JP2018109031A - 脂肪組織または胎盤組織に由来する接着性細胞および治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
末梢動脈疾患(PAD)
末梢動脈疾患(PAD)は、重篤な医学的合併症を引き起こし得る、四肢における血流を徐々に制限する慢性疾患である。この疾患は多くの場合、高血圧、心臓血管疾患、高脂血症、糖尿病、肥満および脳卒中を含む、他の臨床的状態に付随する。重症虚血肢(CLI)が、慢性的な虚血により誘導される四肢における痛み、潰瘍、組織喪失または組織壊疽を有する患者を説明するために使用される。CLIは、血管手術または血管専門家による包括的処置を必要とするPAD患者の末期段階を表す。冠状動脈疾患および脳動脈疾患とは対照的に、末梢動脈疾患(PAD)は依然として、重篤であり、かつ、患者数が極めて多いにもかかわらず、診断されることが希であり、したがって、処置されることが一層より少ない、正当に評価されていない状態である。結果として、CLIは、四肢の切断または死に至ることが多く、PAD患者における死亡率が心筋梗塞および脳卒中の患者の死亡率を超えている。
脳卒中は世界中で主要な死亡原因の1つであり、脳卒中により、全死亡のおよそ9%が引き起こされ、医療費全体の約2%〜4%が費やされる。脳卒中の死亡率が、おそらくは脳卒中の危険因子(特に、高い血圧、糖尿病および喫煙)の改善された抑制のために先進国では絶えず低下しているが、脳卒中は依然として、永続的な損傷(例えば、組織損傷、神経学的損傷)を引き起こしている。
様々な状態および病変が結合組織(例えば、骨、腱および靱帯)の再生および/または修復を必要とする。これらには、例えば、骨折、火傷、熱傷、深部創傷、変性骨、結合組織の喪失を伴う様々なガン(例えば、骨ガン、骨肉腫、骨転移)、および、関節軟骨欠損が含まれる。
ントロール動物との比較では、手術により除かれた半月板組織が再生され、軟骨表面が保護され、かつ、緩和された関節損傷が認められた。これらの利益が、少なくとも1年間を通して動物モデルにおいて持続した(Osiris Therapeutics、www.osiris.com)。
。
の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
る。
されるように]、精巣[例えば、Guan K.et al.、Nature、2006(4月27日)、440(7088):1199〜203に記載されるように]、ヒト嗅粘膜[例えば、Marshall,CT.et al.、Histol Histopathol、2006(Jun)、21(6):633〜43に記載されるように]、胚性卵黄嚢[例えば、Geijsen N、Nature、2004(1月8日)、427(6970):148〜54に記載されるように]および羊水[Pieternellaet al.(2004)、Stem Cells、22:1338〜1345]が含まれるが、これらに限定されない。これらはすべて、間葉系幹細胞を含むことが知られている。これらの組織供給源からの接着性細胞は、細胞を接着性の表面で培養する。従って、接着性細胞を最初の集団における他の細胞から単離することによって単離することができる。
nによって編集され、Academic Press,Inc.によって発行されるMethods in Enzymology(第LVIII巻、“Cell Culture“、62頁〜72頁)に要約される。
11B−、CD14−、CD19−、CD79−、HLA−DR−およびFMC7−が含まれるが、これらに限定されない。他の間質幹細胞マーカーには、チロシンヒドロキシナーゼ、ネスチンおよびH−NFが含まれるが、これらに限定されない。
させられた胎盤組織または脂肪組織の接着性細胞の免疫抑制活性よりも大きい免疫抑制活性によって特徴づけられる。
パク質性繊維(例えば、コラーゲンおよびエラスチンなど)を伴う輪紋状結合組織)、網様結合組織、脂肪組織、血液、骨、軟骨、皮膚、椎間板、歯髄、象牙質、歯肉、細胞外マトリックス(ECM)形成細胞、疎性結合組織および平滑筋細胞が含まれるが、これらに限定されない。
する半透膜でカプセル化することのいずれかが含まれる。
through size control.“、J Biomater Sci Polym Ed、2002、13:783〜96)。そのうえ、7nmもの小さい十分に制御された細孔サイズ、目的に合わせて調節された表面化学および精密な微小構造を有するナノ多孔性バイオカプセルは、細胞のための微小環境を首尾良く免疫隔離することが見出された(Williams D、”Small is beautiful: microparticle and nanoparticle technology i
n medical devices.”、Med Device Technol、1999、10:6〜9;Desai,T.A.、“Microfabrication technology for pancreatic cell encapsulation.“、Expert Opin Biol Ther、2002、2:633〜46)。
ば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
