍＲＮＡの発現増大をもたらした。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、結腸直腸がん細胞の試験管内の増殖を用量依存的に阻害することが示された。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、新規な物体認識パラダイムを使用して、長期記憶を生体内で高めることが示された。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物は、増強された脳透過性を示す。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物のいくつかをマウスに投与した場合、約０．２５を越える（例えば、約０．５０を越える、約１．０を越える、約１．５を越えるまたは約２．０を越える）脳／血漿比が観察される。したがって、そのような化合物は、脳（例えば、神経学的状態、例えばフリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症及びアルツハイマー病；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物依存症）を標的化する療法に特に適することが期待される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物は、ＨＤＡＣ３を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２よりもＨＤＡＣ３を選択的に阻害し（例えば５倍以上の選択性を示し、例えば２５倍以上の選択性を示す）、増強された脳透過性を示す（例えば、上記の通り）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物は、ＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ３よりもＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害し（例えば５倍以上の選択性を示し、例えば２５倍以上の選択性を示す）、増強された脳透過性を示す（例えば、上記の通り）。
実施形態は、以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。
［Ｉ］ｎは１である（すなわち、ここでは、ＺはＲ１−Ｘ−Ａｒ／Ｈｅｔである）。ｎが１である実施形態は、以下のセクション［Ａ］から［Ｆ］の全体を通して記載される以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。
［Ａ］可変部分Ｘ
［１］いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｙ−［Ｃ（Ｒａ）２］ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ−Ｂ−である。実施形態は、以下の［ａ］〜［ｄ］に記載されている特徴の１つまたは複数を含むこともできる。
［ａ］
Ａは結合であり、及び／もしくはＢは結合である（いくつかの実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれが結合である；またはＡ及びＢのうちの１つ（例えばＢ）が結合であり、Ａ及びＢの一方（例えばＡ）が結合以外、例えば、ＯまたはＮＲｆ、例えば、Ｏであり；実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれはＳ（Ｏ）ｍ）以外である。
（存在する場合）Ｒａ及びＲｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される。
（存在する場合）Ｒａ及びＲｂの各存在は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される。
（存在する場合）Ｒａ及びＲｂの各存在は、Ｈである。
以下の１つまたは複数の（例えば１つ）が適用される：
任意の２つのＲａは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含む、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを一緒に形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｇから選択され；これらの実施形態では、Ｒａの任意の残りの存在及びＲｂの任意の存在は、Ｒａ及びＲｂに関係する上記もしくは下記の定義のいずれか１つもしくは複数に従って、それぞれ独立に定義される；または
１つのＲａ及び１つのＲｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、ヘテロシクリル環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｇから選択され；これらの実施形態では、他のＲａ、他のＲｂ並びにＲａ及びＲｂの任意の他の残りの存在は、Ｒａ及びＲｂに関係する上記もしくは下記の定義の任意の１つもしくは複数に従って、それぞれ独立に定義される；または
任意の２つのＲｂは、それぞれが結合している炭素と共に、３〜６個の環原子を含むＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、環原子のうちの１つはＯ；Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｇから選択され；これらの実施形態では、Ｒａの各存在及びＲｂの任意の他の残りの存在は、Ｒａ及びＲｂに関係する上記の定義のいずれか１つまたは複数に従って、それぞれ独立に定義される。
［ｂ］
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＲｃ＝ＣＲｄである（いくつかの実施形態では、ＣＲｃとＣＲｄの間の二重結合はトランス配置を有する；他の実施形態では、ＣＲｃとＣＲｄの間の二重結合はシス配置を有する）。実施形態は、以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。
ＣＲｃとＣＲｄの間の二重結合はトランス配置を有する。Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから選択される。ある種の実施形態では、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれはＨである。
Ａは結合であり、及び／またはＢは結合である（いくつかの実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれが結合である）。
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、本明細書の任意の場所で定義される通りでもよい（例えば、セクション［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］において上に記載したＲａ及びＲｂの特徴を参照されたい）。
ａは１または２（例えば１）である。ｂは０または１（例えば０）である。
ａは１または２、例えば１であり；ｂは０または１、例えば０である（さらなる実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれはまた、結合である。
ｂは０である（実施形態ではａは１または２、例えば１であり；さらなる実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれはまた、結合である）。
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒａ）２−である。ある種の実施形態では、各Ｒａは水素である。他の実施形態では、各Ｒａは、水素以外の置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各Ｒａは同じでもよいし、異なっていてもよく、例えば同じである。例えば、各Ｒａは同じＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣＨ３でもよい。
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒａ）−である。ある種の実施形態では、Ｒａは水素であり；他の実施形態では、Ｒａは水素以外の置換基（例えば、上記の通り）である。
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒａ）２−Ｃ（Ｒａ）２である。ある種の実施形態では、各Ｒａは水素である。他の実施形態では、各Ｒａは、水素以外の置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、各Ｒａは同じでもよいし、異なっていてもよく、例えば同じである。例えば、各Ｒａは同じＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣＨ３でもよい。さらに他の実施形態では、Ｒａの一方のジャーミナル（ｇｅｒｍｉｎａｌ）ペアでは、各Ｒａは水素であり；Ｒａの他のジャーミナルペアでは、各Ｒａは水素以外の置換基（例えば、上記の通り）である。
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｒａ）ＣＨ（Ｒａ）である。ある種の実施形態では、各Ｒａは水素であり；他の実施形態では、各Ｒａは水素以外の置換基であり；さらに他の実施形態では、一方のＲａは水素であり、他方は水素以外の置換基である。
例えば、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（例えば、前述の実施形態では、二重結合はトランス配置を有してもよく；さらに、Ａ及びＢのそれぞれは結合でもよい）。ある種の実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（例えばトランス）である。
［ｃ］
いくつかの実施形態では、ＹはＯ、ＮＲｅまたはＳ（Ｏ）ｍであり；例えば、ＹはＯまたはＮＲｅである。実施形態は、以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。
ＹはＯである。
ＹはＮＲｅ（例えば、ＲｅはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
Ａは結合であり、及び／またはＢは結合である（いくつかの実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれが結合である）。
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、本明細書の任意の場所で定義される通りでもよい（例えば、セクション［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］において上に記載したＲａ及びＲｂの特徴を参照されたい）。
ａは２または３（例えば、２）であり、ｂは任意に０以外（例えば、１または２）であり；実施形態ではＡは結合であり；またはＡは結合以外、例えばＯもしくはＮＲｆ、例えばＯであり；Ｂは結合である。いくつかの例を以下に挙げる：
ａは２または３（例えば２）であり、ｂは０であり；Ａ及びＢのそれぞれは結合である。
ａは２または３（例えば２）であり、ｂは０以外（例えば１または２）であり、Ａ及びＢのそれぞれは結合である。
ａは２または３（例えば２）であり、ｂは０以外（例えば２または３）であり、Ａは結合以外、例えばＯまたはＮＲｆ、例えばＯであり、Ｂは結合である。
例えば、Ｘは−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３（例えば２）または−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２〜３（例えば２）である。
［ｄ］
いくつかの実施形態では、Ｙは結合である。実施形態は、以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。
Ａは結合、ＯもしくはＮＲｅであり（例えばＡは結合もしくはＯであり、例えばＡは結合である）、及び／またはＢは結合である。ある種の実施形態では、Ａは結合であり、Ｂは結合である。
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、本明細書の任意の場所で定義される通りでもよい（例えば、セクション［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］において上に記載したＲａ及びＲｂの特徴を参照されたい）。
ｂは０である（実施形態では、ａは１、２、または３（例えば１）でもよく、以下の１つまたは複数が適用され得る：Ａは結合であり、Ａは結合以外、例えばＯである；Ｂは結合であり、ＲａのそれぞれはＨである；例えばＡは結合であり、ａは１であり、Ｂは結合である；例えば、ＸはＣＨ２である）。
ｂは１、２または３である（実施形態では、ａは１、２または３でもよく、以下の１つまたは複数が適用され得る：Ａは結合であり、Ａは結合以外、例えばＯである；Ｂは結合であり、ＲａのそれぞれはＨであり、ＲｂのそれぞれはＨである）。これらの実施形態のある種のものでは、Ｘは、４原子以下のスパンを有する。
［２］いくつかの実施形態では、Ｘは結合である。
［Ｂ］可変部分Ｒ４及びＲ５
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５のそれぞれはＨである。
［Ｃ］可変部分Ａｒ／Ｈｅｔ
［１］
いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルから選択される５員複素芳香環であり（いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔの定義には、３，５−ジメチルピラゾリルをさらに含めることができる）；または、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル及びナフチリジニルから選択される二環式の８、９または１０員の複素芳香環である（いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔはフラニル及び１，２，４−トリアゾリル以外である。ある種の実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔはフラニル以外であり；ある種の実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは１，２，４−トリアゾリル以外である）。
いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルから選択される５員複素芳香環である（いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔはフラニル及び１，２，４−トリアゾリル以外である。ある種の実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔはフラニル以外であり；ある種の実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは１，２，４−トリアゾリル以外である）。ある種の実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔの定義には、３，５−ジメチルピラゾリルをさらに含めることができる。
いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔはフラニル及び１，２，４−トリアゾリル以外である。ある種の実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔはフラニル以外である。ある種の実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは１，２，４−トリアゾリル以外である。
［２］
いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル及びトリアゾロオキサゾリル〜からなる群から選択される、二環式の８、９または１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは、二環式の８、９または１０員アザ架橋複素芳香環、例えば、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、１，２，４−トリアゾロチアゾリル及び１，２，４−トリアゾロオキサゾリルである。
［Ｄ］可変部分Ｒ１
［１］
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲｏで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。ある種の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲｏで任意に置換された、フェニルまたはナフチル（例えば、フェニル）である（実施形態では、各Ｒｏは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される）。
他の実施形態では、Ｒ１は、非芳香族環と縮合したフェニル環を含み、１〜３個のＲｏで任意に置換された（例えば、任意に置換されたインダニルまたはテトラリニル）Ｃ８〜Ｃ１０アリールである。
［２］
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲｏで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールであり；ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である。
ある種の実施形態では、Ｒ１は、単環式ヘテロアリール、例えばピリジルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、二環式ヘテロアリール、例えば、インドリルなどのような完全に芳香族であるものである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、橋頭窒素環原子及び任意に他のヘテロ原子環原子を含む二環式ヘテロアリールであり、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリルである。
Ｒ１ヘテロアリール基の他の例としては、限定はされないが、ピラゾリル、ピロリル、２−オキソ−インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名、メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオ（ＣＦ２）類似体、チアゾリル、２−オキソピリジニル、ピリジニルＮ−オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、１，２−チアジニル−１，１−ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、フタルイミド、並びに完全に不飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ同族体が挙げられる。
［３］
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲｏで任意に置換された、４〜１０個の環原子を含むヘテロシクリルであり；ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である（例えば、橋頭窒素環原子及び任意に他のヘテロ原子環原子を含む二環式ヘテロシクリル）。
Ｒ１ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリシ゛ニル、イミダゾリニル、キヌクリジニル、イソチアゾリシ゛ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサニル、トロパニル及び他の架橋二環式のアミン、キニクリジニルが挙げられる。
［４］
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
［Ｅ］可変部分Ｒ２及びＲ３
［１］
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル及びピラゾール−ｌ−イル）であり、Ｒ３は水素である。ある種の実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／または２に対する選択性を示し得る。
［２］
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素以外の置換基（例えばフルオロ）である。ある種の実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ３に対する選択性を示し得る。
［３］
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素である。
［Ｆ］［Ｉ］［Ａ］から［Ｉ］［Ｅ］まで（すなわち、ｎ＝１）の非限定的な組み合わせ
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ａ］、［Ａ］［１］［ｂ］、［Ａ］［１］［ｃ］及び［Ａ］［１］［ｄ］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに／または［Ｃ］［１］及び［Ｃ］［２］の一方もしくは両方に記載されている特徴の１つもしくは複数、並びに／または［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］及び［Ｄ］［４］の１つもしくは複数に記載されている特徴の１つもしくは複数、並びに／または［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つもしくは複数に記載されている特徴の１つもしくは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ａ］、［Ａ］［１］［ｂ］、［Ａ］［１］［ｃ］及び［Ａ］［１］［ｄ］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］及び［Ｃ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］及び［Ｄ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ａ］、［Ａ］［１］［ｂ］、［Ａ］［１］［ｃ］及び［Ａ］［１］［ｄ］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、及び［Ｃ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］及び［Ｄ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ａ］、［Ａ］［１］［ｂ］、［Ａ］［１］［ｃ］及び［Ａ］［１］［ｄ］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］及び［Ｃ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］及び［Ｄ］［４］の一方または両方（例えば［Ｄ］［１］）に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ａ］、［Ａ］［１］［ｂ］、［Ａ］［１］［ｃ］及び［Ａ］［１］［ｄ］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］及び［Ｄ］［４］の一方または両方（例えば［Ｄ］［１］）に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数の１つまたは複数に記載されている特徴。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ｂ］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］及び［Ｃ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］及び［Ｄ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ｂ］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］及び［Ｄ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ｂ］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］及び［Ｃ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ｂ］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ｄ］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］及び［Ｃ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］及び［Ｄ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ｄ］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］及び［Ｄ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ｄ］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］及び［Ｃ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、及び［Ｄ］［１］及び［Ｄ］［４］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［１］［ｄ］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに［Ｃ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｄ］［１］及び［Ｄ］［４］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［Ａ］［２］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［Ｂ］に記載されている特徴、並びに／または［Ｃ］［１］及び［Ｃ］［２］（例えば［Ｃ］［２］）の一方もしくは両方に記載されている特徴の１つもしくは複数、並びに／または［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］及び［Ｄ］［４］の１つもしくは複数に記載されている特徴の１つもしくは複数（例えば［Ｄ］［４］）、並びに／または［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］及び［Ｅ］［３］の１つもしくは複数に記載されている特徴の１つもしくは複数。
