JP2018090643A - 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法 - Google Patents

治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法 Download PDF

Info

Publication number
JP2018090643A
JP2018090643A JP2018050735A JP2018050735A JP2018090643A JP 2018090643 A JP2018090643 A JP 2018090643A JP 2018050735 A JP2018050735 A JP 2018050735A JP 2018050735 A JP2018050735 A JP 2018050735A JP 2018090643 A JP2018090643 A JP 2018090643A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
administration
albumin
cancer
composition
paclitaxel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2018050735A
Other languages
English (en)
Inventor
ピー． デサイ ニール
P Desai Neil
ピー． デサイ ニール
スーン−シオン パトリック
Soon-Shiong Patrick
スーン−シオン パトリック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abraxis Bioscience LLC
Original Assignee
Abraxis Bioscience LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36593193&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2018090643(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abraxis Bioscience LLC filed Critical Abraxis Bioscience LLC
Publication of JP2018090643A publication Critical patent/JP2018090643A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)

Abstract

【課題】本発明はタキサン及び少なくとも１つのその他の治療薬との組み合わせを投与することからなる増殖性疾患を処置するための方法及び組成物、並びに増殖性疾患の処置に有用なその他の処置療法の提供。【解決手段】本発明は、ナノ粒子組成物のタキサンの有効量を個体に投与することからなる第一の療法、及び例えば放射線療法、手術、化学療法薬の投与又はそれらの組み合わせを含む場合がある第二の療法からなる、増殖性疾患（癌等）を処置する併用療法を提供する。本発明は、癌等の増殖性疾患の処置方法を提供する。本発明は、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）化学療法、放射線療法、手術又はそれらの組み合わせ等の第二の療法からなる、増殖性疾患（癌等）の併用治療法を提供する。【選択図】図１

Description

（関連出願）
本出願は、仮特許出願第６０／６５４，２４５号（２００５年２月１８日出願）の優先権を主張し、この出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
（技術分野）
本発明はタキサン及び少なくとも１つのその他の治療薬との組み合わせを投与することからなる増殖性疾患を処置するための方法及び組成物、並びに増殖性疾患の処置に有用なその他の処置療法に関する。特に、本発明は、癌の処置に使用される場合があるその他の化学療法薬又は放射線療法と併用するパクリタキセル及びアルブミン（アブラキサンＴＭ等）を含むナノ粒子の使用に関する。
（背景）
多くの腫瘍が薬剤及び／又は放射線療法に奏功しないことが、癌の処置において深刻な問題となっている。事実、化学療法の分野においては一定の進歩が見られるにもかかわらず、ヒトで最も良く見られる癌の多くが依然として有効な化学療法によるインターベンションに抵抗性を示している大きな理由の一つに、この問題が含まれている。
癌は現在、主に手術、放射線療法及び化学療法という３種類の療法の１つ又は組み合わせによって処置されている。手術は、腫瘍の全て又は一部を身体から摘出する従来からの手法である。一般的に手術は早期癌の処置にのみ有効である。手術は特定の部位、例えば乳、大腸及び皮膚に位置する腫瘍を摘出するには有効である場合があるが、術者がアクセスできない他の部位に位置する腫瘍の処置、又は白血病等の播種性の新生物疾患の処置には使用することができない。癌個体の半数以上は、診断の時点でもはや外科処置が有効な候補者ではなくなっている。外科処置は、術中の血液循環により腫瘍の転移を促進する場合がある。癌個体の大半は、診断又は手術の時点での癌が原因で死亡するのではなく、癌の転移又は再発が原因となって死亡する。
その他の療法も有効ではないことが多い。放射線治療は、限局型の早期及び中期癌を有する個体にのみ有効であって、転移を伴う末期癌には有効ではない。放射線治療は一般的に、異常な増殖性組織を含む個体の身体の特定領域に施して、その異常な組織が吸収する線量を最大限にし、隣接する正常な組織が吸収する線量を最小限にする。しかし、異常な組織に選択的に治療的放射線照射を行うことは（不可能でないにしても）困難である。このため、異常な組織に近い正常な組織も、治療期間にわたって、損傷を引き起こしうる放射線の線量に曝露されてしまう。又、個体の身体全体を放射線照射に曝露することを必要とする処置もあり、これは「全身照射」又は「ＴＢＬ」と呼ばれている。このため、異常な増殖性細胞を破壊するにあたっての放射線療法の有効性は、隣接する正常な細胞に対する細胞毒性作用と天秤にかけられるものである。このため、放射線療法は本来、治療指数が狭く、大半の腫瘍に対しては不十分な処置となる。最良な放射線療法であっても、腫瘍の退縮が不完全であるか、腫瘍が再発するか、全身腫瘍組織量が増加するか、放射線抵抗性腫瘍が誘導されることがある。
化学療法は、細胞の複製又は細胞の代謝を阻害するものである。化学療法は有効である場合もあるが、嘔吐、白血球減少（ＷＢＣ）、脱毛、体重減少及びその他の毒性作用等の重度の副作用が生じる。極めて毒性の高い副作用があるため、無事に化学療法の投与計画を終了することができない癌個体が多い。化学療法が誘発する副作用は、個体のクオリティ・オブ・ライフに著明な影響を与え、個体の処置へのコンプライアンスに重大な影響を与える。又、化学療法薬に伴う副作用は一般的にこれらの薬剤の投与における重要な用量制限毒性（ＤＬＴ）である。例えば、口内炎は、５−ＦＵ、メトトレキセート等の抗代謝性細胞毒性剤及びドキソルビシン等の抗腫瘍性抗生物質をはじめとする幾つかの抗癌剤における重要な用量制限毒性の一つである。これらの化学療法誘発性副作用の多くは重度であれば入院が必要になるか、疼痛治療として鎮痛薬の投与を必要とすることがある。化学療法に対する忍容性が不良であるために化学療法のために死亡する癌個体もいる。抗癌剤の極度の副作用は、こうした薬剤の標的特異性が低いことに起因する。薬剤は、個体の大半の正常な器管並びに目的の標的腫瘍を循環する。副作用を引き起こす標的特異性の低さは、薬剤の分画のみしか正しく標的に向かわないため化学療法の有効性も低下させる。化学療法の有効性は、抗癌剤が標的腫瘍に殆ど留まらないことによっても更に低下する。
新生物、腫瘍及び癌は重度で幅広いため、手術、化学療法及び放射線療法の欠点に打ち勝つような有効なこうした疾患及び疾病の処置が大いに必要とされている。
化学療法薬の問題
薬剤耐性の問題は、併用化学療法の重要性を更に高める理由でもある。化学療法により、耐性細胞の発現を避けつつも、すでに薬剤耐性となった既存の細胞を殺す必要があるためである。
薬剤耐性とは、疾患が一つの治療薬又は複数の治療薬に反応しない状況に付けられた名称である。薬剤耐性は、疾患がこれまでその薬剤又はその複数の薬剤に反応したことがないことを意味する内因性であるか、以前は反応していた薬剤又は複数の薬剤に疾患が反応することを止めたことを意味する獲得性であるかの何れかである。多剤耐性（ＭＤＲ）は、１つ以上の機能的及び／又は構造的に関係のない薬剤に対する疾患の交叉耐性を特徴とする、特異的な薬剤耐性である。癌の分野における多剤耐性に関しては、非特許文献１（特にＶＩＩ章（ｐ．２０８−２１３）の「Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ（ＭＤＲ）」）、及び非特許文献２でより詳細に考察されている。
多剤耐性（ＭＤＲ）の一種は、Ｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）と呼ばれる膜結合型１７０〜１８０ｋＤエネルギー依存性流出ポンプで仲介される。Ｐ−糖タンパクは、多数のヒト腫瘍の疎水性の天然製剤に対する内因性及び獲得性耐性において重要な役割を果たしていることが明らかになっている。基質として働き、結果としてＰ−ｇｐによって無毒化される薬剤には、ビンカアルカロイド類（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、アントラサイクリン類（アドリアマイシン）及びエピポドフィロトキシン類（エトポシド）が含まれる。ＭＤＲに伴うＰ−ｇｐは腫瘍細胞の化学療法薬に対する耐性の主要な決定因子であるが、ＭＤＲという現象が多因子性のものであり、多数の異なる機序が係わっていることは明らかである。
癌の化学療法及び抗ウイルス性化学療法の主要な合併症は、骨髄細胞への損傷及びその機能の抑制である。具体的には、化学療法は、主として骨髄及び脾臓に認められる造血前駆細胞に損傷を与えるか、破壊し、新しい血球（顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、血小板等）の産生を阻害する。例えば、癌個体に５−フルオロウラシルを投与した場合、白血球（リンパ球及び／又は顆粒球）の数が減少し、個体は感染症にかかりやすくなることがある。多くの癌個体は感染症又は化学療法の後の造血障害の結果、死亡する。又、化学療法薬により血小板の生成が減少し、出血傾向が生じる。赤血球の産生の阻害により貧血が生じる。癌個体によっては、造血系及びその他の重要な組織への損傷のリスクにより、良好な抗腫瘍又は抗ウイルスの有効性を提供するのに十分なだけ、化学療法薬の用量を増加させる機会が制限されることが良くある。化学療法薬の反復投与又は高用量の投与は、重篤な長期の造血系の後遺症及び骨髄の枯渇につながる重度の幹細胞枯渇の原因になる。
化学療法の副作用の予防又は保護は、癌個体にとって大きな利益である。生命を脅かす副作用があれば、化学療法薬の用量及び投与計画を変更し、副作用を抑えることに集中してきた。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インターロイキン１１、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、巨核球の発現及び増殖因子、Ｐｉｘｙｋｉｎｅｓ、幹細胞因子、ＦＬＴ−リガンド並びにインターロイキン１、３、６及び７の使用といった別の選択肢が検討対象となり、化学療法の開始前の種々の組織における正常な細胞の数を増加させることになる（Ｊｉｍｅｎｅｚ ａｎｄ Ｙｕｎｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：４１３−４１５；１９９２を参照）。これらの因子による保護の機序は、完全に解明されているわけではないが、細胞毒性剤の投与前の正常な臨界の標的細胞の数の増加に関連する可能性が高く、化学療法後の細胞の生存率の増加に起因するわけではない。
腫瘍の処置における化学療法薬によるターゲティング
固形腫瘍の増殖及び転移は何れも血管新生依存性である（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４６，４６７−７３（１９８６）；Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２，４−６（１９８９）；Ｆｏｌｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｕｍｏｒ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，ｐｐ．２０６−３２ ｉｎ Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，１９９５））。例えば、直径２ｍｍ以上に増大した腫瘍は、自らへの血液供給を獲得しなければならず、そのために新しい毛細血管の増殖を誘導することが明らかになっている。これらの新しい血管が腫瘍に包埋されると、血管は腫瘍の増殖に必須の栄養及び増殖因子を供給すると共に、腫瘍細胞が全身循環に入り込む手段となり、肝、肺又は骨といった遠隔部位への転移が起こる（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４（１），１−８（１９９１））。腫瘍を有する動物に対して薬剤として使用される場合、血管新生の天然の阻害物質は、小さな腫瘍の増殖を予防することができる（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７９，３１５−２８（１９９４））。事実、プロトコールによっては、こうした阻害物質の投与が処置の中断の後でも腫瘍を退縮させるか休眠させている（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８８，２７７−８５（１９９７））。更に、特定の腫瘍に血管新生の阻害物質を供給することで、他の治療計画（化学療法等）に対する腫瘍の反応が強化されることがある（Ｔｅｉｓｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５７，９２０−２５（１９９４）を参照）。
タンパク質チロシンキナーゼは、細胞の増殖及び分化の調節に関与する種々のタンパク質における特異的なチロシル残基のリン酸化を触媒する（Ａ．Ｆ．Ｗｉｌｋｓ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０，２，９７−１１１；Ｓ．Ａ．Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ，Ｄｅｖ．Ｓｕｐｐ．ｌ，１９９３，５７−６４；Ｊ．Ａ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９４，５（６），３７７−３８７；Ｒ．Ｆ．Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，７（４），２６７−２７７；Ａ．Ｃ．Ｃｈａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６，８（３），３９４−４０１）。タンパク質チロシンキナーゼは、受容体型（ＥＧＦｒ、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ等）又は非受容体型（ｃ−ｓｒｃ、Ｉｃｋ、Ｚａｐ７０等）キナーゼに大別される。これらのキナーゼの多くが不適切又は制御不可能に活性化すると、例えば過剰発現又は突然変異により、タンパク質チロシンキナーゼの活性が異常になると、細胞の増殖が制御不可能になることが明らかにされている。例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性の上昇は、非小細胞肺癌、膀胱癌及び頭頚部癌に関与しており、ｃ−ｅｒｂＢ−２の活性の上昇は乳癌、卵巣癌、胃癌及び膵癌に関与するとされてきた。このように、タンパク質チロシンキナーゼの阻害は、上述のような腫瘍の処置に有用であると考えられる。
増殖因子は、典型的には細胞表面上の特異的な受容体に結合することによって、細胞増殖を誘発する物質である。上皮増殖因子（ＥＧＦ）は種々の細胞のｉｎ ｖｉｖｏでの増殖を誘発し、殆どの培養細胞の増殖に必要とされる。ＥＧＦ受容体は１７０〜１８０ｋＤの膜貫通型糖タンパクであり、多岐にわたる種類の細胞で検出される。この受容体の細胞外Ｎ末端領域は高度に糖化されており、ＥＧＦＲに選択的に結合するＥＧＦ抗体と結合する。ＥＧＦＲに競合的に結合する薬剤は、特定の種類の癌を処置するために使用されてきた。何故なら、中胚葉及び外胚葉由来の腫瘍の多くは、ＥＧＦ受容体を過剰発現するためである。例えば、ＥＧＦ受容体は、多くのグリオーマ、扁平上皮癌、乳癌、メラノーマ、浸潤性膀胱癌及び食道癌で過剰発現することが明らかになっている。抗腫瘍治療のためＥＧＦＲ系を利用しようという試みには、一般的にＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の使用が関与する。又、原発性ヒト乳腺腫瘍に関する試験では、ＥＧＦＲの高発現と転移巣の存在、高増殖率と個体の生存期間の短さとの間に相関関係があることが明らかになっている。
Ｈｅｒｌｙｎ等は、米国特許第５，４７０，５７１号で、ＥＧＦＲを発現するグリオーマの処置における放射線標識Ｍａｂ４２５の使用を開示している。Ｈｅｒｌｙｎ等は、抗ＥＧＦＲ抗体が癌細胞の成長及び増殖を刺激するか阻害するかの何れかであることを報告している。ＥＧＦＲに特異性を有する他のモノクローナル抗体は、単独又は細胞毒性化合物と抱合させるかの何れかで、特定の種類の癌の処置に有効であることが報告されている。Ｂｅｎｄｉｇ等は米国特許第５，５５８，８６４号で、ＥＧＦＲに競合的に結合する治療的抗ＩＧＦＲ Ｍａｂを開示している。Ｈｅｉｍｂｒｏｏｋ等は米国特許第５，６９０，９２８号で、膀胱癌の処置に対するシュードモナス属由来のエンドトキシンに融合したＥＧＦの使用を開示している。Ｂｒｏｗｎ等は米国特許第５，８５９，０１８号において、とりわけＥＧＦにより媒介される細胞の過増殖を特徴とする疾患を処置する方法を開示している。
化学療法薬の投与方法
癌と診断された者は、原発腫瘍の部位又は癌が転移した遠隔部位の癌細胞を殺すために、単一又は複数の化学療法薬で処置されることが多い。化学療法は典型的には、単回又は数回の高用量で、数週間から数ヵ月にかけて投与される。しかし、化学療法薬の反復投与又は高用量の投与は、高い毒性及び重度の副作用の原因となることがある。
新しい諸試験は、長期の休薬期間を設けずに低用量の細胞毒性剤を頻回に投与するメトロノーム化学療法が、腫瘍の血管系内の活性化した内皮細胞をターゲティングすることを示唆している。多数の前臨床試験が、最大耐用量（ＭＴＤ）群に比べて、メトロノーム投与法は抗腫瘍作用の有効性が高く、抗血管新生作用が強力で、毒性及び副作用（骨髄抑制等）が低減されることを明らかにしている（Ｂｏｃｃｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６２：６９３８−６９４３，（２００２）；Ｂｏｃｃｉ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，ｖｏｌ，１００（２２）：１２９１７−１２９２２，（２００３）；ａｎｄ Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６３（１５）：４３４２−４３４６，（２００３））。全ての化学療法薬が同様の作用を発揮するのかどうか、又他に比べてこうした投与法により適合する薬剤が存在するのかどうかについては依然として不明である。しかし、メトロノーム化学療法は、化学療法に伴う主要な欠点の幾つかを乗り越えるのに有効であると考えられる。
化学療法薬
パクリタキセルは薬剤不応性の卵巣癌において著明な抗新生物作用及び抗癌作用を有することが明らかになっており、多岐にわたる腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示しており、極めて低用量で使用する場合には血管新生を抑制する（Ｇｒａｎｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３）。しかし、パクリタキセルは水に溶けにくいため、ヒトへの投与には問題がある。事実、元々水性培地に溶けないか溶けにくい薬剤の送達は、経口送達が有効ではない場合には、深刻に損なわれる。従って、現在使用されているパクリタキセル製剤（タキソール（登録商標））は、薬剤を溶解するためのクレモフォール（登録商標）を必要とする。この調剤におけるクレモフォール（登録商標）の存在は、動物（Ｌｏｒｅｎｚ，ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ７：６３−６７（１９８７））及びヒト（Ｗｅｉｓｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：１２６３−６８（１９９０））において重度の過敏反応を引き起こしてきており、従ってコルチコステロイド（デキサメタゾン）及び抗ヒスタミン薬を投与されている個体には前投薬が必要になる。又、タキソール（登録商標）における調剤ビヒクルであるクレモフォール（登録商標）ＥＬの濃度が臨床的意義を有するほど高ければ、パクリタキセルの抗血管新生作用がなくなることが報告されており、クレモフォール（登録商標）ＥＬと調剤するこの薬剤又は他の抗癌剤は、有効なメトロノーム化学療法を行うために、想定したよりもはるかに高用量で使用する必要があることが示唆されている（Ｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４：８２１−８２４（２００４））。このように、従来のＭＴＤ化学療法に比した場合の低用量パクリタキセルの投与計画に伴う望ましくない副作用がないという利点は損なわれることがある。米国特許２００４／０１４３００４号、ＷＯ００／６４４３７号も参照されたい。
アブラキサンＴＭはクレモフォール（登録商標）ＥＬを含まないアルブミン結合パクリタキセルのナノ粒子である
前臨床モデルは、タキソール（登録商標）に比した場合、アブラキサンＴＭの安全性及び有効性（Ｄｅｓａｉ，ｅｔ ａｌ．，ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ，２００４）及び転移性乳癌の個体（Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ａｂｓｔｒａｃｔ＃１１２２，Ｄｅｃ．２００３）において著明な改善が認められることを示してきている。これはおそらく、アブラキサンＴＭには界面活性剤（タキソール（登録商標）及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）にそれぞれ使用されるクレモフォール（登録商標）又はＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）が存在せず、微小血管の内皮細胞上のｇｐ６０／小胞を使用するアルブミンに基づいた輸送機序が優先的に使用されることによるものであると考えられる（Ｄｅｓａｉ，ｅｔ ａｌ．，ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ，２００４）。又、クレモフォール（登録商標）及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０の何れもが、パクリタキセルとアルブミンの結合を強力に阻害し、おそらくはアルブミンに基づいた輸送を阻害していることが明らかにされている（Ｄｅｓａｉ，ｅｔ ａｌ．，ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ，２００４）。
ＩＤＮ５１０９（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）は、現在第ＩＩ相臨床試験が実施中の新しいタキサンで、多剤耐性表現型（ＭＤＲ／Ｐｇｐ）を発現する腫瘍細胞系における交叉耐性がないこと、及びＰ−糖タンパク（Ｐｇｐ）を阻害することから選択された（Ｍｉｎｄｅｒｍａｎ；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；５３：３６３−９）。その疎水性のため、ＩＤＮ５１０９は現在界面活性剤であるＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）と同じビヒクル）で調剤されている。タキサン調剤から界面活性剤を除去した場合、例えば、アルブミン結合パクリタキセルのナノ粒子（アブラキサンＴＭ）は、界面活性剤を含む群よりも安全性及び有効性において改善を示した（Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ａｂｓｔｒａｃｔ＃１１２２，Ｄｅｃ．２００３）。又、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０は、タキサン、例えばパクリタキセルとアルブミンとの結合を強力に阻害するため、微小血管の内皮細胞上のｇｐ６０受容体を介するアルブミンに基づく薬剤の輸送を阻害しているおそれがある（Ｄｅｓａｉ，ｅｔ ａｌ．，ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ，２００４）。
イヌサフラン（Ｃｏｌｃｈｉｃｕｍ ａｕｔｕｍｎａｌｅ）及びキツネユリ（Ｇｌｏｒｉｏｓａ ｓｕｐｅｒｂａ）の主要なアルカロイドであるコルヒチンの抗腫瘍活性が最初に報告されたのは２０世紀始めの頃であった。Ｘ線試験及び多数回にわたる全合成の結果、ついにその構造が解明された（Ｓｈｉａｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７８，６７（３）３９４−３９７を参照）。コルヒチンは、特に胸腺細胞、腸細胞及び造血細胞において、紡錘体毒として働き、その動態を遮断する核分裂毒であると考えられている。紡錘体に対するその作用は、構造及び動きにおいて種々の構造の不安定した線維系に対するコルヒチンの作用のうちの特殊な一例であると考えられている。
チオコルヒチン二量体ＩＤＮ５４０４は、シスプラチン及びトポテカンＡ２７８０−ＣＩＳ及びＡ２７８０−ＴＯＰに抵抗性のヒト卵巣細胞亜系において活性を示すため選択された。この作用は、ビンカアルカロイドとしての微小管活性及びカンプトテシンとは異なるトポイソメラーゼＩ阻害作用という二重の作用機序に起因するものである（Ｒａｓｐａｇｌｉｏ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６９：１１３−１２１（２００５））。
タキサンのナノ粒子組成物（アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサンＴＭ）等）はタキソール（登録商標）及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）といった他のタキサンよりも毒性が著明に低く、安全性及び有効性の何れもで転帰が著明に改善されることが明らかになっている。
１つ以上の化学療法薬又は他の治療法を組み合わせる併用化学療法（例えば化学療法と放射線療法又は手術及び化学療法を組み合わせる等）は、単一の化学療法薬を投与した場合又は個々の治療法をそれぞれ別に行った場合よりも奏功をみることが明らかになっている。
その他の参照文献には、米国特許第２００６／００１３８１９号、米国特許第２００６／０００３９３１号、ＷＯ０５／１１７９８６号及びＷＯ０５／０００９００号が含まれる。
増殖性疾患、特に癌に対するより有効な治療法が必要とされている。
本明細書で言及する全ての文献、特許、特許申請書及び公表されている特許申請書の開示内容は、本明細書にその全文を参照文献として組み入れられる。
ＫｕｚｍｉｃｈおよびＴｅｗ，「Ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ」，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９１年，第１１巻，第２号，ｐ．１８５−２１７ Ｇｅｏｒｇｅｓ，ＳｈａｒｏｍおよびＬｉｎｇ，「Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９０年，第２１巻，ｐ．１８５−２２０
（発明の簡潔な要旨）
本発明は、癌等の増殖性疾患の処置方法を提供する。本発明は、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）化学療法、放射線療法、手術又はそれらの組み合わせ等の第二の療法からなる、増殖性疾患（癌等）の併用治療法を提供する。別の態様においては、タキサン（パクリタキセル等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を、メトロノーム投与法に基づいて個体に投与する方法が提供される。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することからなる、増殖性疾患（癌等）の処置方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子（アブラキサンＴＭ等）を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することからなる、増殖性疾患（癌等）の処置方法を提供する。幾つかの実施形態において、化学療法薬は抗代謝薬（ヌクレオシド類似体を含む）、白金系薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド及びトポイソメラーゼ阻害剤の何れかである（又幾つかの実施形態ではこれらの群から選択される）。幾つかの実施形態において、化学療法薬はカルボプラチン等の白金系薬剤である。
幾つかの実施形態において、ナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子組成物」とも呼ぶ）及び化学療法薬は、同じ組成物又は別々の組成物の何れかとして同時に投与される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬は逐次投与される。例えば、ナノ粒子組成物を化学療法薬の投与の前又は後に投与する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は併用的に行われる。例えば、ナノ粒子組成物の投与期間と化学療法薬の投与期間は互いに重複する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は併用的には行われない。例えば、幾つかの実施形態においては、ナノ粒子組成物の投与は化学療法薬の投与の前に終了している。幾つかの実施形態において、化学療法薬の投与は、ナノ粒子組成物の投与の前に終了している。
幾つかの実施形態において、第一の療法であるタキサンは、例えば米国特許第６，５６６，４０５号に記載のようなナノ粒子のアルブミン結合パクリタキセルであり、アブラキサンＴＭの商標で購入可能なものである。又、第一の療法であるタキサンは、例えば米国特許申請番号２００５／０００４００２Ａ１号に記載のようなナノ粒子のアルブミン結合ドセタキセルでもある。
別の態様においては、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）放射線療法、手術又はそれらの組み合わせを含む第二の療法からなる増殖性疾患（癌等）の処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子（アブラキサンＴＭ等）を含む組成物を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）放射線療法、手術又はそれらの組み合わせを含む第二の療法からなる増殖性疾患（癌等）の処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、第二の療法は放射線療法である。幾つかの実施形態において、第二の療法は手術である。幾つかの実施形態において、第一の療法は第二の療法に先立って実施される。幾つかの実施形態において、第一の療法は第二の療法の後に実施される。
別の態様においては、この方法は、タキサンを含む第一の療法及び化学療法薬及び放射線療法又はそれらの組み合わせからなる群から選択される第二の療法を含む併用療法を、増殖性疾患（癌等）を有する哺乳動物に投与することからなる。この併用療法は、逐次又は同時のような種々の方法の何れかで投与される場合があり、逐次投与の場合、タキサンは第二の療法の前又は後に投与される場合があるが、タキサンを含む第一の療法が最初に投与されるのが望ましい。第二の療法は１つ以上の化学療法薬を含むことができることは理解されるものと考える。
又、本発明はメトロノーム投与法を提供する。幾つかの実施形態においては、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が従来の投与計画に準じた最大耐用量の約０．２５〜約２５％である投与方法が提供される。幾つかの実施形態においては、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子（アブラキサンＴＭ等）を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が従来の投与計画に準じた最大耐用量の約０．２５〜約２５％である投与方法が提供される。幾つかの実施形態において、投与毎のタキサンの用量（パクリタキセル等、例えばアブラキサンＴＭ）は、最大耐用量の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１８％、２０％、２２％、２４％又は２５％の何れか未満である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも１週間に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回（即ち毎日）投与される。幾つかの実施形態において、各投与の間隔は約７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間及び１日間未満である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０及び３６ヵ月間にわたって投与される。