死性小血管血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、寡免疫性巣状壊死性および半月体形成性の糸球体腎炎(Noel LH.、Ann Med Interne(Paris)、2000(May)、151(3):178)、抗リン脂質症候群(Flamholz R.他、J Clin Apheresis、1999、14(4):171)、抗体誘導による心不全(Wallukat G.他、Am J Cardiol、1999(Jun 17)、83(12A):75H)、血小板減少性紫斑病(Moccia F.、Ann Ital Med Int、1999(Apr−Jun)、14(2):114;Semple JW.他、Blood、1996(May 15)、87(10):4245)、自己免疫性溶血性貧血(Efremov DG.他、Leuk Lymphoma、1998(Jan)、28(3−4):285;Sallah S.他、Ann Hematol、1997(Mar)、74(3):139)、シャーガス病における心臓自己免疫性(Cunha−Neto E.他、J Clin Invest、1996(Oct 15)、98(8):1709)、および、抗ヘルパーTリンパ球自己免疫性(Caporossi AP.他、Viral Immunol、1998、11(1):9)が含まれるが、これらに限定されない。
Cell Endocrinol、1993(Mar)、92(1):77)、自発性自己免疫性甲状腺炎(Braley−Mullen H.およびYu S、J Immunol、2000(Dec 15)、165(12):7262)、橋本甲状腺炎(Toyoda N.他、Nippon Rinsho、1999(Aug)、57(8):1810)、特発性粘液水腫(Mitsuma T.、Nippon Rinsho、1999(Aug)、57(8):1759)、卵巣自己免疫性(Garza KM.他、J
Reprod Immunol、1998(Feb)、37(2):87)、自己免疫性抗精子不妊症(Diekman AB.他、Am J Reprod Immunol、2000(Mar)、43(3):134)、自己免疫性前立腺炎(Alexander RB.他、Urology、1997(Dec)、50(6):893)およびI型自己免疫性多腺性症候群(Hara T.他、Blood、1991(Mar 1)、77(5):1127)が含まれるが、これらに限定されない。
107〜9)が含まれるが、これに限定されない。
laboratory Manual」Sambrook他(1989);Ausubel,R.M.編「Current Protocols in Molecular Biology」I〜III巻(1994)、Ausubel他著;「Current Protocols in Molecular Biology」John Wiley and Sons,米国メリーランド州バルチモア(1989);Perbal著「A Practical Guide to Molecular Cloning」John Wiley & Sons,米国ニューヨーク(1988);Watson他、「Recombinant DNA」Scientific American Books、米国ニューヨーク;Birren他編「Genome Analysis:A Laboratory Manual Series」1〜4巻、Cold Spring
Harbor Laboratory Press、米国ニューヨーク(1998);米国特許の4666828号、4683202号、4801531号、5192659号および5272057号に記載される方法;Cellis,J.E.編「Cell Biology:A Laboratory Handbook」I〜III巻(1994);Coligan,J.E.編「Current Protocols in Immunology」I〜III巻(1994);Stites他編「Basic and Clinical Immunology」(第8版)、Appleton & Lange、米国コネティカット州ノーウォーク(1994);MishellとShiigi編「Selected Methods in Cellular Immunology
」、W.H. Freeman and Co.、米国ニューヨーク(1980);また利用可能な免疫検定法は、例えば以下の特許と科学文献に広範囲にわたって記載されている:米国特許の3791932号、3839153号、3850752号、3850578号、3853987号、3867517号、3879262号、3901654号、3935074号、3984533号、3996345号、4034074号、4098876号、4879219号、5011771号および5281521号;Gait,M.J.編「Oligonucleotide Synthesis」(1984);Hames,B.D.およびHiggins S.J.編「Nucleic Acid Hybridization」(1985);Hames,B.D.およびHiggins S.J.編「Transcription and Translation」(1984);Freshney,R.I.編「Animal Cell Culture」(1986);「Immobilized Cells and Enzymes」IRL Press(1986);「A Practical Guide to Molecular Cloning」Perbal,B.著(1984)および「Methods in Enzymology」1〜317巻、Academic Press;「PCR Protocols:A Guide To Methods And Applications」、Academic Press、米国カリフォルニア州サンディエゴ(1990);Marshak他、「Strategies for Protein Purification and Characterization−A Laboratory Course Manual」、CSHL Press、(1996);なおこれらの文献の全ては、あたかも本願に完全に記載されているように援用するものである。その他の一般的な文献は、本明細書を通じて提供される。それらの文献に記載の方法は当業技術界で周知であると考えられ、読者の便宜のために提供される。それらの文献に含まれるすべての情報は本願に援用するものである。
骨髄、胎盤組織および脂肪組織からの接着性細胞の作製および培養