［ＩＩ］ｎは０である（すなわち、ここでは、Ａは、ＺがＲ１−Ｖ−Ｃｙ−Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’である）。ｎが０である実施形態は、以下のセクション［ＡＡ］から［ＧＧ］まで全体を通して記載される以下の特徴の１つまたは複数を含むことができる。
［ＡＡ］可変部分Ａｒ’／Ｈｅｔ’
［１］
いくつかの実施形態では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲｐで任意に置換されており；但しＵに対する前記フェニル、ピリジルまたはピリミジニルの結合点（すなわち、式Ｉの結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’）及びアミドカルボニルに対する前記フェニル、ピリジルまたはピリミジニルの結合点（すなわち、式Ｉの結合Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ））が、前記フェニル、ピリジルまたはピリミジニル上で互いに１，２関係をもたらさない（すなわち、前記フェニル、ピリジルまたはピリミジニル上でのＵ及びＣ（Ｏ）に対する結合点が互いにオルトでない）という条件下である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲｐで任意に置換されており；ここでは、Ｕに対する前記フェニル、ピリジルまたはピリミジニルの結合点（すなわち、式Ｉの結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’）及びアミドカルボニルに対する前記フェニル、ピリジルまたはピリミジニルの結合点（すなわち、式Ｉの結合Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ））が、前記フェニル、ピリジルまたはピリミジニル上で互いに１，４関係をもたらす（すなわち、前記フェニル、ピリジルまたはピリミジニル上でのＵ及びＣ（Ｏ）に対する結合点が互いにパラである）。
いくつかの実施形態では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’は、１〜３個のＲｐで任意に置換されてたフェニルであり；但し、Ｕに対する前記フェニル上の結合点（すなわち、式Ｉの結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’）及びアミドカルボニルに対する前記フェニル上の結合点（すなわち、式Ｉの結合Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ））が、前記フェニル上で互いに１，２関係をもたらさない（すなわち、前記フェニル上のＵ及びＣ（Ｏ）に対する結合点が、互いにオルトでない）という条件下である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’は、１〜３個のＲｐで任意に置換されたフェニルであり；ここでは、Ｕに対する前記フェニル上の結合点（すなわち、式Ｉの結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’）及びアミドカルボニルに対する前記フェニル上の結合点（すなわち、式Ｉの結合Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ））が、前記フェニル上で互いに１，４関係をもたらす（すなわち、前記フェニル上のＵ及びＣ（Ｏ）に対する結合点は互いにパラである）。
［２］
いくつかの実施形態では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’は、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲｐで任意に置換されており；但し、前記５員ヘテロアリールのＵに対する結合点（すなわち、式Ｉの結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’）及び前記５員ヘテロアリールのアミドカルボニルに対する結合点（すなわち、式Ｉの結合Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ））が、前記５員ヘテロアリール上で互いに１，２関係をもたらさない（すなわち、前記５員ヘテロアリール上でのＵ及びＣ（Ｏ）に対する結合点が互いに隣接しない）という条件下である。
［３］
いくつかの実施形態では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル及びナフチリジニルから選択される、８、９または１０員の二環式ヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、１〜３個のＲｐで任意に置換されている。
ある種の実施形態では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’は、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル及びイミダゾオキサゾリルから選択される、８、９または１０員の二環式ヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、１〜３個のＲｐで任意に置換されている。
［ＢＢ］可変部分Ｃｙ
［１］
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜１０（例えば、４〜８、４〜６）個の環原子を含む飽和ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲｘ（Ｒｘの各存在は、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される）で任意に置換されており、１〜３個のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｈ、ＮＲｘ’（Ｒｘ’はＲｑ’’と定義される）及びＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０〜２）から独立に選択され；ヘテロシクリルがその構造の一部として２級アミンを含む場合は：
（ｉ）Ｖは、ヘテロシクリルの２級アミン部分の窒素を介して連結しており；
（ｉｉ）Ｕは、Ｃｙ環炭素原子を介してＣｙに連結しており；ＵとＣｙ環炭素の間の結合は単結合または二重結合であり；
（ｉｉｉ）Ｖ−Ｃｙ及びＣｙ−Ｕは１，２関係をもたらさない（すなわち、Ｕに結合しているＣｙ環炭素原子は、Ｖに結合しているＣｙ環窒素原子に隣接しない）。
ある種の実施形態では、Ｃｙは、その構造の一部として２級アミンを含むヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、Ｃｙは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、アザビシクロオクチル（別名、トロパニル）、アザビシクロヘプタニルまたはアザビシクロヘキサニルである。
ある種の実施形態では、Ｃｙは、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル（例えば、アゼチジニルまたはピペリジニル）である。
［２］
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
［ＣＣ］可変部分Ｖ
いくつかの実施形態では、Ｖは−Ｖ’−Ｃ（Ｒｙ）２−または−Ｃ（Ｒｙ）２−Ｖ’−である。
いくつかの実施形態では、Ｒｙの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される。
ある種の実施形態では、Ｒｙの各存在は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される。
ある種の実施形態では、Ｒｙの各存在はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｖ’は結合である。
［ＤＤ］可変部分Ｕ
いくつかの実施形態では、Ｕは＝ＣＲｒである。Ｒｒは水素である。
ある種の実施形態では、Ｕは−Ｕ’−Ｃ（Ｒｓ）２−または−Ｃ（Ｒｓ）２−Ｕ’−である。
ある種の実施形態では、Ｒｓの各存在は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される。
ある種の実施形態では、Ｒｓの各存在は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される。
ある種の実施形態では、Ｒｓの各存在はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｕ’は結合である。
［ＥＥ］可変部分Ｒ１
［１］
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲｑで任意に置換された、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。ある種の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲｑで任意に置換された、フェニルまたはナフチル（例えば、フェニル）である（実施形態では、各Ｒｑは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される）。
［２］
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲｑで任意に置換された、５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールであり；ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である。
ある種の実施形態では、Ｒ１は、単環式ヘテロアリール、例えばピリジルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、二環式ヘテロアリール、例えば、インドリルなどのような完全に芳香族であるものである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、橋頭窒素環原子及び任意に他のヘテロ原子環原子を含む二環式ヘテロアリールであり、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリルである。
Ｒ１ヘテロアリール基の他の例としては、限定はされないが、ピラゾリル、ピロリル、２−オキソ−インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名、メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオ（ＣＦ２）類似体、チアゾリル、２−オキソピリジニル、ピリジニルＮ‐オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、１，２−チアジニル−１，１−ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、フタルイミド、並びに完全に不飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ同族体が挙げられる。
［３］
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のＲｑで任意に置換された、４〜１０個の環原子を含むヘテロシクリルであり；ここでは、１〜４個の環原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子である（例えば、橋頭窒素環原子及び任意に他のヘテロ原子環原子を含む二環式ヘテロシクリル）。
Ｒ１ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリシ゛ニル、イミダゾリニル、キヌクリジニル、イソチアゾリシ゛ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサニル、トロパニル及び他の架橋二環式のアミン、キニクリジニルが挙げられる。
［４］
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
［ＦＦ］可変部分Ｒ２及びＲ３
［１］
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル及びピラゾール−ｌ−イル）であり、Ｒ３は水素である。ある種の実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／または２に対する選択性を示し得る。
［２］
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素以外の置換基（例えばフルオロ）である。ある種の実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ３に対する選択性を示し得る。
［３］
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素である。
［ＧＧ］［ＩＩ］［ＡＡ］から［ＩＩ］［ＦＦ］まで（すなわち、ｎ＝０）の非限定的な組み合わせ
いくつかの実施形態では、［ＡＡ］［１］、［ＡＡ］［２］及び［ＡＡ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［ＤＤ］に記載されている特徴の１つもしくは複数、並びに／または［ＣＣ］に記載されている特徴の１つもしくは複数、並びに／または［ＢＢ］［１］及び［ＢＢ］［２］の一方もしくは両方に記載されている特徴の１つもしくは複数、並びに／または［ＥＥ］［１］、［ＥＥ］［２］、［ＥＥ］［３］及び［ＥＥ］［４］の１つもしくは複数に記載されている特徴の１つもしくは複数、並びに／または［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］及び［ＦＦ］［３］の１つもしくは複数に記載されている特徴の１つもしくは複数。
いくつかの実施形態では、［ＡＡ］［１］、［ＡＡ］［２］及び［ＡＡ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［ＤＤ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＣＣ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＢＢ］［１］及び［ＢＢ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＥＥ］［１］、［ＥＥ］［２］、［ＥＥ］［３］及び［ＥＥ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］及び［ＦＦ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［ＡＡ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［ＤＤ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＣＣ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＢＢ］［１］及び［ＢＢ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＥＥ］［１］、［ＥＥ］［２］、［ＥＥ］［３］及び［ＥＥ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］及び［ＦＦ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［ＡＡ］［１］、［ＡＡ］［２］及び［ＡＡ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［ＤＤ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＣＣ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＢＢ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＥＥ］［１］、［ＥＥ］［２］、［ＥＥ］［３］及び［ＥＥ］［４］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］及び［ＦＦ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［ＡＡ］［１］、［ＡＡ］［２］及び［ＡＡ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［ＤＤ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＣＣ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＢＢ］［１］及び［ＢＢ］［２］の一方または両方に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＥＥ］［２］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］及び［ＦＦ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
いくつかの実施形態では、［ＡＡ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数を、以下のものと組み合わせることができる：［ＤＤ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＣＣ］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＢＢ］［１］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＥＥ］［２］に記載されている特徴の１つまたは複数、並びに［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］及び［ＦＦ］［３］の１つまたは複数に記載されている特徴の１つまたは複数。
ある種の実施形態では、ｎは１であり、Ｘは−Ｙ−［Ｃ（Ｒａ）２］ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ−Ｂ−である。
ある種の実施形態では、ｎは１であり、Ｘは−Ｙ−［Ｃ（Ｒａ）２］ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ−Ｂ−であり、ＹはＣＲｃ＝ＣＲｄある。実施形態は、本明細書に記載の特徴のいずれか１つまたは複数を含むことができる。例えば、以下の一方または両方である：Ｒ１は、１〜３個のＲｏで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）である；及びＡｒ／Ｈｅｔは、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルから選択される５員複素芳香環（いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは１，２，４−トリアゾリル及び／またはフラニル以外である）、例えばＡｒ／Ｈｅｔはピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは水素であり；並びに／または以下の１つもしくは複数である（ｉ）Ｒ２は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル及びピラゾール−ｌ−イル）であり、Ｒ３は水素であり、ある種の実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／または２に対する選択性を示し得る；（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素以外の置換基（例えばフルオロ）であり、ある種の実施形態では、化合物はＨＤＡＣ３に対する選択性を示し得る；並びに（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素である。
ある種の実施形態では、ｎは１であり、Ｘは−Ｙ−［Ｃ（Ｒａ）２］ａ−Ａ−［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ−Ｂ−であり、ＹはＯまたはＮＲｅ（例えば、ＹはＯ）である。実施形態は、本明細書に記載の特徴のいずれか１つまたは複数を含むことができる。例えば、以下の一方または両方である：Ｒ１は、１〜３個のＲｏで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）である；並びにＡｒ／Ｈｅｔは、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル及び１，２，４−トリアゾリルから選択される５員複素芳香環（いくつかの実施形態では、Ａｒ／Ｈｅｔは１，２，４−トリアゾリル及び／またはフラニル以外である）、例えばＡｒ／Ｈｅｔはピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは水素であり；並びに／または以下の１つもしくは複数である：（ｉ）Ｒ２は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル及びピラゾール−ｌ−イル）であり、Ｒ３は水素であり、ある種の実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／または２に対する選択性を示し得る；（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素以外の置換基（例えばフルオロ）であり、ある種の実施形態では、化合物はＨＤＡＣ３に対する選択性を示し得る；並びに（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素である。
ある種の実施形態では、ｎは１であり、Ａｒ／Ｈｅｔは、二環式の８、９または１０員アザ架橋複素芳香環、例えば、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、１，２，４−トリアゾロチアゾリル及び１，２，４−トリアゾロオキサゾリルである。実施形態は、本明細書に記載の特徴のいずれか１つまたは複数を含むことができる。例えば、Ｘは結合であり、Ｒ１はＨである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは水素であり；並びに／または以下の１つもしくは複数である：（ｉ）Ｒ２は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル及びピラゾール−ｌ−イル）であり、Ｒ３は水素であり、ある種の実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／または２に対する選択性を示し得る；（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素以外の置換基（例えばフルオロ）であり、ある種の実施形態では、化合物はＨＤＡＣ３に対する選択性を示し得る；並びに（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素である。