幾つかの実施形態においては、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である投与方法が提供される。幾つかの実施形態においては、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子（アブラキサンＴＭ等）を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である投与方法が提供される。幾つかの実施形態において、投与毎のタキサンの用量（パクリタキセル等、例えばアブラキサンＴＭ）は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、２０、２２及び２５ｍｇ／ｍ２未満である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも１週間に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回（即ち毎日）投与される。幾つかの実施形態において、各投与の間隔は約７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間及び１日間未満である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０及び３６ヵ月間にわたって投与される。
本発明の方法は、一般的に、タキサン及び担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物の投与からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物は、実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、組成物中のアルブミンとパクリタキセルの重量比は約１８：１又はそれ未満、例えば約９：１又はそれ未満である。幾つかの実施形態において、パクリタキセルはアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は２００ｎｍ以下で、パクリタキセル／アルブミン組成物は実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、平均直径が２００ｎｍ以下であり、パクリタキセルがアルブミンでコーティングされている。上記の特徴を有する他の組み合わせも検討する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物はアブラキサンＴＭである。他のタキサン（ドセタキセル及びｏｒｔａｔａｘｅｌ等）を含むナノ粒子組成物は、１つ以上の上記の特徴を含む場合もある。
本発明のこれら及びその他の態様及び利点は、以下の詳細な説明及び請求項によって明らかになる。本明細書に記載の種々の実施形態の特性の一つ、幾つか、又は全ては組み合わされて本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
個体における増殖性疾患を処置する方法であって、
ａ）タキサン及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、及び
ｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量
を個体に投与することを含み、前記化学療法薬が、抗代謝薬、白金系薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド及びトポイソメラーゼ阻害剤からなる群から選択される、方法。
（項目２）
前記化学療法薬が抗代謝薬である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗代謝薬がゲムシタビン、カペシタビン又はフルオロウラシルである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記化学療法薬が白金系薬剤である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記白金系薬剤がシスプラチン又はカルボプラチンである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記化学療法薬がチロシンキナーゼ阻害剤である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記チロシンキナーゼ阻害剤がラパチニブである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記増殖性疾患が癌である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記癌が乳癌である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記癌が肺癌である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
タキサン及びアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物並びに前記化学療法薬が同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
タキサン及びアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物並びに前記化学療法薬が逐次投与される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記パクリタキセルの重量比が約９：１未満である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ナノ粒子組成物にクレモフォールが実質的に存在しない、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記パクリタキセルの重量比が約９：１未満である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ナノ粒子組成物にクレモフォールが実質的に存在しない、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記個体がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目２１）
個体における腫瘍を処置する方法であって、
ａ）タキサン及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を前記個体に投与することを含む第一の療法、及び
ｂ）放射線療法、手術又はそれらの組み合わせを含む第二の療法
からなる、方法。
（項目２２）
前記第二の療法が放射線療法である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記放射線療法が前記第一の療法の前に行われる、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記第二の療法が手術である、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目２１に記載の方法。
（項目２６）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記パクリタキセルの重量比が約９：１未満である、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記ナノ粒子組成物にクレモフォールが実質的に存在しない、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、項目２１に記載の方法。
（項目３０）
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記パクリタキセルの重量比が約９：１未満である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ナノ粒子組成物にクレモフォールが実質的に存在しない、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記個体がヒトである、項目２１に記載の方法。
（項目３３）
タキサン及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与する方法であって、
前記ナノ粒子組成物が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時における前記組成物中のタキサンの用量が、従来の投与計画に準じた最大耐用量の約０．２５〜約２５％である、方法。
（項目３４）
前記タキサンの用量が、従来の投与計画に準じた最大耐用量の約０．２５〜約８％である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記組成物が少なくとも週に３回投与される、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記パクリタキセルの重量比が約９：１未満である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ナノ粒子組成物にクレモフォールが実質的に存在しない、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、項目３３に記載の方法。
（項目４１）
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記タキサンの重量比が約９：１未満である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ナノ粒子組成物にクレモフォールが実質的に存在しない、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記個体がヒトである、項目３３に記載の方法。
（項目４４）
個体における増殖性疾患を処置する方法であって、
ａ）タキサン及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量；及び
ｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量
を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目４５）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記化学療法薬がラパマイシンである、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記化学療法薬が１７ＡＡＧである、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記個体がヒトである、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
前記増殖性疾患が癌である、項目４４に記載の方法。
図１Ａは、ラット動脈輪の血管新生に対するＡＢＩ−００７の作用を示す。図１Ｂは、ヒト内皮細胞の増殖に対するＡＢＩ−００７の作用を示す。図１Ｃは、内皮細胞の管形成に対するＡＢＩ−００７の作用を示す。 図２は、メトロノーム投与法におけるＡＢＩ−００７の至適な生物学的用量の測定を示す。図示されているのは、漸増するＡＢＩ−００７の用量に対するＢａｌｂ／ｃＪマウスの末梢血中の循環血管内皮前駆細胞（ＣＥＰ）の生存レベルである。Ｕｎｔｒ’ｄ、未処置の対照群；Ｓ／Ａ、生食水／アルブミンビヒクル対照群；バー、平均値±ＳＥ。＊未処置の対照群と有意差あり（ｐ＜０．０５）。 図３Ａ及び３Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（Ａ）及びＰＣ３（Ｂ）腫瘍の担癌ＳＣＩＤマウスに対するメトロノーム又はＭＴＤ投与法で使用されたＡＢＩ−００７及びタキソールの作用を示す。図３Ｃ及び３Ｄは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（Ｃ）及びＰＣ３（Ｄ）腫瘍の担癌ＳＣＩＤマウスの体重に対するメトロノーム又はＭＴＤ投与法で使用されたＡＢＩ−００７及びタキソールの作用を示す。 図４Ａ及び４Ｂは、Ａ、生食水／アルブミン；Ｂ、クレモフォール ＥＬ対照；Ｃ、メトロノームタキソール １．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、Ｅ及びＦ、メトロノームＡＢＩ−００７、それぞれ３、６及び１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ タキソール；Ｈ、ＭＴＤ ＡＢＩ−００７の投与後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図４Ａ）及びＰ３（図４Ｂ）腫瘍担癌ＳＣＩＤマウスの末梢血中の循環血管内皮前駆細胞（ＣＥＰ）の生存レベルの変化を示す。バー、平均値±ＳＥ。ａ 生食水／アルブミンビヒクル対照群と有意差あり（ｐ＜０．０５）。ｂ クレモフォール ＥＬビヒクル対照群と有意差あり（ｐ＜０．０５）。 図５Ａは、Ａ、生食水／アルブミン；Ｂ、クレモフォール ＥＬ対照；Ｃ、メトロノームタキソール １．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、Ｅ及びＦ、メトロノームＡＢＩ−００７、それぞれ３、６及び１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ タキソール；Ｈ、ＭＴＤ ＡＢＩ−００７の投与後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１（■）及びＰＣ３（□）腫瘍の異種移植片の腫瘍内の微小血管密度を示す。バー、平均値±ＳＥ。図５Ｂ及び５Ｃは、腫瘍内の微小血管密度と、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図５Ｂ）及びＰＣ３（図５Ｃ）腫瘍の担癌ＳＣＩＤマウスの末梢血中のＣＥＰの生存数の相関関係を示す。 図６は、Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの側腹部に皮下注射したマトリゲル・プラグにおける、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）が誘発する血管新生に対するメトロノーム又はＭＴＤ投与法で使用されたＡＢＩ−００７又はタキソールの作用を示す。Ａ、生食水／アルブミン；Ｂ、クレモフォール ＥＬ対照；Ｃ、メトロノームタキソール １．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、Ｅ及びＦ、メトロノームＡＢＩ−００７、それぞれ３、６及び１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ タキソール；Ｈ、ＭＴＤ ＡＢＩ−００７。ｂＦＧＦを投与せずにマトリゲルを植え込んだ群（−ｂＦＧＦ）を陰性対照とした。バー、平均値±ＳＥ。 図７Ａ及び図７Ｂは、血管平滑筋細胞に対するｎａｂ−ラパマイシンとアブラキサンＴＭの併用による細胞毒性活性を示す。細胞毒性は、エチジウムホモ二量体１で染色するか（図７Ａ）又はカルセインで染色するか（図７Ｂ）によって評価した。 図８は、ＨＴ２９ヒト大腸癌異種移植片モデルにおけるｎａｂ−ラパマイシンとアブラキサンＴＭの併用による細胞毒性活性を示す。 図９は、Ｈ３５８ヒト肺癌異種移植片モデルにおけるｎａｂ−１７−ＡＡＧとアブラキサンＴＭの併用による細胞毒性活性を示す。
（発明の詳細な説明）
本発明は、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子の投与からなる第一の療法と、放射線療法、手術、少なくとも１つの他の化学療法薬の投与又はそれらの組み合わせ等の第二の療法を組み合わせた併用療法を提供する。本発明は又、メトロノーム療法も提供する。
本発明は、アブラキサンＴＭがその優れた抗腫瘍活性及び毒性及び副作用の低さのため、他の治療薬及び／又は投与方法との組み合わせで投与することができ、メトロノーム化学療法において使用できるという発見を含む。薬剤／担体タンパク質ナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の安全性は著明に改善されているため、こうしたナノ粒子組成物（アブラキサンＴＭ等）との併用化学療法は、他の薬剤との併用化学療法よりも有効であると考えられる。又、放射線療法と併用するナノ粒子組成物の使用は、放射線療法と他の薬剤との併用よりも有効であると考えられる。このため、ナノ粒子組成物（特にアブラキサンＴＭ等のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物）は他の化学療法薬と併用された場合、又は他の治療法と併用された場合、増殖性疾患（癌等）の処置において極めて有効で、手術、放射線療法及び化学療法の欠点を補うものである。
本発明はその一実施形態において、癌等の増殖性疾患を処置するための別の一つ又は複数の化学療法薬、放射線療法等の第二の療法と共に、アブラキサンＴＭ等のタキサンを含む第一の療法の使用である。タキサンを含む第一の療法及び第二の療法は、増殖性疾患を有する哺乳物に逐次投与することもできれば、同時投与することができ、場合によっては同じ薬学的組成物中で同時投与することもできる。
更に、アブラキサンＴＭを使用したメトロノーム投与法は、同じ薬剤組成物を使用した従来のＭＴＤ投与法に比べて有効であることが明らかになっている。こうしたアブラキサンＴＭのメトロノーム投与法は、タキソール（登録商標）のメトロノーム投与法よりも有効であることも明らかになっている。
本明細書に記載の方法は一般的に、特に増殖性疾患をはじめとする疾患の処置に有用である。本明細書で使用される「処置」とは有益又は目的の臨床的結果を得るための手法である。本発明の目的において、有益又は目的の臨床的結果には、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の低減、疾患の安定期（悪化ではない）、疾患の広がり（転移等）の予防又は遅延、疾患の発現又は再発の予防又は遅延、疾患の進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の改善及び寛解（部分寛解又は完全寛解）の何れか一つ又は一つ以上が含まれるが、これらに限定されない。又、「処置」には増殖性疾患の病理学的転帰の減少が含まれる。本発明の方法は処置のこれらの態様の１つ以上を検討するものである。
本明細書で使用される「増殖性疾患」とは腫瘍性疾患（良性又は悪性を含む）及び／又は任意の転移として定義され、その腫瘍又は転移がどこにあるかは問題ではなく、より具体的には１つ以上の乳癌、生殖泌尿器癌、肺がん、消化器癌、類表皮癌、メラノーマ、卵巣癌、膵癌、神経芽腫、結腸直腸癌、頭頚部癌からなる群から選択される腫瘍（幾つかの実施形態においては以上からなる群から選択される腫瘍）である。本発明の広い意味において、増殖性疾患は更に、過形成、線維症（特に肺線維症であるが、腎線維症等の他の線維症も）、血管新生、乾癬、アテローム性硬化症及び血管形成術後の狭窄又は再狭窄等といった血管内の平滑筋増殖といった過増殖の病態から選択することもできる。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は非癌性疾患である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は良性又は悪性腫瘍である。これ以前及びこれ以降に言及する腫瘍、腫瘍性疾患、癌腫又は癌並びに、原発器管又は組織における転移及び／又は別の部位における転移は、二者択一的に又は追加的に、その腫瘍及び転移の位置がどこであってもよいという含意を持つ。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、特異的な疾病、病態又は疾患を処置する、例えばその症状の１つ以上を改善、緩和、軽快及び／又は遅延させるのに十分な化合物又は組成物の量を指す。癌又はその他の望ましくない細胞の増殖を引き合いに出す場合、有効量は、腫瘍が退縮するか、腫瘍の増殖速度が低下するか（腫瘍増殖の抑制等）、その他の望ましくない細胞増殖が予防又は遅延されるのに十分な量を含む。幾つかの実施形態において、有効量は、発現を遅延させるのに十分な量である。幾つかの実施形態において、有効量は発現及び／又は再発を予防するか遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回又は複数回の投与によって投与することができる。癌の場合、薬剤又は組成物の有効量は（ｉ）癌細胞の数を減少させる、（ｉｉ）腫瘍のサイズを低減させる、（ｉｉｉ）癌細胞が末梢器管に浸潤するのを阻害、遅延、ある程度まで緩徐化及び望ましくは停止させる、（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害する（例えばある程度まで緩徐化し、望ましくは停止させる）、（ｖ）腫瘍の成長を阻害する、（ｖｉ）腫瘍の発現及び／又は再発を予防又は遅延させる、及び／又は（ｖｉｉ）癌に伴う症状の１つ以上をある程度まで緩和することができる。
幾つかの実施形態においては、原発性腫瘍の処置法が提供される。幾つかの実施形態においては、転移癌（即ち、原発性腫瘍から転移した癌）の治療法が提供される。幾つかの実施形態においては、進行期の癌の処置法が提供される。幾つかの実施形態においては、進行乳癌、ステージＩＶの乳癌、局所進行乳癌及び転移性乳癌をはじめとする乳癌（ＨＥＲ２陽性又はＨＥＲ２陰性）の治療法が提供される。幾つかの実施形態においては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、進行ＮＳＣＬＣ等）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、進行ＳＣＬＣ等）及び肺の進行性の固形悪性腫瘍をはじめとする肺癌の処置法が提供される。幾つかの実施形態においては、卵巣癌、頭頚部癌、胃癌、メラノーマ（転移性メラノーマを含む）、結腸直腸癌、膵癌及び固形腫瘍（進行性固形腫瘍等）の何れかの治療法が提供される。幾つかの実施形態においては、細胞の増殖及び／又は細胞の移動を抑制する方法が提供される。幾つかの実施形態においては、再狭窄、狭窄、線維症、血管新生、乾癬、アテローム性硬化症及び平滑筋細胞の増殖の何れかの治療法が提供される。又、本発明は、本明細書に記載の増殖性疾患の何れかの発現の遅延方法を提供する。
「個体」という用語はヒトを含む哺乳動物である。個体は、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類又は霊長類を含むがこれらに限定されない。幾つかの実施形態において、個体はヒトである。個体（ヒト等）は進行癌を有するか、それほどではなくとも少ない全身腫瘍組織量を有する。幾つかの実施形態において、個体は増殖性疾患（癌等）の早期にある。幾つかの実施形態において、個体は増殖性疾患（進行癌等）の進行期にある。幾つかの実施形態において、個体はＨＥＲ２陽性である。幾つかの実施形態において、個体はＨＥＲ陰性である。
本発明の方法は、アジュバント療法で実践されてよい。「アジュバント療法」とは、個体にすでに増殖性疾患、特に癌の既往があり、一般的には（しかし必ずしもではない）、手術（外科的切除等）、放射線療法及び化学療法を含むがこれらに限定されない処置が奏功しているという臨床的状況を指す。しかし、増殖性疾患（癌等）の既往があることから、これらの個体は疾患を発現するリスクがあるとみなされる。「アジュバント療法」の処置又は投与とは、二次的な処置様式を指す。リスクの程度（アジュバント療法を受ける個体が「ハイリスク」又は「ローリスク」とみなされる場合）は、幾つかの因子によって決定されるが、最初に処置を受けた時点での疾患の程度を考慮することが最も多い。本明細書で提供される方法は、ネオアジュバント療法で実施することもできる。即ち、この方法は一次／根治治療の前に実施することができる。幾つかの実施形態において、個体は以前に処置されたことがある。幾つかの実施形態において、個体は以前に処置されたことがない。幾つかの実施形態において、処置は第一選択の療法である。
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、それを「構成する」及び／又は「本質的に構成する」態様及び実施形態を含むことを理解されたい。
化学療法薬との併用療法
本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル及びｏｒｔａｔａｘｅｌの何れかである（及び幾つかの実施形態では主として上記の薬剤からなる）。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物はアブラキサンＴＭを含む。幾つかの実施形態において、科学療法薬は抗代謝薬（ヌクレオシド類似体を含む）、白金系薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド及びトポイソメラーゼ阻害剤の何れかである（又幾つかの実施形態ではこれらの群から選択される）。
幾つかの実施形態において、本発明の方法は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することからなる。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は２００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物は実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、組成物中のアルブミンとパクリタキセルの重量比は約１８：１又はそれ未満、例えば約９：１又はそれ未満である。幾つかの実施形態において、パクリタキセルはアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は２００ｎｍ以下で、パクリタキセル／アルブミン組成物は実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、平均直径が２００ｎｍ以下であり、パクリタキセルがアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物はアブラキサンＴＭである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）アブラキサンＴＭの有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。アブラキサンＴＭと逐次投与又は併用投与又は同時投与のために望ましい薬剤の組み合わせは、単独投与に比べて強力な抗増殖作用を示す組み合わせで、特に、増殖組織の退縮及び／又は増殖性疾患からの治癒へと導く組み合わせである。
本明細書に記載の化学療法薬は、薬剤それ自体、薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容されるそのエステル並びに立体異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物等であることができる。記載の単一又は複数の化学療法薬、及びその薬剤を含有する薬学的組成物を投与することができ、この薬学的組成物は薬学的に許容される担体ビヒクル等を含む。
化学療法薬はナノ粒子組成物に存在することができる。例えば、幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、この方法は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することからなる。幾つかの実施形態において、化学療法薬はチオコルヒチン又はその誘導体（例えばｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００及びｎａｂ−５８０１をはじめとする二量体チオコルヒチン等）、ラパマイシン又はその誘導体及びゲルダナマイシン又はその誘導体（１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ））の何れかである（又幾つかの実施形態ではこれらの群から選択される）。幾つかの実施形態において、化学療法薬はラパマイシンである。幾つかの実施形態において、化学療法薬は１７−ＡＡＧである。
化学療法薬の例及び無制限の一覧を本明細書で検討する。好適な化学療法薬には、例えば、ビンカアルカロイド、微小管形成を阻害する薬剤（コルヒチン及びその誘導体等）、抗血管新生剤、治療用抗体、ＥＧＦＲ標的剤、チロシンキナーゼ標的剤（チロシンキナーゼ阻害剤等）、従来の金属複合体、プロテアソーム阻害剤、抗代謝薬（ヌクレオシド類似体等）、アルキル化剤、白金系薬剤、アントラサイクリン抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、マクロライド、治療用抗体、レチノイド（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸又はその誘導体）、ゲルダナマイシン又はその誘導体（１７−ＡＡＧ等）及びその他の従来の当業界でよく認識されている化学療法薬が含まれる。
幾つかの実施形態において、化学療法薬は、アドリアマイシン、コルヒチン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ｄｕａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキセート、マイトキサントロン、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシン及びその誘導体、ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ、タキサン及びその誘導体（パクリタキセル及びその誘導体、タキソテール及びその誘導体等）、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ピポスルファン、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００、ｎａｂ−５８０１、イリノテカン、ＨＫＰ、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、ゲムシタビン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ビノレルビン、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、カペシタビン、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）、ラパチニブ、ソレフェニブ、その誘導体、当業界で既知の化学療法薬等の何れかである（又幾つかの実施形態ではこれらの群から選択される）。幾つかの実施形態において、化学療法薬はチオコルヒチン誘導体及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物である。
幾つかの実施形態において、化学療法薬は、カルボプラチン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）等を含むが、これらに限定されない抗新生物薬である。
幾つかの実施形態において、化学療法薬は、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒｂとも呼ばれる）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４又はＴＮＦ等、腫瘍の成長に関与する他の因子の拮抗物質である。これと共に１つ以上のサイトカインを個体に投与することが利益をもたらす場合もある。幾つかの実施形態において、治療薬は増殖阻害剤である。増殖阻止剤の好適な用量は、現在使用されている用量であり、増殖阻害剤とタキサンとの作用の組み合わせ（相乗作用）により低用量にすることもできる。
幾つかの実施形態において、化学療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体、ＨＥＲ２抗体、インターフェロン及びＨＧＦβ拮抗薬以外の化学療法薬である。