接着性細胞を、3D担体を含有するバイオリアクターにおいて培養して、特異的な細胞マーカー発現プロフィルにより特徴づけられる3D接着性細胞を作製した。成長効率を細胞計数によって調べた。これらの細胞の分化能を、分化培地で培養することによって調べた。
骨髄接着性細胞−骨髄(BM)接着性細胞を、開心術またはBM生検を受ける血液学的に健康なドナーの吸引された胸骨骨髄から得た。骨髄吸引物をハンクス平衡塩溶液(HBSS;GIBCO BRL/Invitrogen、Gaithersburg、MD)で3倍希釈し、Ficoll−Hypaque(Robbins Scientific
Corp.、Sunnyvale、CA)密度勾配遠心分離に供した。その後、骨髄単核細胞(1.077gm/cm3未満)を集め、HBSSで3回洗浄し、成長培地[10%のFCS(GIBCO BRL)、10−4Mのメルカプトエタノール(Merck、White House Station、NJ)、Pen−Strep−ナイスタチン混合物(100U/ml:100μg/ml:1.25un/ml;Beit Ha’Emek)、2mMのL−グルタミン(Beit Ha’Emek)が補充されたDMEM(Biological Industries、Beit Ha’emek、イスラエル)]に再懸濁した。個々のドナーからの細胞を、培養培地を毎週交換しながら、37℃(5%CO2)で組織培養フラスコ(Corning、Acton、MA)において別々にインキュベートした。細胞を、0.25%トリプシン−EDTA(Beit Ha’Emek)を使用して3〜4日毎に剥がした。2〜40回の継代培養の後、60〜80%のコンフルエンスに達したとき、細胞を、分析のために、または、バイオリアクターにおける培養のために集めた。
おける7)に通された。培地の循環が蠕動ポンプ(図1Gにおける9)によって得られた。バイオリアクターはさらに、さらなるサンプリング点(図1Gにおける10)、および、連続した培地交換のための容器を備えた。
mMのアスコルビン酸2−リン酸、10mMのB−グリセロリン酸が補充されたDMEMを含有する骨芽細胞分化培地で3週間の期間、培養することによって、骨形成性分化を評価した。石灰化したマトリックスがアリザリンレッドS染色によって示され、アルカリホスファターゼがアルカリホスファターゼアッセイキットによって検出された(すべての試薬がSigma−Aldrich(St.Lewis、MO)から得られた)。
PluriX(商標)バイオリアクターシステムは生理学的な類似する微小環境をもたらす。
接着性細胞のための効率的な培養条件を与えるために、生理学的に類似する微小環境(図1Aに示す)が、PluriX(商標)バイオリアクター(Pluristem、Haifa、イスラエル;担体が図1Gに例示され、播種前が図1Bに示される)を使用して人工的に作製された。図1C〜Fに示されるように、播種後の20日(図1C〜D、それぞれ150倍および250倍に拡大)および40日(図1E〜F、それぞれ350倍および500倍に拡大)において、骨髄から作製された3D接着性細胞が首尾良く培養され、3Dマトリックス上で拡大培養された。
HSCの生着を改善する胎盤由来の3D接着性細胞の能力の評価
3D接着性細胞がHSC生着を支持することを、亜致死量の放射線が照射された免疫欠損NOD−SCIDマウス、または、化学療法により前処理された免疫欠損NOD−SCIDマウスにおいて検出されるヒト造血細胞(hCD45+)のレベルによって評価した。
CD34+細胞の単離−臍帯血サンプルを出産時に無菌条件下で採取し(Bnei Zion Medical Center、Haifa、イスラエル)、単核細胞を、Lymphoprep(Axis−Shield PoC As、Oslo、ノルウェー)密度勾配遠心分離を使用して分画し、冷凍保存した。解凍した単核細胞を洗浄し、抗CD34抗体とインキュベートし、midiMACS(Miltenyl Biotech、Bergish Gladbach、ドイツ)を使用して単離した。2つ以上のサンプルからの細胞を、所望の数(50000〜100000個の細胞)を達成するためにプールした。
3D接着性細胞は放射線照射マウスにおいてHSCの生着を改善した−ヒトCD34+造血細胞と、胎盤組織または脂肪組織に由来する3D接着性細胞とを、放射線照射されたNOD−SCIDマウスに同時移植した。生着効率を同時移植後4週間で評価し、HSCが単独で移植されたマウスと比較した。表2に示すように、3D接着性細胞およびUCB
CD34+細胞の同時移植は、UCB CD34+細胞だけにより処置されたマウスと比較したとき、レシピエントマウスのBMにおける相当高い生着率およびより高いレベルのヒト細胞をもたらした。
てより高い生着レベルをもたらした。そのうえ、表3に示すように、生着の平均レベルが、PluriXバイオリアクターシステムで成長させた胎盤由来の接着性細胞(3D接着性細胞)が同時移植されたマウスの方が、従来の静的な2D培養条件(フラスコ)で成長させた、同じドナーからの細胞によるマウス同時移植の場合よりも大きかった。
2D培養の接着性細胞および3D培養の接着性細胞によるリンパ球応答の抑制
接着性細胞、具体的には、3D接着性細胞は、ヒト臍帯血単核細胞の免疫反応をMLRアッセイにおいて抑制することが見出された。
混合リンパ球反応(MLR)アッセイ−胎盤から作製された、2D由来培養手法の接着性細胞および3D由来培養手法の接着性細胞の免疫抑制特性および免疫特権特性を、応答(増殖性)細胞および刺激(非増殖性)細胞の混合培養における不適合リンパ球の増殖率によって行われるような、HLA座における組織適合性を測定するMLRアッセイによって求めた。ヒト臍帯血(CB)単核細胞(2×105個)を応答細胞として使用し、等量(105個)の放射線照射(3000Rad)されたヒト末梢血由来単球(PBMC)と、あるいは、胎盤から作製された2D培養もしくは3D培養の接着性細胞、または、接着性細胞およびPBMCの組合せと同時培養することによって刺激した。それぞれのアッセイを3回繰り返した。細胞を96ウエルプレートにおいてRPMI1640培地(20%のFBSを含有する)で(加湿5%CO2雰囲気のもと、37℃で)4日間にわたって同時培養した。プレートを、培養の最後の18時間、1μCの3H−チミジンによりパルス処理した。その後、細胞をガラス繊維フィルター上に集め、チミジンの取り込みをシンチレーションカウンターにより定量した。