ある種の実施形態では、ｎは０であり、Ｕは＝ＣＲｒである（例えば、Ｒｒは水素である）。実施形態は、本明細書に記載の特徴のいずれか１つまたは複数を含むことができる。例えば、以下の一方または両方である：Ａｒ’／Ｈｅｔ’は１〜３個のＲｐで任意に置換されたフェニルであり；他の個所で記載される規定を有する；Ｃｙは、ヘテロシクリル（例えば、その構造の一部として２級アミンを含むヘテロシクリル）である。実施形態では、以下の１つまたは複数が適用される：（ｉ）Ｒ２は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル及びピラゾール−ｌ−イル）であり、Ｒ３は水素であり、ある種の実施形態では、化合物は、ＨＤＡＣ１及び／または２に対する選択性を示し得る；（ｉｉ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素以外の置換基（例えばフルオロ）であり、ある種の実施形態では、化合物はＨＤＡＣ３に対する選択性を示し得る；並びに（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素である。
定義
用語「肝細胞」は、マウス、ラット、イヌ、サルまたはヒトの肝組織から得ることができる、肝組織由来細胞の市販の調製物を指す。
用語「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ及びヒトを含めた生物が含まれる。
「有効量」は、治療対象に対して、治療効果（例えば、疾患、障害もしくは状態もしくはそれらの症状を治療する、例えば制御する、軽減する、寛解させる、緩和する、もしくはこれらの進行を緩徐化する；またはこれらを予防する、例えば、これらの発症を遅延させる、もしくはこれらが発生する危険性を低減する）を与える化合物量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、ある種の試験またはマーカーによって測定可能）でもよく、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すか、効果を感じる）でもよい。上記の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲にわたり得る。有効用量はまた、投与経路及び他の薬剤との併用の可能性によって変わる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意の基を指す。
一般に、及び別段の指示がない限り、置換基（基）の接頭辞名は、（ｉ）親水素化物の「アン（ａｎｅ）」を接尾語「イル（ｙｌ）」で置き換えること；または（ｉｉ）親水素化物の「ｅ」を接尾語「イル（ｙｌ）」で置き換えることのいずれかによって、親水素化物から導かれる；（ここでは、自由原子価を有する原子（複数可）は、特定される場合に、親水素化物の確立したいかなる番号付けとも一致するようにできるだけ小さい番号が与えられる）。認容される略称、例えば、フリル、ピリジル及びピペリジル、並びに慣用名、例えば、フェニル及びチエニルも本明細書全体を通して使用される。置換基の番号付けに関しても、従来の番号付け／標記システムに従う。
別段の記載のない限り、以下の定義が使用される。基、置換基及び範囲に関して以下に列挙される特定の及び一般的な値は、例示のためのみであり；これらは、基及び置換基に関する他の定義された値または定義された範囲内の他の値を除外しない。アルキル、アルコキシなどは、直鎖状基及び分枝状基の両方を示す。
本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１から１２、１から８、または１から６個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、これらに限定されないが、化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級ホモログ、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、または２，４，４−トリメチルペンチルである。
定義全体を通して、用語「Ｃｙ〜Ｃｚ」（例えば、Ｃ１〜Ｃ６など）が使用され、ここでは、ｙ及びｚは整数であり、炭素数を示し、ｙ〜ｚは終点を含む範囲を示す。
本明細書で言及する場合、用語「アルコキシ基」は、式Ｏ（アルキル）の基を指す。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシでもよい。
本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含む、単環式芳香族炭化水素部分または（例えば、２、３または４個の縮合した連結環を有する）多環式炭化水素部分を指す。例としては、これらに限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル及びテトラリニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は６から１０個の炭素原子を有する。
本明細書で言及する場合、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含む、芳香族の単環式または縮合二環式環であって、それぞれが少なくとも１つの（典型的には１から約３個の）窒素、酸素または硫黄環原子（１つより多く存在する場合は独立に選択される）を含む環を指す。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、２−オキソ−インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名、メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオ（ＣＦ２）類似体、チアゾリル、２−オキソピリジニル、ピリジニルＮ‐オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、１，２−チアジニル−１，１−ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、フタルイミド；橋頭窒素環原子及び任意に他のヘテロ原子環原子を含むヘテロアリール、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル）；並びに完全に不飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ同族体が挙げられる。
本明細書で使用する場合、フレーズ「任意に置換された」は、無置換（例えば、Ｈで置換されている）または置換されたことを意味する。本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、水素原子が除去され、置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原子での置換は結合価によって制限が生じることが理解されよう。修飾語句「任意に置換された」または「置換された」を伴わないアルキルなどの置換基（基）の接頭辞名の使用は、特定の置換基が無置換であることを意味すると理解される。しかし、修飾語句「任意に置換された」または「置換された」を伴わない「フルオロＣｙ〜Ｃｚアルキル」の使用もやはり、少なくとも１つの水素原子がフルオロで置き換えられているアルキル基を意味すると理解される。
別段の指示がない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、官能基の終末部の名前をつけ、続いて結合点に対して隣接する官能基の名前をつけることによって達せられる。一般に、置換基に対する結合点は、その基の最後の用語によって示される。例えば、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アルキレンリンカーが１から６個の炭素を有し、置換基がアルキレンリンカーを介して結合している、ヘテロアリール−アルキレン−部分を指す。
本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和した環状炭化水素部分を指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「シアノ」は、炭素と窒素原子が三重結合により結合している、式−ＣＮの基を指す。
本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「ハロＣｙ〜Ｃｚアルキル」などは、１個のハロゲン原子から、同じでも異なっていてもよい２ｎ＋１個までのハロゲン原子を有するアルキル基（「ｎ」は、アルキル基の炭素原子数である）を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。
本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の一例は、ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。
本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリル」は、炭素環原子並びに窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環原子（１つより多く存在する場合は独立に選択される）を有する飽和環系を指す。ヘテロシクリル基が１つより多いヘテロ原子を含む場合は、ヘテロ原子は、同じでも異なっていてもよい。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式（例えば、２つの縮合環を有する）環系を含むことができる。ヘテロシクリル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基を含むこともできる。本明細書で使用する場合、「橋頭ヘテロシクリル基」は、少なくとも１つの橋頭ヘテロ原子（例えば窒素）を含むヘテロシクリル部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子が酸化されてカルボニルもしくはスルホニル基（または他の酸化結合）が形成され得、または窒素原子が４級化され得る。
１つまたは複数の置換基を含む上記の基のいずれかに関して、当然ながら、そうした基は、立体的に実際的でない及び／または合成的に不可能な、いかなる置換または置換パターンも含むまないことが理解されよう。さらに、本明細書に開示される化合物には、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的異性体が含まれる。
別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または均等の方法及び材料を、実施または試験で使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合には、定義を含めて本明細書を優先する。さらに、材料、方法及び実施例は例示に過ぎず、制限を意図したものではない。
他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
明確にするために、別々の実施形態の文脈に記載されている本開示の特定の特徴はまた、単一の実施形態中に組み合わせて提供することができると理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈に記載されている、開示される様々な特徴はまた、別々にまたは任意の適切な副次的組み合わせで提供することができる。
したがって、説明を容易にするために、本明細書で、基が、「本明細書の任意の場所で定義された通り」（など）によって定義される場合は、その特定の基に関する定義は、最初に生じる定義及び最も広範な包括的定義並びに本明細書の任意の場所で詳述されるいかなる準包括的定義及び特定の定義も含むことも理解される。さらに、説明を容易にするために、定義「水素以外の置換基」は、その特定の可変部分について、非水素の可能性を一括して言及する。
物体認識に関する長期記憶への化合物の効果を示す棒グラフである。データは、化合物及び用量の関数としての、既知の物体と新規な物体の間の識別指数として示す。最も左の棒のクラスターでは、左から右に表される投薬量は、（０、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）であり；中央及び最も右の棒のクラスターでは、左から右に投薬量表されるは、（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）である。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、そのため、ラセミ化合物、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。式（Ｉ）では、立体化学に関わりなく示されるが、本開示は、そうした光学異性体（鏡像異性体）及びジアステレオマー；並びにラセミの及び分解された、鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ立体異性体；並びにＲ及びＳ立体異性体の他の混合物並びに医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物またはいずれかのキラル鏡像異性体をカバーすることが意図される。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、例えばアミド結合）を含むこともでき、ここでは、結合回転は、その特定の結合について制限され、例えば、環または二重結合の存在によって制限が生じる。したがって、すべてのシス／トランス及びＥ／Ｚ異性体及び回転異性体は、本開示に明確に含まれる。
本明細書に記載の化合物に対する互変異性体が存在し得ることも、当業者なら認識するであろう。本開示は、本明細書の式において示されないとしても、すべてのそうした互変異性体を含む。そのような化合物のすべてのそうした異性体型は、本開示に明確に含まれる。
当業者に既知の標準的な手法によって、光学異性体を純粋な形で得ることができ、手法としては、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割及び不斉合成が挙げられる。例えば、それぞれが、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ１９７２）を参照されたい。本開示は、当業者に既知の標準的な分離法によって純粋な形で得ることができる、すべての可能な位置異性体及びそれらの混合物を包含することも理解され、分離法としては、これらに限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、様々な水和物及び溶媒和化合物形態の化合物も含む。
本明細書に記載の化合物は、中間体または最終化合物に存在する原子の同位体を含むこともできる。同位体には、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）の化合物も含まれる：
式中、ＲＡはＨまたはＦであり；ＲＣはＨ、ＣｌまたはＦであり；Ｈｅｔは、オキセタニル、アゼチンジニル、ピペリジニル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択され、Ｈｅｔがアゼチンジニル、ピペリジニルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルの場合は、環窒素はＲＢで置換され；ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−フェニルまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン−ピリジルであり；フェニルまたはピリジル環は、メチルで任意に置換されている。様々な場合で、ＲＡはＨである。ある場合には、ＲＡはＦである。様々な実施形態では、Ｈｅｔはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｈｅｔはアゼチンジニルである。ある場合には、Ｈｅｔがアゼチンジニルである場合、ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばＣＨ２シクロプロピル；またはＣ１〜Ｃ３アルキレン−ピリジル、例えばＣＨ２ピリジルもしくはＣＨ２−メチルピリジル；またはＣ１〜Ｃ３アルキレン−フェニル、例えばベンジル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２でもよい。様々な実施形態では、Ｈｅｔは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルでもよく、ＲＢはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルでもよい。様々な実施形態では、Ｈｅｔはピペリジニルでもよく、ＲＢはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３もしくはＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２でもよく；またはＣ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばＣＨ２シクロプロピでもよい。様々な場合で、ＲＣはＨである。ある場合には、ＲＣはＦである。様々な場合で、ＲＣはＣｌである。ＲＣがＦまたはＣｌである場合は、ＲＣはＨｅｔ置換基に対してオルトでもメタでもよい。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示される化合物の医薬的に許容可能な塩も含む。本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容可能な塩」は、本明細書に開示される化合物に、医薬的に許容可能な酸または塩基を加えることによって形成される塩を指す。本明細書で使用する場合、フレーズ「医薬的に許容可能な」は、毒物学的見解から医薬的用途で使用するのに許容可能であり、活性成分と不利に相互作用しない物質を指す。単塩及び複塩を含めた医薬的に許容可能な塩としては、これらに限定されないが、有機酸及び無機酸、例えばこれらに限定されないが、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸及び同様に既知の許容可能な酸に由来するものが挙げられる。適切な塩のリストは、それぞれが、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、１４１８頁；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）；並びに「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．及びＳｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（編）Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］に見出される。
いくつかの実施形態では、化合物はプロドラッグである。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」は、患者に投与したときに、本明細書に記載の化合物を放出する部分を指す。プロドラッグは、慣例的な操作において、または生体内において修飾が切断されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基に付加された１つまたは複数の分子部分を含み、且つ患者に投与したときに、生体内で切断されて、遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基をそれぞれ形成する、本明細書に記載のような化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本明細書に記載の化合物のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７で論じられており、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
式（Ｉ）の化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、有機合成分野の当業者に既知の様々な方法で調製することができる。本明細書に記載の化合物は、有機合成化学の分野で既知の合成方法または当業者なら分かるその変法と共に、本明細書の以下に記載の方法を使用して合成することができる。
本開示の化合物は、好都合には、実施例のセクションで概要を述べる手法に従って、市販の出発材料、文献で既知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に既知の従来の合成方法及び手法を用いて、調製することができる。有機分子の調製及び官能基変換及び操作のための従来の合成方法及び手法は、関連する科学文献またはこの分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段の記載がない限り、他の工程条件も使用することができることが理解されよう。最適反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、そうした条件は、慣例的な最適化法によって当業者が決定することができる。本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成ステップの性質及び順を変更することができることを有機合成の当業者なら認識するであろう。
本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当技術分野で既知であり、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（２００７）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；並びにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、並びにそれらのその後の版に記載されているようなものが挙げられる。化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性並びに適切な保護基の選択は、当業者が容易に判断することができる。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ ＰＧＭ及びＧｒｅｅｎｅ ＴＷ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに見出すことができ、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の、保護基への調節並びに形成及び切断方法は、様々な置換基を考慮して必要に応じて調整することができる。
本明細書に記載の工程の反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる、適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲にわたる温度において、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性でもよい。１種の溶媒または１種より多い溶媒の混合物中で、所与の反応を行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップ用の適切な溶媒を選択することができる。
当技術分野で既知の任意の適切な方法に従って、本明細書に記載の工程をモニターすることができる。例えば、分光学的な手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈ及び／もしくは１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）もしくは質量分析法によって、またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーによって、生成物の形成をモニターすることができる。
カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または再結晶化などの方法によって、本明細書に記載の化合物を反応混合物から分離することができ、さらに、精製することができる。
実施例のセクションに記載されているものに加えて、式（Ｉ）の化合物を生成するさらなる方法があることを、当業者なら認識するであろう。
使用