本明細書で化学療法薬として引用されるものは、化学療法薬又はその誘導体に適用されるため、本発明はこれらの実施形態の何れ（薬剤；薬剤又は誘導体）をも検討し含む。化学療法薬又は他の化学成分の「誘導体」又は「類似体」は、その化学療法薬又は成分に構造が類似している化合物又はその化学療法薬又は成分と同じ化学的分類に属する化合物を含むが、これらに制限されない。幾つかの実施形態において、化学療法薬又は成分の誘導体又は類似体は、その化学療法薬又は成分と類似の化学的及び／又は物理的特性（例えば官能価を含む）を有する。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）チロシンキナーゼ阻害薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）チロシンキナーゼ阻害薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。好適なチロシンキナーゼ阻害薬には、例えば、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（マレイン酸スニチニブ）及びラパチニブが含まれる。幾つかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害薬はラパチニブである。幾つかの実施形態において、チロシンキナーゼ阻害薬はＴａｒｃｅｖａである。Ｔａｒｃｅｖａは低分子量のヒト上皮増殖因子１型／上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ）阻害薬であり、第ＩＩＩ相臨床試験では進行非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）個体において生存率を上昇させることを示した。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、転移性乳癌の処置及びネオアジュバント療法における乳癌の処置を含めた、乳癌の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、進行固形腫瘍の処置のためのものである。幾つかの実施形態においては、こうした腫瘍を有する哺乳動物にアブラキサンＴＭ及びゲフィチニブを投与することからなる、哺乳動物におけるＥＧＦＲ発現腫瘍の増殖を阻害する方法が提供され、この場合、このゲフィチニブはパルス療法で投与される。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量、及びｂ）抗代謝薬（例えば、プリン類似体及びピリミジン類似体をはじめとするヌクレオシド類似体等）の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）抗代謝薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。「抗代謝薬」は、代謝物と似た構造の薬剤であるが、生産的な方法で身体が使用することができない薬剤である。多くの抗代謝薬は、核酸、ＲＮＡ及びＤＮＡの産生に干渉する。例えば、抗代謝薬は、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シタラビン、クラドリビン、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ、ｃｙｔｏｓａｒ）、ドキシフルリジン、フルオロウラシル（５−フルオロウラシル等）、ＵＦＴ、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、チオグアニン（６−チオグアニン等）を含むがこれらに限定されないヌクレオシド類似体であることができる。他の抗代謝薬には、例えばＬ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａ）、デカルバジン（ＤＴＩＣ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース及びプロカルバジン（ｍａｔｕｌａｎｅ）が含まれる。幾つかの実施形態において、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン、フルオロウラシル及びカペシタビンの何れかである（又幾つかの実施形態ではこれらの群から選択される）。幾つかの実施形態においては、本発明の方法は、転移性乳癌又は局所進行性乳癌の処置のためのものである。幾つかの実施形態においては、本発明の方法は、ネオアジュバント療法における乳癌の処置のためのものである。幾つかの実施形態においては、本発明の方法は、ＮＳＣＬＣ、転移性結腸直腸癌、膵癌又は進行固形腫瘍の何れかの処置のためのものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）アルキル化剤の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）アルキル化剤の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。好適なアルキル化剤には、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、メクロレタミン、クロラムブチル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、チオテパ、ブスルファン、アルキルスルホネート、エチレンイミン、ナイトロジェンマスタード類似体、エストラムスチンリン酸ナトリウム、イフォスファミド、ニトロソウレア、ロムスチン及びストレプトゾシンが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、アルキル化剤はシクロホスファミドである。幾つかの実施形態において、シクロホスファミドはナノ粒子組成物の投与の前に投与される。幾つかの実施形態において、本発明の方法は早期の乳癌の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法における乳癌の処置のためのものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）白金系の薬剤の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）白金系の薬剤の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。好適な白金系の薬剤には、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、白金系の薬剤はカルボプラチンである。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、乳癌（転移性乳癌及び進行乳癌を含むＨＥＲ２陽性又はＨＥＲ２陰性乳癌）、肺癌（進行ＮＳＣＬＣ、初回処置のＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ及び肺の進行固形腫瘍を含む）、卵巣癌、頭頚部癌及びメラノーマ（転移性メラノーマを含む）の処置のためのものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）アントラサイクリン抗生物質の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）アントラサイクリン抗生物質の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。好適なアントラサイクリン抗生物質には、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、バルルビシンが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、アントラサイクリンは、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、エピルビシン及びドキソルビシンの何れかである（又幾つかの実施形態ではこれらの群から選択される）。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、早期の乳癌の処置ためのものである。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法における乳癌の処置のためのものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）ビンカアルカロイドの有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）ビンカアルカロイドの有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。好適なビンカアルカロイドには、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））及びＶＰ−１６が含まれる。幾つかの実施形態において、本発明の方法はステージＩＶの乳癌及び肺癌の処置のためのものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）マクロライドの有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）マクロライドの有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。好適なマクロライドには、例えば、ラパマイシン、カルボマイシン及びエリスロマイシンが含まれる。幾つかの実施形態において、マクロライドはラパマイシン又はその誘導体である。幾つかの実施形態において、本発明の方法は固形腫瘍の処置のためのものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）トポイソメラーゼ阻害薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）トポイソメラーゼ阻害薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、化学療法薬は、例えば、トポイソメラーゼＩ及びトポイソメラーゼＩＩの阻害薬をはじめとするトポイソメラーゼ阻害薬である。代表的なトポイソメラーゼＩの阻害薬には、イリノテカン及びトポテカン等のカンプトテシンが含まれるが、これに限定されない。代表的なトポイソメラーゼＩＩの阻害薬には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド及びテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）抗血管新生薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）抗血管新生薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、転移性乳癌、アジュバント療法又はネオアジュバント療法における乳癌、肺癌（初回治療進行ＮＳＣＬＣ及びＮＳＣＬＣ等）、卵巣癌及びメラノーマ（転移性メラノーマを含む）の処置のためのものである。
多くの抗血管新生薬が同定されてきており、Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ ａｎｄ Ｊａｉｎ（２０００）が一覧にしたものを含めて、当業界で既知である。抗血管新生薬は、天然発生したものであるか、天然発生したものではないものであることができる。幾つかの実施形態において、化学療法薬は合成抗血管新生ペプチドである。例えば、小さな合成アポトーシス誘導ペプチドの抗血管新生作用は、腫瘍の微小血管上のＣＤ１３受容体（アミノペプチダーゼＮ）をターゲティングするドメイン、及びインターナリゼーション後のミトコンドリア膜を破壊するドメインという２つの機能ドメインを含むことが以前から報告されている。Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９，５（９）：１０３２−８。第二世代の二量体ペプチドである、ＧＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２、いわゆるＨＫＰ（ハンターキラーペプチド）は、抗腫瘍活性がより優れていることが明らかになった。従って、幾つかの実施形態において、抗血管新生ペプチドはＨＫＰである。幾つかの実施形態において、抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ抗体（Ａｂａｓｔｉｎ（登録商標）等）以外のものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）等のプロテアソーム阻害薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）等のプロテアソーム阻害薬の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）治療用抗体の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）治療用抗体の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。好適な治療用抗体には、抗ＶＥＧＦ抗体（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）等）、抗ＨＥＲ２抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）等）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）及びＢｅｘｘａｒ（トシツモマブ）が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、化学療法薬は、ＶＥＧＦ又はＨＥＲ２に対する抗体以外の治療用抗体である。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、進行乳癌の処置を含むＨＥＲ２陽性乳癌の処置、転移性癌の処置、アジュバント療法における乳癌の処置及びネオアジュバント療法における癌の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、転移性乳癌、アジュバント療法又はネオアジュバント療法における乳癌、肺癌（初回治療進行ＮＳＣＬＣ及びＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、頭頚部癌及びメラノーマ（転移性メラノーマを含む）の何れかの処置のためのものである。例えば、幾つかの実施形態においては、１２５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（アブラキサンＴＭ等）を、３週間毎週投与して４週目を休薬し、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を併用して、個体に投与することからなる、個体におけるＨＥＲ２陽性転移性乳癌の処置方法が提供される。
幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物のタキサンに加えて、２つ以上の化学療法薬が投与される。これらの２つ以上の化学療法薬は、異なる分類に属する化学療法薬であることができる（が必ずしもそうではない）。これらの組み合わせの例を本明細書に記載する。他の組み合わせも検討される。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）抗代謝薬（ヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビン）の有効量及びｃ）アントラサイクリン抗生物質（エピルビシン等）を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態においては、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）抗代謝薬（ヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビン）の有効量及びｃ）アントラサイクリン抗生物質（エピルビシン等）の有効量を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、ネオアジュバント療法における乳癌の処置のためのものである。例えば、幾つかの実施形態においては、２２０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（アブラキサンＴＭ等）を２週毎、２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを２週毎、５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシンを２週毎、個体に投与することからなる、個体における局所進行性／炎症性癌の処置方法が提供される。幾つかの実施形態においては、１７５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（アブラキサンＴＭ等）を２週毎、２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを２週毎、５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシンを２週毎、個体に投与することからなる、アジュバント療法における個体の乳癌の処置方法が提供される。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）白金系の薬剤（カルボプラチン等）の有効量及びｃ）治療用抗体（抗ＨＥＲ２抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）等）及び抗ＶＥＧＦ抗体（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）等）等）を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態においては、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）白金系の薬剤（カルボプラチン等）の有効量及びｃ）治療用抗体（抗ＨＥＲ２抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）等）及び抗ＶＥＧＦ抗体（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）等）等）を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、進行性乳癌、転移性乳癌、アジュバント療法における乳癌及び肺癌（ＮＳＣＬＣ及び進行ＮＳＣＬＣを含む）の何れかの処置のためのものである。幾つかの実施形態においては、７５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（アブラキサンＴＭ等）及びＡＵＣが２倍のカルボプラチンを、３週間毎週投与して４週目を休薬しながら個体に投与することからなる、個体における転移性癌の処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、この方法は更に約２〜４ｍｇ／ｋｇのＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を毎週投与することからなる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）白金系の薬剤（カルボプラチン等）の有効量及びｃ）ビンカアルカロイド（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）等）を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態においては、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）白金系の薬剤（カルボプラチン等）の有効量及びｃ）ビンカアルカロイド（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）等）を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、本発明の方法は肺癌の処置のためのものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）アルキル化剤（シクロホスファミド等）の有効量及びｃ）アントラサイクリン抗生物質（アドリアマイシン等）を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）アルキル化剤（シクロホスファミド等）の有効量及びｃ）アントラサイクリン抗生物質（アドリアマイシン等）を個体に投与することからなる、個体における増殖性疾患（癌等）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明の方法はアジュバント療法又はネオアジュバント療法における乳癌の処置のためのものである。例えば、幾つかの実施形態においては、２６０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（アブラキサンＴＭ等）、６０ｍｇ／ｍ２のアドリアマイシン及び６００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドを２週間に１回個体に投与することからなる、個体における早期の乳癌の処置方法が提供される。
その他の実施形態を表１に示す。例えば、幾つかの実施形態においては、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）カルボプラチンの有効量を個体に投与することからなる、個体における進行性乳癌の処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、この方法は更に有効量のＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を個体に投与することからなる。幾つかの実施形態においては、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）ゲムシタビンの有効量を個体に投与することからなる、個体における転移性乳癌の処置方法が提供される。幾つかの実施形態においては、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）の有効量及びｂ）カルボプラチンの有効量を個体に投与することからなる、個体における進行性非小細胞肺癌の処置方法が提供される。
幾つかの実施形態においては、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル又はｏｒｔａｔａｘｅｌ等）及び担体タンパク質（アルブミン等）及び少なくとも１つの他の化学療法薬を含むナノ粒子を含む組成物が提供される。本明細書に記載の組成物は、タキサン及び化学療法薬を、増殖性疾患（癌等）の処置に有効な量、含む場合がある。幾つかの実施形態において、化学療法薬及びタキサンは、本明細書に記載の重量比等の、所定の比率で組成物中に存在する。幾つかの実施形態において、本発明は、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル又はｏｒｔａｔａｘｅｌ等）を含むナノ粒子及び少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を含む組成物の有効量の相乗的組成物を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明は、増殖性疾患（癌等）の処置に使用するタキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物を提供し、前記の使用は、少なくとも１つの他の化学療法薬の同時及び／又は逐次投与からなる。幾つかの実施形態において、本発明は、増殖性疾患（癌等）の処置に使用する化学療法薬を含む薬学的組成物を提供し、前記の使用は、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物の同時及び／又は逐次投与からなる。幾つかの実施形態において、本発明は、タキサン含有ナノ粒子組成物、並びに増殖性疾患（癌等）を処置するために同時及び／又は逐次使用する他の１つの化学療法薬を含む組成物を提供する。
投与法
タキサンを含むナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子組成物」とも呼ぶ）及び化学療法薬は、同時（同時投与）及び／又は逐次的（逐次投与）に投与することができる。
幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬（本明細書に記載の特異的な化学療法薬を含む）は同時に投与される。本明細書で使用される「同時投与」という用語は、ナノ粒子組成物と化学療法薬が１５分を超えない間隔で、例えば１０分、５分又は１分以下の間隔で投与されることを意味する。薬剤が同時に投与される場合、ナノ粒子及び化学療法薬中の薬剤は、同じ組成物（ナノ粒子及び化学療法薬の両方を含む組成物）又は別の組成物（ナノ粒子がある粗生物に含有され、化学療法薬が別の組成物に含有される）に含有されることができる。例えば、タキサン及び化学療法薬は、少なくとも２つの異なるナノ粒子を含む単一の組成物中に存在する場合があり、この組成物中の幾つかのナノ粒子は、タキサン及び担体タンパク質を含み、この組成物中の他のナノ粒子の幾つかは、化学療法薬及び担体タンパク質を含む。本発明はこうした組成物を考慮し、包含する。幾つかの実施形態においては、タキサンのみがナノ粒子に含有される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬中の薬剤の同時投与は、追加用量のタキサン及び／又は化学療法薬と併用することができる。
幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬は逐次投与される。本明細書で使用される「逐次投与」という用語は、ナノ粒子組成物と化学療法薬が１５分を超える間隔で、例えば２０分、３０分、４０分、５０分又はそれ以上の何れかの間隔以上で投与されることを意味する。ナノ粒子組成物又は化学療法薬の何れを最初に投与してもよい。ナノ粒子組成物及び化学療法薬は別々の組成物に含有され、それらは同じ又は異なる包装に含有される。
幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は併用的に行われる。例えば、ナノ粒子組成物の投与期間と化学療法薬の投与期間は互いに重複する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は併用的には行われない。例えば、幾つかの実施形態においては、ナノ粒子組成物の投与は化学療法薬の投与の前に終了している。幾つかの実施形態において、化学療法薬の投与は、ナノ粒子組成物の投与の前に終了している。これらの２回の非併用的投与の間隔は２〜８週間、例えば４週間等であることができる。
薬剤を含有するナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与頻度は、治療期間中に投与医師の判断に基づいて調節することができる。別々に投与する場合、薬剤を含有するナノ粒子組成物及び化学療法薬は、異なる投与頻度又は間隔で投与することができる。例えば、薬剤を含有するナノ粒子組成物は週毎に投与することができるのに対し、化学療法薬はそれよりも頻回に、又はそれほど頻回でなく投与することができる。幾つかの実施形態において、薬剤を含有するナノ粒子及び／又は化学療法薬の徐放性調剤を使用することができる。徐放性を達成するための種々の調剤及び機器は当業界で既知である。
ナノ粒子組成物及び化学療法薬は、同じ投与経路又は異なる投与経路を使用して投与することができる。幾つかの実施形態において（同時投与及び逐次投与の何れでも）、ナノ粒子組成物中のタキサン及び化学療法薬は所定の比で投与される。例えば、幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のタキサン及び化学療法薬の重量比は約１：１である。幾つかの実施形態において、重量比は約０．００１：約１〜約１０００：約１又は約０．０１：約１〜１００：約１であることができる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のタキサン及び化学療法薬の重量比は、１００：１、５０：１、３０：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１及び１：１の何れか未満である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のタキサン及び化学療法薬の重量比は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、３０：１、５０：１、１００：１の何れか以上である。他の比も検討される。
タキサン及び／又は化学療法薬に必要とされる用量は、各薬剤が単独で投与される場合に通常必要とされる用量よりも低用量であることができる（が必ずしもそうではない）。このため、幾つかの実施形態においては、ナノ粒子組成物及び／又は化学療法薬中の薬剤の治療量下域が投与される。「治療量下域」又は「治療レベル下域」は、治療量未満の量、即ちナノ粒子組成物及び／又は化学療法薬中の薬剤が単独で投与される場合に通常使用される量未満の量を指す。この減量は、任意の投与時における投与量の観点及び／又は任意の間隔で投与される量（頻度の減少）の観点を反映することができる。
幾つかの実施形態においては、十分量の化学療法薬が投与され、ナノ粒子組成物中の薬剤が同程度まで効果を発揮するのに必要な通常の用量を、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上減量することを可能にする。幾つかの実施形態においては、十分量のナノ粒子組成物中の薬剤が投与され、化学療法薬が同程度まで効果を発揮するのに必要な通常の用量を、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上減量することを可能にする。
幾つかの実施形態においては、ナノ粒子組成物中のタキサン及び化学療法薬の両方の用量が、それぞれ単独で投与される場合の通常の用量に比べて減量される。幾つかの実施形態においては、ナノ粒子組成物中のタキサン及び化学療法薬の両方が、治療量下域、即ち減量されて投与される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び／又は化学療法薬の用量は、実質的に設定した最大耐用量（ＭＴＤ）未満である。例えば、ナノ粒子組成物及び／又は化学療法薬の用量は、ＭＴＤの約５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％未満である。
本明細書に記載の投与構成の組み合わせを使用することができる。本明細書に記載の併用療法は、単独で実施しても、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、遺伝子療法等の別の両方と組み合わせて実施してもよい。又、増殖性疾患を発現するリスクの高い個体は、疾患の発現を阻害するか遅延させるための処置を受けることができる。
当業者には理解されるように、化学療法薬の適切な用量というものは、その化学療法薬が単独で投与されているか、他の化学療法薬と併用されている臨床治療ですでに使用されている用量にほぼ近い。用量の変更は、処置対象の疾患によって起こる可能性が高い。上述の通り、幾つかの実施形態においては、化学療法薬は減量して投与することができる。
本明細書に記載のナノ粒子組成物は、種々の経路、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内又は経皮といった非経口的に個体（ヒト等）に投与することができる。例えば、ナノ粒子組成物は吸入によって投与し、気道の疾患を処置することができる。この組成物は、肺線維症、閉塞性細気管支炎、肺癌、気管支肺胞癌等といった呼吸器疾患を処置するために使用することができる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は静脈内投与される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は経口投与される。
ナノ粒子組成物の投与頻度は、その併用療法の性格及び処置対象の疾患に左右される。代表的な投与頻度には、休薬なしに毎週、毎週、４週間のうち３週間、３週間に１回、２週間に１回、３週間のうち２週間は週１回等が含まれるが、これらに限定されない。表１も参照されたい。
ナノ粒子組成物中のタキサンの用量は、その併用療法の性格及び処置対象の疾患に左右される。用量は目的の反応、即ち特定の疾患に対する治療的又は予防的反応を引き出すのに十分である必要がある。タキサン（幾つかの実施形態においてはパクリタキセル）の代表的な用量には、約５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２及び３００ｍｇ／ｍ２が含まれるが、これらに限定されない。例えば、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの用量は、３週間の投与計画で行う場合は１００〜４００ｍｇ／ｍ２、又は毎週の投与計画で行う場合は５０〜２５０ｍｇ／ｍ２であることができる。表１も参照されたい。
ナノ粒子組成物のその他の代表的な投与計画（パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えばアブラキサンＴＭ等）には、１００ｍｇ／ｍ２を毎週休薬なし、７５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間のうち３週間、１００ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間のうち３週間、１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間のうち３週間、１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、３週間のうち２週間、１３０ｍｇ／ｍ２を毎週休薬なし、１７５ｍｇ／ｍ２を２週間に１回、２６０ｍｇ／ｍ２を２週間に１回、２６０ｍｇ／ｍ２を３週間に１回、１８０〜３００ｍｇ／ｍ２を３週間に１回、６０〜１７５ｍｇ／ｍ２を毎週休薬なし等が含まれるが、これらに限定されない。又、タキサン（単独又は併用療法において）は、本明細書に記載のメトロノーム投与法に従って投与することができる。