図8Aは、PBMCにより刺激されたとき、これらの細胞の増殖の高まりによって表されるようなCB細胞の免疫応答を示す。これは、理論によって拘束されることはないが、おそらくは、HLA不適合性に対する応答におけるT細胞の増殖に関連する。しかしながら、相当低いレベルの免疫応答が、本発明の接着性細胞とインキュベートされたとき、これらの細胞によって示された。そのうえ、PBMCに対するCBの免疫応答が、これらの
接着性細胞と同時インキュベートされたとき、実質的に減少した。従って、MSCに類似した様式で、接着性細胞は、GvHDに典型的なドナー細胞のT細胞増殖を減少させる潜在的能力を有することが見出された。両方の培養物(2Dおよび3D)はリンパ球の免疫応答を減少させたが、また、本明細書中上記で記載される3D接着性細胞の他の利点と一致して、3D接着性細胞はより免疫抑制的である。
Celligenによって製造される3D接着性細胞と比較される、Plurixによって製造される3D接着性細胞
大規模3D接着性細胞を提供するために、本明細書中ではCelligenとして示される新しい製造システムを利用した。
PluriX(商標)プラグフローバイオリアクター−本明細書中上記の実施例1において記載される通り。
得られたすべての胎盤を、医療施設のヘルシンキ委員会の承認のもと、産科病室から受け取った。したがって、すべての胎盤ドナーがインフォームドコンセントに署名し、ドナースクリーニングおよびドナー試験が行われた(IPC1)。胎盤を(帝王切開手技中に)ドナーから受け取った後直ちに、胎盤は無菌のプラスチックバッグに入れられ、その後、氷嚢とともにStyrofoamボックスに入れられた。胎盤が届けられ、品質管理(QC)および品質保証(QA)によって使用が解除されるまで隔離区域に直ちに置かれた。マイコプラズマ検査結果のQC承認が届き、細胞が2D細胞成長のために取り出されるまでその後の作製工程のすべてが、隔離区域のクリーンルーム施設で行われた。
プロセスを開始するために、胎盤全体を層流フード下の無菌条件のもとで切り刻み、ハンクス緩衝溶液により洗浄し、0.1%のコラゲナーゼ(1mgコラゲナーゼ/ml組織)とともに37℃で3時間インキュベーションした。2D細胞培地(10%のFBS、0.25μg/mlのファンギゾンおよび50μg/mlのゲンタマイシンが補充されたDMEMを含む2D培地)を加え、消化された組織を無菌の金属性漉し器で粗くろ過し、無菌ビーカーに集め、遠心分離した(10分間、1200RPM、4℃)。その後、穏やかなピペッティングを使用して、懸濁された細胞を、抗生物質が補充された2D培地により洗浄し、80cm2フラスコに播種し、5%CO2が補充された加湿条件のもと、組織培養インキュベーターにおいて37℃でインキュベーションした。細胞がフラスコ表面に接
着させられた2日間〜3日間の後、細胞をPBSにより洗浄し、2D培地を加えた。
最初の継代の前に、隔離区域にある総フラスコ数の10%の成長培地サンプルをマイコプラズマ検査(IPC2)のためにプールし、採取した。細胞が、マイコプラズマについて陰性であることが見出されたならば(EZ−PCマイコプラズマキット、Biological industries、イスラエル)、細胞を隔離区域から取り出した。1回〜2回のさらなる継代の後、細胞を2D作製用クリーンルーム(2DP)に移した。2DP室に入れられると、培養をさらに3回〜5回の継代のために続けた。IPC−3サンプルを4代目の継代の後で免疫表現型のために採取した。このプロセスの始めから終わりまで、培養物は、37℃で、5%のCO2を伴う加湿条件のもとでの組織培養インキュベーターにおいて、抗生物質を含まない2D培地で成長させられた。合計で6回〜8回の継代(9回〜16回の細胞倍加)の後、細胞を集め、2D細胞ストック(2DCS)として凍結保存した。
2DSCの凍結保存のために、2D培養された細胞を、0.25%トリプシン−EDTAを使用して無菌条件のもとで集めた。細胞を遠心分離し(1200RPM、10’、4℃)、計数し、2D培地に再懸濁した。
3D培養を開始するために、2DCSからの適量(150±30×106個)の細胞を2DP室において解凍し、3D培地(10%のFBSおよび20mMのHepesを含むDMEM)により洗浄して、事前に準備されたバイオリアクターシステムにおける播種の前にDMSOを除いた。それぞれの2DCSバイアルの内容物をピペットで取り、予め加温された(37℃の)3D培地により1:9で希釈した。細胞を遠心分離し(1200RPM、10’、4℃)、250mlの無菌ボトルにおける50ml〜100mlの予め加温された(37℃の)3D培地に再び再懸濁した。細胞数および細胞生存性を求めるため
に、サンプルを採取し、細胞を、トリパンブルー染色を使用して計数した。細胞懸濁物を層流フードのもとで0.5Lの播種用ボトルに移した。この播種用ボトルから、細胞懸濁物を、無菌の配管を介して重力作用によってバイオリアクターに移した。
バイオリアクターの説明
3D成長期が、図8Cに示される自動のCelliGen Plus(登録商標)バイオリアクターシステムまたはBIOFLO310バイオリアクターシステム[(New Brunswick Scientific(NBS))を使用して行われた。このバイオリアクターシステムを、条件が高い細胞濃度のために好適であった細胞培養の培養のために使用した。培養プロセスを、バイオリアクターを灌流モードで使用して行った。この実験室規模のバイオリアクターは、2つの主要なシステムから、すなわち、制御システムおよびバイオリアクター自体(槽および付属品)から構築された。プロセスのパラメーターが、プローブ、モーターおよびポンプのためのコネクター、溶存酸素(DO)、pH、灌流および撹拌(モーターによる)のための制御ループ、ガス制御システム、温度制御のための水循環および加熱システム、ならびに、操作者インターフェースを含む制御卓によってモニターされ、制御された。制御されたプロセスパラメーター(例えば、温度、pH、DOなど)は操作者インターフェースに表示することができ、示された制御装置によってモニターすることができる。