本明細書に記載のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、アセチル化される標的タンパク質からのアセチル基の除去（脱アセチル化）を触媒するポリペプチドに特有の特徴を有する任意のポリペプチドでもよい。ＨＤＡＣに特有の特徴は当技術分野で既知である（例えば、Ｆｉｎｎｉｎら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ、４０１：１８８を参照されたい）。したがって、ＨＤＡＣは、ヌクレオソームを形成するヒストン、例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ２Ａ及びＨ２ＢのＮ末端に位置する保存されたリジン残基のε−アミノ基を脱アセチル化することによって遺伝子の転写を抑制するポリペプチドでもよい。ＨＤＡＣは、他のタンパク質、例えばｐ５３、Ｅ２Ｆ、α−チューブリン及びＭｙｏＤも脱アセチル化する（例えばＡｎｎｅｍｉｅｋｅら、２００３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３７０：７３７を参照されたい）。ＨＤＡＣは核に局在することもでき、ある種のＨＤＡＣは、核と細胞質の両方に見出すことができる。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物は、いかなるＨＤＡＣとも相互作用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の他のＨＤＡＣ（例えば、クラスＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＶの１種または複数のＨＤＡＣ）と比較して、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍または２０倍）大きい、１種または複数のクラスＩのＨＤＡＣ（例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ３）を阻害する活性を有する。
本開示は、それを必要とする患者においてがんを治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載のＨＤＡＣ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病には、急性白血病及び慢性白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリーセル白血病；リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンホトリピックウイルス（ｆＩＴＬＶ）と関係があるリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児期の固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、頭頸部がん（例えば、口腔、喉頭及び食道）、生殖器−泌尿器のがん（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺がん、乳がんが含まれる。
いくつかの実施形態では、がんは、（ａ）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；（ｂ）肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；（ｃ）胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（ｄ）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（ｅ）肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（ｆ）骨：骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；（ｇ）神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（ｈ）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸（子宮頚管癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌）、未分類の癌腫（顆粒膜胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、胎児性横紋筋肉腫、卵管（癌腫）；（ｉ）血液性：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；（ｊ）皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに（ｋ）副腎：神経芽腫状態、である。
別の態様では、それを必要とする患者において炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスと関係がある疾患及び細胞の過剰増殖を特徴とする疾患である。非限定例は、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含めた関節の炎症状態；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；Ｔ細胞媒介性乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹を含めた乾癬；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは器官の白血球浸潤を伴うがん、脳虚血を含めた虚血傷害（例えば、それぞれが神経変性につながる可能性がある、外傷、てんかん、出血もしくは脳卒中の結果としての脳傷害）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性もしくは悪性の肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｒｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肺疾患（例えばＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン性糖尿病もしくは若年型糖尿病）；糸球体腎炎；（例えば、移植における）移植片対宿主拒絶；出血性ショック；痛覚過敏：炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、特に敗血症における筋タンパク質代謝）；骨関節症；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期分娩；乾癬；再灌流障害；サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）；放射線療法の副作用、一時性の顎関節疾患、腫瘍転移；または挫傷、捻挫、軟骨損傷、熱傷などの外傷、整形外科手術、感染症もしくは他の疾患過程の炎症状態によって生じる炎症状態である。
アレルギー性の疾患及び状態としては、これらに限定されないが、呼吸器アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関係があるＩＬＤ）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、虫刺傷アレルギーなどが挙げられる。
別の態様では、それを必要とする患者において記憶関連障害を予防または治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））は、記憶喪失、認知症及びせん妄などの直接的認知障害；不安障害、例えば、恐怖症、パニック障害、（例えば、災害、大惨事または暴力の被害者で見られるような）心理社会的ストレス、強迫性障害、全般性不安障害及び外傷後ストレス障害；気分障害、例えば、うつ病及び双極性障害；並びに精神病性障害、例えば、統合失調症及び妄想性障害と関係がある記憶障害の患者を治療するのに使用することができる。例えば、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症及び加齢などの神経変性疾患の顕著な特徴である記憶障害も、式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））を使用することにより治療することができる。さらに、開示される化合物は、薬物探索行動の抑止を通じて薬物依存症を治療するのに使用することができる。
ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２選択的阻害剤は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）及びβ−サラセミア（ｂＴ）を治療するのにも有用であり得る。これらは、クロマチン媒介性神経可塑性の変化を伴う気分障害または脳障害を治療するのにも有用であり得る（Ｓｃｈｏｒｅｄｅｒら、ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（８）：ｅ７１３２３（２０１３））。
別の態様では、それを必要とする患者においてヘモグロビン異常を予防または治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアの患者を治療するのに使用することができる。様々な場合で、化合物は、選択的なＨＤＡＣ１及び／またはＨＤＡＣ２阻害剤であり、ヘモグロビン異常（例えば、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミア）を予防または治療するのに使用される。
さらに、それを必要とする患者において、クロマチン媒介性神経可塑性の変化を伴う気分障害または脳障害を予防または治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法が提供される。式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））は、気分障害の患者を治療するのに使用することができる。
さらなる態様では、本出願は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））を神経学的状態の患者に投与することを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症、アルツハイマー病または統合失調症、双極性障害及び関連疾患）を治療する方法を特徴とする。
別の態様では、本出願は、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ピット・ホプキンス病、球脊髄性筋萎縮症もしくはアルツハイマー病）；記憶に影響を及ぼす状態もしくは疾患、がん；または炎症性障害もしくは熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）を治療または予防するための医薬の調製における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））の使用を特徴とする。
さらなる態様では、本出願は、それを必要とする患者において、神経障害（例えば、フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症もしくはアルツハイマー病）、記憶に影響を及ぼす状態もしくは疾患、がん、炎症性障害または熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）から選択される障害を治療または予防するためのキットであって、（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＩ））または医薬的に許容可能なその塩；及び（ｉｉ）前記化合物を前記患者に投与する手引きを含む指示書を備えるキットを提供する。
上記の方法のいくつかの実施形態では、方法は、神経学的状態において発現が低下している１種または複数の遺伝子（例えば、フラタキシン、ハンチンチン、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ、コアクチベーター１、α（ＰＧＣ１Ａ）、アタキシン、脆弱Ｘ精神遅滞（ＦＭＲ１）、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ（ＤＭＰＫ）またはアンドロゲン受容体）の発現を増大させる候補化合物の活性をアッセイすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、神経学的状態において発現が低下している１種または複数の遺伝子の発現を増大させる候補化合物の活性は、動物、例えば神経学的状態の動物モデルで測定される。
上記の方法のいくつかの実施形態では、複数の試験化合物（例えば、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、５００またはｌ０００試験化合物）について、方法を繰り返す。
別の態様では、本出願は、上記の方法のいずれかを実施すること、候補化合物を医薬組成物に製剤化すること、及び医薬組成物を神経学的状態の患者に投与することを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症またはアルツハイマー病）を治療する方法を特徴とする。
ＨＤＡＣ阻害剤は、抗マラリア活性を有することが示されている（Ａｎｄｒｅｗｓら、２０００、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．、３０：７６１〜７６８；Ａｎｄｒｅｗｓら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、５２：１４５４〜６１）。本開示は、それを必要とする患者において、熱帯熱マラリア原虫感染症（例えばマラリア）を治療する方法を提供する。
ＨＤＡＣ阻害剤は、ウイルス感染症などの感染症を治療するのにも有用である。例えばＨＤＡＣ阻害剤及び抗レトロウイルス薬によるＨＩＶ感染細胞の処理は、処理した細胞からウイルスを根絶することができる（Ｂｌａｚｋｏｖａｊら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１２ Ｓｅｐ １；２０６（５）：７６５〜９；Ａｒｃｈｉｎ ＮＭら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１２ Ｊｕｌ ２５、４８７（７４０８）：４８２〜５）。本開示は、それらを必要とする際に、ＨＩＶ感染症を治療する方法を提供する。
医薬組成物
ＨＤＡＣ阻害剤は、そのまま投与してもよいし、医薬組成物として製剤化してもよい。医薬組成物は、適切な量のＨＤＡＣ阻害剤を、適切な担体及び任意に他の有用な成分と組み合わせて含む。
本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物の許容可能な塩は、これらに限定されないが、以下の酸から調製されたものが挙げられる：１から４個のヒドロキシルによって任意に置換された、１から２０個の炭素原子のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール及びアルケニルアリールモノ、ジ及びトリカルボン酸；１から４個のヒドロキシルによって任意に置換された、１から２０個の炭素原子のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール及びアルケニルアリールモノ、ジ及びトリスルホン酸；二塩基酸及び鉱酸。例としては、塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；乳酸（（＋）−Ｌ−乳酸、（＋／−）−ＤＬ−乳酸を含める）；フマル酸；グルタル酸；マレイン酸；酢酸；サリチル酸；ｐ−トルエンスルホン酸；酒石酸（（＋）−Ｌ−酒石酸を含める）；クエン酸；メタンスルホン酸；ギ酸；マロン酸；コハク酸；ナフタレン−２−スルホン酸；及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。さらに、医薬的に許容可能な塩は、アミン塩、アンモニウム塩またはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類塩、例えば、カルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩として調製することができる。これらは、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩から、またはアミン化合物から形成される。
経口投与に適する、本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物の医薬組成物は、（１）それぞれが所定のＨＤＡＣ阻害剤を含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤などの個別の単位；（２）粉末剤または顆粒剤；（３）巨丸剤、舐剤またはペースト剤；（４）水性液体または非水性液体の液剤または懸濁剤；または（５）水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤の形でもよい。例えば頬側または舌下などの口内の局所投与に適した組成物としては、ロゼンジ剤が挙げられる。非経口投与に適した組成物としては、水性及び非水性の無菌の懸濁剤または注射液剤が挙げられる。直腸内投与に適した組成物は、坐剤として提供することができる。
本明細書に記載の式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ））の化合物の医薬組成物は、固体または液状の担体を使用して製剤化することができる。固体または液状の担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ受容者に無害でなければならい。医薬組成物が錠剤形態である場合は、ＨＤＡＣ阻害剤は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形及び大きさに圧縮される。組成物が粉末状である場合は、担体は、微粉砕活性成分と混合された微粉砕固体である。粉末剤及び錠剤は、９９％までの活性成分を含むことができる。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融解ワックス及びイオン交換樹脂が挙げられる。固体担体は、着香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩解剤として働くことができる１種または複数の物質を含むことができる。適切な担体は、カプセル化材でもよい。
組成物が、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤または加圧組成物である場合は、液状担体を使用することができる。この場合、ＨＤＡＣ阻害剤は、医薬的に許容可能な液状担体中に溶解または懸濁される。経口的及び非経口的投与のための液状担体の適切な例としては、（１）水；（２）アルコール、例えば、一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコール及びその誘導体；並びに（３）油、例えば、ヤシ油及びラッカセイ油が挙げられる。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチル及びイソプロピルミリステートなどの油性エステルでもよい。加圧組成物用の液状担体としては、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容可能な噴射剤がげられる。液状担体は、他の適切な医薬品添加剤、例えば可溶化剤；乳化剤；バッファー；防腐剤；甘味料；着香剤；懸濁化剤；増ちょう剤；着色剤；粘性調節剤；安定化剤；浸透圧調節剤；カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；抗酸化剤；及び静菌剤を含むことができる。他の担体としては、ロゼンジ剤を製剤化するのに使用されるもの、例えばショ糖、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン及びグリセリン、並びに坐剤を製剤化する際に使用するもの、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールが挙げられる。
組成物が、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与される場合は、ＨＤＡＣ阻害剤の液剤を、水中に、任意に無毒性の界面活性剤と混合して調製することができる。分散剤も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合液中、並びに油中に調製することができる。通常の保管及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するために防腐剤を含む。注射または注入に適した組成物は、無菌の注射可能もしくは注入可能な液剤または分散剤の即時調製に適合され、任意にリポソームにカプセル化された、活性成分を含む無菌の水溶液もしくは分散液または無菌の粉末を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、無菌であり、流動性であり、製造及び保管の条件下で安定的である必要がある。液状担体またはビヒクルは、上記の溶媒または液状分散媒でもよい。例えば、リポソームを形成することによって、分散剤の場合には必要とされる粒径を維持することによって、または界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌性及び抗真菌性の薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、バッファーまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによって、もたらされ得る。無菌の注射可能な液剤は、必要に応じて上に列挙した他の成分のいくつかと共に、必要量のＨＤＡＣ阻害剤を適切な溶媒中に組み入れ、続いて濾過滅菌することによって、調製される。無菌の注射可能な液剤を調製するための無菌の粉末剤の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、これらの方法により、予め無菌濾過された液剤中に存在するＨＤＡＣ阻害剤と任意の付加的な所望の成分との粉末剤が得られる。
医薬組成物は、単位用量または複数用量の形態でもよいし、ＨＤＡＣ阻害剤の徐放または制御放出を可能にする形態でもよい。各単位用量は、錠剤、カプセル剤、またはパッケージ化された組成物、例えば、分包された粉末剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジもしくは液体を含むサシェなどの形でもよい。単位用量形態は、適切な数の、パッケージ形態の任意のそうした組成物でもよい。複数用量の形態での医薬組成物は、容器中に、例えば密閉されたアンプル及びバイアル中にパッケージかすることができる。この場合、使用直前に無菌の液状担体の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態でＨＤＡＣ阻害剤を保管することができる。さらに、即時用の注射液剤及び懸濁剤は、上記の種類の、無菌の粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
実施例
方法Ａ
ｎ＝１であり、Ｒ１、Ｘ、Ａｒ／Ｈｅｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、本明細書の任意の場所に記載される通りに定義される、本明細書に記載の化合物は、当業者に周知の方法（例えば、Ｊｏｕｌｅ ＪＡ及びＭｉｌｌｓ Ｋ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡを参照されたい）を使用して合成した、単環式または二環式の複素環アルデヒドまたはケトンと、ウィティッヒまたはホーナー・ワズワース・エモンズ試薬との反応により、γ置換されたアクリレートエステルを形成することによって得ることができる。鹸化してから、置換または無置換のＮ−（ｏ−アミノフェニル）アミドを、アクリル酸と、保護されたまたは保護されていない、置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンとのアミド形成反応により調製し、ここでは、Ｐは、Ｗｕｔｓ ＰＧＭ及びＧｒｅｅｎｅ ＴＷ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡにおいて定義されたような保護基である。本明細書に開示される化合物は、当業者に周知であり、例えば、Ｗｕｔｓ ＰＧＭ及びＧｒｅｅｎｅ ＴＷ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに記載されている方法を使用して、必要に応じて脱保護してから得ることができる。
実施例１：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミドの塩酸塩Ａ６
（Ｅ）−エチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリレート：（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（０．７２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．２５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２０ｍＬ）に室温で加えた。この反応混合物を６５oＣで一晩加熱した。ＨＰＬＣによって示された様に、反応を終了してから、この反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。これを、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、５０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（Ｅ）−エチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリレート（０．１９ｇ）を白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２１７。