ナノ粒子組成物（パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えばアブラキサンＴＭ等）及びその他の薬剤の併用療法の代表的な投与計画には、１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、３週間のうち２週間と８２５ｍｇ／ｍ２のＸｅｌｏｄａ（登録商標）を毎日；２６０ｍｇ／ｍ２を２週間に１回と６０ｍｇ／ｍ２のアドリアマイシン及び６００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドを２週間に１回；２２０〜３４０ｍｇ／ｍ２を３週間に１回とＡＵＣが６倍のカルボプラチンを３週間に１回；１００〜１５０ｍｇ／ｍ２を毎週とＡＵＣが６倍のカルボプラチンを３週間に１回；１７５ｍｇ／ｍ２を２週間に１回と２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン及び５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシンを２週間に１回；７５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間のうち３週間とＡＵＣが２倍のカルボプラチンを毎週、４週間のうち３週間等が含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、タキサンのナノ粒子組成物及び化学療法薬は、表１に記載の投与計画の何れかに従って投与される。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の１列目から３５列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における乳癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の１列目から３５列目に示す投与計画の何れかであることができる。幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の２列目、４〜８列目及び１０〜１５列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における転移性乳癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の２列目、４〜８列目及び１０〜１５列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の１列目から１６列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における進行性乳癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の１列目から１６列目に示す投与計画の何れかであることができる。幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の３列目に記載のように個体に投与することからなる、個体におけるステージＩＶの乳癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の３列目に示す投与計画であることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の１８〜２４列目に記載のように個体に投与することからなる、アジュバント療法の個体における乳癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の１８〜２４列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の２５〜３５列目に記載のように個体に投与することからなる、ネオアジュバント療法の個体における乳癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の２５〜３５列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の３６〜４８列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における肺癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の３６〜４８列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の３６〜４０列目及び４２〜４３列目に記載のように個体に投与することからなる、個体におけるＮＳＣＬＣ（進行ＮＳＣＬＣ及び初回治療ＮＳＣＬＣを含む）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の３６〜４０列目及び４２〜４３列目に示す投与計画の何れかであることができる。幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の４１列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における肺の進行固形腫瘍を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の４１列目に示す投与計画であることができる。幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の４８列目に記載のように個体に投与することからなる、個体におけるＳＣＬＣを処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の４８列目に示す投与計画であることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の４９〜５２列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における卵巣癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の４９〜５２列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の５３〜５５列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における頭頚部癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の５３〜５５列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の５６〜５９列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における固形腫瘍（進行固形腫瘍を含む）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の５６〜５９列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の６０〜６３列目に記載のように個体に投与することからなる、個体におけるメラノーマ（転移性メラノーマを含む）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の６０〜６３列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の６４列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における転移性結腸直腸癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の６４列目に示す投与計画であることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量及びｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を、表１の６５〜６６列目に記載のように個体に投与することからなる、個体における膵癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表１の６５〜６６列目に示す投与計画の何れかであることができる。
（表１）
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
 本明細書（例えば表１）で使用される、ＡＢＸはアブラキサンＴＭを、ＧＷ５７２０１６はラパチニブを、Ｘｅｌはカペシタビン又はＸｅｌｏｄａ（登録商標）を指す。ベバシズマブはＡｂａｓｔｉｎ（登録商標）とも呼ばれ、トラスツズマブはＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）とも呼ばれ、ｐｅｍｔｒｅｘｅｄはＡｌｉｍｔａ（登録商標）とも呼ばれ、セツキシマブはＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）とも呼ばれ、ゲフィチニブはＩｒｅｓｓａ（登録商標）とも呼ばれる。ＦＥＣは５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドの併用を指し、ＡＣはアドリアマイシンとシクロホスファミドの併用を指す。ＴＡＣはＦＤＡが認可する乳癌アジュバント療法の治療計画を指し、ＲＡＤ００１はラパマイシンの誘導体を指し、ＮＳＣＬＣは非小細胞肺癌を、ＳＣＬＣは小細胞肺癌を指す。
本明細書（例えば表１）で使用される、ＡＵＣは曲線下面積を、ｑ４ｗｋは４週毎の投与を、ｑ３ｗｋは３週毎の投与を、ｑ２ｗｋは２週毎の投与を、ｑｗｋは毎週の投与を指す。ｑｗｋｘ３／４は週毎投与を３週間続けて４週目を休薬することであり、ｑｗｋｘ２／３は週毎投与を２週間続けて３週目を休薬することである。
放射線療法及び手術との併用療法
別の態様において、本発明は、タキサン（特にタキサンを含むナノ粒子）及び担体タンパク質の投与からなる第一の療法及び放射線療法及び／又は手術を含む第二の療法からなる方法を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明の方法は、ａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）の有効量を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）放射線療法、手術又はそれらの組み合わせを含む第二の療法からなる。幾つかの実施形態において、タキサンは担体タンパク質（アルブミン等）でコーティングされている。幾つかの実施形態において、第二の療法は放射線療法である。幾つかの実施形態において、第二の療法は手術である。
幾つかの実施形態において、本発明の方法は、ａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することからなる第一の方法及びｂ）放射線療法、手術又はそれらの組み合わせを含む第二の療法からなる。幾つかの実施形態において、第二の療法は放射線療法である。幾つかの実施形態において、第二の療法は手術である。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物には、実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、組成物中のアルブミンとパクリタキセルの重量比は約１８：１又はそれ未満、例えば約９：１又はそれ未満である。幾つかの実施形態において、パクリタキセルはアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は２００ｎｍ以下で、パクリタキセル／アルブミン組成物は実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、平均直径が２００ｎｍ以下であり、パクリタキセルがアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物はアブラキサンＴＭである。
ナノ粒子組成物の投与は放射線療法及び／又は手術の前、放射線療法及び／又は手術の後又は放射線療法及び／又は手術と同時に行うことができる。例えば、ナノ粒子組成物の投与は、放射線療法及び／又は手術の前又は後に数分から数時間の間隔をおいて実施することができる。幾つかの実施形態において、第一及び第二の療法の間隔は、タキサン及び放射線療法／手術が依然として併用による有利な効果を細胞に与えることができるようなものである。例えば、ナノ粒子組成物中のタキサン（パクリタキセル等）は、放射線療法及び／又は手術の約１、３、６、９、１２、１８、２４、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０時間未満の何れかに先立って実施することができる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、放射線療法及び／又は手術の約９時間未満前に投与される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、放射線療法及び／又は手術の約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０日間の何れかに先立って実施することができる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のタキサン（パクリタキセル等）は、放射線療法及び／又は手術の約１、３、６、９、１２、１８、２４、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０時間未満の何れか後に実施することができる。幾つかの実施形態においては、この２つの療法の間には数日から数週といった著明な時間間隔を広げるのが望ましい。
本明細書で検討される放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線（遠隔ビーム）及び腫瘍細胞に対する放射性同位体の直接送達が含まれる。他のＤＮＡ損傷因子、例えばマイクロ波及びＵＶ線照射も検討される。放射線は、単独線量が照射されるか、低線量が線量分画計画によって何回かで照射される。本明細書で検討する放射線の合計線量は、約１〜約１００Ｇｙであって、例えば、約５〜約８０、約１０〜約５０Ｇｙ又は約１０Ｇｙを含む。この合計線量は、分画計画に従って照射することができる。例えば、この計画は、分画された２Ｇｙの個々の線量を含む場合がある。放射性同位元素の用量は多岐にわたり、その同位体の半減期及び放射される放射線の強度及び種類によって異なる。
放射線療法が放射性同位元素の使用からなる場合、その同位元素は放射性ヌクレオチドを標的組織へ運ぶターゲティング剤、例えば治療用抗体等と抱合させることができる。好適な放射性同位元素には、アスタチン２１１、１４炭素、５１クロム、３６塩素、５７鉄、５８コバルト、銅６７、１５２Ｅｕ、ガリウム６７、３水素、ヨード１２３、ヨード１３１、インジウム１１１、５９イオン、３２リン、レニウム１８６、７５セレン、３５硫黄、テクニチウム９９ｍ及び／又はイットリウム９０が含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、十分な線量の放射線が個体に照射され、ナノ粒子組成物中のタキサン（パクリタキセル等）が同程度まで効果を発揮するのに必要な通常の用量を、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上減量することを可能にする。幾つかの実施形態においては、十分量のナノ粒子組成物中のタキサンが投与され、放射線療法が同程度まで効果を発揮するのに必要な通常の線量を、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上減量することを可能にする。幾つかの実施形態においては、ナノ粒子組成物中のタキサン（パクリタキセル等）及び放射線の両方の用量／線量が、それぞれ単独で投与／照射される場合の通常の用量／線量に比べて減量される。
幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物の投与と放射線療法の併用により、相乗作用が得られる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のタキサン（パクリタキセル等）は９０ｍｇ／ｋｇを単回投与され、放射線は８０Ｇｙを毎日５回照射される。
本明細書に記載する手術には、癌性組織の全て又は一部が物理的に摘出、移動及び／又は破壊される切除術が含まれる。腫瘍の切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的な摘出を指す。腫瘍の切除に加え、手術による処置には、レーザー手術、凍結手術、電気手術及び顕微鏡下手術（モース氏手術）が含まれる。表在組織、前癌又は正常組織の摘出も検討される。
放射線療法及び／又は手術は、化学療法薬の投与に加えて実施することができる。例えば、個体は最初にタキサンを含有するナノ粒子組成物及び少なくとも１つの他の化学療法薬を投与され、続いて放射線療法及び／又は手術を受ける。あるいは、個体は最初に放射線療法及び／又は手術を受け、続いてナノ粒子組成物及び少なくとも１つの他の化学療法薬を投与される。他の組み合わせも検討される。
上記に開示される化学療法薬の投与と併用されるナノ粒子組成物の投与は、放射線療法及び／又は手術と併用されるナノ粒子組成物の投与にも適用される。
幾つかの実施形態において、タキサンのナノ粒子組成物及び／又は化学療法薬は、表２に記載の投与計画の何れかに従って、放射線療法と併用して投与される。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）表２の１〜５列目に記載の放射線治療を含む第二の療法からなる、個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表２の１〜５列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）表２の６〜９列目に記載の放射線治療を含む第二の療法からなる、個体における頭頚部癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表２の６〜９列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）表２の１０列目に記載の放射線治療を含む第二の療法からなる、個体における膵癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表２の１０列目に示す投与計画の何れかであることができる。
幾つかの実施形態においては、ａ）タキサン（パクリタキセル等）及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することからなる第一の療法及びｂ）表２の１１列目に記載の放射線治療を含む第二の療法からなる、個体における胃癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物及び化学療法薬の投与は、表２の１１列目に示す投与計画の何れかであることができる。
（表２）
Figure 2018090643
Figure 2018090643
 幾つかの実施形態において、本発明は、増殖性疾患（癌等）の処置に使用するための、タキサン（パクリタキセル等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む薬学的組成物を提供し、前記使用は、放射線療法、手術又はそれらの組み合わせを含む第二の療法からなる。
メトロノーム投与
又、本発明は、メトロノーム投与計画を提供する。タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル又はｏｒｔａｔａｘｅｌ等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を、メトロノーム投与計画に基づき個体に投与する方法が提供される。この方法は、本明細書に記載の処置、疾患発現の遅延の方法及びその他の臨床的状況及び構成に適用することができる。例えば、幾つかの実施形態において、この方法は増殖性疾患（癌等）の処置に有用である。
本明細書で使用する「メトロノーム投与計画」は、休薬期間を設けた従来の投与計画に準じて設定された最大耐用量（以下、「標準ＭＴＤスケジュール」又は「標準ＭＴＤ計画」）よりも低用量のタキサンを長期の休薬期間なしに頻回に投与することを指す。メトロノーム投与では、最終的に標準ＭＴＤスケジュールに準じて投与される一定の期間で、同じか、少ないか、多い累積用量が投与される。幾つかの場合、これは、各投与時の投与量を減量しつつ、その投与計画を実施する期間及び／又は頻度を増加させることによって達成される。一般的に、本発明のメトロノーム投与法に準じて投与されるタキサンは、個体によりよく耐容される。メトロノーム投与法は維持投与法又は長期投与法とも呼ぶことができる。
幾つかの実施形態においては、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、このナノ粒子は少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔は約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である投与方法が提供される。幾つかの実施形態においては、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である投与方法が提供される。
幾つかの実施形態において、投与毎のタキサンの用量（パクリタキセル等）は、任意の従来の投与計画に準じた同じ調剤中の同じタキサン（パクリタキセル等）のＭＴＤの約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１８％、２０％、２２％、２４％又は２５％の何れか未満である。従来の投与スケジュールとは、一般的に臨床条件で設定した投与スケジュールを指す。例えば、アブラキサンＴＭの従来の投与スケジュールは３週毎のスケジュール、即ちその組成物を３週毎に投与するものである。
幾つかの実施形態において、タキサン（パクリタキセル等）の投与毎の投与量は、相当するＭＴＤの約０．２５％〜約２５％であって、例えば、相当するＭＴＤ値の約０．２５〜約２０％、約０．２５〜約１５％、約０．２５〜約１０％、約０．２５〜約２０％及び約０．２５〜約２５％である。従来の投与スケジュールに従ったタキサンのＭＴＤ値は、当業者により既知であるか、容易に決定されることができる。例えば、アブラキサンＴＭを従来の３週毎の投与スケジュールに従って投与した場合のＭＴＤ値は、約３００ｍｇ／ｍ２である。
幾つかの実施形態においては、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である投与方法が提供される。幾つかの実施形態においては、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である投与方法が提供される。
幾つかの実施形態において、投与毎のタキサン（パクリタキセル等）の用量は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、２０、２２、２５及び３０ｍｇ／ｍ２未満である。例えば、タキサン（パクリタキセル等）の用量は、約０．２５〜約３０ｍｇ／ｍ２、約０．２５〜約２５ｍｇ／ｍ２、約０．２５〜約１５ｍｇ／ｍ２、約０．２５〜約１０ｍｇ／ｍ２及び約０．２５〜約５ｍｇ／ｍ２であることができる。
ナノ粒子組成物中のタキサン（パクリタキセル等）の投与頻度には、少なくとも週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回又は毎日が含まれるが、これらに限定されない。通常、各投与の間隔は１週間未満、例えば、６、５、４、３、２又は１日の何れか未満である。幾つかの実施形態において、各投与の間隔は一定である。例えば、投与は毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎又は毎週行うことができる。幾つかの実施形態において、投与は１日２回、１日３回又はより頻回に行うことができる。
本明細書に記載のメトロノーム投与計画は、一定の期間、例えば１ヵ月から約３年までの期間にわたって延長することができる。例えば、投与計画は約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０及び３６ヵ月間にわたって延長することができる。一般的に、投与スケジュールに休薬期間はない。
メトロノーム投与法によって投与されるタキサン（パクリタキセル等）の累積量は、同期間に標準的なＭＴＤ投与スケジュールに従って投与されるタキサンの用量よりも高用量であることができる。幾つかの実施形態において、メトロノーム投与法によって投与されるタキサン（パクリタキセル等）の累積量は、同期間に標準的なＭＴＤ投与スケジュールに従って投与されるタキサンの用量と同じであるか、それよりも低用量である。
本明細書で提供される教えは例示に過ぎず、メトロノーム投与法は本命再補に記載の教えに従い、個々の標準ＭＴＤスケジュールに基づいてルーチンにデザインすることができ、これらの実験で使用されるメトロノーム投与法は、標準的ＭＴＤスケジュールの投与間隔及び期間を変更して至適なメトロノーム投与法に到達する一例にしか過ぎないことを理解されたい。
本明細書に記載のメトロノーム投与法は、増殖性疾患の処置として単独で使用されるか、本明細書で記載の併用療法といった併用療法において実施されることができる。幾つかの実施形態において、メトロノーム投与法は、従来のＭＴＤ投与法に準じて投与される他の確立された療法と組み合わせて又は連結させて使用することができる。「組み合わせて又は連結させて」とは、本発明のメトロノーム投与法を、確立された療法の標準ＭＴＤ投与法と同時か、導入療法のクール間に実施して、導入療法によって個体が得ることができた利益を維持し、個体の健康状態又は個体の次クールの導入療法に耐えるための能力を不当に低下させずに腫瘍の成長を抑え続けることを意図することを意味する。例えば、メトロノーム投与法は、ＭＴＤ化学療法の最初の短いクールの後に採用することができる。
本明細書に記載のメトロノーム投与法に基づいて投与されたナノ粒子組成物は、種々の経路、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内又は経皮といった非経口的に個体（ヒト等）に投与することができる。例えば、ナノ粒子組成物は吸入によって投与し、気道の疾患を処置することができる。この組成物は、肺線維症、閉塞性細気管支炎、肺癌、気管支肺胞癌等といった呼吸器疾患を処置するために使用することができる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は経口投与される。
幾つかの種々の例示的実施形態を下に提供する。
幾つかの実施形態においては、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が従来の投与法に従った最大耐量の約０．２５〜約２５％である投与方法が提供される。幾つかの実施形態において、タキサンは担体タンパク質（アルブミン等）でコーティングされる。幾つかの実施形態において、投与毎のタキサンの用量は、最大耐量の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１８％、２０％、２２％、２４％又は２５％の何れか未満である。幾つかの実施形態において、タキサンは少なくとも週に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回（即ち毎日）の何れかで投与される。幾つかの実施形態において、各投与の間隔は約７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間及び１日間未満である。幾つかの実施形態において、タキサンは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０及び３６ヵ月間にわたって投与される。
幾つかの実施形態においては、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子組成物が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が従来の投与法に従った最大耐量の約０．２５〜約２５％である投与方法が提供される。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物には、実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、組成物中のアルブミンとパクリタキセルの重量比は約１８：１又はそれ未満、例えば約９：１又はそれ未満である。幾つかの実施形態において、パクリタキセルはアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は２００ｎｍ以下で、パクリタキセル／アルブミン組成物は実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、平均直径が２００ｎｍ以下であり、パクリタキセルがアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物はアブラキサンＴＭである。
幾つかの実施形態においては、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が約０．２５〜約２５ｍｇ／ｍ２である投与方法が提供される。幾つかの実施形態において、タキサンは担体タンパク質（アルブミン等）でコーティングされる。幾つかの実施形態において、投与毎のタキサンの用量は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、２０、２２及び２５ｍｇ／ｍ２未満である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも１週間に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回（即ち毎日）投与される。幾つかの実施形態において、各投与の間隔は約７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間及び１日間未満である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０及び３６ヵ月間にわたって投与される。
幾つかの実施形態においては、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法であって、そのナノ粒子組成物が少なくとも１ヵ月間にわたって投与され、各投与の間隔が約１週間を超えることがなく、各投与時におけるタキサンの用量が約０．２５〜約２５ｍｇ／ｍ２である投与方法が提供される。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物には、実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、組成物中のアルブミンとパクリタキセルの重量比は約１８：１又はそれ未満、例えば約９：１又はそれ未満である。幾つかの実施形態において、パクリタキセルはアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子の平均直径は２００ｎｍ以下で、パクリタキセル／アルブミン組成物は実質的に界面活性剤（クレモフォール等）が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、平均直径が２００ｎｍ以下であり、パクリタキセルがアルブミンでコーティングされている。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物はアブラキサンＴＭである。
幾つかの実施形態において、アブラキサンＴＭ（又は他のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物）は、約３〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。幾つかの実施形態において、アブラキサンＴＭは、約６〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。幾つかの実施形態において、アブラキサンＴＭは、約６ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。幾つかの実施形態において、アブラキサンＴＭは、約３ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。
又、本発明は、本明細書に記載のメトロノーム投与法で使用される組成物を提供する。幾つかの実施形態においては、タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物であって、前記組成物が個体に本明細書に記載した投与法のようなメトロノーム投与法に準じて投与される組成物が提供される。
本発明のその他の態様
別の態様においては、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル又はｏｒｔａｔａｘｅｌ等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与することからなる、増殖性疾患の処置方法が提供される。幾つかの実施形態においては、ｏｒｔａｔａｘｅｌ及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することからなる、癌の処置方法が提供される。
幾つかの実施形態においては、チオコルヒチン又はその誘導体（二量体チオコルヒチン等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与することからなる、増殖性疾患の処置方法が提供される。幾つかの実施形態においては、二量体チオコルヒチン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物を投与することからなる、癌の処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、Ｎａｂ−５４０４、Ｎａｂ−５８００及びＮａｂ−５８０１の何れかである（又幾つかの実施形態ではこれらの群から選択される）。
幾つかの実施形態においては、パクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物を投与することからなる癌の処置方法であって、そのナノ粒子組成物が表３に記載の投与法の何れかに従って投与される方法が提供される。幾つかの実施形態において、癌はタキサン抵抗性転移性乳癌である。
（表３）
Figure 2018090643
Figure 2018090643
 ナノ粒子組成物
本明細書に記載のナノ粒子組成物は、タキサン（パクリタキセル等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含む（種々の実施形態においては実質的にこれらで構成される）ナノ粒子を含む。水に溶けにくい薬剤（タキサン等）のナノ粒子については、米国特許第５，９１６，５９６号、第６５０６４０５号及び第６５３７５７９号及び米国特許２００５／０００４００２Ａ１号に開示されている。下記の説明はタキサンを特定したものであるが、同じ説明がラパマイシン、１７−ＡＡＧ及び二量体チオコルヒチンといった他の薬剤にも適用されることを理解されたい。
幾つかの実施形態において、組成物は、直径平均値又は中央値が約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００及び１００ｎｍ以下のナノ粒子を含む。幾つかの実施形態において、ナノ粒子の直径の平均値又は中央値は約２００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子の直径の平均値又は中央値は約１００ｎｍ以下である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子の直径の平均値又は中央値は約２０〜約４００ｎｍである。幾つかの実施形態において、ナノ粒子の直径の平均値又は中央値は約４０〜約４００ｎｍである。幾つかの実施形態において、ナノ粒子は滅菌濾過が可能である。