本明細書中上記の節で記されたように、凍結保存された2DSCからの150±30×106個の細胞が解凍され、洗浄され、無菌のバイオリアクターに播種された。バイオリアクターは、ポリエステルおよびポリプロピレンから作製された30g〜50gの担体(FibraCel(登録商標)ディスク、NBS)と、1.5±0.1Lの3D培地とを含有した。バイオリアクターにおける成長培地は下記の条件で保たれた:37℃、70%溶存酸素(DO)およびpH7.3。ろ過されたガス(空気、CO2、N2およびO2)が、DO値を70%で保ち、かつ、pH値を7.3で保つために、制御システムによって決定されるように供給された。最初の24時間は培地を50回転/分(RPM)で撹拌し、2日目までに200RPMにまで増大させた。最初の2日間〜3日間、細胞を回分様式で成長させた。灌流を、培地のグルコース濃度が550mg/l未満に低下したときに開始した。培地を、無菌のシリコーン配管を使用して供給容器からバイオリアクターにポンプ送液した。すべての配管接続が、無菌コネクターを使用して層流下で行われた。灌流は、グルコース濃度をおよそ550±50mg/lで一定に保つために毎日調節された。成長培地のサンプルを、グルコース、乳酸、グルタミン、グルタミン酸およびアンモニウムの濃度測定(BioProfile400分析計、Nova Biomedical)のために1日毎〜2日毎に採取した。細胞培養のグルコース消費速度および乳酸形成速度は、細胞成長速度を測定することを可能にした。これらのパラメーターを使用して、回収時期を蓄積された実験データに基づいて決定した。
細胞回収プロセスを、成長期(4日〜10日)が終了したときに開始した。成長培地の2つのサンプルを集めた。1つのサンプルが、USPおよびEuの基準に従ったマイコプラズマ検査のための認可されたGLP研究室に送るために調製され、もう一方のサンプルが、再度のマイコプラズマ検査験が必要であった場合に備えて、段階的な温度低下プロセス(1℃/分)のための制御された速度の冷凍庫に移され、その後で、細胞が、低温貯蔵室に置かれた液体窒素冷凍庫の気相中での貯蔵に移された。これらの培地サンプルは最終製造物のマイコプラズマ検査の一部として考慮され、それらの結果が製造物の使用解除のための判断基準の一部として考慮された。
バイオリアクター槽を、廃棄物容器への配管により重力作用を使用して空にした。槽を、ヘッドプレートを外すことによって開け、担体を、無菌の鉗子を使用してバスケットから上部バスケットネットに無菌で移した(図8Cを参照のこと)。その後、バイオリアクター槽を閉じ、1.5Lの予め加温されたPBS(37℃)で再充填した。撹拌速度を、2分間、150RPMに上げた。PBSを、圧力または重力によって配管を介して廃液ボトルに排出した。この洗浄手順を2回繰り返した。
イソ型IgG1(IQ Products)、PEコンジュゲート化されたイソ型IgG1(IQ Products)。
2×105個の末梢血(PB)由来MNC(ドナーA由来)を等量の放射線照射(3000rad)されたPB由来MNC(ドナーB由来)により刺激した。増大する量のPLX−Cを培養物に加えた。それぞれの群の3つの反復反応物を96ウエルプレートに播種した。細胞を、20%FBSを含有するRPMI1640培地において培養した。プレートを、5日間の培養の最後の18時間、1μCの3H−チミジンによりパルス処理した。細胞をガラス繊維フィルターで集め、チミジン取り込みをシンチレーションカウンターにより定量した。
ELISAを、以前に記載されたように行った。要約すれば、(末梢血から単離された)MNCを、37℃で、加湿された5%CO2雰囲気のもと、PLX−Cの存在下において、5μg/mlのConA(Sigma)、0.5μg/mlのLPS(SIGMA)または10μg/mlのPHA(SIGMA)により刺激した。上清を集め、IFNγ用ELISAキット(DIACLONE)、TNFα用ELISAキット(DIACLONE)およびIL−10用ELISAキットを使用するサイトカイン分析に供した。
Plurixと比較したときの、Celligenによる製造における変化は、(下記の表4にまとめられる)いくつかの大きな違いをもたらした。
した。結果は、細胞同士の接触が阻害されたときでさえ、増殖の阻害が維持されたことを示した(データは示されず)。
PLX−Cの体内分布
材料および実験方法
ルシフェラーゼ発現ベクターによるPLX−C細胞のトランスフェクション
PLX−C細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子をCMVプロモーターの制御下で発現するレンチウイルス構築物(図14)を安定的に感染させた。
293TN産生株細胞を、血清および抗生物質が補充されたDMEM培地(Gibco)において、トランスフェクション前の2日間〜3日間成長させた(50%〜70%のコンフルエンシー)。10μgのパッケージングプラスミドおよび2μgの発現構築物の混合物と、20μlのPlus(商標)試薬(Invitrogen)とを、補充物を含まない400μlのDMEMに加えた。混合物を室温(RT)で15分間インキュベーションし、Lipofectamine(商標)(400μlのDMEMにおける30μl希釈物)が加えられた。混合物をRTで15分間インキュベーションした。293TN細胞を洗浄し、2%血清培地に移し、トランスフェクション混合物を加えた。細胞をCO2インキュベーターにおいて37℃で一晩インキュベーションし、培地を感染後24時間〜60時間で集めた。最大のウイルス産生が48時間後に達成された。培地を集め、室温において3000rpmで5分間遠心分離して、細胞破片をペレット化した。遠心分離後、上清をMillex−HVの0.45μmのPVDFフィルター(Millipore、Cat.#SLHVR25LS)によりろ過した。