（Ｅ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリル酸：
１ＭのＫＯＨ水溶液（２．２ｍＬ）を、（Ｅ）−エチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリレート（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ）溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた溶液を５０oＣで３時間加熱した。反応が終了してから、この反応混合物を蒸発させて、水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。この溶液を、３ＭのＨＣｌ水溶液で慎重にｐＨ４に酸性化した。生成物の（Ｅ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリル酸は水溶性であるので、この溶液を減圧下で濃縮して、固体の残留物を次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ １８９。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸：
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．３４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に加えた。Ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバミン酸（０．２２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−ｌ−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ、０．４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えてから、この反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣによって示された様に、反応を終了してから、この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及びブラインで洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸を得た。この固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、淡色固体として純粋な生成物を得た（０．１１ｇ）。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３７９。
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド：
４ＭのＨＣｌのジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２．５ｍＬ）に加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。沈殿形成が観察された。ＨＰＬＣ／ＭＳによって示されたときに反応を終了してから、この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、その塩を濾過し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させて、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミドのＨＣｌ塩（８０ｍｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： ９．０４ − ９．１３（ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ − ８．１３（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２７９．２
方法Ｂ
ｎ＝１であり、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ／Ｈｅｔが本明細書の任意の場所で定義された通りに定義される、本明細書に記載の化合物は、進んだ中間体Ａｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ２Ｒ２Ｒ３（ＮＨ−Ｐ）の調製を介してもよく、ここでは、Ｐは、例えば、Ｗｕｔｓ ＰＧＭ及びＧｒｅｅｎｅ ＴＷ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡで定義されたような保護基であり、ＮＨ−ＰはＣＯ−ＮＨ基に対してオルト、すなわち芳香族環の１位及び２位にある。
したがって、アルブゾフ反応などの当業者に周知の方法によって調製した、ウィティッヒまたはホーナー・ワズワース・エモンズカルボン酸試薬を、適切にモノ保護された置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンと反応させることができる。次いで、この化合物を、単環式または二環式の複素環式アルデヒドまたはケトンと反応させて、対応するγ置換されたアクリルアミドを形成する。当業者に周知のカップリング法、例えば、これらに限定されないが、スズキカップリング、ヘックカップリング、アルキル化、アシル化を使用して異なるＲ１−Ｘ−含有試薬と反応させることによって、この進んだ中間体を誘導体化して、開示の化合物を作出することができる。同じ中間体を単に脱保護して、Ｒ１がＨであり、Ｘが単結合である化合物を形成することもできる。
実施例２：進んだ中間体（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（ジエトキシホスホリル）アセタミド）フェニル）カルバミン酸：ＤＩＰＥＡ（５．１６ｇ、６．９０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル２−アミノフェニルカルバミン酸（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とを、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２０ｍＬ）に加えた。この混合物を１０分間攪拌してから、ＨＡＴＵ（４．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、この反応物に加え、窒素雰囲気下において６時間室温で攪拌を持続した。ＨＰＬＣによって示された様に、反応を終了してから、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この濾液を真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これを、３０％ｖ／ｖヘキサンのＥｔＯＡｃ溶液で３０分間粉砕した。この固体を濾過し、３０％ヘキサンのＥｔＯＡｃ溶液で洗浄し、乾燥させて、７６％の収率で、２．９２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（ジエトキシホスホリル）アセタミド）フェニル）カルバミン酸を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， ８．１ Ｈｚ）， ７．０７−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ）， １．５１（ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ＭＳ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：４１０
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸：パラフィン油（１９２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）に入れたＮａＨの６０％懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（ジエトキシホスホリル）アセタミド）フェニル）カルバミン酸（１．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０oＣで小量ずつ加えた。この反応混合物を３０分間攪拌してから、室温まで温めた。次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、窒素雰囲気下で７２時間攪拌した。ＨＰＬＣによって示された様に反応を終了してから、この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、水（４０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。これを、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、この固体を濾過した。この濾液を真空下で蒸発させた。分離した粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９８６ｍｇの（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．９３（ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４５ ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．１１−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， ＭＳ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：３５１
実施例３：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩Ｂ５
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸：炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。次いで、１−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で一晩攪拌した。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この蒸発させた粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４４ｍｇの（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸を白色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：５２３
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド：４ＭのＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に加え、この混合物を窒素雰囲気下において６時間室温で攪拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。その塩を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、一晩乾燥させて、９９ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩を灰白色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：４２３
実施例４：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩Ｂ３
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸：上のＢ５の合成について記載されるように、炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いて１−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジフルオロベンゼン（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で一晩攪拌した。次いで、これを３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この濃縮した濾液を、０〜１００％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、プールした画分を減圧下で蒸発させた後に、１２３ｍｇの（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸を白色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：５０７
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（１１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３ｍＬ）を、を４ＭのＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液と混合した。この混合物を窒素雰囲気下において６時間室温で攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。その塩を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、一晩乾燥させて、９２ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩を灰白色固体とした。ＭＳ：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ − ６．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：４０７
方法Ｃ
ｎ＝１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が本明細書の任意の場所で定義される通りであり、Ａｒ／Ｈｅｔが遊離アミノ基を有する単環式または二環式の複素環であり、Ｒ６がＲ１−Ｘを表す、本明細書に記載の化合物は、ホーナー・ワズワース・エモンズ法を使用して調製することができ、ここでは、対応する複素環式アルデヒドまたはケトン、例えば、これらに限定されないが、１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン、１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドをジアルコキシホスホノ酢酸エステルと反応させて、それに対応するγ−（Ｎ−アルキル複素環）アクリレートエステルを得る。このエステルを加水分解することができ、その酸を、保護されたまたは保護されていない、置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンと反応させて、当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに記載される方法を使用して、必要に応じて脱保護してから、開示の化合物を得ることができる。
実施例５：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＣ２
（Ｅ）−メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０４ｇ、４ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．１９２ｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に室温で加えた。トリメチルホスホノ酢酸（０．３６４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に加え、続いてＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、一晩１００oＣに加熱した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を真空下で濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の０〜１００％のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレートを得た（０．２７８ｇ）。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ １６７
（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸：（Ｅ）−メチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（０．２４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨの１Ｍ溶液（５．８ｍＬ）を加え、この混合物を一晩７０oＣで加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。この溶液を、３ＭのＨＣｌ水溶液で慎重にｐＨ４に酸性化した。カルボン酸が沈殿し、これを酢酸エチルで抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸を白色固体として得た（１６０ｍｇ）。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ １５３
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸：ＤＩＰＥＡ（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバミン酸（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（０．０６１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を、窒素下において室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣによって示されたときに反応を終了してから、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸を、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０〜８０％のグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．１５ｇ）を灰白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３６１。
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。４ＭのＨＣｌのジオキサン（４ｍＬ）溶液を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。塩沈殿が観察された。次いで、この反応混合物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、この粗製の塩酸塩を濾過した。これを重炭酸ナトリウム（過剰量）とともに攪拌し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、真空乾燥した。（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド（７３ｍｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ４Ｈ）；ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２６１。
実施例６：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＣ３
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸：５−フルオロ類似体の代わりに４−フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバミン酸（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸の合成に関する上記のプロトコールを使用した。したがって、（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（０．０６１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液から開始して、シリカゲルクロマトグラフィー後に、０．１０ｇの純粋な（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸を灰白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３６１。
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド：４ＭのＨＣｌのジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に加えることにより、保護基を除去した。この混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩を濾過した。これを、飽和重炭酸ナトリウム溶液に懸濁し、この混合物を攪拌した。この固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、純粋な生成物（５８ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２６１。
方法Ｄ
ｎ＝１であり、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡｒ／Ｈｅｔが本明細書の任意の場所で定義された通りに定義される、本明細書に記載の化合物は、当業者に周知であり、例えば、Ｊｏｕｌｅ ＪＡ及びＭｉｌｌｓ Ｋ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡで詳述される方法によって調製することができる、単環式または二環式の複素環アルデヒドまたはケトンと、ジアルコキシホスホリル酢酸エステルもしくはトリアルキルまたはトリフェニルホスホラニリデン酢酸エステルとを反応させて、対応するγ−（複素環）アクリレートエステルＡｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯＯＲ７を得ることによって調製することができる。次いで、これらに限定されないが、ヘックカップリング、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含めた、当業者に周知の合成方法によって、Ｒ１−Ｘ−部分をこの中間体に加えることができる。あるいは、ウィティッヒまたはホーナー・ワズワース・エモンズ反応の前にＲ１−Ｘ−置換基をアルデヒドまたはケトンにカップリングさせて、同じ中間体エステルを得ることができる。次いでこのエステルを加水分解することができ、その酸を、保護されたまたは保護されていない、置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンと反応させて、当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに記載される方法を使用して、必要に応じて脱保護してから、開示の化合物を得ることができる。
実施例７：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＤ３
（Ｅ）−エチル３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：炭酸セシウム（０．４９０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（０．２６１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−エチル３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（０．１６７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液に室温で加えた。この懸濁液を８０oＣで一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を、室温に冷却し、沈殿した固体を濾過した。この濾液を濃縮し、０〜６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．２０３ｇ、７１％）を無色の油として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２８７