本明細書に記載のナノ粒子は、乾燥調剤（凍結乾燥組成物等）中に存在するか、生体適合性培地に懸濁して存在することができる。好適な生体適合性培地には、水、緩衝水性培地、生食水、緩衝生食水、任意に緩衝されるアミノ酸溶液、任意に緩衝されるタンパク質溶液、任意に緩衝される糖の溶液、任意に緩衝されるビタミンの溶液、任意に緩衝される合成ポリマーの溶液、脂質含有エマルジョン等が含まれるが、これらに限定されない。
「タンパク質」という用語は、任意の長さ（完全長又は断片を含む）のアミノ酸のポリペプチド又はポリマーを指し、これは直鎖又は分枝鎖であり、修飾アミノ酸を含み、且つ／又は非アミノ酸で分断される場合がある。この用語は又、自然に修飾された、又は例えば、ジスルフィド結合形成、糖化、脂質化、アセチル化、リン化若しくはその他任意の操作のようなインターベンションによって修飾されたアミノ酸ポリマーも含む。又、この用語には、例えば、１つ以上のアミノ酸の類似体（例えば合成アミノ酸等）並びに当業界で既知の他の修飾を含有するポリペプチドも含まれる。本明細書に記載のタンパク質は、自然発生、即ち天然源（血液等）から得られるか天然源に由来することができるか、合成されることができる（化学合成又は遺伝子組換えＤＮＡ技術による合成等）。
好適な担体タンパク質の例には、血液又は血漿に通常認められるタンパク質が挙げられ、これにはアルブミン、ＩｇＡを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパクＢ、α酸糖タンパク、β−２−マクログロブリン、甲状腺グロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、因子ＶＩＩ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子Ｘ等が含まれるが、これらに限定されない。担体タンパク質は、天然であるか合成されたものの何れかであることができる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、ヒト血清アルブミンのようなアルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は極めて溶けやすいＭｒ６５Ｋの球状タンパク質であり、５８５個のアミノ酸からなる。ＨＳＡは血漿中で最も豊富にあるタンパク質で、ヒト血漿の膠質浸透圧の７〜８割を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列には合計１７個のジスルフィド架橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）及び一つのトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）がある。ＨＳＡ溶液の静脈内注入は、循環血液量低下ショックの予防及び処置に適応とされてきており（Ｔｕｌｌｉｓ，ＪＡＭＡ，２３７，３５５−３６０，４６０−４６３，（１９７７）及びＨｏｕｓｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ，１５０，８１１−８１６（１９８０）を参照）、新生児高ビリルビン血症の処置では交換輸血と併用される（Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，６，８５−１２０，（１９８０））。ウシ血清アルブミン等の他のアルブミンも検討される。こうした非ヒトアルブミンの使用は、例えば、これらの組成物をヒトではない哺乳動物に、例えば獣医科で使用するという場合では適切である（家庭のペット及び酪農的内容を含む）。
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は複数の疎水性結合部位（脂肪酸については合計８個、ＨＳＡの内在性リガンド１個）を有し、多岐にわたるタキサンの組み合わせ、特に中性及び負に荷電した疎水性化合物と結合する（Ｇｏｏｄｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６））。２つの高親和性結合部位が、ＨＳＡのサブドメインＩＩＡ及びＩＩＩＡで提案されており、それらは表面近くに荷電したリジン及びアルギニン残基を収容する極めて深い疎水性ポケットであり、極性リガンドの結合点として機能する（Ｆｅｈｓｋｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０，６８７−９２（１９８ａ），Ｖｏｒｕｍ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４６，３７９−９９（１９９９），Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１４４１，１３１−４０（１９９０），Ｃｕｒｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，５，８２７−３５（１９９８），Ｓｕｇｉｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｅｎｇ．，１２，４３９−４６（１９９９），Ｈｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５８，２０９−１５（１９９ｂ）及びＣａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．，４５，１５３−２０３（１９９４）を参照）。パクリタキセル及びプロポフォルはＨＳＡと結合することが明らかになっている（Ｐａａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８（７），２１８７−９１（２００ａ），Ｐｕｒｃｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４７８（ａ），６１−８（２０００），Ａｌｔｍａｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４５，１０５３−６（１９９５）及びＧａｒｒｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｅｓｐ．Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．Ｒｅａｎｉｍ．，４１，３０８−１２（１９９４）を参照）。又、ドセタキセルはヒト血漿タンパク質と結合することが明らかになっている（Ｕｒｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，１４（ｂ），１４７−５１（１９９６）を参照）。
組成物中の担体タンパク質（アルブミン等）は一般的に、タキサンの担体として働く。即ち、組成物中の担体タンパク質は、担体タンパク質を含まない組成物に比べて、タキサンがより迅速に水性培地に懸濁できるようにするか、懸濁液を維持するのを助ける。これにより、タキサンを溶解させるための毒性を有する溶媒（又は界面活性剤）を使用せずに済み、それによりタキサンを個体（ヒト等）に投与した場合、１つ以上の副作用を抑えることができる。このため、幾つかの実施形態において、本組成物には実質的にクレモフォール（クレモフォール ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等）等の界面活性剤が存在しない（フリー等）。幾つかの実施形態において、ナノ粒子組成物には実質的に界面活性剤が存在しない（フリー等）。組成物中のクレモフォール又は界面活性剤の量が、ナノ粒子組成物を個体に投与した場合に１つ以上の副作用を引き起こさないだけの量である場合、その組成物は「実質的にクレモフォールフリー」又は「実質的に界面活性剤フリー」である。
本明細書に記載の組成物中の担体タンパク質の量は、その組成物中の他の構成要素によって様々である。幾つかの実施形態において、組成物は、タキサンを水性懸濁液中で安定させるのに十分な量、例えば、安定したコロイド状懸濁液（安定したナノ粒子の懸濁液等）の形態で安定させるのに十分な量の担体タンパク質を含む。幾つかの実施形態において、担体タンパク質は、水性培地中のタキサンの沈降速度を減少させるだけの量存在する。粒子を含有する組成物の場合、担体タンパク質の量は、タキサンのナノ粒子のサイズ及び密度によって異なる。
タキサンは一定期間、例えば少なくとも０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０又は７２時間、水性培地で懸濁し続ける場合（肉眼で沈殿又は沈降が確認できない等）、その水性懸濁液中で「安定」している。この懸濁液は必ずしもではないが、一般的に、個体（ヒト等）への投与に好適である。この懸濁液の安定性は、一般的に（しかし必ずしもではない）保存温度（室温等（２０〜２５℃等））又は冷蔵条件（４℃等）で評価される。例えば、裸眼で綿状沈殿又は粒子の凝集が確認されないか、１０００倍の顕微鏡下で確認されないか、懸濁液の調整から１５分経ても確認されない場合、その懸濁液は保存温度において安定である。又、安定性は、温度が約４０℃よりも高い等といった加速劣化試験条件下でも評価できる。
幾つかの実施形態において、担体タンパク質は一定の濃度で水性懸濁液中でタキサンを安定させるのに十分な量存在する。例えば、組成物中のタキサンの濃度は約０．１〜約１００ｍｇ／ｍＬであり、例えば約０．１〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２〜約８ｍｇ／ｍＬ、約４〜約６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬが含まれる。幾つかの実施形態において、タキサンの濃度は少なくとも約１．３ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ及び５０ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、担体タンパク質は界面活性剤（クレモフォール等）の使用を避けられる量だけ存在するため、その組成物は界面活性剤（クレモフォール等）フリーであるか、実質的にフリーである。
幾つかの実施形態において、液状の形態の組成物は、約０．１〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）又は約５０％（ｗ／ｖ））の担体タンパク質を含む。幾つかの実施形態において、液状の形態の組成物は、約０．５〜約５％（ｗ／ｖ）の担体タンパク質を含む。
幾つかの実施形態において、担体タンパク質、例えばアルブミンのナノ粒子組成物中のタキサンに対する重量比は、十分な量のタキサンが細胞に結合するか、細胞によって輸送されることのできるものである。担体タンパク質のタキサンに対する重量比は種々の担体タンパク質及びタキサンの組み合わせに応じて最適化する必要があるが、一般的に担体タンパク質例えばアルブミンのタキサンに対する重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１又は約９：１である。幾つかの実施形態において、担体タンパク質のタキサンに対する重量比は約１８：１又はそれ未満、１５：１又はそれ未満、１４：１又はそれ未満、１３：１又はそれ未満、１２：１又はそれ未満、１１：１又はそれ未満、１０：１又はそれ未満、９：１又はそれ未満、８：１又はそれ未満、７：１又はそれ未満、６：１又はそれ未満、５：１又はそれ未満、４：１又はそれ未満及び３：１又はそれ未満である。
幾つかの実施形態において、担体タンパク質は組成物が個体（ヒト等）に著明な副作用なしに投与されることを可能にする。幾つかの実施形態において、担体タンパク質（アルブミン等）は、ヒトへのタキサン投与による１つ以上の副作用を低減するのに有効な量存在する。「タキサン投与による１つ以上の副作用を低減する」という用語は、タキサンに起因する１つ以上の望ましくない作用並びにタキサンを送達するのに使用される送達用ビヒクル（タキサンを注射できるようにするための溶媒等）に起因する副作用を低減、緩和、除去又は回避することを指す。こうした副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏性、炎症、静脈被刺激、静脈炎、疼痛、皮膚炎、末梢ニューロパチー、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈塞栓症、管外遊出及びそれらの組み合わせが含まれる。しかし、これらの副作用は単に例示に過ぎず、タキサンに起因する他の副作用又は副作用の組み合わせも軽減することができる。
幾つかの実施形態において、組成物はアブラキサンＴＭを含む。アブラキサンＴＭはＵＳＰヒトアルブミンで安定させたパクリタキセルの調剤で、注射用生理学的溶液に直接分散させることができる。好適な水性培地、例えば０．９％塩化ナトリウム注射液又は５％ブドウ糖注射液に分散させた場合、アブラキサンＴＭは安定したパクリタキセルのコロイド状懸濁液を形成する。このコロイド状懸濁液中のナノ粒子の平均粒径は約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは水に溶けやすいため、アブラキサンＴＭは希釈タイプ（パクリタキセル０．１ｍｇ／ｍＬ）から濃縮タイプ（パクリタキセル２０ｍｇ／ｍＬ）まで、幅広い濃度で再調製することができ、これには例えば約２〜約８ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬが含まれる。
ナノ粒子組成物の製造方法は業界内で既知である。例えば、タキサン（パクリタキセル等）及び担体タンパク質（アルブミン等）を含有するナノ粒子は、高剪断力の条件下（例えば、音波破砕、高圧ホモジナイゼーション等）で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、第６，５０６，４０５号及び第６，５３７，５７９号及び米国特許２００５／０００４００２Ａ１号に開示されている。
要約すれば、タキサン（ドセタキセル等）を有機溶媒に溶解し、その溶液を人血清アルブミン溶液に添加することができる。この混合物を高圧ホモジナイゼーションにかける。その後、有機溶媒を蒸発によって除去することができる。得られた分散液を更に凍結乾燥することができる。好適な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩化溶媒及び他の当業界で既知の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は塩化メチレン及びクロロホルム／エタノールであることができる（例えば比は１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１又は９：ａである）。
ナノ粒子組成物中の他の構成要素
本明細書に記載のナノ粒子は、他の物質、調剤又は安定剤を含む組成物中に存在することができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増加させて安定性を上昇させるために、特定の陰性に帯電した構成要素を添加することができる。こうした陰性に帯電した構成要素には、グリコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸及びその他からなる胆汁酸の胆汁塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン及びジパルミトイルホスファチジルコリンを含むレシチン（卵黄）系のリン脂質を含むリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質には、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）及び他の関連化合物が含まれる。陰性に荷電した界面活性剤又は乳化剤、例えば硫酸コレステリルナトリウム等も添加剤として好適である。
幾つかの実施形態において、組成物はヒトへの投与に好適である。幾つかの実施形態において、組成物は、例えば獣医学的コンテキストにおいて家庭のペット及び酪農動物といった哺乳動物への投与に好適である。多岐にわたる好適なナノ粒子組成物の配合剤が存在する（米国特許第５，９１６，５９６号及び第６，０９６，３３１号を参照）。以下の配合剤及び方法は単に例示的なものであり、制限目的ではない。経口投与に好適な配合剤は、（ａ）水、生食水又はオレンジジュース等の希釈液に溶解した有効量の化合物といった液体溶液、（ｂ）規定量の活性成分を固形物又は顆粒として含有するカプセル剤、サシェ又は錠剤、（ｃ）しかるべき液体を使用した懸濁液及び（ｄ）好適なエマルジョンからなることができる。錠剤は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイドシリコンジオキシド、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び他の調剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、風味剤及び製剤学的に適合する調剤を１つ以上含むことができる。ロゼンジは、風味剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中の活性成分を含み、香錠は活性成分を不活性塩基、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア、エマルジョン、ゲル、並びに活性成分に加えて業界で既知の調剤を含有するその他の成分中に含む。
好適な担体、調剤及び希釈剤の例には、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生食水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油が含まれるが、これらに限定されない。配合剤は更に、潤沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は風味剤を含むことができる。
非経口投与に好適な配合物は、水性又は非水性の等張性滅菌注射液を含み、これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び配合剤を意図するレシピエントの血液に適合させるための溶質を含有することができ、水性又は非水性の滅菌懸濁液を含み、これは懸濁剤、可溶化剤、充填剤、安定剤及び保存剤を含むことができる。配合剤は単一用量又は複数用量の入ったアンプル及びバイアル等の封印容器で呈示することができ、使用直前に水等の注射用滅菌液調剤を添加するのみでよい、凍結乾燥状態で保存することができる。即時注射液及び懸濁液は、前述のような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。注射可能な配合剤が望ましい。
幾つかの実施形態において、組成物はｐＨが約４．５〜９．０、例えば約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、約６．５〜約７．０の何れかを含むように調剤される。幾つかの実施形態において、組成物のｐＨは約６以上になるように調剤され、例えば約６．５以上、７以上又は８以上（約８等）が含まれる。又、組成物は、グリセロール等の好適な張性調整剤を添加することにより、血液と等張にすることができる。
キット
本発明は、簡便な方法で使用できるキットも提供する。本発明のキットは、タキサン含有ナノ粒子組成物を含む１つ以上の容器（又は単位用量形態及び／又は製品）及び／又は化学療法薬を含み、幾つかの実施形態においては、本明細書に記載の方法の何れかに準じた使用説明書を更に含む。キットは、更に好適な個体又は処置の選択方法の説明を含む場合もある。本発明のキットに同梱される説明書は通常、ラベル又は添付文書に記載される説明書であるが（例えば、キットに同梱されるペーパーシート）、機械で読み取れる説明書（例えば、磁気又は光学的保存ディスク）も許容される。
幾つかの実施形態において、キットはａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）１つ以上の他の有効量の化学療法薬及びｃ）増殖性疾患（癌等）を処置するためにナノ粒子及び化学療法薬を同時及び／又は逐次投与する上での説明書を含む。幾つかの実施形態において、タキサンはパクリタキセル、ドセタキセル及びｏｒｔａｔａｘｅｌの何れかである。幾つかの実施形態において、キットはａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）、ｂ）１つ以上の他の有効量の化学療法薬及びｃ）増殖性疾患（癌等）を処置するためにナノ粒子及び化学療法薬を同時及び／又は逐次投与するための説明書を含む。
幾つかの実施形態において、キットはａ）タキサン及び担体タンパク質（アルブミン等）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）１つ以上の他の有効量の化学療法薬を含むナノ粒子を含む組成物及びｃ）増殖性疾患（癌等）を処置するためにナノ粒子組成物を同時及び／又は逐次投与するための説明書を含む。幾つかの実施形態において、キットはａ）パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（アブラキサンＴＭ等）、ｂ）１つ以上の他の有効量の化学療法薬を含むナノ粒子を含む組成物及びｃ）増殖性疾患（癌等）を処置するためにナノ粒子組成物を同時及び／又は逐次投与する上での説明書を含む。
ナノ粒子及び化学療法薬は、別々の容器又は単一の容器に存在することができる。キットは、１つの独立した組成物、又は１つの組成物がナノ粒子を含み、１つの組成物が化学療法薬を含むという２つ以上の組成物を含む場合がことが理解される。
本発明のキットは好適な包装中に存在する。好適な包装には、バイアル、ボトル、ジャー、柔軟性のある包装（密封Ｍｙｌａｒ又はポリ袋）等が含まれるが、これらに限定されない。キットは任意には緩衝剤及び解釈用の情報といった追加の構成要素を提供することができる。
ナノ粒子組成物の使用に関する説明書には、一般的に、所期の処置のための用量、投与スケジュール及び投与経路の情報が含まれる。容器は、単位個別包装、バルク包装（複数の用量の包装）又はサブユニット包装である場合がある。例えば、本明細書に開示される通り、一定期間、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月又はそれ以上にわたって個体に有効な処置を提供するのに十分な用量のタキサン（タキサン等）を含有するキットが提供される場合がある。キットは又、複数用量単位のタキサン及び薬学的組成物及び使用説明書を含み、薬局、例えば院内薬局及び調剤薬局で保管及び使用するのに十分な量が包装される場合がある。
当業者は本発明の適用範囲及び意図内で幾つかのバリエーションが可能であることを認識する。本発明をこれ以降、下記の制限を設けない実施例を参照にして、詳細に説明する。下記の実施例は本発明を更に説明するものであるが、無論本発明の適用範囲を何れかの方法で制限するものとして解釈されるべきではない。
実施例１ アブラキサンＴＭ３週毎投与の第ＩＩＩ相臨床試験において、タキソール（登録商標）に比べて効果に優れ、毒性が低かったアブラキサンＴＭ
好中球減少及び過敏症の発現率が著明に低下し、ステロイドの前投与の必要がなくなり、ニューロパチーの発現期間が短縮し、短い注入期間で高用量が投与できた。
転移性乳癌（ＭＢＣ）個体を対象に、初の生物学的相互作用を有する溶媒フリーのナノ粒子状のアルブミン結合パクリタキセルであるＡＢＩ−００７（アブラキサンＴＭ）をクレモフォール（登録商標）系のパクリタキセル（タキソール（登録商標））と比較した。タキソール（登録商標）に比した場合のＡＢＩ−００７の有効性の高さと毒性の低さを示した前臨床試験の結果を確認するため、この第ＩＩＩ相臨床試験を実施した。個体を３週間サイクルの、前投与なしの３０分以上かけたＡＢＩ−００７ ２６０ｍｇ／ｍ２（ｉｖ）処置群（ｎ＝２２９）又は前投与ありの３時間以上かけたタキソール（登録商標） １７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶ処置群（ｎ＝２２５）の何れかに無作為に割り当てた。ＡＢＩ−００７は、タキソール（登録商標）に比べて有意に高い奏功率を示し（１９％に対して３３％、ｐ＝０．００１）、腫瘍進行までの時間は有意に長かった（１６．９週間に対して２３．０週間、ＨＲ＝０．７５、ｐ＝０．００６）。ＡＢＩ−００７を投与された個体群では全体的な生存期間が長くなる傾向が認められた（５５．７週間に対して６５．０週間、ｐ＝０．３７４）。計画外の解析において、ＡＢＩ−００７は、第２回又はそれ以降の処置として投与を受けた個体群における生存期間を改善した（４６．７週間に対し５６．４週間、ＨＲ＝０．７３、ｐ＝０．０２４）。グレード４の好中球減少の発現率は、パクリタキセルの用量が４９％高かったのにもかかわらず、ＡＢＩ−００７処置群で有意に低下した（２２％に対し９％、ｐ＜０．００１）。グレード３の感覚ニューロパチーは、タキソール（登録商標）群よりもＡＢＩ−００７群のほうでより認められたが（２％に対し１０％、ｐ＜０．００１）、処置は容易で、タキソール（登録商標）群よりも迅速に改善した（平均日数７３日に対して平均日数２２日）。重度の（グレード３又は４）投与に起因する過敏症は、ＡＢＩ−００７処置群の個体では前投与を行っておらず、投与時間も短いにもかかわらず全く認められなかった。対照的にタキソール（登録商標）群では、グレード３の過敏症が、標準的な前投与を行っていたにもかかわらず発現した（胸痛：２例、アレルギー反応：３例）。プロトコールに従い、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン薬はＡＢＩ−００７群の個体には投与しなかった。但し、ＡＢＩ−００７群の１８例（８％）に対しては、嘔吐、筋痛／関節痛又は食欲不振のため、前投薬を投与サイクルの２％において実施したが、タキソール（登録商標）群の２２４例（＞９９％）はサイクルの９５％において前投薬を受けた。この２処置群で唯一著明な差が認められた臨床検査値は、タキソール（登録商標）処置群の個体における血糖値の高さであり、ＡＥ（有害事象）として報告される高脂血症の発現率も高かった（３件［１％］に対し１５件［７％］、ｐ＝０．００３）。全体的に、ＡＢＩ−００７はこの個体集団において、タキソール（登録商標）に比べて有効性及び安全性に優れていることが明らかになった。治療指数が改善され、溶媒系のタキサンでは必要になるステロイド前投与が不要になることにより、このナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルはＭＢＣの処置を大きく前進させるものである。
実施例２ タキサン抵抗性転移性乳癌個体におけるアブラキサンＴＭの毎週投与
最近行われた第ＩＩ相臨床試験は、１２５ｍｇ／ｍ２のアブラキサンＴＭ（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）の毎週投与により、タキソール（登録商標）又はＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を投与されたが疾患の進行をみた転移性乳癌個体（即ちタキサン抵抗性の個体）において、長期にわたって疾患をコントロールすることを明らかにした。
アブラキサンＴＭは、活性成分即ちパクリタキセルの腫瘍細胞内濃度を高くすることのできる受容体を介する（ｇｐ６０）経路を開拓する、初の生物学的相互作用を有する組成物であると考えられている。第ＩＩ相臨床試験ではタキサン抵抗性の転移性乳癌個体７５例を組み入れた。アブラキサンＴＭ １２５ｍｇ／ｍ２を３０分かけて毎週点滴投与し、ステロイド／抗ヒスタミン薬の前投与又はＧ−ＣＳＦによる予防は行わなかった。個体は３週間投与を受けて１週間休み、それを２８日毎に繰り返した。腫瘍による取り込みを阻害する洗浄剤を含有するタキソール（登録商標）又はＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）とは異なり、このアルブミン結合ナノ粒子パクリタキセルの作用機序は、特にこの処置が困難な個体集団において転帰の改善をもたらすと考えられる。
具体的に、データはこの治療歴が長く、以前にタキサンを投与されている個体集団において毎週高用量の１２５ｍｇ／ｍ２を投与しているにもかかわらず、末梢ニューロパチーのためアブラキサンＴＭの投与を中断しなくてはならなかったのは７５例中わずか３例（４％）であったことを示した。更に、グレード３の末梢ニューロパチーを来した個体のうち８割は、わすかに１〜２週間の遅れの後、投与を再開することができ、低用量でのアブラキサンＴＭの投与を平均して更に４ヵ月受けることができた。この迅速な改善は、パクリタキセル単独（クレモフォール（登録商標）はなし）で誘発される末梢ニューロパチーがタキソール（登録商標）で誘発されるものに比べて迅速に改善するという第ＩＩＩ相臨床試験からの我々の所見と一致していた。これらのアブラキサンＴＭの臨床試験の経験により、溶媒による作用から化学療法薬それ自体、即ちパクリタキセルの効果のみを取り出して評価する最初の臨床的機会が得られる。第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験の何れの経験に基づいても、データは、アブラキサンＴＭによる末梢ニューロパチーは、タキソール（登録商標）又はＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）による末梢ニューロパチーと、期間の点でも個体に与える影響の点でも同等ではないことを示唆している。
タキソール（登録商標）又はＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の投与後に見られる末梢ニューロパチーの臨床経験に関して、最近Ａｂｒａｘｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙは腫瘍専門医２００名を対象にした調査を完了した。専門医等はタキソール（登録商標）によって誘発された末梢ニューロパチーが改善及び／又は寛解するまでにどれだけかかるかと問われて、２５％は「７〜１２ヵ月」、２３％は「寛解することはない」と答えており、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）についてはそれぞれ２９％及び７％が上記の回答をした。これらのデータはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）及びタキソール（登録商標）の添付文書にある声明と合致している。
第ＩＩ相臨床試験の解析データは、この予後不良のタキサン抵抗性転移性乳癌の個体集団（８７％が内臓（肺及び肝）疾患、６９％が転移部位が３を超える、８８％がタキサンの投与にもかかわらず腫瘍が進行）においてアブラキサンＴＭが効果を発揮していることを示している。所見には、４４％でＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）抵抗性個体で疾患のコントロールが得られ、３９％でタキソール（登録商標）抵抗性個体で疾患のコントロールが得られたことが含まれた。転移が認められる状況でＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）単独投与によっても疾患が進行した個体（ｎ＝２７）のうち、アブラキサンＴＭの毎週投与の後、１９％の奏功率が認められた。転移が認められる状況でタキソール（登録商標）単独投与によっても疾患が進行した個体（ｎ＝２３）のうち、アブラキサンＴＭの毎週投与の後、１３％の奏功率が認められた。
アブラキサンＴＭは、ステロイド又はＧ−ＣＳＦによる予防なしでも、３０分をかけて毎週投与された場合、忍容性に優れていることが明らかになった。グレード４の好中球減少は３％であり（Ｇ−ＣＳＦの投与なし）、グレード４の貧血は１％であり、重度の過敏症は発現しなかった（前投薬を行わなくても）。この治療歴の長い個体集団において、７５％は毒性／有害事象による減量を行わずに高用量１２５ｍｇ／ｍ２のアブラキサンＴＭの毎週投与を受けることができた。グレード３の感覚ニューロパチーを来した個体のうち、７７％はアブラキサンＴＭの投与を低用量（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）で再開することができ、平均してあと１２．２回（１〜２８回）のアブラキサンＴＭの投与を受けることができた。これらのアブラキサンＴＭを再開した個体のうち、８割（１０例中８例）がニューロパチーがグレード１又は２まで改善した後１４日以内に投薬を再開することができたことは特筆に価する。これらの結果は、３週毎にアブラキサンＴＭ ２６０ｍｇ／ｍ２を投与したピボタル第ＩＩＩ相臨床試験で、ニューロパチーの迅速な改善（平均日数２２日）が認められた所見を支持している。これら２件の臨床試験をあわせると、パクリタキセルが単独投与された場合、発現するニューロパチーは短期性で処置が容易であることが示唆される。
アブラキサンＴＭは微小血管内皮細胞上のｇｐ６０受容体に基づく経路を使用して、アルブミン−パクリタキセル複合体を血管外へ、そして腫瘍の間質へと輸送する。タキソール（登録商標）はこの機序で輸送されないことが明らかになっている。更に、アルブミン結合タンパク質であるＳＰＡＲＣが乳癌では過剰発現しており、腫瘍内のアブラキサンＴＭの蓄積量の増加に役割を果たしていると考えられている。上記の機序により、一度腫瘍の間質に入ると、アルブミン−パクリタキセル複合体は腫瘍細胞表面に存在するＳＰＡＲＣと結合し、非ライソソーム機序によって腫瘍細胞内に迅速に内部移行することが示唆された。
又、現行のタキサン配合剤によく使用されている界面活性剤／溶媒、例えば、クレモフォール（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０及びＴＰＧＳは、パクリタキセルとアルブミンとの結合を強力に阻害し、それによって経内皮移動が制限される。追加的なデータは、ＭＸ−１哺乳動物乳癌異種移植片に対して、同用量でアブラキサンＴＭはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）に比べて有効性が統計学的に優れていることを明らかにした。