PLX−C細胞を、ウイルス感染の24時間前に、完全培地においてウエルあたり0.6〜1×105細胞の密度で24ウエルプレートに播種した。24時間後、0.5mlのウイルス懸濁物(Polybreneを5〜8μg/mlの最終濃度で伴う完全培地で希釈されたもの)を加えた。細胞を24時間インキュベーションし、その後、培地を完全DMEM培地によって置き換え、細胞を37℃で5%CO2とともに一晩インキュベーションした。4日目に、培養はコンフルエンシーに達し、培養物を1:3〜1:5によって分割し、細胞を完全DMEMにおいて48時間成長させ、その後、細胞をルシフェラーゼ発現について分析した。
注射を受けたマウスを、記載されたIVISシステムを使用してモニターした。
結果から明白であるように、CXL細胞は感染後も分裂し続け、成長している細胞におけるルシフェラーゼの発現レベルは、強く、かつ、安定したままであった(図15)。
接着性細胞は肢虚血をインビボで処置することができる
胎盤由来接着性細胞の移植により、虚血性損傷が軽減され、かつ、臨床的機能および運動機能が改善され得るかどうかを明らかにするために、後肢虚血モデルを下記のように使用した。
後肢虚血モデル。後肢虚血を、8週齢〜10週齢の、免疫不全でない20匹のオスのBalb/Cマウス(体重、およそ25g±20%)において誘導した。動物の取扱いは国立衛生研究所(NIH)および実験動物管理公認協会(AAALAC)に従った。動物は標準的な実験室条件のもとで収容された。動物は、温度および湿度が制御された環境で飼育された。温度範囲が20℃〜24℃の間であり、相対湿度(RH)が30%〜70%の間であり、12時間の照明および12時間の消灯のサイクルが伴った。
胎盤由来接着性細胞の移植は虚血後肢モデルの腰および足における血流を著しく誘導する。接着性細胞の効力をインビボで試験するために、マウスを動脈結紮に供し、その後、胎盤由来接着性細胞を筋肉内注射して、血流を、処置後の所定の期間で、非接触式レーザードップラーを使用して腰および足(身体の両側)において測定した。図17に示されるように、PLX−Cの注射は、血流の評価、肢機能における増大、毛細管密度における増大、酸化ストレスおよび内皮損傷における低下によって明らかにされるように、損傷を受けた肢に対する血流(BF)を顕著に改善させた。血流に関して、効果が注射後9日で明らかにされ、全研究期間を通して観測された。PLX−C処置群では、腰/移植領域において、BFが24±2.3%から80±4.7%にまで増大し、一方、コントロールのビヒクル処置群では、BFが35±2%〜54±4.5%の範囲にあった(それぞれ、0日目対21日目)。腰領域と同様に、しかし、より小さい程度であったが、BFにおける増大がまた、PLX−C処置マウスの足領域において明らかにされた。例えば、図17に示されるように、ビヒクル処置群では、BFが12±0.6%から46±4.9%にまで増大し、一方、PLX−C群では、BFが10±0.7%から52±5.5%にまで増大した(それぞれ、0日目対21日目)。
材料および実験方法のところで記載されたスコア化システムを使用して評価した。図18に示されるように、接着性細胞により処置されたマウスは肢機能における著しい改善を示した(2.5±0.2対2.1±0.2、それぞれ、コントロール群対PLX−C群;処置後21日目における著しい効果に留意すること)。しかしながら、21日間の観察の期間中での肢機能における改善の程度は同程度であった。このことは、PLX−Cが、本研究の条件のもとでは、機能回復の大きな変化を示さなかったことを示唆する。
別の効力研究がBalb/Cマウスにおいて行われ、これは、上記の材料および方法の節で記載されたように、安全性の終点(すなわち、全体的な検死、および、選択された器官の組織病理学的分析)を含んでいた。
脳卒中の処置のためのPLX−C
本研究の目的は、全身的(静脈内)ヒトPLX−Cの治療的効力、すなわち、脳卒中の処置における胎盤由来接着性細胞の移植を評価することであった。
被験体、手術および移植
高血圧、高コレステロール血症、糖尿病および微小血管障害を患うオスの自然発症高血圧ラットを使用した。動物は、温度、空気湿度および照明/消灯サイクルに関する一定の条件のもとで飼育された。被験体を実験群にランダムに割り当てた(下記の表8を参照のこと)。
病変発達のMRIを、1.5Tのスキャナー(Philips)を使用して、1日目、8日目、29日目および60日目に行った。梗塞体積測定および脳萎縮が測定され、冠状T2シーケンスを使用して、実験内容が知らされていない3名の研究者によって得られた値の平均として計算された。
機能的変化を、2つの独立した行動試験アレイを使用することによって測定した。梁歩行(Beam Walk)試験は、感覚・運動欠損を定量するために使用される一般的な試験である。ラットを、ラットのホームケージが終点にある水平の固定された棒を渡るように条件づけした。通過時間が5回について測定され、昼間平均値として記録された。梁からのぶら下がりを20秒により評価し、落下を30秒により評価した。測定を最初の1週間においては毎日行い、観測期間の終了までは7日毎に行った。
実験期間終了後、すべてのラットを屠殺し、心臓を介して4%ホルマリン溶液により灌流した。摘出された脳を凍結保存し、30μm厚の切片に切断した。神経膠反応の評価のために、免疫組織化学的調査を、GFAPに対する一次抗体により行った。750μmの広い領域を、GFAP+の細胞の密度について梗塞境界の近くで(半定量的に)調べた。星状膠細胞の反応性の調査については、15の領域が0.6mmの平均間隔により含まれた。