（Ｅ）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸：（Ｅ）−エチル３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（０．１４３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．１６８ｇ、３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、この溶液を６０oＣで６時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。この溶液を水性の３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、当該の酸（０．１１７ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２５９
代替的合成：１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド：水素化ナトリウム（６０％、６．３ｇ、１．０ｅｑ）を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に０oＣで加えた。この混合物を温め、室温で攪拌した。次いで、（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（３０．２ｇ、１ｅｑ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。これを塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント（１０：１から０：１００）を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を混ぜ合わせて、減圧下で蒸発させて、１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た（２４ｇ、７１％）。
代替的合成：（Ｅ）−メチル３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：トリメチルホスホノ酢酸（２０．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、３５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。次いで、２５％ｗ／ｗのＮａＯＭｅ溶液（２５ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。１５０ｍＬのＴＨＦに溶解した１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間攪拌してから、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０：１から１：２）のグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−メチル３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレートを得た（２２ｇ、７２．７％）。
代替的合成：（Ｅ）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸：３ＭのＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）を、（Ｅ）−メチル３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（２２ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に室温で加え、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。この濃縮した溶液をジエチルエーテルで洗浄し、希ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。塩を濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。静置により、生成物がこの濃縮した溶液から沈殿した。これを濾過し、真空下で乾燥させて、対応する（Ｅ）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸を得た（１８ｇ、８６％）。
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド、Ｄ３：ＨＡＴＵ（０．２２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びｏ−フェニレンジアミン（０．１２９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、（（Ｅ）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（０．１０３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエント）によって精製して、Ｄ３を灰白色固体として得た（０．０９４ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３（ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ − ６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７３（ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３（ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３４９。
実施例８：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩Ｄ２
（Ｅ）−エチル３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：
［（エトキシカルボニル）メチレン］トリフェニルホスホラン（０．８３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．１９２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に室温で加えた。この溶液を、窒素雰囲気下において７０oＣで８時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳ解析によって、反応の完了が示され、生成物のＥ及びＺ異性体の両方が観察された。この反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を溶出液として０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、プールした画分を蒸発させた後に、純粋な（Ｅ）−エチル３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（０．１９８ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ １６７
（Ｅ）−エチル３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：炭酸セシウム（０．４９０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−エチル３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（０．１６７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液に室温で加えた。この懸濁液を攪拌し、１−（（Ｅ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）ベンゼン（０．２５６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０oＣで一晩加熱した。室温まで冷却してから、沈殿した固体を濾過した。この濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の０〜６０％のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色の油として得た（０．２１４ｇ、７６％）。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２８３
（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸：エタノール（ＥｔＯＨ、６ｍＬ）に溶解した（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸のエチルエステル（０．１４１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（０．１６８ｇ、３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加えることにより加水分解した。この混合物を６０oＣに加熱し、この温度を６時間維持した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。この溶液を、３ＭのＨＣｌ水溶液で慎重にｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水及びブラインで洗浄した。これを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、当該の酸を白色固体として得た（０．１１８ｇ、９３％）。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２５５
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸：（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（０．１１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（０．２４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバミン酸（０．１４７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、窒素下において室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、これを飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。この生成物を、０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸５（０．１３８ｇ、７６％）を灰白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４８５。
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩：４ＭのＨＣｌのジオキサン（４ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸（０．１３８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液と窒素下で混合した。この混合物を窒素下で４時間室温で攪拌した。塩沈殿が観察された。この不均一な混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、溶媒で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド（０．１１０ｇ、９２％）の純粋な塩酸塩を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６３（ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ − ６．７１（ｍ， １Ｈ）， ６．４３（ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３６３
方法Ｅ
ｎ＝１であり、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が本明細書の任意の場所で定義された通りである本明細書に記載の化合物は、例えばその例を、Ｊｏｕｌｅ ＪＡ及びＭｉｌｌｓ Ｋ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに見出すことができる、当業者に周知の方法を使用する複素環環形成によって調製することができる。この方法により、単環式及び二環式の両方の複素環系の合成が可能になる。本開示で記載した先の方法と比較して、方法５は、Ｒ１−Ｘ及び／またはＣ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ２Ｒ２Ｒ３（ＮＨ２））または保護されたもしくは保護されていない合成前駆体を有する単環式系または二環式系を構築することにある（包括的な例については、上記のスキームを参照されたい）。したがって、ハンチ（Ｈａｎｔｓｃｈ）のチアゾール合成、フィッシャーのインドール合成、ダビッドソンまたはロビンソン−ガブリエルオキサゾール合成、並びに閉環及び芳香族化をもたらすための、相補的な二官能性試薬を使用する他のアンヌレーション反応などの方法を使用して、適切に置換された試薬をカップリングして、複素環系を形成する。同様の技法を、単環式類似体を拡張することによって二環式の複素環を調製するのに使用することができる。例えばアザ架橋トリアゾロチアゾール及びトリアゾロオキサゾールは、例えば、Ｐｉｌｌａ Ｍら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０（２０１０）７５２１に記載されている方法によって得ることができ；ピラゾロピリジンは、例えば、Ｒｉｅｔｈｅｒ Ｄら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５３（２０１０）６６８１で詳述されるように調製することができる。置換インドラジンの合成も、多くの論文で詳述されている。
実施例９：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミドＥ１
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノチアゾール−５−イル）アクリレート：２−アミノチアゾール−５−カルバルデヒド（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（０．７９０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物を６５oＣで一晩加熱した。次いで、この反応混合物を、減圧下で蒸発させた。残留物を、５０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（Ｅ）−エチル３−（２−アミノチアゾール−５−イル）アクリレート（０．２４ｇ）を白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ １９９。
（Ｅ）−エチル３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリレート：１，３−ジクロロアセトン（０．２５２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノチアゾール−５−イル）アクリレート（０．１９９ｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を、密封したバイアル中で８０oＣで一晩加熱した。次いで、この反応混合物を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で処理した。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の５０〜１００％グラジエント）によって精製して、純粋な（Ｅ）−エチル３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリレート（０．０８０ｇ）を黄褐色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２８１。
（Ｅ）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリル酸：（Ｅ）−エチル３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリレート（０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１ＭのＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理した。この混合物を、６時間５０oＣに加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。この溶液を、３ＭのＨＣｌ水溶液で慎重にｐＨ４に酸性化した。この生成物は水溶性であったので、酸性化した溶液を真空中で蒸発させて、無機固体とともに、（Ｅ）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリル酸をＨＣｌ塩として得、これを、さらに精製することなしに次のステップに使用した。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２５３。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸：（Ｅ）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリル酸の粗精のＨＣｌ塩（０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、（Ｅ）−エチル３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリレートに基づく）をＤＣＭ（１０ｍＬ．ＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバミン酸（０．０８７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、窒素下において室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣによって示された様に、反応を終了してから、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。次いで、その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、０から８％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（０．０３３ｇ）を黄褐色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４６５。
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバミン酸（０．０３３ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。次いで、４ＭのＨＣｌのジオキサン（２．ｍＬ）溶液を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。塩沈殿が観察された。次いで、この反応混合物を、濾過し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄した。白色固体を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、酸を中和した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた後に、純粋な（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド（１４ｍｇ）を黄褐色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３４３。
実施例１０：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリルアミド、Ｅ２
（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エナミド：（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エン酸（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を０oＣに冷却した。次いで、塩化オキサリル（１．７６ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。無水ＤＭＦを３滴加えてから、この反応混合物を室温にし、２時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で蒸発させた。この粗精の残留物を、トルエン（２５ｍＬ）に溶解し、真空で濃縮した。この操作を２回繰り返して、酸塩化物を得、これを、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液（３０％）（２０ｍＬ）で処理して対応するアミドを得た。ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０〜１００％のグラジエントを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エナミド（１．３ｇ）を白色固体として得た。
（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エンチオアミド：ローソン試薬（１．８８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エナミド（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を２４時間還流し、次いで、室温に冷却した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。この粗精の残留物をカラムクロマトグラフィーによって二回精製して、＞９０％純粋な（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エンチオアミド（３２０ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリル酸：（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エンチオアミド（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、（Ｅ）−５−ブロモ−４−オキソペンタ−２−エン酸（２９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物を１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、この粗精の残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリル酸（９０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２７２。［注：（Ｅ）−５−ブロモ−４−オキソペンタ−２−エン酸は、（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム三臭化物のＴＨＦ溶液を使用して、市販の（Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エン酸から合成した］
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリルアミド：ＤＩＰＥＡ（０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を、窒素下において室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣによって示されたときに反応を終了してから、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。次いで、その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗生成物を得た。０．１％ＮＨ３のＤＣＭ溶液を含む、０〜１０％のグラジエントのＭｅＯＨを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返すと、純粋な（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリルアミド（２６ｍｇ）が黄褐色固体として得られた。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３６２． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ：７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）