結論として、個体の７５％は減量なしに完全な高用量で投与を受けた。データは、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルが溶媒クレモフォール（登録商標）なしに単独投与された場合、末梢ニューロパチーは迅速に改善することを示している。追加的なデータは、作用機序が個体の転帰を改善するのに重要な役割を果たしているというエビデンスを更に提供している。
実施例３ アブラキサンＴＭ（ＡＢＩ−００７）は、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片において、標的となる抗血管新生アポトーシス誘導ペプチド（ＨＫＰ）と相乗的に作用する。
小さな合成アポトーシス誘導ペプチドの抗血管新生作用は、腫瘍の微小血管上のＣＤ１３受容体（アミノペプチダーゼＮ）をターゲティングするドメイン、及びインターナリゼーション後のミトコンドリア膜を破壊するドメインという２つの機能ドメインからなることが以前から報告されている。Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９，５（９）：１０３２−８を参照されたい。第二世代の二量体ペプチドである、ＧＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２、いわゆるＨＫＰ（ハンターキラーペプチド）は、抗腫瘍活性がより優れていることが明らかになった。Ａｂａｓｔｉｎ（登録商標）等の抗血管新生剤が５−フルオロウラシル等の細胞毒性剤と併用されて相乗作用を示すため、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片において、血管内皮細胞（Ｄｅｓａｉ，ＳＡＢＣＳ ２００３）中のｇｐ６０受容体で輸送されるアルブミンナノ粒子パクリタキセルであるアブラキサンＴＭ（ＡＢＩ−００７）と抗血管新生ＨＫＰとの併用を評価した。
方法：平均腫瘍容積を１００ｍｍ３としてＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片を確率紙、マウスを１２〜１３例ずつ、ＨＫＰ処置群、アブラキサンＴＭ処置群又はＨＫＰ及びアブラキサンＴＭ処置群の何れかに無作為に割り当てた。ＨＫＰ（２５０μｇ）は静脈内で週１回、１６週間投与した。アブラキサンＴＭは投与の第１週のみ、１０ｍｇ／ｋｇ／日を毎日５日間静脈内投与した。使用したアブラキサンＴＭの用量は、腫瘍が完全退縮することがないようにそのＭＴＤ（３０ｍｇ／ｋｇ／日、毎日×５）よりも実質的に低くしたため、ＨＫＰの作用も認めることができた。
結果：投与開始から第１９週で、腫瘍の容積は対照群（１０２９８ｍｍ３±２５７０）及びＨＫＰ処置群（４３７２ｍｍ３±２４７０、対照群と比較してｐ＜０．０５）又はＡＢＩ−００７処置群（３９０９ｍｍ３±５０６、対照群と比較してｐ＜０．０１）で有意に減少した。ＡＢＩ−００７とＨＫＰの併用は、何れの単独投与よりも腫瘍の容積を有意に減少させた（４１１ｍｍ３±３８６、アブラキサンＴＭ単独処置群又はＨＫＰ単独処置群に比べてｐ＜０．０１）。投与内容はよく忍容された。
結論：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片に対する、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルであるアブラキサンＴＭ（ＡＢＩ−００７）と血管内ターゲティング抗血管新生二量体ペプチドＨＫＰ（ＣＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２）の併用は、何れかの薬剤の単独投与例に比べて、腫瘍の容積を有意に減少させた。筆者らの結果は、アブラキサンＴＭとＨＫＰ又はおそらくはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）等の抗血管新生剤との併用は有益であることを示唆している。
実施例４ ＡＢＩ−００７のメトロノーム投与：ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルの抗血管新生作用及び抗腫瘍作用
実施例４ａ
方法：ＡＢＩ−００７の抗血管新生作用を、ラット動脈輪、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖及び管形成（ｔｕｂｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）アッセイにより評価した。メトロノーム投与におけるＡＢＩ−００７の至適用量を、Ｂａｌｂ／ｃ非担癌マウス（ｎ＝５／群、用量：１〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、毎日×７）の末梢血の循環血管内皮前駆細胞（ＣＥＰ）の量をフローサイトメトリーで測定することによって決定した（Ｓｈａｋｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，７：１０１−１１１（２００５））。次に、メトロノーム（毎日、ｉ．ｐ．）及びＭＴＤ（毎日×５、１サイクル、ｉ．ｖ．）投与法によるＡＢＩ−００７及びタキソール（登録商標）の抗腫瘍作用を評価し、ヒトＭＤＡ−ＭＤ−２３１乳癌及びＰＣ３前立腺癌異種移植片を有するＳＣＩＤマウスで比較した。
結果：５ｎＭのＡＢＩ−００７は、ラット動脈微小血管の増殖、ヒト内皮細胞増殖及び管形成をそれぞれ５３％、２４％及び７５％有意に抑制した（ｐ＜０．０５）。メトロノーム投与法におけるＡＢＩ−００７の至適用量は、ＣＥＰ測定に基づき６〜１０ｍｇ／ｋｇとされた。メトロノーム法によるＡＢＩ−００７（６ｍｇ／ｋｇ）及びメトロノーム法によらないタキソール（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ）は、何れの異種移植片モデルでの腫瘍増殖も有意に抑制した（ｐ＜０．０５）。メトロノーム法で投与されたＡＢＩ−００７もタキソール（登録商標）も、体重減少を招かなかった。ＭＴＤのＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＴＤのタキソール（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ）よりも効果的に腫瘍増殖を阻害するが、著明な体重減少が前者には認められた。興味深いことに、メトロノーム法によるＡＢＩ−００７の抗腫瘍作用は、ＭＴＤのタキソール（登録商標）のそれと近似していた。
結論：ＡＢＩ−００７はメトロノーム投与法で使用した場合、強力な抗血管新生作用及び抗腫瘍作用ｗ発揮する。
実施例４ｂ
ラット動脈輪アッセイ。１２穴組織培養プレートにＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ［米国マサチューセッツ州ベッドフォード］）をコーティングし、３７℃で３０分間及び５％ＣＯ２でゲル化させた。８〜１０週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから胸部大動脈を摘出し、長さ１ｍｍの輪切りにし、Ｍａｔｒｉｇｅｌをコーティングしたウェルに入れ、追加のＭａｔｒｉｇｅｌで覆った。Ｍａｔｒｉｇｅｌの二層目を入れた後、動脈輪をＥＧＭ−ＩＩで覆い、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。ＥＧＭ−ＩＩは、内皮細胞基礎培地（ＥＢＭ−ＩＩ；Ｃａｍｂｒｅｘ［米国メリーランド州ウォーカーズビル］）とＥＧＭ−ＩＩ Ｂｕｌｌｅｔｋｉｔ（Ｃａｍｂｒｅｘ）として提供される内皮細胞増殖因子からなる。その後、培地を、２％ＦＢＳ、０．２５μｇ／ｍＬアンフォテリシンＢ及び１０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを追加したＥＢＭ−ＩＩに変更した。動脈輪を、ビヒクル（０．９％生食水／アルブミン）、カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ；１２μｇ／ｍＬ）又はＡＢＩ−００７（０．０５〜１０ｎＭパクリタキセル）を含有するＥＢＭ−ＩＩで４日間処理し、５日目に写真撮影した。既知の抗血管新生薬であるＣＡＩを臨床で達成可能な濃度よりも高濃度で使用して、陽性対照とした。４匹のラットの動脈を使用して、実験を４回繰り返した。血管発芽の面積を平方ピクセルで報告し、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ６．０を使用して定量化した。
図１Ａに示す通り、ＡＢＩ−００７はラット動脈微小血管の増殖を、濃度依存的にビヒクル対照に比べて著明に阻害し、５ｎＭ（５３％の阻害）及び１０ｎＭ（６８％の阻害）では統計学的有意（ｐ＜０．０５）に達した。ＡＢＩ−００７単独の各濃度で存在するアルブミンの量は、血管新生を阻害しなかった。
内皮細胞増殖アッセイ。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ；Ｃａｍｂｒｅｘ）を、ＥＧＭ−ＩＩ中で、３７℃及び５％ＣＯ２で維持した。ＨＵＶＥＣを１２穴プレートに３００００細胞／ウェルの密度で播種し、一晩接着させた。次に培地を吸引し、ビヒクル（０．９％生食水／アルブミン）又はＡＢＩ−００７（０．０５〜１０ｎＭパクリタキセル）の何れかを含有する新鮮な培地を各ウェルに添加した。４８時間後、細胞をトリプシン処理し、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ１カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｒｐ．［米国フロリダ州ハイアリーア］）で計数した。全ての実験を３回繰り返した。
図１Ｂに示す通り、ヒト内皮細胞の増殖は５ｎＭ及び１０ｎＭのＡＢＩ−００７でそれぞれ３６％及び４１％と著明に阻害された。
内皮細胞管形成アッセイ。８穴スライドチャンバーにＭａｔｒｉｇｅｌをコーティングし、３７℃及び５％ＣＯ２で３０分間ゲル化させた。ＨＵＶＥＣをビヒクル（０．９％生食水／アルブミン）又はＡＢＩ−００７（０．０５〜１０ｎＭパクリタキセル）の何れかを含有するＥＧＭ−ＩＩ中に３００００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃及び５％ＣＯ２で１６時間培養した。培養の後、スライドをＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０秒間固定し、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＩＩ（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｃ．［米国デラウェア州ニューアーク］）で２分間染色した。管形成を解析するため、各ウェルを２．５倍対物レンズを使用してデジタル写真撮影した。閾値レベルを設定して染色された管をマスクした。ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェア（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ［米国ペンシルバニア州ダウニングタウン］）を使用してピクセル数として相当する面積を測定した。実験を３回繰り返した。
図１Ｃに示す通り、ＡＢＩ−００７は５ｎＭ及び１０ｎＭの両方で管形成を７５％遮断した。
循環内皮細胞（ＣＥＣ）及び循環内皮細胞前駆細胞（ＣＥＰ）の測定による、ＡＢＩ−００７のｉｎ ｖｉｖｏでの至適生物学的用量の決定。６〜８週齢の雌のＢａｌｂ／ｃＪマウスを以下の８群に無作為に割り当てた（各群ｎ＝５）。無処置群、薬剤ビヒクル（０．９％生食水／アルブミン）又はＡＢＩ−００７ １、３、６、１０、１５又は３０ｍｇ／ｋｇパクリタキセルの毎日７日間処置群。投与期間の終了時に、心臓穿刺により血液試料を採取し、ＥＤＴＡを含有するバキュテーナー管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ［米国ニュージャージー州フランクリンレイクス］）に収集した。４色フローサイトメトリーを使用して、ＣＥＣ及びＣＥＰを計数した。ＣＤ４５に特異的なモノクローナル抗体を使用して、ＣＤ４５＋の造血細胞を除外した。ＣＥＣ及びそのＣＥＰサブセットを、マウス内皮マーカー胎仔肝キナーゼ１／ＶＥＧＦ受容体２（ｆｌｋ−１／ＶＥＧＦＲ２）、ＣＤ１３及びＣＤ１１７（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して示した。核染色（Ｐｒｏｃｏｕｎｔ；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ［米国カリフォルニア州サンホゼ］）を実施して、ＣＥＣ及びＣＥＰの計数の正確性に血小板又は壊死細胞片が干渉するおそれを除外した。赤血球溶解の後、死亡細胞、血小板及び壊死細胞片を除外するべく設計された解析ゲートを使用して細胞懸濁液をＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で評価した。少なくとも１００，０００事象／試料を得て、ＣＥＣ及びＣＥＰの率を解析した。次に、ＣＥＣ及びＣＥＰ計数ゲートで収集された事象の率に白血球数の合計を乗じて、ＣＥＣ及びＣＥＰの絶対数を算出した。染色された細胞の率を測定し、しかるべき陰性対照と比較した。陽性染色は非特異的な背景染色よりも濃いものとして定義した。７−アミノアクチノマイシンＤ（７ＡＡＤ）を使用して、生存細胞とアポトーシス誘導細胞及び死亡細胞を計数した。
図２は、７日間毎日ＡＢＩ−００７ ３、１０〜３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した場合に、非担癌Ｂａｌｂ／ｃＪマウスにおけるＣＥＰレベルが著明に低下したことを示す。しかし、１０〜３０ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００７では、毒性の目安となる白血球数が著明に減少した。６ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００７によるＣＥＰレベルの減少は統計学的有意に達しなかったが、白血球数の減少は明らかではなかった。このため、ＡＢＩ−００７のメトロノーム投与におけるｉｎ ｖｉｖｏの至適生物学的用量は、３〜１０ｍｇ／ｋｇと結論づけられる。ある試験では、７日間毎日のタキソール（登録商標） １．３、３、６又は１３ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により、生存ＣＥＰレベルが著明に減少したのに対し、タキソール（登録商標） ３０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上のメトロノーム投与では、重度の毒性及び場合によっては死亡がマウスにもたらされた。臨床でよく使用されている用量のタキソール（登録商標）を腹腔内投与すると、クレモフォール（登録商標）ＥＬミセル中のパクリタキセルが腹腔で捕捉され、結果としてパクリタキセルの血漿内濃度が殆どなくなることが以前から報告されている（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８：１２３７−４１（２００２））。これは、死亡をもたらさなかったメトロノーム投与用タキソール（登録商標）の用量（１．３、３、６及び１３ｍｇ／ｋｇ）が、何故生存ＣＥＰレベルを変化させることができなかったかの裏付けとなる。この場合、メトロノーム投与用タキソール（登録商標） １．３ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与が、１３ｍｇ／ｋｇのそれと何ら変わらないことになる。このため、低用量の１．３ｍｇ／ｋｇを選択し、続く実験におけるパクリタキセルの投与毎のクレモフォール（登録商標）ＥＬの量を最低限にすることとした。
メトロノーム投与法及びＭＴＤのＡＢＩ−００７の抗腫瘍作用を、メトロノーム法及びＭＴＤのタキソール（登録商標）と比較した。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州マナッサス）から、ヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３及びヒト乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＤ−２３１を入手した。ＰＣ３細胞（５×１０６）を、６〜８週齢の雄ＳＣＩＤマウスに皮下注射し、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（２×１０６）を雌ＳＣＩＤマウスの乳腺脂肪体に同所移植した。一次腫瘍の容積が約１５０〜２００ｍｍ３に達した時点で、マウスを８群に無作為に割り当てた（ｎ＝５〜１０／群）。各群に、０．９％生食水／アルブミンビヒクル対照、クレモフォール（登録商標）ＥＬビヒクル対照、メトロノーム法によるタキソール（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、毎日）、メトロノーム法によるＡＢＩ−００７（パクリタキセルとして３、６又は１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、毎日）、ＭＴＤのタキソール（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、毎日×５を１サイクルとする）又はＭＴＤのＡＢＩ−００７（パクリタキセルとして３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与、毎日×５を１サイクルとする）の何れかを投与した。週１回、腫瘍の垂直直径をキャリパーで計測し、その容積を算出した。投与期間の終了時点で、心臓穿刺により血液試料を全ての処置群のマウスから採取した。ＣＥＣ及びＣＥＰを本明細書に記載の通り計数した。
４週間にわたって毎日腹腔内投与されたメトロノーム投与用ＡＢＩ−００７（３、６及び１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＰＣ３腫瘍の両方の増殖を有意に（ｐ＜０．０５）阻害したが、メトロノーム法によるタキソール（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ）ではこの所見は認められなかった（図３Ａ及び図３Ｂ）。メトロノーム法により投与されたＡＢＩ−００７も、タキソール（登録商標）も体重減少を引き起こさなかった（図３Ｃ及び図３Ｄ）。ＭＴＤのＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇ）はＭＴＤのタキソール（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ）よりも有効に腫瘍の増殖を阻害したが、著明な体重減少が前者で認められ、毒性が示された。又、ＭＴＤのＡＢＩ−００７を投与したマウス５例中２例が、最終投与から６日後に一肢の麻痺を来した。この麻痺は一過性で、２４〜４８時間以内に寛解した。興味深いことに、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片モデルにおいて、６ｍｇ／ｋｇのメトロノーム投与用ＡＢＩ−００７の抗腫瘍作用は、ＭＴＤのタキソール（登録商標）のそれと近似していた（図３Ａ）。メトロノーム投与用ＡＢＩ−００７の用量の１０ｍｇ／ｋｇへの増量は、著明な腫瘍増殖抑制作用をもたらすとは考えられなかった。これとは対照的に、ＰＣ３異種移植片においては、１０ｍｇ／ｋｇのメトロノーム投与用ＡＢＩ−００７が、３及び６ｍｇ／ｋｇよりも高い抗腫瘍作用を示した（図３Ｂ）。
メトロノーム投与用ＡＢＩ−００７は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１担癌マウスにおいて、用量依存的に生存ＣＥＰのレベルを著明に低下させた（図４Ａ）。生存ＣＥＰレベルは、ＰＣ３担癌マウスにおいてもメトロノーム投与用ＡＢＩ−００７により用量依存的に低下したが、１０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ統計学的有意性に達した（図４Ｂ）。何れの異種移植片モデルにおいても、ＣＥＰのレベルはメトロノーム投与用タキソール（登録商標）によって変化しなかった（図４Ａ及び４Ｂ）。
メトロノーム投与法及びＭＴＤのＡＢＩ−００７及びメトロノーム投与法及びＭＴＤのタキソール（登録商標）の、腫瘍内微小血管の密度に対する作用を試験した。凍結ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＰＣ３腫瘍から切り出した５μｍの切片を、当業者に既知の標準的な方法により、Ｈ＆Ｅで染色し、組織学的検査を行った。微小血管の検出のため、切片をラット抗マウスＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１抗体（１：１０００、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で染色した後、テキサスレッド標識ヤギ抗ラット二次抗体（１：２００、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．［米国ペンシルバニア州ウェストグローブ］）で染色した。独立した集塊又は単一の細胞がＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１ｄ陽性として染色されている場合に単一の微小血管と規定し、微小血管としてスコア化するのに内腔の存在を必要とはしなかった。各腫瘍のＭＶＤを、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏ Ｖｉｓｉｏｎ ３．０蛍光顕微鏡画像化システムの２０倍対物レンズで特定した３つの最も濃く染色された視野の平均計数として示した。各ビヒクル対照群又は処置群につき、５つの異なる腫瘍のうち４つを解析した。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍では、６及び１０ｍｇ／ｋｇのメトロノーム投与用ＡＢＩ−００７並びにＭＴＤのＡＢＩ−００７が微小血管密度（ＭＶＤ）をわずかに低下させたように思われたが、統計学的有意性には達しなかった（図５Ａ）。ＰＣ３腫瘍では、３及び１０ｍｇ／ｋｇのメトロノーム投与用ＡＢＩ−００７がＭＢＤを低下させたようであったが、統計学的有意性には達しなかった（図５Ａ）。興味深いことに、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１モデルでのＭＶＤと生存ＣＥＰのレベルには著明な相関関係が存在したが（図５Ｂ；ｒ＝０．７６，Ｐ−０．０４）、ＰＣ３モデルではその相関関係は認められなかった（図５Ｃ；ｒ＝０．０７１、Ｐ−０．８８）。
Ｉｎ ｖｉｖｏにおける血管新生の評価を実施した。Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ潅流アッセイを、当業者には既知の方法に若干の修正を加えて実施した。要約すれば、０．５ｍＬ Ｍａｔｒｉｇｅｌに５００ｎｇ／ｍＬの塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．［米国ミネソタ州ミネアポリス］）を添加したものを、０日目に１０週齢の雌のＢａｌｂ／ｃＪマウスの横腹に皮下投与した。３日目に、マウスを８群（それぞれｎ＝５）に無作為に割り当てた。各群に、０．９％生食水／アルブミンビヒクル対照、クレモフォール（登録商標）ＥＬビヒクル対照、メトロノーム法によるタキソール（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、毎日）、メトロノーム法によるＡＢＩ−００７（パクリタキセルとして３、６又は１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、毎日）、ＭＴＤのタキソール（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、毎日×５を１サイクルとする）又はＭＴＤのＡＢＩ−００７（パクリタキセルとして３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与、毎日×５を１サイクルとする）の何れかを投与した。陰性対照として、更に５例の雌の同週齢のＢａｌｂ／ｃＪマウスにＭａｔｒｉｇｅｌのみを注射した。１０日目に、全てのマウスに２５ｍｇ／ｍＬ ＦＩＴＣ−デキストラン（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス］）０．０２ｍＬを静脈内注射した。続いて血漿試料を採取した。Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグを除去し、Ｄｉｓｐａｓｅ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ［米国マサチューセッツ州ベッドフォード］）と共に一晩３７℃でインキュベートした後、ホモジナイズした。ＦＬ６００蛍光プレートリーダーを使用して、蛍光の測定を行った。血管新生の反応は、血漿の蛍光に対するＭａｔｒｉｇｅｌプラグの蛍光の比として示した。
６及び１０ｍｇ／ｋｇのメトローム投与法によるＡＢＩ−００７は血管新生を抑制したようであったが、その抑制は統計学的有意性には達しなかった（図６）。血管新生は、それぞれのビヒクル対照群に比べて、３ｍｇ／ｋｇのメトロノーム投与用ＡＢＩ−００７、ＭＴＤのＡＢＩ−００７、ＭＴＤ及びメトロノーム投与用タキソール（登録商標）によって変化させられていないようであった（図６）。これらの所見は、本明細書に記載の腫瘍内のＭＶＤの結果と同じであった。
実施例５ ナノ粒子アルブミン結合ＩＤＮ５１０９（ｎａｂ−５１０９）が、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）配合剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）に比べて有効性に優れ、毒性が低いことを示す。
方法：ナノ粒子ｎａｂ−５１０９をｎａｂ技術を使用して調製し、レーザー光散乱により同定した。ヌードマウスにおけるＰｇｐ＋ＤＬＤ−１（パクリタキセル及びドセタキセルに対して抵抗性を備えることが知られる；Ｖｒｅｄｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ ａｌ．，ＪＮＣＩ９３：１２３４−１２４５，２００１）ヒト大腸癌異種移植片（ｎ＝５／群）に対するＮａｂ−５１０９及びＴｗｅｅｎ−５１０９を、用量５０ｍｇ／ｋｇ（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９、前述でＭＴＤとして紹介）及び７５ｍｇ／ｋｇ（ｎａｂ−５１０９）を３日毎に４回静脈内投与して試験を行った。ＰＢＳ及びヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）も対照群として使用した。
結果：Ｎａｂ−５１０９で、平均サイズがＺＡＶＣ＝１１９ｎｍでゼータ電位＝−３２．７ｍＶのナノ粒子が得られた。Ｎａｂ−５１０９を凍結乾燥して、生食水に容易に分散する乾燥粉末にした。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９処置群の担癌マウス（５０ｍｇ／ｋｇ、８．８％の体重減少）が、ｎａｂ−５１０９処置群の担癌マウス（７５ｍｇ／ｋｇ、３．４％の体重減少）に比べて有意な体重減少を示し（ＡＮＯＶＡ，ｐ＜０．００１）、用量は５０％高いにもかかわらずｎａｂ−５１０９は実質的に毒性が低いことが示された。Ｎａｂ−５１０９及びＴｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９は有意な腫瘍抑制を示し（ＡＮＯＶＡ，ｐ＜０．０００１、対照群と比較）、腫瘍の増殖はｎａｂ−５１０９（７５ｍｇ／ｋｇ）及びＴｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９（５０ｍｇ／ｋｇ）でそれぞれ３６日及び２８日遅延した。腫瘍増殖の抑制において、Ｎａｂ−５１０９はＴｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９よりも有効であった（ＡＮＯＶＡ，ｐ＝０．０００１）。毒性及び有効性の点で、ＰＢＳ及びＨＳＡ対照群の間に差は認められなかった。
結論：ナノ粒子アルブミン結合ｎａｂ−５１０９の調製に成功し、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９よりも５０％高い用量で投与しつつ、高用量にもかかわらず毒性は低かった。この高用量７５ｍｇ／ｋｇ（３日毎×４回）で、ｎａｂ−５１０９はＰｇｐ＋ＤＬＤ−１ヒト大腸癌異種移植片において、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９によりも有意に優れた有効性を示した。
実施例６ ナノ粒子アルブミン結合（ｎａｂ）二量体チオコルヒチンであるｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００及びｎａｂ−５８０１：アブラキサンＴＭ及びイリノテカンとの抗腫瘍作用の比較評価
方法：ナノ粒子コルヒチンをｎａｂ技術を使用して調製した。ヒトＭＸ−１乳癌培養物を使用して、細胞毒性をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。ヌードマウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏの抗腫瘍活性（ヒトＨＴ２９大腸癌異種移植片）を、イリノテカン及びアブラキサンＴＭと比較した。ｎａｂ−コルヒチン及びイリノテカンの用量は２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇとし、３日毎×４回静脈内投与した。アブラキサンＴＭはそのＭＴＤである３０ｍｇ／ｋｇを毎日×５回投与した。
結果：疎水性のチオコルヒチン二量体で、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００及びｎａｂ−５８０１の平均サイズがＺＡＶＣ（ｎｍ）＝１１９、９３及び８４のナノ粒子が得られた。ナノ粒子懸濁液を０．２２μｍのフィルターで滅菌し、凍結乾燥した。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、ｎａｂ−５４０４が３つの類似体のなかで、ＭＸ−１に対して最も強力であり（ｐ≦０．０００５、ＡＮＯＶＡ）（ＩＣ５０（μｇ／ｍＬ）：ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００及びｎａｂ−５８０１でそれぞれ１８、３６及び７７）、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＨＴ２９異種移植片に対しても最も強力であった（ｐ≦０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。腫瘍の容量は、ｎａｂ−５４０４の用量４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ９３％、７９％及び４８％抑制された。これに対し、腫瘍の容量はｎａｂ−５８００では用量４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇでそれぞれわずかに３１％、１６％及び２１％、ｎａｂ−５８０１では１７％、３０％及び２３％しか抑制されなかった。Ｎａｂ−５４０４は全ての用量群でイリノテカンよりも有効であり（ｐ≦０．００８、ＡＮＯＶＡ）、イリノテカンでの腫瘍の容量は、用量４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇでそれぞれわずかに４８％、３４％及び２９％しか抑制されなかった。アブラキサンＴＭと比較しても、ｎａｂ−５４０４は同等の体重減少に基づく等毒性容量（ＥＴＤ）においては活性が高かった（ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。腫瘍の容量は、それぞれのＥＴＤにおいて、ｎａｂ−５４０４（４０ｍｇ／ｋｇ、４日毎×３回）で９３％、アブラキサンＴＭ（３０ｍｇ／ｋｇ、毎日×５回）で８０％抑制された。
結論：Ｎａｂ技術を使用して３種類の疎水性二量体チオコルヒチン（ＩＤＮ５４０４、ＩＤＮ５８００、ＩＤＮ５８０１）を静脈内投与に好適なナノ粒子に変換した。Ｎａｂ−５４０４はｉｎ ｖｉｔｒｏでもｉｎ ｖｉｖｏでも、ｎａｂ−５８００及びｎａｂ−５８０１に比べて優れた抗腫瘍活性を示した。Ｎａｂ−５４０４は同じ用量ではイリノテカンに比べてより強力であった。体重減少によって規定した等毒性用量では、ｎａｂ−５４０４はアブラキサンＴＭよりも強力であった。これらのデータによりｎａｂ−５４０４の更なる調査が求められる。
実施例７ アブラキサンＴＭとＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）：毒性及び有効性の前臨床比較試験
方法：アブラキサンＴＭとＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の毒性を、ヌードマウスを使用して薬剤を４日毎×３回のスケジュールで投与する用量範囲探索試験で比較した。用量レベルはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）７、１５、２２、３３及び５０ｍｇ／ｋｇ及びＡＢＸ １５、３０、６０、１２０及び２４０ｍｇ／ｋｇであった。アブラキサンＴＭ及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の抗腫瘍活性を、１５ｍｇ／ｋｇの３週間の毎週投与により、ヒトＭＸ−１乳癌異種移植片を有するヌードマウスで比較した。
結果：マウスを使用した用量漸増試験において、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の最大耐量（ＭＴＤ）は１５ｍｇ／ｋｇであり、致死量（ＬＤ１００）は５０ｍｇ／ｋｇであった。これに対し、アブラキサンＴＭのＭＴＤは１２０〜２４０ｍｇ／ｋｇであり、ＬＤ１００は２４０ｍｇ／ｋｇであった。腫瘍試験において、アブラキサンＴＭは同用量のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）に比べて、腫瘍増殖の抑制において有効であった（２９．１％に対して７９．８％、ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。