体重、MRI分析および組織学的検査に関するすべてのデータがガウス分布について調べられ、また、ANOVA、従って、順位でのANOVAを使用して統計学的有意差につ
いて分析された。
体重
定期的な体重測定は被験体の全身的な健康状態の良好な推定を可能にした。体重の初期減少が、麻酔および手術介入のためにすべての群において観測された(データは示されず)。その後、体重の迅速な正常化、および、60日目での実験終了までの安定した経過が観測された(データは示されず)。実験群は体重の一致する進行を示した。
すべての実験群が梁歩行カテゴリーの著しい低下を実験の経過中に示した(データは示されず)。梁歩行カテゴリーの著しいより低い低下が、実験群1(PLX−C、バッチ1、1回だけの投与)において、コントロール群と比較して観測された(それぞれ、−0.01247対−0.02931)。統計学的有意差についての証拠が、実験群3(PLX−C、バッチ2、1回だけの投与)と、コントロール群との間には認められなかった(データは示されず)。
すべての実験群が神経学的スコア点数の著しい低下を示した(データは示されず)。PLX−2(PLX−Cの2回の投与)により処置された被験体のmNSS結果を比較することにより、統計学的に著しい優越が、コントロール群と比較して明らかにされた。バッチ2の二重移植(群3)は、同じバッチの1回だけの注射と比較して、mNSS試験における著しい改善を示した(データは示されず)。
磁気共鳴画像化は、脳損傷の程度および失われた組織をインビボで推定するための非常に精巧な方法である。個体間の変動を考慮に入れて、梗塞体積の発達が、1日目での梗塞体積の百分率として個々に示された。1日目での梗塞体積は実験群の間で著しく異ならなかった。梗塞体積の全体的な発達は、1日目と、8日目との間で、50%のおおよその低下を示した。これは主に、初期脳水腫の退行のためであった。MRIを使用するインビボでの病変発達の検査は、群4(PLX−C、バッチ2、2回の投与)の被験体が、著しく低下した梗塞商を60日目に示したことを明らかにした(それぞれ、0.48±0.02対0.60±0.03、データは示されず)。
測された。そのうえ、両方の機能的試験では、PLX−Cの2回施された移植の後での機能回復の安定した改善が、コントロール、および、1回だけの注射での確認できない効果と比較して観測された。
結合組織の再生および/または修復を必要とする病理の処置
骨の再生および/または修復を必要とする病理を、本発明の接着性細胞を使用して処置すること
動物モデル(例えば、成熟したニュージーランド白ウサギ)が、大腿骨における臨界的サイズの部分的欠損の治癒に対する、(胎盤組織または脂肪組織に由来し、3D培養から得られる)本発明の接着性細胞(例えば、PLX−C細胞)の影響を調べるために使用される。動物が3つの群の1つにランダムに割り当てられる。A群の動物には、1〜10×106個の接着性細胞(PLX−C細胞)が欠損部位内に注射される。B群の動物には、PBSが注射される。C群の動物においては、欠損部が処置されないままにされた。X線写真が手術直後および1週間間隔で撮影される。12週で、動物は屠殺され、関与した大腿骨が取り出され、欠損部および隣接する骨からの非脱灰の組織学的切片が調製される。機構的研究、組織学的研究および組織形態学的研究が、欠損部の治癒および骨の形成を欠損部位およびその回りにおいて調べるために行われる。加えて、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)が、I型コラーゲンおよびII型コラーゲンのmRNAを検出するために行われる。
動物モデル(例えば、骨格的に成熟したニュージーランド白ウサギ)が、腱の治癒に対する本発明の接着性細胞(例えば、PLX−C細胞)の影響を調べるために使用される。長母趾腱が2.5mmの直径の踵骨トンネルの中に移動させられる。骨トンネルがPLX−Cにより処置されるか、または、PLX−Cを用いることなく処置される。動物が3つの群の1つにランダムに割り当てられる。A群の動物には、1〜10×106個のPLX−C細胞が欠損部位内に注射されるか、または、IV注射される。B群の動物には、PBSが注射される。C群の動物においては、欠損部が処置されないままにされる。それぞれの群からの3つの試料が、手術後2週間、4週間および6週間で集められ、骨界面に対する治癒途中の腱の形態学的特徴についての評価が、従来の組織学、ならびに、I型コラーゲン、II型コラーゲンおよびIII型コラーゲンの免疫組織化学的位置特定の使用によって行われる。
動物モデル(例えば、骨格的に成熟したニュージーランド白ウサギ)が、軟骨の治癒に対する本発明の接着性細胞(例えば、PLX−C細胞)の影響を調べるために使用される。左遠位大腿の膝蓋骨溝の関節軟骨の全層欠損が行われる。約6mmの皮弁が、大腿四頭筋に重なる筋膜から除かれ、6−0腸線により人為的欠損部の周辺の縁に縫合される。動物が3つの群の1つにランダムに割り当てられる。A群の動物には、1〜10×106個のPLX−C細胞が欠損部位内に注射されるか、または、IV注射される。B群の動物には、PBSが注射される。C群の動物においては、欠損部が処置されないままにされる。動物が屠殺される。PLX−C細胞が骨軟骨の欠損部に移植された14週間後、遠位大腿が切除され、組織学的評価が行われ、試料が、修復組織の優勢な性質、マトリックス染色、表面の規則性、構造的一体性、修復部の厚さ、修復された軟骨と、周囲の正常な軟骨との間での付着、変性徴候が修復組織にないこと、および、周囲の正常な軟骨の変性変化がないことに基づいて半定量的に階級評価される。