方法Ｆ
ｎ＝０であり、Ｃｙが単環式または二環式の複素環式アミンである、本明細書に記載の化合物は、他の可能なアプローチのなかでも、Ｎ−保護された単環式または二環式のアミノ複素環式ケトンと、４−α−ホスホールアニリデンメチルまたはホスホネート置換もしくは無置換の４−アルキルもしくはアラルキル安息香酸誘導体、例えば、これらに限定されないが、エステルまたはアミドとの、ウィティッヒまたはホーナー・ワズワース・エモンズカップリングによって調製することができる。環外アルケン置換された、保護された複素環式アミン誘導体は、当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに見出すことができる方法によって脱保護することができる。次いで、これらに限定されないが、アシル化、アルキル化、還元的アミノ化のような多様な方法を使用して、Ｒ１−Ｖ置換基によってアミンを誘導体化することができる。存在する場合は、安息香酸エステルの鹸化によって、酸と保護されたまたは保護されていない、置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンとの反応が可能になる。あるいは、保護されたまたは保護されていない、置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンを、合成の初期ステップで導入することができる。本開示の化合物、Ｒ１−Ｖ−Ｃｙ−Ｕ−Ａｒ／Ｈｅｔ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ２Ｒ２Ｒ３−ＮＨ２は、当業者に周知の方法を使用してアミノ基を脱保護してから得られる。ＣｙとＵの間の二重結合を水素添加によって還元することもでき、これによって、飽和類似体が得られる。
実施例１１：４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−クロロベンズアミドＦ５
（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド：メチル３−クロロ−４−メチル安息香酸（２．２０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１０ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量の過酸化ベンゾイル（２５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を６時間還流した（約９０％の変換）。室温に冷却してから、沈殿物を濾過した。この濾液を濃縮して、粗精の臭素化された中間体（３．２０ｇ）を得、これを、さらに精製することなしに、次のステップに使用した。
上記の臭素化された中間体（３．２０ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６．５０ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０oＣで６時間加熱した。直ぐに沈殿が観察された。ＴＬＣによってモニターされるように完了次第、この反応混合物を室温に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾して、４．６８ｇの（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイドを白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ４４５．１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート：（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（１．０４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０oＣに冷却した。パラフィン油（８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に入れたＮａＨの６０％懸濁液を加え、この反応混合物を０oＣで１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を６５oＣで一晩加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳによって示された様に反応を終了してから、冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、これを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出液として５０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ）を白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３６０。
メチル４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−クロロ安息香酸：４ＭのＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。塩沈殿が観察された。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。この沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させて、メチル４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−クロロ安息香酸のＨＣｌ塩（０．１２ｇ）を灰白色固体として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２３８
メチル４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸：メチル４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−クロロ安息香酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の塩酸塩のＴＨＦ：ＤＣＭ（２：１）（２５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えることにより中和した。室温で２０分間攪拌してから、インドール−６−カルボキサルデヒド（０．１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０oＣで一晩加熱した。次いで、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３×２５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。その濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶出液として１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させて、０．３ｇのメチル４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸（０．３０ｇ）を無色の油として得た。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３６７
４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸：２ＭのＫＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を、メチル４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を減圧下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。この溶液を、３ＭのＨＣｌ水溶液で慎重にｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮して、４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸を白色固体として得た（０．２６ｇ）。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３５３。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンズアミド）フェニル）カルバミン酸：４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸（０．２６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバミン酸（０．２７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣによって示された様に反応を終了してから、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ：９０％ＤＣＭ）によって精製した。純粋な生成物のプールした画分を蒸発させた後に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンズアミド）フェニル）カルバミン酸（０．２ｇ）を灰白色固体として単離した。ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５４３。
４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−クロロベンズアミド：４ＭのＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンズアミド）フェニル）カルバミン酸（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。塩沈殿が観察された。ＨＰＬＣ／ＭＳによって示された様に反応を終了してから、この混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、その塩を濾過して、１１０ｍｇの約８５％純粋な生成物を得た。４５ｍｇをマストリガー逆相自動精製（添加剤として０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、８ｍｇの純粋な４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−クロロベンズアミドを得た。１Ｈ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ：８．０３（ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１（ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３（ｓ， ２Ｈ）；ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ４４３。
方法Ｇ
ｎ＝１であり、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡｒ／Ｈｅｔが本明細書の任意の場所で定義された通りに定義される、本明細書に記載される化合物は、当業者に周知のクロスカップリング反応、例えばミゾロキ−ヘック反応、スズキ−ミヤウラカップリング、ネギシカップリング、並びに例えば、Ａｌｏｎｓｏ ＤＡ及びＮａｊｅｒａ Ｃ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４７（２０１０）、４３９〜４８２に記載されているような、及び上記の包括的なスキームで提示されるような他の方法によって調製することができ、ここでは、反応物ｉ（ｉ＝５〜８）は上述の様々なカップリングストラテジーに適する様に選択される反応性部分であり、Ｐ及びＰ’は、当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに記載される方法を使用して、導入することができる適切な保護基である。例えば、当業者に周知であり、例えば、Ｊｏｕｌｅ ＪＡ及びＭｉｌｌｓ Ｋ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡで詳述される方法によって調製することができる、単環式もしくは二環式のハロゲン化複素環または単環式もしくは二環式の複素環トリフレート（反応物５＝ハロゲン、ＯＴｆであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニルまたはトリフリルを表す）と、活性化アルケン、すなわち置換または無置換のアクリル酸エステル（反応物６＝Ｈ）とのミゾロキ−ヘック反応を使用して、必要に応じて複素環上の保護基を使用して、対応するγ−（複素環）アクリレートエステルＡｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯＯＲ７を得ことによって、開示の化合物を調製することができる。次いで、これらに限定されないが、ヘックカップリング、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含めた、当業者に周知の合成方法によって、Ｒ１−Ｘ部分をこの中間体に加えることができる。あるいは、ヘック反応より前にＲ１−Ｘ置換基を単環式または二環式の複素環にカップリングさせて、同じ中間体エステルを得ることができる。すべての場合で、Ｒ１−Ｘ部分は、当業者に周知の合成化学法を使用するいくつかのステップで、スキャフォールド上に築くことができる。次いでこのエステルを加水分解することができ、その酸を、保護されたまたは保護されていない、置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンと反応させて、当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、２００６、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡに記載される方法を使用して、必要に応じて脱保護してから、開示の化合物を得ることができる。あるいは、上記の中間体である、保護されたまたは保護されていないγ−（複素環）アクリレートエステルＡｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯＯＲ７のエステルを加水分解することができ、その酸を、保護されたまたは保護されていない、置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンと反応させて、当業者に周知の方法を使用して、必要に応じて脱保護してから、開示の化合物を得ることができる。最後に、保護されたまたは保護されていない、ハロゲン化された単環式もしくは二環式の複素環または単環式もしくは二環式の複素環トリフレートのヘックカップリングを、当業者に周知の方法によって調製した対応する置換または無置換のアクリル酸と、保護された置換または無置換のｏ−フェニレンジアミンとの反応により調製した、置換または無置換のアクリルアミドを使用して実施することができる。次いで、Ｒ１−Ｘ部分を、必要に応じてＡｒ／Ｈｅｔを脱保護してから、これらに限定されないが、ヘックカップリング、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含めた、当業者に周知の合成方法によって、アミド中間体Ａｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯＮＨ（ｏ−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ６Ｈ２Ｒ２Ｒ３）に加えることができる。あるいは、ヘック反応より前に、Ｒ１−Ｘ置換基を単環式または二環式の複素環にカップリングさせることができる。上記されている様に、Ｒ１−Ｘ部分は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、酸化、還元、カップリング、保護及び脱保護を含み得る合成化学法を使用するいくつかのステップで、分子上に築くことができる。本開示の化合物は、当業者に周知の方法を使用してアミド上のオルト−アミンの脱保護によって、得ることができる。
実施例１２：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＧ１
１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−1−イル）エタノン：塩化アセチル（アセチルクロリド）（３８．２ｍＬ、１．０７当量）及びトリエチルアミン（８６ｍＬ、１．２当量）を４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１００ｇ、０．５１５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に０oＣで加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水に注いだ。その水性層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過した。濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０：１から１：１）によって精製して、Ｎ‐アセチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを固体として得た（１１０ｇ、９１％）。
（Ｅ）−メチル３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：５−Ｌのマルチネックフラスコに、機械的撹拌機、ガス注入口アダプター及び温度計を取り付け、塩−氷浴中で−１０から−１５oＣの間に冷却した。乾燥窒素でこのシステムを数分間パージした。１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−1−イル）エタノン（１００ｇ、０．４２５ｍｏｌ）１．２ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を加え、続いて、メチルアクリレート（１１０ｇ、１．２７５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４ｍＬ、０．４５８ｍｏｌ）、トリメチルホスファイト（５．２７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４．７６ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を乾燥窒素雰囲気下で１１０oＣに温め、１時間攪拌した。一定分量のＬＣ／ＭＳ解析によって、わずか１０％の生成物の形成しか示されなかった。次いで、トリメチルホスファイト（５．２７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４．７６ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。ＬＣ／ＭＳによってモニターされたように、さらに１．５時間してから反応が完了した。この混合物を室温に冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去した。１．５Ｌの塩化メチレンとともに残留物を攪拌し、この懸濁液を、シリカゲルのプラグを通して濾過した。その濾液を採集し、１Ｌの３％塩酸、１Ｌの水及び１Ｌの飽和ブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１から１：１）によって精製して、（Ｅ）−メチル３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレートを固体として得た（７０ｇ、８４％）。
（Ｅ）−メチル３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：炭酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ３（３２ｇ、１．１５当量）を、保護された化合物である、（Ｅ）−メチル３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（６５ｇ、０．３３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）懸濁液に加えた。この混合物を７時間室温で攪拌した。次いで、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：１から１：２）によって精製して、標記化合物を固体として得た（４７ｇ、９２％）。
（Ｅ）−メチル３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び上記のように調製した（Ｅ）−メチル３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン（１６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２ｍＬ）溶液に加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えてから、その反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、１：１から０：１００ｖ／ｖの、ヘキサンのＥｔＯＡｃ溶液のグラジエントを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分をプールし、蒸発させて、２２０ｍｇの純粋な物質（０．８４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
（Ｅ）−３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸：３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を、（Ｅ）−メチル３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（２２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、２ｍＬ）を加えて、メチルエステルを鹸化した。実施例１２に記載されているように後処理して、２０９ｍｇの純粋な生成物（０．８４ｍｍｏｌ、１００％）を作出した。
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＧ１：上記で調製したアクリル酸（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０oＣで、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノフェニル）カルバミン酸（１１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、１．２ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．３４ｍＬ）で処理した。この溶液を温めた。１６時間室温で攪拌してから、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この混合物を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋なｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＧ１（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
ジオキサン（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を４ＭのＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）溶液で一晩処理することによって、アミノ基の脱保護を上記の通りに達成した。分取ＨＰＬＣによる精製により、化合物Ｇ１をＨＣｌ塩として得た。この生成物を、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、分取ＨＰＬＣにより再精製して、純粋なＧ１（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝８．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｔ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝８．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｔ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６−３．４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．１−２．９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）；２．２２ （ｂｒ， １Ｈ）， １．９５−１．８０ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．７−１．４５ （ｂｒ， ２Ｈ）；ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３４０。