結論：ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサンＴＭ）はＭＸ−１腫瘍モデルにおいて、同用量で試験した場合、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）よりも優れていた。更に、アブラキサンＴＭの毒性は、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）よりも著明に低く、それにより実質的に高用量でアブラキサンＴＭを投与することが可能になると考えられた。これらの結果は、タキソール（登録商標）に比べてアブラキサンＴＭで認められる高い治療指数と同じであり、界面活性剤の存在がタキサンの輸送、抗腫瘍作用を阻害し、毒性を高めていることが示唆される。別の腫瘍モデルを使用してアブラキサンＴＭとＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を比較する試験が実施中である。
実施例８ チューブリン及びトポイソメラーゼ−１に対する二重の作用機序を有するナノ粒子アルブミン結合チオコルヒチン二量体（ｎａｂ−５４０４）：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ活性の評価
方法：ＩＤＮ５４０４の細胞毒性を、ＭＣＦ７−Ｓ乳癌及びその多剤耐性系であるＭＣＦ７−Ｒ（ｐｇｐ＋）を使用して試験した。その細胞毒性も、ＮＣＩ−６０ヒト腫瘍細胞系パネルで評価した。ナノ粒子アルブミン結合ｎａｂ−５４０４を種々のスケジュールで、ヒトＡ１２１卵巣癌異種移植片を植え込まれたＳＣＩＤマウスに静脈内投与した。
結果：ＭＣＦ７細胞系に対し、親化合物であるコルヒチンは、ＭＣＦ７−Ｓ細胞に対し３．９±０．２ｎＭというＩＣ５０値で腫瘍増殖抑制作用を示した。抵抗性の亜型であるＭＣＦ７−Ｒでは、ＩＣ５０は６６±８．６ｎＭであり、薬剤耐性により約１７倍の上昇をみた。ＩＤＮ５４０４は何れの細胞系に対しても高い活性を示し、ＩＣ５０はそれぞれ１．７±０．１及び４０±３．８ｎＭであった。これらの結果を、ＮＣＩ６０ヒト腫瘍細胞系パネル内で確認したところ、ＩＤＮ５４０４の平均ＩＣ５０は＜１０−８Ｍであり、ＭＣＦ７−Ｓ及びＮＣＦ７−Ｒ細胞系の間では抵抗性が＞１０倍であった。ＣＯＭＰＡＲＥアルゴリズムで、ビンカアルカロイドと同様のチューブリン結合剤としてのＩＤＮ５４０４が同定され、以前の試験結果が裏付けられた。Ｉｎ ｖｉｖｏのＡ１２１卵巣癌異種移植片に対するｎａｂ−５４０４の有効性及び毒性は、用量及びスケジュール依存性であった。ナノ粒子ｎａｂ−５４０４はよく忍容され、完全寛解及び治癒をもたらすことができた。即ち、２４ｍｇ／ｋｇを毎日×５回静脈内投与したところ、５例中５例のマウスが腫瘍のエビデンスなしに長期生存（ＬＴＳ）した。但し、用量を３０ｍｇ／ｋｇに増量したところ、５例中５例が毒性により死亡した。３日毎×４回のスケジュールで、３０ｍｇ／ｋｇでは５例中４例がＬＴＳであり、５０ｍｇ／ｋｇでは４例中４例がＬＴＳであった。
結論：二重の作用機序を有する新しいコルヒチン二量体であるＩＤＮ５４０４は、ｐｇｐを発現するシスプラチン及びトポテカン抵抗性細胞系において活性を示した。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、ナノ粒子アルブミン結合ｎａｂ−５４０４が、Ａ１２１卵巣癌異種移植片に対して活性を示した。
実施例９ アブラキサンＴＭと他の薬剤の併用試験
アブラキサンＴＭ（ＡＢＸ、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）は上記のように有益な特性を有することから、多数の試験において種々の投与法及びスケジュールで、他の抗癌剤並びに放射線療法と併用して使用され、今も使用され続けている。以下にその一覧を示す。
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
Figure 2018090643
 実施例１０ ナノ粒子発明薬剤と他の薬剤及び治療法との併用
本明細書に記載のナノ粒子発明薬剤は毒性が低いため、他の抗癌剤及び他の治療法との併用でより有益な転帰を得ることができる。これらには、パクリタキセル、ドセタキセル、他のタキサン及び類似体、ゲルダナマイシン、コルヒチン及び類似体、コンブレタスタチン及び類似体、疎水性ピリミジン化合物、ロマイビチシン及びロマイビチシンをコア構造とする化合物を含む類似体、エポチロン及び類似体、ディスコデルモリド及び類似体等のナノ粒子形態が含まれる。本発明の薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、その他の白金製剤、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、イホスファミド、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、タモキシフェン、カンポトテシン、５−ＦＵ、ＥＭＰ、エトポシド、メトトレキセート等と併用することができる。
実施例１１ アブラキサンＴＭとカルボプラチン及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の併用 タキソール（登録商標）とカルボプラチンの併用は、転移性乳癌において著明な有効性を示してきた。この併用療法では、週毎のスケジュールでタキソール（登録商標）の用量はわずかに８０ｍｇ／ｍ２以下である。毒性のため、これよりも高用量は忍容されない。又、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）をこの併用療法に組み入れると、ＨＥＲ２陽性個体はより大きな利益を得ることができる。このオープンラベル第ＩＩ相臨床試験は、ＡＢＩ−００７（アブラキサンＴＭ）とこれらの薬剤との相乗効果を確認するために実施された。実際の試験を開始して、ＨＥＲ−２陽性個体におけるＡＢＩ−００７／カルボプラチンとＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の安全性及び抗腫瘍作用を評価した。ＡＢＩ−００７は、ＨＥＲ−２陽性進行性乳癌を来した個体に、カルボプラチン及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）と共に、毎週静脈内投与された。３例のコホート集団に７５ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００７を静脈内投与した後、標的部位でＡＵＣ＝２のカルボプラチンを毎週及びＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の注入（１週目は４ｍｇ／ｋｇ、続く週は全て２ｍｇ／ｋｇ）を１サイクル実施した。これらの個体は皆その後の全てのサイクルにおいても薬剤を極めてよく忍容し、ＡＢＩ−００７の用量は１００ｍｇ／ｍ２まで上昇した。個体６例が今日まで投与を受けた。効果を評価された個体４例のうち、全４例（１００％）で奏功がみられた。アブラキサンＴＭの毒性が低いため、タキソール（登録商標）に比べてより高用量のパクリタキセルを投与することができ、個体に利益をもたらしたことは特筆に価する。
実施例１２ アブラキサンＴＭとカルボプラチンの併用
タキソール（登録商標）とカルボプラチンの併用療法は肺癌において著明な有効性を示してきた。肺癌個体を対象とした３週毎のアブラキサンＴＭとカルボプラチンの併用に関する別の試験が実施中である。
実施例１３ 放射線療法とアブラキサンＴＭの併用
実施例１３ａ
アブラキサンＴＭは放射線療法と併用されると、治療的効果が増強され、正常組織の毒性も低減される。アブラキサンＴＭを使用して、腫瘍に対する放射線療法の治療効果を高め、単一及び分画照射に対する腫瘍の反応を高め、放射線に対する正常組織の反応を高め、放射線療法の治療指数を高める。
広範に試験が行われたマウス卵巣癌であるＯＣａ−Ｉを使用する。まず、局所腫瘍の照射に連動させるアブラキサンＴＭ投与の至適なタイミングを計り、最大の抗腫瘍作用が得られるようにする。腫瘍細胞をマウスの右後肢に筋肉内注射し、腫瘍を発現させ、腫瘍のサイズが８ｍｍになった時点で処置を開始する。マウスには１０Ｇｙの単独線量の照射、アブラキサンＴＭの単回投与を行うか、照射の５日前から１日後まで種々の時点でアブラキサンＴＭを投与する併用療法を行った。パクリタキセルの最大耐量と同じか約１．５倍のアブラキサンＴＭの用量、即ち９０ｍｇ／ｋｇを使用する。有効性のエンドポイントは腫瘍の増殖の遅延とする。各群は８匹のマウスからなる。腫瘍を生成し、Ａｉｍ１に記載のように投与を行う。有効性のエンドポイントは腫瘍の増殖の遅延とする。腫瘍に５、７．５又は１０Ｇｙを単独で照射するか、１、１．５又は２Ｇｙに分画して５日連続で照射するかの何れかを行う。アブラキサンＴＭは腫瘍内部に数日間留まり、５日間の毎日の分画線量に対して増強作用を発揮するため、アブラキサンＴＭは照射を開始する時点で１回投与する。臨床の放射線療法における最終的な目標は、腫瘍の治癒に至ることであるため、腫瘍の放射線根治性を増強するアブラキサンＴＭの能力を確認する。分画照射による腫瘍増殖遅延試験で記載した同じスキームを使用するが、線量の範囲は２〜１６Ｇｙにして、５連続日で毎日照射を行う（合計線量１０〜８０Ｇｙ）。照射から１２０日間、腫瘍の退縮及び再増殖を追跡子、ＴＣＤ５０（局所腫瘍の治癒が動物の５０％で認められるのに必要な放射線療法の線量）を決定する。放射線療法のみとアブラキサンＴＭ及び放射線療法の併用についての２つのＴＣＤ５０アッセイがあり、各アッセイは各１５匹のマウスを含む１０種類の放射線量照射群からなる。治療的効果を得るために、アブラキサンＴＭをはじめとする何らかの放射線増強剤が、放射線による正常な組織の損傷の増加を上回って腫瘍の放射線への反応を高めなければならない。タキサンによって損なわれる増殖性の高い組織である空腸粘膜への損傷を評価する。空腸微小コロニーアッセイを使用して、放射線に曝露されたマウスの空腸の陰窩の上皮細胞の生存率を測定する。マウスにはＸ線３〜７Ｇｙの一日線量を５連続日全身照射（ＷＢＩ）する。ＷＢＩの初回照射の２４時間前にマウスにアブラキサンＴＭを、パクリタキセルとして８０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与し、ＷＢＩの最終照射から３．５日後に屠殺する。組織学的検査のため空腸を調製し、空腸横断面において再生した陰窩の数を計数する。放射線療法生存率曲線を構築するため、再生した印加の数を生存細胞の数に変換する。
実施例１３ｂ
本試験の目的は、ＡＢＩ−００７が（ａ）単独の薬剤としてマウス卵巣癌ＯＣａ−１に対して相乗的な腫瘍活性を有するかどうか、又（ｂ）前述の実施例で説明したような併用療法に以下の変更を加えた場合、ＯＣａ−１の放射線に対する反応を増強させるかどうかを評価することであった。
ＯＣａ−１腫瘍細胞をＣ３Ｈマウスの後肢に筋肉内注射した。腫瘍の平均直径が７ｍｍに達した時点で、担癌肢に対する局所放射線照射（１０Ｇｙ）、ＡＢＩ−００７ ９０ｍｇ／ｋｇの静脈内注射による単独療法又はその両方を開始した。至適な治療スケジュールを決定するため、ＡＢＩ−００７を照射の５日前〜９時間前及び２４時間後に投与した。治療のエンドポイントは、処置群及び無処置群の腫瘍直径に７〜１２ｍｍの差が出た日数として定義される絶対腫瘍増殖遅延（ＡＧＤ）とした。ＡＢＩ−００７及び放射線療法の併用の処置群では、放射線療法のみで処置された腫瘍のＡＧＤに対する、併用療法処置群とＡＢＩ−００７単独処置群の腫瘍直径に７〜１２ｍｍの差が出た日数の比として増強因子（ＥＦ）を算出した。エンドポイントである腫瘍の治癒に対する分割照射計画でのＡＢＩ−００７の放射線増強作用を評価するため、ＴＣＤ５０アッセイを実施して、処置から１４０日後に解析した。５日間の分割照射による５〜８０Ｇｙの合計線量は、単独で照射されるか、初回の放射線照射の２４時間前にＡＢＩ−００７と併用される。
単一の薬剤として、ＡＢＩ−００７はＯＣａ−１の増殖を、無処置腫瘍の１６日に比べて著明に遅延させた（３７日）。単一の薬剤としてのＡＢＩ−００７は、単独線量１０Ｇｙよりも有効であり、２９日の遅延が示された。併用療法では、照射から５日前までに投与されたＡＢＩ−００７は超相加的効果を示した。ＥＦは処置間の間隔が９時間、２４時間、２、３、４及び５日間で、それぞれ１．３、１．４、２．４、２．３、１．９及び１．６であった。ＡＢＩ−００７を照射後に投与したところ、その併用抗腫瘍治療効果は相加的には届かなかった。ＡＢＩ−００７及び放射線療法の併用療法は、腫瘍の治癒に対して著明な作用を示し、放射線のみで処置した腫瘍でＴＣＤ５０が５５．３Ｇｙであったところが、併用療法で処置した腫瘍ではわずか４３．９Ｇｙとなった（ＥＦ １．３）。
本試験では、ＡＢＩ−００７がＯＣａ−１に対する単剤の抗腫瘍活性を有し、数日前に投与された場合は放射線療法の作用を増強することが明らかになった。パクリタキセル及びドセタキセルで以前に示されたように、放射線療法の増強は複数の機序の結果によるものである可能性が高く、処置の間隔が短い場合はＧ２／Ｍにおける細胞周期停止が、長い場合は腫瘍の再酸素化が係わっていると考えられる。
実施例１４ アブラキサンＴＭ及びチロシンキナーゼ阻害剤の併用
ゲフィチニブのパルス投与とアブラキサンＴＭの使用の併用は、ＥＧＦＲ過剰発現腫瘍の増殖を阻害するのに有用である。１２０匹のヌードマウスにＢＴ４７４腫瘍細胞を接種して、ＢＴ４７４異種移植片腫瘍の担癌マウスを少なくとも９０匹作製し、それを１８処置群（各５匹）に分割する。第１群マウスには対照物質を静脈内投与する。その他の全てのマウスにはアブラキサンＴＭ ５０ｍｇ／ｋｇを週１回、３週間にわたって静脈内投与する。第２群にはアブラキサンＴＭのみを投与する。第３、４、５、６、７、８群には、週１回アブラキサンＴＭを投与する２日前から、ゲフィチニブのパルス投与を用量を増加させて実施する。第９、１０、１１、１２、１３群には、週１回アブラキサンＴＭを投与する１日前から、ゲフィチニブのパルス投与を用量を増加させて実施する。第１４、１５、１６、１７、１８群には、週１回アブラキサンＴＭを投与すると共に、ゲフィチニブの毎日投与を用量を増加させて実施する。アブラキサンＴＭの毎週投与の１又は２日前にパルス投与できるか、アブラキサンＴＭと共に継続投与できるゲフィチニブの最大耐量を設定する。更に、抗腫瘍作用を測定することで、用量反応関係が存在するかどうか、又２日パルス投与と１日パルス投与の何れが優れているのかが判定される。これらのデータを使用して、パルス投与のゲフィチニブの至適用量、及びアブラキサンＴＭと併用する毎日継続投与のゲフィチニブの至適用量を選択する。
１２０匹のヌードマウスにＢＴ４７４腫瘍細胞を接種して、９０匹の担癌マウスを作製する。これらのマウスを６処置群に分割する（各１５匹）。第１群マウスには対照物質を静脈内投与する。第２群にはアブラキサンＴＭ ５０ｍｇ／ｋｇを週１回、３週間にわたって静脈内投与する。第３群には経口ゲフィチニブ１５０ｍｇ／ｋｇ／日を投与する。第４群にはアブラキサンＴＭ ５０ｍｇ／ｋｇと共にゲフィチニブを毎日投与する。第５群には、アブラキサンＴＭ ５０ｍｇ／ｋｇを投与する前に、事前に設定した用量及び期間でゲフィチニブのパルス投与を行う。第６群には事前に設定した用量でゲフィチニブの毎週のパルス投与のみを行う。３週間の投与の後、対照群の腫瘍が最大許容サイズになるまで、処置群のマウスを追跡調査する。
実施例１５ 進行ＨＥＲ２陽性乳癌の初回治療としての用量強化ｎａｂＴＭパクリタキセル（アブラキサンＴＭ）、カルボプラチン及びトラスツズマブの毎週投与に関する第ＩＩ相臨床試験
本試験の目的は、進行／転移性（ステージＩＶ腺癌）ＨＥＲ２過剰発現乳癌の個体に対する初回細胞毒性治療として用量強化トラスツズマブ／アブラキサンＴＭ／カルボプラチンの毎週投与の（１）安全性及び忍容性及び（２）客観的奏功率を評価することである。トラスツズマブはモノクローナル抗体であり、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）とも呼ばれ、ｅｒｂＢ２受容体の細胞外領域に結合する。
要約すれば、最近に化学療法又は放射線療法を受けていない個体を組み入れた。アブラキサンＴＭの用量は１日目、８日目及び１５日目に７５ｍｇ／ｍ２を３０分かけて静脈内注入してから、その後のサイクルでは従来の３＋３ルールに従って１００ｍｇ／ｍ２に増量した。カルボプラチンＡＵＣ＝２を１日目、８日目１５日目に３０〜６０分かけて静脈内注入し、その後は２９日周期で投与した。トラスツズマブは１日目、８日目、１５日目、２２日目及び１週目に４ｍｇ／ｋｇを、続く全ての週では２ｍｇ／ｋｇを３０〜９０分かけて静脈内注入した。
反応を評価できる個体９例中８例で奏功率（確認及び未確認）は６３％であり、３８％は疾患の安定をみた。最もよく見られる毒性は好中球減少（グレード３：４４％、グレード４：１１％）及び白血球減少（３３％）であった。
これらの結果は、トラスツズマブ、アブラキサンＴＭ及びカルボプラチンの併用が、ＭＢＣの初回治療として高い抗腫瘍活性を示し、忍容性も許容可能であることを示唆するものである。
実施例１６ 転移性乳癌の初回治療におけるカペシタビンとｎａｂＴＭパクリタキセル（アブラキサンＴＭ）の併用に関する第ＩＩ相臨床試験
本第ＩＩ相臨床試験の目的は、カペシタビンとアブラキサンＴＭの併用投与を受けたＭＢＣ個体における安全性、有効性（進行までの期間及び全体的生存率）及びＱＯＬを評価することであった。カペシタビンはカルバミン酸フルオロピリミジンであり、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）とも呼ばれ、単独及びタキサン類との併用でＭＢＣの処置において実質的な有効性を示してきた。
このオープンラベル一群試験では、アブラキサンＴＭ １２５ｍｇ／ｍ２を１日目及び８日目に３週毎に静脈内注入すると共に、カペシタビン８２５ｍｇ／ｍ２を１日目から１４日目まで１日２回、３週毎に経口投与した。個体はＨＥＲ−２／ｎｅｕ陰性であり、予測される寿命は３ヵ月以上であった。個体は転移性疾患に対して化学療法の治療歴はなく、カペシタビンの投与も、フルオロピリミジンの投与も受けたことがなく、パクリタキセルによる化学療法をアジュバント療法として受けていた。
個体１２例を安全性の解析に組み入れ、解析は最初の６例については完了し、最初の８例については２サイクル後に奏功率が評価可能となった。独特又は予期しない毒性は認められず、グレード４の毒性もグレード１を超えるニューロパチーも認められなかった。個体６例においては、最初の２サイクル（最初の評価時点）のみで奏功データを確認した。２例の個体が６サイクルを完了し、部分寛解１例及び疾患の安定１例が得られた。２サイクルを終了した最初の８例中、２例に部分寛解及び４例に疾患の安定が認められた。
これらの結果は、有効量のカペシタビンと週毎投与のアブラキサンＴＭとの併用が、現時点までは新たな毒性もみられず実行可能であることを示している。アブラキサンＴＭに起因する毒性は、主として臨床的転帰をみない好中球減少であり、手足症候群がカペシタビンの主要な毒性であった。
実施例１７ 早期の乳癌患者に対する用量強化ドキソルビシンとシクロホスファミドの投与後のｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサンＴＭ）の使用に関するパイロット試験
本試験の目的は、早期の乳癌における用量強化ドキソルビシン（アドリアマイシン）とシクロホスファミドの投与後のアブラキサンＴＭの使用の毒性を評価することであった。
患者は早期の手術可能な組織学的検査で確定された乳腺癌を来していた。その患者群にドキソルビシン（アドリアマイシン）６０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ２（ＡＣ）を２週毎に４サイクル投与した後、アブラキサンＴＭ ２６０ｍｇ／ｍ２を２週毎に４サイクル投与した。
患者３０例がＡＣの４サイクルを受け、２９例中２７例がアブラキサンＴＭの４サイクル投与を受けた。患者の３３％がＡＮＣ（絶対好中球数）の回復不足のためペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））をアブラキサンＴＭの投与期間中に投与された。患者９例（３１％）で、非血液学的毒性のため、アブラキサンＴＭを減量した。合計９例がグレード２の、４例がグレード３の末梢ニューロパチー（ＰＮ）を来した。ＰＮは平均２８日以内に１以上のグレードの改善が認められた。
これらの結果は、２週毎を４サイクルのドキソルビシン（６０ｍｇ／ｍ２）とシクロホスファミド（６００ｍｇ／ｍ２）による用量強化療法の後に行う、２週毎に４サイクルのアブラキサンＴＭ（２６０ｍｇ／ｍ２）の用量強化は、早期乳癌の患者によく忍容されたことを示す。
実施例１８ 転移性乳癌の初回治療としてのｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサンＴＭ）の毎週投与及びＨＥＲ−２／ｎｅｕ陽性患者に対するトラスツズマブの追加併用
本試験の目的は、アブラキサンの毎週投与を初回治療にし、ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性患者に対してトラスツズマブを追加併用することであった。
この第ＩＩ相オープンラベル試験には、局所進行性又は転移性乳癌を有するＨＥＲ２陽性患者２０例及びＨＥＲ２陰性患者５０例を組み入れた。１日目、８日目及び１５日目にアブラキサンＴＭ １２５ｍｇ／ｍ２を３０分かけて静脈内投与し、その後１週間休薬した。ＨＥＲ２陽性患者に対しては、トラスツズマブを試験投与と共に投与した。主要エンドポイントは奏功率とし、二次エンドポイントは進行までの時間（ＴＴＰ）、全体的生存率（ＯＳ）及び毒性とした。
安全性の試験対象となる集団において、患者２３例が平均３サイクルのアブラキサンＴＭの投与を現時点までで受けている。最もよくみられた投与に起因する有害事象はグレード３の好中球減少（８．７％）で、グレード４の有害事象はなかった。評価可能な患者４例中１例で治療は奏功した。
実施例１９ ｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサンＴＭ）及びカルボプラチンの第Ｉ相臨床試験
本試験の目的は、カルボプラチンＡＵＣ＝６と併用するアブラキサンＴＭの最大耐量を決定し（毎週及び３週毎の両方）、投与順序が薬物動態（ＰＫ）に与える影響を比較することであった。
組織学的又は細胞学的に悪性腫瘍が確認されており、「標準的治療」を受けた後に疾患の進行をみた患者を組み入れた。第１群にはアブラキサンＴＭを３週毎に、サイクル１で認められた毒性に基づいて用量を漸増しながら投与し（２２０、２６０、３００、３４０ｍｇ／ｍ２）、その後カルボプラチンＡＵＣ＝６を投与した。第２群にはアブラキサンＴＭ（１００、１２５、１５０ｍｇ／ｋｇ）を毎週（１日目、８日目、１５日目、その後１週間休薬）投与した後、カルボプラチンＡＵＣ＝６を投与した。ＰＫを調査するため、サイクル１ではアブラキサンＴＭの後にカルボプラチンを、サイクル２では順序を逆にして投与し、最初の６、２４、４８及び７２時間でＰＫレベルを測定した。
３週毎の投与スケジュールでは、好中球減少、血小板減少及びニューロパチーが最もよく見られるグレード３／４の毒性であった（それぞれ３／１７）。毎週の投与スケジュールでは、好中球減少５／１３が最もよく見られるグレード３／４の毒性であった。最高用量の１２５ｍｇ／ｍ２での毎週投与（ｎ＝６）で最も奏功が認められたのは、２例の部分寛解（膵癌、メラノーマ）及び２例の疾患の安定（ＮＳＣＬＣ）であった。最高用量の３４０ｍｇ／ｍ２での毎週投与（ｎ＝５）で最も奏功が認められたのは、１例の疾患の安定（ＮＳＣＬＣ）及び２例の部分寛解（ＳＣＬＣ、食道癌）であった。
これらのデータは、アブラキサンＴＭとカルボプラチンの併用による作用を示すものである。毎週投与のＭＴＤは３００ｍｇ／ｍ２であり、３週毎投与のＭＴＤは１００ｍｇ／ｍ２であった。
実施例２０ 局所進行性／炎症性乳癌における用量強化ゲムシタビン、エピルビシン及びｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサンＴＭ）（ＧＥＡ）の第ＩＩ相臨床試験
オープンラベルの第ＩＩ相臨床試験において、誘導／ネオアジュバント療法の投与計画を局所手術を行う前に実施した。投与計画は、ゲムシタビン２０００ｍｇ／ｍ２を２週毎に６サイクル静脈内投与、エピルビシン５０ｍｇ／ｍ２を２週毎に６サイクル、アブラキサンＴＭ １７５ｍｇ／ｍ２を２週毎に６サイクル投与し、それに追加して、ペグフィルグラスチム６ｍｇをＤａｙ２に２週毎に皮下投与するというものであった。局所手術後の術後／アジュバント療法の投与計画は、ゲムシタビン２０００ｍｇ／ｍ２を２週毎に４サイクル、アブラキサンＴＭ ２２０ｍｇ／ｍ２を２週毎に４サイクル及びペグフィルグラスチム６ｍｇをＤａｙ２に２週毎に皮下投与するというものであった。組織学的に確定された局所進行性／炎症性乳腺癌を有する女性を患者群に組み入れた。
実施例２１ アブラキサンＴＭと併用するｎａｂ−ラパマイシンの血管平滑筋細胞に対する細胞毒性
濃度を漸増させたｎａｂ−ラパマイシン及び０、１、１０又は１００μＭのアブラキサンＴＭ（ＡＢＩ−００７）を入れた９６穴プレートに、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）を播種した。ｎａｂ−ラパマイシン及びアブラキサンＴＭの細胞毒性を評価するため、処理したＶＳＭＣをエチジウムホモダイマー１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ）で染色し、赤蛍光で解析した。エチジウムホモダイマー１は核酸に高親和性の蛍光染色液であり、死亡細胞の不全の細胞膜を通過して核酸を染色することのみが可能である。図７Ａに示す通り、ｎａｂ−ラパマイシンはそれ自体で、蛍光の増加が示すように細胞を用量依存的に死滅させる作用を示した。ｎａｂ−ラパマイシンによる細胞死滅は、１μＭ又は１０μＭのアブラキサンＴＭによっては増強されなかった。しかし、１００μＭのアブラキサンＴＭによっては大いに増強された（ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０００１）。図７Ａに示すエチジウムホモダイマー１で染色した細胞を、カルセインにも曝露した。カルセインＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、非特異的な細胞質エステラーゼにより蛍光カルセインに加水分解される非蛍光分子である。カルセインＡＭに曝露された生存細胞は、蛍光産物を生成しそれを保持することができるため、明るい緑色の蛍光を発する。図７Ｂに示す通り、ｎａｂ−ラパマイシンは、カルセインによる蛍光染色の量の減少が示すように用量依存性の細胞毒性を示した。この蛍光の減少は、アブラキサンＴＭとのインキュベーションで用量依存的に増強された。全ての濃度のアブラキサンＴＭでＡＮＯＶＡ統計によればｐ＜０．０００１であった。
実施例２２ アブラキサンＴＭと併用するｎａｂ−ラパマイシンのＨＴ２９（ヒト大腸癌）腫瘍異種移植片に対する細胞毒性
ヌードマウスの右横腹に１０６のＨＴ２９細胞を植え込んだ。腫瘍が触知できるようになり、１００〜２００ｍｍ３を超えた時点で投与を開始した。マウスを４群に無作為に割り当てた（各群でｎ＝８）。第１群には生食水を週に３回、４週間静脈内投与した。第２群にはアブラキサンＴＭ １０ｍｇ／ｋｇを毎日５日間腹腔内投与した。第３群にはｎａｂ−ラパマイシン４０ｍｇ／ｋｇを週に３回、４週間静脈内投与した。第４群にはｎａｂ−ラパマイシン（４０ｍｇ／ｋｇを週に３回、４週間静脈内投与）及びアブラキサンＴＭ（１０ｍｇ／ｋｇを毎日５日間腹腔内投与）の両方を投与した。図８に示す通り、腫瘍抑制作用はアブラキサンＴＭとｎａｂ−ラパマイシンの併用群が何れの単独処置群に比べても高かった。
実施例２３ アブラキサンＴＭと併用するｎａｂ−ラパマイシンのＨ３５８（ヒト肺癌）腫瘍異種移植片に対する細胞毒性
ヌードマウスの右横腹に１０６のＨＴ２９細胞を植え込んだ。腫瘍が触知できるようになり、１００〜２００ｍｍ３を超えた時点で投与を開始した。マウスを４群に無作為に割り当てた（各群でｎ＝８）。第１群には生食水を週に３回、４週間静脈内投与した。第２群にはアブラキサンＴＭ １０ｍｇ／ｋｇを毎日５日間腹腔内投与した。第３群にはｎａｂ−１７−ＡＡＧ ８０ｍｇ／ｋｇを週に３回、４週間静脈内投与した。第４群にはｎａｂ−１７−ＡＡＧ（８０ｍｇ／ｋｇを週に３回、４週間静脈内投与）及びアブラキサンＴＭ（１０ｍｇ／ｋｇを毎日５日間腹腔内投与）の両方を投与した。図９に示す通り、腫瘍抑制作用はアブラキサンＴＭとｎａｂ−ラパマイシンの併用群が何れの単独処置群に比べても高かった。
前述の発明を図示及び実施例を使用してより明確に理解してもらうため詳細に記述してきたが、当業者には特定の小さな変更や修正は実践されることは明らかである。このため、この記述及び実施例は本発明の適用範囲を限定する意図で捉えられてはならない。
本明細書で言及される文献、特許申請及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参考として組み入れられることが個別且つ具体的に示され、全体が本明細書に示される場合と同じ程度に、参考として本明細書により。組み入れられる。
本発明の望ましい実施形態は、発明者等に既知の本発明を実施するための最良の方法も含めて、本明細書に記載されている。当業者が上述の説明を読めば、これらの望ましい実施形態の亜型は明らかである。発明者等は当業者が必要であればこうした亜型を使用することを望んでおり、本発明が本明細書に特に具体的に記載がない限り実践されることを意図している。従って、本発明は、準拠法が許可するように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題の変更及び同等物を全て含む。更に、本明細書に特に記載されていないか、文脈上明らかに矛盾していない限り、本発明の可能な変化の全てにおける上述の要素の任意の組み合わせが、本明細書に包含される。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載された発明。
JP2018050735A 2005-02-18 2018-03-19 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法 Pending JP2018090643A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65424505P 2005-02-18 2005-02-18
US60/654,245 2005-02-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016198882A Division JP6685875B2 (ja) 2005-02-18 2016-10-07 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2018090643A true JP2018090643A (ja) 2018-06-14

Family

ID=36593193

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007556407A Active JP5769358B2 (ja) 2005-02-18 2006-02-21 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2012156721A Withdrawn JP2012193205A (ja) 2005-02-18 2012-07-12 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2013001664A Withdrawn JP2013064014A (ja) 2005-02-18 2013-01-09 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2014180852A Active JP6092824B2 (ja) 2005-02-18 2014-09-05 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2015092577A Active JP6513467B2 (ja) 2005-02-18 2015-04-30 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2016198882A Active JP6685875B2 (ja) 2005-02-18 2016-10-07 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2018050735A Pending JP2018090643A (ja) 2005-02-18 2018-03-19 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2019195457A Withdrawn JP2020012005A (ja) 2005-02-18 2019-10-28 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法

Family Applications Before (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007556407A Active JP5769358B2 (ja) 2005-02-18 2006-02-21 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2012156721A Withdrawn JP2012193205A (ja) 2005-02-18 2012-07-12 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2013001664A Withdrawn JP2013064014A (ja) 2005-02-18 2013-01-09 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2014180852A Active JP6092824B2 (ja) 2005-02-18 2014-09-05 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2015092577A Active JP6513467B2 (ja) 2005-02-18 2015-04-30 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP2016198882A Active JP6685875B2 (ja) 2005-02-18 2016-10-07 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019195457A Withdrawn JP2020012005A (ja) 2005-02-18 2019-10-28 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法