動物モデル(例えば、骨格的に成熟したニュージーランド白ウサギ)が、靱帯の治癒に対する本発明の接着性細胞(例えば、PLX−C細胞)の影響を調べるために使用される。直径が8mmの単皮質(unicortical)円形欠損が行われる。動物が3つの群の1つにランダムに割り当てられる。A群の動物には、1〜10×106個のPLX−C細胞が欠損部位内に注射されるか、または、IV注射される。B群の動物には、PBSが注射される。C群の動物においては、欠損部が処置されないままにされる。動物が、靱帯欠損部へのPLX−C細胞の移植の14週間後に屠殺される。組織学的評価が行われ、試料が、修復組織の優勢な性質に基づいて半定量的に階級評価される。
Claims (26)
- 虚血をその必要性のある対象において処置する方法であって、胎盤組織および脂肪組織からなる群から選択される組織の接着性細胞の治療効果的な量を対象に投与し、それにより、虚血を対象において処置することを含む方法。
- 結合組織の再生および/または修復を必要とする医学的状態をその必要性のある対象において処置する方法であって、胎盤組織および脂肪組織からなる群から選択される組織の接着性細胞の治療効果的な量を対象に投与し、それにより、結合組織の再生および/または修復を必要とする医学的状態を対象において処置することを含む方法。
- 虚血を処置するために特定される医薬品を製造するための、胎盤組織および脂肪組織からなる群から選択される組織の接着性細胞の使用。
- 結合組織の再生および/または修復を必要とする医学的状態を処置するために特定される医薬品を製造するための、胎盤組織および脂肪組織からなる群から選択される組織の接着性細胞の使用。
- 虚血を処置することにおける使用のための表示を含む包装材を含む製造物であって、前記包装材により、胎盤組織および脂肪組織からなる群から選択される組織の接着性細胞の医薬的に効果的な量が包装される製造物。
- 結合組織の再生および/または修復を必要とする医学的状態を処置することにおける使用のための表示を含む包装材を含む製造物であって、前記包装材により、胎盤組織および脂肪組織からなる群から選択される組織の接着性細胞の医薬的に効果的な量が包装される製造物。
- 前記接着性細胞は免疫反応を対象において抑制することができる、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記接着性細胞の少なくとも10%が増殖期にある、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記虚血は末梢動脈疾患(PAD)である、請求項1,3または5に記載の方法、使用または製造物。
- 前記末梢動脈疾患(PAD)は重症虚血肢(CLI)である、請求項9に記載の方法、使用または製造物。
- 前記虚血は中枢神経系(CNS)の虚血を含む、請求項1,3または5に記載の方法、使用または製造物。
- 前記虚血が、末梢動脈疾患、虚血性血管疾患、虚血性心臓疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎臓疾患および虚血性胎盤からなる群から選択される、請求項1,3または5に記載の方法、使用または製造物。
- 前記接着性細胞は三次元(3D)培養から得られる、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記三次元(3D)培養は3Dバイオリアクターを含む、請求項13に記載の方法、使
用または製造物。 - 前記細胞を3D培養において培養することが灌流下で行われる、請求項13に記載の方法、使用または製造物。
- 前記三次元培養の培養条件が、ポリエステルおよびポリプロピレンからなる群から選択される接着性材料を含む、請求項13に記載の方法、使用または製造物。
- 前記細胞を培養することが少なくとも3日間にわたって行われる、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記細胞を培養することが、前記細胞の少なくとも10%が増殖中になるまで行われる、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記接着性細胞は、CD73、CD90、CD29およびCD105からなる群から選択される陽性のマーカー発現を含む、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記接着性細胞は、CD3、CD4、CD45、CD80、HLA−DR、CD11b、CD14、CD19、CD34およびCD79からなる群から選択される陰性のマーカー発現を含む、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記接着性細胞は、本質的には本明細書中で記載されるような発現プロフィルを含む、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記接着性細胞は、間質幹細胞表現型を含む細胞を含む、請求項1,2,3,4,5または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記間質幹細胞表現型はT細胞抑制活性を含む、請求項22に記載の方法、使用または製造物。
- 前記結合組織は、腱、骨および/または靱帯を含む、請求項2,4または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記結合組織の再生および/または修復を必要とする医学的状態が、骨折、骨ガン、熱傷、関節軟骨欠損および深部創傷からなる群から選択される、請求項2,4または6に記載の方法、使用または製造物。
- 前記医学的状態が、軟骨下骨嚢胞、骨折、骨粗鬆症、変形性関節炎、変性骨、骨ガン、軟骨損傷、関節軟骨欠損、変性椎間板疾患、骨形成不全症(OI)、火傷、熱傷、深部創傷、遅れた創傷治癒、傷害を受けた腱、および、傷害を受けた靱帯からなる群から選択される、請求項2,4または6に記載の方法、使用または製造物。
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