実施例１３：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＧ２
（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：ジメチルピラゾリルアクリレートの調製は、（Ｅ）−メチル３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレートの合成（実施例１２）について記載されるものと同様のプロトコールを使用して実施した。したがって、１．１ｇの４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（５ｍｍｏｌ）、４４０ｍｇの（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレートを単離した（３ステップで、２．４４ｍｍｏｌ、４９％）。
（Ｅ）−メチル３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート：（Ｅ）−メチル３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。温度を０oＣに維持しながら、水素化ナトリウム、（ＮａＨ６０％分散液、８０ｍｇ、１当量）を少量ずつ加えた。次いで、この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を０oＣに冷却し、シンナミルブロマイド（３９４ｍｇ、１当量）を加えた。次いで、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１から０：１００ｖ／ｖ）のグラジエントを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含む画分を混ぜ合わせ、減圧下で溶媒を除去して、（Ｅ）−メチル３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（４０１ｍｇ、６８％）を得た。
（Ｅ）−３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸：この酸は、実施例１２及び１３で上述するように得た。したがって、１２４ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を塩基加水分解することにより、３８％の収率で４４ｍｇの純粋な酸（０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＧ２：この酸（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバミン酸とカップリングし、続いて、酸脱保護することによって、上記の通りの２ステップで標記化合物Ｇ２を得た。中和した塩酸塩の分取ＨＰＬＣによる精製により、純粋なＧ２（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ：７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝８．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３（ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４−６．３（２つの多重線， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）；ＥＳ＋ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３７３。
ＨＤＡＣ酵素の阻害
試験化合物がＨＤＡＣの酵素活性を阻害する能力を判定するために、ＨＤＡＣ活性阻害アッセイを以下のように実施した。ＨＤＡＣ阻害剤の段階希釈を、９６ウェルアッセイプレート（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃０７−２００−３０９）において、ＨＤＡＣアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ８）で調製し、１２５μｇ／ｍｌのＢＳＡ及びそれぞれ１．２５、１．３２、及び０．１６７μｇ／ｍＬの濃度の精製されたＨＤＡＣ１（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、＃５００５１）、ＨＤＡＣ２（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５００５３）またはＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０００３）の存在下で、室温で２時間プレインキュベートした。プレインキュベーションに続いて、Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ（商標）基質（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ、ＢＭＬ−ＫＩ１０４−００５０）を、１０μＭの終濃度に成るように加え、プレートをさらに３０分間室温でインキュベートした。トリコスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、＃Ｔ８５５２、終濃度：１００ｎＭ）を加えることにより酵素反応を止め、トリプシン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ、＃０２１０１１７９）を、１００μｇ／ｍＬの終濃度に達するように加えた。１５分間室温でインキュベートした後、３６５ｎｍでの励起及び４６０ｎｍでの放出でＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、蛍光を記録した。Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のシグモイド用量応答（可変スロープ）式を使用することによって、ＩＣ５０値を計算した。ＨＤＡＣ活性阻害アッセイにおける選択された本開示の化合物の結果を表１及び表４に示す（ＩＣ５０範囲：ＩＡ＞２０μＭ、Ａ＜１μＭ、１＜Ｂ＜５μＭ、５＜Ｃ＜１０μＭ、１０＜Ｄ＜２０μＭ、ＮＤ：未決定）。
酸安定性の判定
１０ｍＭ ＤＭＳＯのストック溶液を０．０１ＭのＨＣｌの脱イオン水溶液中に希釈することにより、試験化合物の１００μＭ溶液を調製した。混合後直ぐに、一定分量（１００μＬ）を試料採取し、ＨＰＬＣ／ＵＶによって分析した。化合物ピーク下面積を決定し、ゼロ時基準点として使用した。残りの酸試料を５０oＣでインキュベートし、２、４及び２４時間のインキュベーション後に、試料を採取した。数回、２４時間ではなく３０時間で試料を採取した。同じＨＰＬＣ／ＵＶ法によってこれらを分析し、試験化合物に対応するピークの面積を測定した。次いで、所与の時点での残存パーセントを、インキュベーション後のピーク下面積対ゼロ時のピーク下面積の比の１００倍として計算した。３０時間時点を記録した場合は、２４時間での残存パーセントは、単分子過程、すなわち単一指数減衰を仮定する時間曲線に対して残存パーセントを補間することによって得た。２４時間のインキュベーション後の残存パーセントを以下の表２及び表４に示し、ここでは、Ａは６０％超に相当し、Ｂは４０から６０％の間であり、Ｃは２０から４０％をカバーし、Ｄは２０％未満を意味する。
脳透過性研究
試験化合物を３０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５、５％ＤＭＳＯ中に、０．５ｍｇ／ｍｌまたは５ｍｇ／ｍｌのいずれかで調製した。Ｓ．ｃ．で５ｍｇ／ｋｇもしくは５０ｍｇ／ｋｇまたはｉ．ｖ．で５ｍｇ／ｋｇをＣ５７／ＢＬ６／Ｊマウスに投与した。投与前、投与後５、１５、３０分、１、２及び４時間で動物を安楽死させ、血漿及び脳を得た。時点あたりの用量につき３匹の動物を使用した。血漿及び脳中の化合物のレベルを標準的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。脳／血漿比（ＢＰＲ）をＣｍａｘ（脳）／Ｃｍａｘ（血漿）の比として計算した。結果を表２及び表４に示し、ここでは、ＩＡは０．１未満のＢＰＲに相当し、Ｄは０．１から０．２の間であり、Ｃは０．２から０．５であり、Ｂは０．５から１を含み、Ａは１より大きい。
細胞内での脱アセチル化酵素阻害アッセイ（ＤＡＣアッセイ）
ＧＭ１５８５０（リンパ芽球様細胞系統）細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１０％ｖ／ｖのウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ｖ／ｖのペニシリン／ストレプトマイシン及び１％ｖ／ｖのＬ−グルタミンを含む９０μＬのＲＰＭＩ１６４０培地中に、適切な密度（１００，０００細胞／ウェル）で播種した。化合物の希釈物を１００％ＤＭＳＯ中に作製し、続いて、２％ＤＭＳＯを含む培地中に並行希釈した。１０μｌの化合物希釈物を、所望の濃度を得るように細胞に加えた。各ウェルのＤＭＳＯの終濃度は０．２％であった。細胞を、３７oＣ、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を遠心分離して沈ませ、上清を除去した。細胞ペレットを１００μＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、４５μＬの溶解バッファー（ＰＨ８．０のＨＤＡＣアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）＋１％ｖ／ｖのＩｇｅｐａｌ ＣＡ−６３０）で溶解した。反応を開始するために、ＨＤＡＣの基質のＫＩ−１０４（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ）を、５０μＭの終濃度になるように加えた。３０分インキュベーションした後に、５０μＬのディベロッパー（６ｍｇ／ｍＬトリプシンのＨＤＡＣアッセイバッファー溶液）を加えることにより反応を止めた。反応を３０分間室温で進行させ、励起及び放出がそれぞれ３６０ｎｍ及び４７０ｎｍである蛍光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、蛍光シグナルを検出した。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）の可変スロープを伴うシグモイド用量応答式に適合させて、ＩＣ５０を決定した。曲線の最下部及び最上部を、それぞれ、細胞を有さない及び細胞を有するが化合物を有さない対照のウェルの平均蛍光応答に合わせた。ＩＣ５０を表２及び表４に報告し、ここでは、Ａは１μＭ未満のＩＣ５０を表し、Ｂは１から５μＭの間を表し、Ｃは５から１０μＭを表し、Ｄは１０から２０μＭを表し、ＩＡは２０μＭを超えるＩＣ５０を表す。
細胞増殖アッセイ
１０％ｖ／ｖのＦＢＳ、１％ｖ／ｖのペニシリン／ストレプトマイシン及び１％ｖ／ｖのＬ−グルタミンを含む８０μＬのマッコイ５Ａ培地中のＨＣＴ１１６細胞（５０００細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートにおいて、様々な濃度の化合物とともに、５％ＣＯ２雰囲気中で７２時間３７oＣでインキュベートした。化合物の希釈物を１００％ＤＭＳＯ中に作製し、続いて、培地中に並行希釈した。各ウェルのＤＭＳＯの終濃度は０．０５％であった。７２時間後に、２０μＬのＣｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ９６ ａｑｕｅｏｕｓ ｏｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を細胞に加え、このプレートを３７oＣでさらに４時間インキュベートした。次いで４９０ｎｍの吸光度を９６ウェルプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）により記録した。データ解析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）で実施した。（（Ｏ．Ｄ．試料−平均Ｏ．Ｄ．陽性対照）／（平均Ｏ．Ｄ．陰性対照−平均Ｏ．Ｄ．陽性対照））＊１００（ここでは、Ｏ．Ｄ．は測定した吸光度であり、Ｏ．Ｄ．陽性対照は５μＭのトリコスタチンＡでインキュベートした細胞からの吸光度であり、Ｏ．Ｄ．陰性対照はいかなる化合物もなしでインキュベートした細胞から測定した吸光度である）を化合物濃度に対してプロットし、細胞増殖の５０％阻害に必要とされる濃度の図式補間によって、ＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０を表２に示し、ここでは、Ａは５μＭ未満のＩＣ５０を表し、Ｂは５から１０μＭの範囲をカバーし、Ｃは１０から２０μＭであり、ＩＡは２０μＭを越えるＩＣ５０について使用される。
フラタキシン（ＦＸＮ）ｍＲＮＡの発現に対するＨＤＡＣ阻害剤の効果
フリードライヒ運動失調症患者ドナーから、抗凝血性のＥＤＴＡを含むチューブに血液を採集する。Ｒｅｐｌｉｇｅｎによって行われた少数の改変を含めて、製造者の指示書に従い、リンパ球分離培地（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓｏｌｏｎ、ＯＨ）を使用して、初代リンパ球を単離する。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）での最終的な洗浄の後、細胞を６ウェル細胞培養プレート中の細胞増殖培地に分配する。試験ＨＤＡＣ阻害剤化合物を用量漸増的様式（通常、１から１０μＭの濃度範囲）で細胞に加え、無処理の対照として０．１％ＤＭＳＯを１ウェルの細胞に加える。ＣＯ２インキュベーター中で細胞を３７oＣで４８時間インキュベートし；Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞カウンター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して細胞を数える。すべての処理条件に対して同数の細胞を遠心分離によってペレット化し、細胞溶解バッファーに再懸濁する。任意のカラム上でのＤＮＡｓｅ消化ステップを含めて、製造者の指示書に従って、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して、約１ｘ１０６の初代リンパ球から全ＲＮＡを単離する。この単離は、手動で、または単離法の大部分を自動化する器具であるＱＩＡｃｕｂｅ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して実施する。ＲＮＡの収率及び濃度をＮａｎｏｄｒｏｐ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して決定し、そのＲＮＡ濃度に応じて２つのプロトコールのうちの１つを使用して、フラタキシン（ＦＸＮ）の転写産物レベルを測定する。少なくとも１５ｎｇ／μＬのＲＮＡを含む試料については、ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を基にしたｑＲＴ−ＰＣＲ法を使用し、一方１５ｎｇ／μＬ未満のＲＮＡを含む試料については、ＳＹＢＲ ＧＲＥＥＮのｑＲＴ−ＰＣＲ法を使用する。ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブを基にした方法では、ＦＸＮ及びＧＡＰＤＨに対する特異的なプライマー／プローブペアを、各反応で多重化する。ＳＹＢＲ ＧＲＥＥＮ法では、ＦＸＮ及びＧＡＰＤＨを、別々の反応で増幅する。両方の方法で、単一の、連続的な反応でのｃＤＮＡ合成及びＰＣＲ増幅に必要であるすべての構成成分を含むワンステップｑＲＴ−ＰＣＲマスターミックスを使用して、各ＲＮＡ試料を３連（好ましい）または２連（最低限）で解析する。サイクルが完了してから、ＭｘＰｒｏソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して、採集したデータを解析し、対照試料と比較してＦＸＮ ｍＲＮＡの相対量を決定する。アルゴリズムが各ウェル及び各色素について適切なベースラインサイクルを自動的に選択する適合ベースライン法を使用して、ベースラインを補正する。増幅に基づく閾値を設定し、対応する閾値サイクル、すなわちＣｔを得て、標的濃度を計算する。各反復系列についての各標的遺伝子（ＦＸＮ及びＧＡＰＤＨ）のＣｔ値を平均化する。試料中のＦＸＮ（またはＧＡＰＤＨ）の量を校正物質に対する相対量として決定し、ここでは、校正物質試料は１という任意の量が割り当てられる。以下の式を使用する：校正物質に対する相対量＝２−ΔＣｔ（式中、ΔＣｔ＝（Ｃｔ＿遺伝子）未知−（Ｃｔ＿遺伝子）校正物質である）であり、遺伝子はＦＸＮまたはＧＡＰＤＨのいずれかであり、校正物質はＤＭＳＯ対照試料であり、未知はＨＤＡＣｉ処理試料である。ＦＸＮの相対量を、細胞数及びＲＮＡ投入量に対して標準化する。データを以下の表２及び表４に報告し、ここでは、ＦＸＮ ｍＲＮＡの２倍増に必要とされる濃度を、５μＭ未満の場合はＡとして、５から１０μＭの間の場合はＢとして、１０μＭを越える場合はＣとして報告する。
肝細胞での化合物の安定性に関するプロトコール
肝細胞でのＲＧＦＰ化合物の安定性及び代謝を評価すること。本アッセイは、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝細胞とともにインキュベーションした後に、親薬物の消失または代謝産物の出現のいずれかをＨＰＬＣを使用してモニターすることによって、ＲＧＦＰ化合物の代謝を調べるように設計した。結果を表４に示す（（肝細胞中の残存％：ＩＡ＜１０％、５０％＜Ａ、５０％＞Ｂ＞３０％、３０％＞Ｃ＞１０％、ＮＤ：未決定）。
機器：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ；アイスバッカー、タイマー；９６ウェルプレート；Ｆａｌｃｏｎ、カタログ＃３５３０７２；９６ウェルプレート振盪機；様々なピペット：１０μＬ、２０μＬ、２００μＬ及び１０００μＬ；試験チューブ：カタログ＃ＶＷＲ４７７２９−５７２、１３×１００ｍｍ
手法：ウォーターバスヒーターを３７oＣに作動させる。ＫＨＢバッファーを取り出し、使用前にそれが室温であることを確認する。ＤＭＳＯストック中に２．５ｍＭ濃度のＲＧＦＰ化合物を調製する。１０μＬの上記のＤＭＳＯストックを２４９０μＬのＫＨＢバッファーに加える；ＲＧＦＰ化合物の終濃度は１０μＭである。無菌の５０ｍｌのコニカルチューブ中で、４５ｍｌのＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地を３７oＣに予熱する。４５ｍＬのＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地あたり、１．０ｍＬのＴｏｒｐｅｄｏ抗生物質混合物を加える。抗生物質混合物を含む温かい１３ｍＬのＨＴ培地を１５ｍＬのコニカルチューブに移す。液体窒素（液相）から肝細胞のバイアルを慎重に取り出す。直ちに、そのバイアルを３７oＣのウォーターバスに浸す。氷が完全に融けるまで穏やかに振盪する。必要以上に長く細胞を３７oＣのウォーターバスに維持しない。直ちに、バイアルの内容物を予熱した抗生物質を含む１３ｍｌのＩｎＶｉｔｒｏ ＨＴ培地に移す。確実に完全に移すために、肝細胞を移したばかりのＨＴ培地でバイアルをすすぐ。この細胞懸濁液を６００ＲＰＭで５分間室温で遠心分離する。上清を、１回の動作で流す（部分的に流さない、及び遠心チューブを再度反転しない）か、または真空ポンプを使用して吸引するかのいずれかによって捨てる。１．０ｍｌのＫＨＢ（室温）バッファーを肝細胞ペレットのチューブに加える。遠心チューブを穏やかに旋回させて細胞ペレットをほぐす。１００μＬの上記の溶液を異なるチューブに移し、細胞を数えるために９００μＬのＫＨＢバッファーを加える。トリパンブルー排除法を使用して、全細胞数及び生細胞数を決定する。細胞数を得たら、その数に１０を掛ける（希釈係数に起因する）。次に、最終的な数が２００万細胞／ｍｌになるように、必要とされるＫＨＢバッファー量を肝細胞を含むチューブに加える。５０μＬの２００万細胞／ｍｌを９６ウェルプレートに分注し、次いで、ＤＭＳＯストックを各ウェルに加える（その結果、各ウェルにおいて、ＲＧＦＰ化合物の濃度が５μＭであり、細胞数は１０００００である）。５％ＣＯ２での３７oＣインキュベーター中の振盪機にこのプレートを設置する。各時点について別々のプレートが得策である（時点：０時間、１時間、２時間及び６時間）。各時点後に、１００μＬのクエンチング溶液を加える。
クエンチング溶液は、ＲＧＦＰ５３１（１０μＭ）内部標準、０．１％ギ酸及びフェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘｏｌ）（４００μＭ）を含むアセトニトリル溶液である。ギ酸及びフェニルグリオキサールは、前述のＯＰＤの特定及び定量化に使用する。上下に数回ピペッティングして、確実に反応を完全に止める。すべての溶液を１．５ｍｌチューブに移し、十分にボルテックスし、１４０００ＲＰＭで５分間４oＣで遠心分離して、細胞のデブリを沈殿させる。１５０μＬの上清をバイアルに移して、ＨＰＬＣを使用して解析する。
物体認識の長期記憶に対する化合物の効果
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウスを５日間、１〜２分取り扱い、物体のない状態で、４日間連続して１日あたり５分間、実験装置に慣らした。訓練試行の間、２つの同一の物体を有する実験装置中にマウスを置き、これらの物体を３分間探索させた。これは短期または長期記憶をもたらさない（Ｓｔｅｆａｎｋｏら、２００９）。訓練に続いて直ちに、ビヒクル（２０％グリセロール、２０％ＰＥＧ４００、２０％プロピレングリコール及び１００ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．４）、標準化合物１、ＲＧＦＰ１０９、クラスＩのＨＤＡＣ阻害剤（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）、標準化合物２、ＲＧＦＰ１３６（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）または化合物Ｄ２（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの皮下注射をマウスに行った。２４時間後に、見慣れた物体を新規なもので置き換える物体認識記憶課題（ＯＲＭ）を使用して、記憶保持（５分）についてマウスを試験した。すべての訓練及び試験試行をビデオテープに録画し、対象の処理条件及び遺伝子型が分からない個人が解析した。その頭が１ｃｍ距離内で物体に向いている場合、またはその鼻が物体に触れている場合に、物体を探索しているとして、マウスをスコアー化した。相対的な探索時間を記録し、識別指数［ＤＩ＝（ｔ新規なもの−ｔ見慣れたもの）／（ｔ新規なもの＋ｔ見慣れたもの）×１００］で表した。
すべての用量の化合物が、ビヒクル処理マウスと比較して有意に長期記憶形成を増強した（図１）。用量依存的効果がＲＧＦＰ１０９及び１３６で見られたが、Ｄ２については用量の効果はなかった。Ｄ２について用量効果の観察がなかったことは、その増強された脳透過性が原因であると思われ、したがって、３ｍｇ／ｋｇは、完全な行動効果をもたらすのに十分である。図１を参照されたい。
いくつかの実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなしに、様々な改変を行うことができることを理解されたい。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (1)

  1. 式（ＩＩ）の構造を有する化合物または医薬的に許容可能なその塩
    （式中、
    ＲＡはＨまたはＦであり；
    ＲＣはＨ、ＣｌまたはＦであり；
    Ｈｅｔは、オキセタニル、アゼチンジニル、ピペリジニル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択され、Ｈｅｔがアゼチンジニル、ピペリジニルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルの場合は、環窒素はＲＢで置換され；
    ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−フェニルまたはＣ１〜Ｃ３アルキレン−ピリジルであり；フェニルまたはピリジル環は、メチルで任意に置換されている）。
JP2018088646A 2013-03-15 2018-05-02 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 Expired - Fee Related JP6654659B2 (ja)

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