Country Status (26)

Country Link
US (11) US8034375B2 (ja)
EP (4) EP3698783A1 (ja)
JP (8) JP5769358B2 (ja)
KR (8) KR101764375B1 (ja)
CN (4) CN103285395A (ja)
AT (1) ATE531365T1 (ja)
AU (1) AU2006213999B2 (ja)
BR (1) BRPI0607809A2 (ja)
CA (3) CA3054535A1 (ja)
CY (4) CY1112907T1 (ja)
DK (3) DK3248600T3 (ja)
ES (3) ES2678448T3 (ja)
HK (3) HK1109589A1 (ja)
HU (2) HUE038768T2 (ja)
IL (4) IL185288A (ja)
LT (2) LT3248600T (ja)
LU (1) LU92484I2 (ja)
MX (2) MX2007009960A (ja)
NZ (2) NZ560879A (ja)
PL (3) PL1853250T3 (ja)
PT (3) PT1853250E (ja)
RU (2) RU2452482C2 (ja)
SG (1) SG166775A1 (ja)
SI (3) SI2301531T1 (ja)
WO (1) WO2006089290A1 (ja)
ZA (1) ZA200707491B (ja)

Families Citing this family (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US20070117863A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
KR100789008B1 (ko) * 1997-06-27 2007-12-26 아브락시스 바이오사이언스 인크. 신규 약물 제제
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
KR20200083657A (ko) 2002-12-09 2020-07-08 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
JP4903036B2 (ja) 2003-01-06 2012-03-21 アンジオケム・インコーポレーテッド 血液脳関門を通過する担体としてのアプロチニンおよび類似体
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CA3054535A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
AU2006259261B2 (en) * 2005-06-16 2013-06-13 Myrexis, Inc. Pharmaceutical compositions and use thereof
EP2433653B1 (en) 2005-07-15 2019-06-05 Angiochem Inc. Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates
DE102005039579B4 (de) 2005-08-19 2022-06-30 Magforce Ag Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen
KR101643416B1 (ko) 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
PL3311805T3 (pl) 2005-08-31 2020-07-27 Abraxis Bioscience, Llc Kompozycje zawierające słabo rozpuszczalne w wodzie środki farmaceutyczne i środki przeciwdrobnoustrojowe
US20100081681A1 (en) * 2006-08-16 2010-04-01 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
CA2662140A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
US20080280987A1 (en) * 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168661B2 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US9675578B2 (en) 2006-12-14 2017-06-13 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
AU2015271950B2 (en) * 2007-03-07 2017-09-28 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
SI2481409T1 (sl) * 2007-03-07 2018-09-28 Abraxis Bioscience, Llc Nanodelci, ki zajemajo rapamicin in albumin kot sredstvo proti raku
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
WO2008124828A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myriad Genetics, Inc. Methods for treating vascular disruption disorders
CN101742910A (zh) * 2007-04-10 2010-06-16 美瑞德制药公司 治疗脑癌的方法
AU2008236994A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myrexis, Inc. Method of treating melanoma
CA2720987A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myrexis, Inc. Dosages and methods for the treatment of cancer
WO2008124826A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myriad Genetics, Inc. Methods for treating cancer
EP2146707A2 (en) 2007-05-03 2010-01-27 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
WO2008140751A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Champions Biotechnology, Inc. Human leiosarcoma and non small cell lung cancer lung xenograft models
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
US8927019B2 (en) * 2007-06-01 2015-01-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods and compositions for treating recurrent cancer
US9545384B2 (en) * 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
AU2008269179A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80
EP2217063B1 (en) * 2007-11-08 2014-12-17 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Thiolated paclitaxels for reaction with gold nanoparticles as drug delivery agents
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
WO2009078755A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
CA2753844A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
AU2009234127B2 (en) * 2008-04-10 2015-04-30 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
BRPI0910557A2 (pt) 2008-04-18 2015-09-29 Angiochem Inc composições farmacêuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel ou conjugados de paclitaxel e métodos relacionados de preparação e uso.
WO2009139888A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Celgene Corporation Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
WO2009143610A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Oncolytics Biotech Inc. Modulating interstitial pressure and oncolytic viral delivery and distribution
UA104147C2 (uk) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
WO2010043047A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Conjugates of glp-1 agonists and uses thereof
JP5705118B2 (ja) 2008-10-15 2015-04-22 アンジオケム インコーポレーテッド 薬物送達のためのエトポシドおよびドキソルビシン複合体
MX2011005963A (es) 2008-12-05 2011-09-01 Angiochem Inc Conjugados de neurotensina o analogos de neurotensina y sus usos.
NZ593343A (en) * 2008-12-11 2013-04-26 Abraxis Bioscience Llc Combination cancer treatment conprising Abraxane and an inflamatory inhibitor
MX2011006685A (es) 2008-12-17 2011-09-27 Angiochem Inc Inhibidores de metaloproteinas de matriz de membrana tipo-1 y sus usos.
NZ595189A (en) * 2009-03-13 2013-08-30 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy with thiocolchicine derivatives
WO2010114770A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
AU2010234916A1 (en) * 2009-03-30 2011-10-13 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
PL2419732T3 (pl) * 2009-04-15 2020-05-18 Abraxis Bioscience, Llc Kompozycje nanocząstek wolnych od prionów i sposoby ich wytwarzania
JP2012524030A (ja) 2009-04-20 2012-10-11 アンジオケム インコーポレーテッド Ａｎｇｉｏｐｅｐ−２アナログにコンジュゲート化した抗癌剤を用いた卵巣癌の治療
AU2010256384B2 (en) * 2009-06-05 2016-08-25 Joan M. Caron Methods and compositions for the treatment of cancer
US9161988B2 (en) 2009-07-02 2015-10-20 Angiochem Inc. Multimeric peptide conjugates and uses thereof
US9340697B2 (en) 2009-08-14 2016-05-17 Nano-C, Inc. Solvent-based and water-based carbon nanotube inks with removable additives
IN2012DN02018A (ja) * 2009-08-25 2015-07-31 Abraxis Bioscience Llc
JP2013505268A (ja) * 2009-09-18 2013-02-14 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー 癌の治療におけるｓｐａｒｃ微小環境シグネチャの使用
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US20130115295A1 (en) * 2009-11-22 2013-05-09 Qiang Wang Rare Earth-Doped Up-Conversion Nanoparticles for Therapeutic and Diagnostic Applications
WO2011088149A2 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 Prometheus Laboratories Inc. Methods for predicting response of triple-negative breast cancer to therapy
EP2898884B1 (en) 2010-03-26 2018-05-09 Abraxis BioScience, LLC Methods of treatment of hepatocellular carcinoma
EP2552415B1 (en) 2010-03-29 2016-09-07 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating cancer
MX2012011155A (es) * 2010-03-29 2012-12-05 Abraxis Bioscience Llc Metodos para mejorar suministros de farmacos y efectividad de agentes terapeuticos.
CA2795289A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
EP2382993A1 (en) * 2010-04-19 2011-11-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Combination of drugs with protein-binding prodrugs
NZ604029A (en) * 2010-06-02 2015-07-31 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating bladder cancer
US9193782B2 (en) 2010-06-03 2015-11-24 Abraxis Bioscience, Llc Use of the SPARC microenvironment signature in the treatment of cancer
NZ706745A (en) * 2010-06-04 2017-01-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
US20140155344A1 (en) * 2010-06-07 2014-06-05 Neil P. Desai Combination therapy methods for treating proliferative diseases
KR101223484B1 (ko) * 2010-10-05 2013-01-17 한국과학기술연구원 사람 혈청 알부민-ｓｉＲＮＡ 나노입자 전달체
US8884027B2 (en) 2010-10-22 2014-11-11 University Of Rochester Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents
JP2014505666A (ja) * 2010-11-18 2014-03-06 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 癌治療のための降圧剤の組成物および使用
JP6034798B2 (ja) * 2010-12-02 2016-11-30 オンコリティクス バイオテク，インコーポレーテッド 液体ウイルス製剤
TW201233803A (en) 2010-12-02 2012-08-16 Oncolytics Biotech Inc Lyophilized viral formulations
SG194623A1 (en) * 2011-04-28 2013-12-30 Abraxis Bioscience Llc Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof
EP2707030B1 (en) 2011-05-09 2020-02-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cancer treatments
SI2766040T1 (sl) * 2011-10-14 2019-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel in Carboplatin za zdravljenje zgodnjega raka dojke
US9125884B2 (en) 2011-11-01 2015-09-08 Celgene Corporation Methods for treating cancers using oral formulations of cytidine analogs
WO2013085902A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 The University Of Texas M.D. Combination therapy methods for treating an inflammatory breast cancer
PL2790675T3 (pl) 2011-12-14 2019-12-31 Abraxis Bioscience, Llc Zastosowanie polimerowych rozczynników do liofilizacji lub zamrażania cząstek
GB201121924D0 (en) * 2011-12-20 2012-02-01 Fahy Gurteen Labs Ltd Detection of breast cancer
EP2630971B8 (en) * 2012-02-21 2017-12-13 Vergell Medical S.A. Combinations of albumin-based drug delivery systems
EP2833905B1 (en) 2012-04-04 2018-05-02 Halozyme, Inc. Combination therapy with hyaluronidase and a tumor-targeted taxane
US20150150995A1 (en) * 2012-08-09 2015-06-04 Pono Corporation Conjugated anti-microbial compounds and conjugated anti-cancer compounds and uses thereof
PL2892535T3 (pl) * 2012-09-04 2022-01-31 Novartis Ag Sposób leczenia adjuwantowego raka
CA2917407C (en) 2012-10-01 2023-03-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Complexes containing albumin-containing nanoparticles and antibodies to treat cancer
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
US9149455B2 (en) * 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
TWI598341B (zh) 2012-11-12 2017-09-11 伊格尼塔公司 苯達莫司汀衍生物及其使用方法
EP2919759A4 (en) 2012-11-14 2016-07-20 Ohio State Innovation Foundation MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES
US9156781B2 (en) 2012-11-30 2015-10-13 Novomedix, Llc Substituted biaryl sulfonamides and the use thereof
CA2892780A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin in the treatment of breast cancer
CN104688740A (zh) * 2012-12-21 2015-06-10 百奥泰生物科技(广州)有限公司 类美登素衍生物及其制备方法和用途
US20140199404A1 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
US20140199405A1 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on mutation status of k-ras
US9962452B2 (en) 2013-02-04 2018-05-08 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Soluble complexes of drug analogs and albumin
KR102148551B1 (ko) 2013-02-11 2020-08-26 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 흑색종을 치료하는 방법
ES2804323T3 (es) * 2013-03-12 2021-02-05 Abraxis Bioscience Llc Procedimientos de tratamiento de cáncer de pulmón
US9688679B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Oncoceutics, Inc. 7-benzyl-4-(methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[3,4-E]pyrimidin-5 (1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
US9376437B2 (en) 2013-03-13 2016-06-28 Oncoceutics, Inc 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
PT2968294T (pt) 2013-03-13 2019-07-19 Oncoceutics Inc 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3h)-ona para utilização no tratamento de cancro
WO2014143613A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treatment of pediatric solid tumor
MX2015011753A (es) 2013-03-14 2015-12-07 Abraxis Bioscience Llc Metodos para tratar cancer de vegija.
US20150104520A1 (en) * 2013-04-05 2015-04-16 Vuong Trieu Nanoparticle Formulations in Biomarker Detection
KR101329646B1 (ko) 2013-05-02 2013-11-14 주식회사 지니스 표적지향증폭형 항암나노입자 및 이의 제조방법
WO2015042234A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Igdrasol Conditionally stable micelle compositions for cancer treatment including ovarian cancer
US20170065723A1 (en) * 2013-09-27 2017-03-09 Cerulean Pharma Inc. Treatment of cancer
EP3060143B1 (en) * 2013-10-25 2021-01-06 Mercator Medsystems, Inc. Maintenance of bronchial patency by local delivery of cytotoxic, cytostatic, or anti-neoplastic agent
US10842969B2 (en) 2013-10-25 2020-11-24 Mercator Medsystems, Inc. Systems and methods of treating malacia by local delivery of hydrogel to augment tissue
ES2895600T3 (es) * 2013-11-15 2022-02-22 Oncoceutics Inc 7-Bencil-4-(2-metilbencil)-2,4,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona, sales de la misma y procedimientos de uso de la misma en terapia de combinación
FI20130341L (fi) 2013-11-19 2015-05-20 Safemed Ltd Oy Huonosti vesiliukoisten lääkeaineiden kuljetus metalli-ioneilla tasapainotetun alfafetoproteiinin mukana
KR20160095035A (ko) * 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
NO2699580T3 (ja) 2014-01-24 2018-02-24
EP2924022A1 (en) * 2014-03-27 2015-09-30 INDENA S.p.A. Amorphous form of a thiocolchicine derivative
CA2952424C (en) 2014-06-16 2019-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating myelomas
US20150359810A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Celgene Corporation Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine
US9937259B2 (en) 2014-06-27 2018-04-10 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin
CN104434808A (zh) 2014-07-03 2015-03-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种治疗性纳米粒子及其制备方法
US9446148B2 (en) 2014-10-06 2016-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same
US10231958B2 (en) * 2014-10-24 2019-03-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for enhancing chemotherapy
US10201617B2 (en) 2014-10-24 2019-02-12 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin
SI3250208T1 (sl) 2015-01-30 2021-01-29 Oncoceutics, Inc. 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo (1,2-A)pirido(3,4-E)pirimidin-5-(4H)-on in njegove soli ter njihova uporaba v terapiji
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
WO2016172515A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Targeted delivery system and methods of use therefor
DK3307326T3 (da) 2015-06-15 2020-10-19 Angiochem Inc Fremgangsmåder til behandling af leptomeningeal karcinomatose
WO2017004249A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating epithelioid cell tumors
TW201707725A (zh) 2015-08-18 2017-03-01 美國馬友醫藥教育研究基金會 載體－抗體組合物及其製造及使用方法
TW201713360A (en) 2015-10-06 2017-04-16 Mayo Foundation Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
WO2017120501A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer with interferon
EP3413874A4 (en) 2016-02-12 2020-01-22 Mayo Foundation for Medical Education and Research HEMATOLOGICAL CANCER TREATMENTS
KR20180107257A (ko) 2016-02-19 2018-10-01 난트 홀딩스 아이피, 엘엘씨 면역원 조절 방법 (methods of immunogenic modulation)
WO2017165440A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for reducing toxicity of a chemotherapeutic drug
AU2017238118A1 (en) 2016-03-21 2018-10-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug
US11154597B2 (en) 2016-03-24 2021-10-26 Nantcell, Inc. Sequence arrangements and sequences for neoepitope presentation
US10618969B2 (en) 2016-04-06 2020-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
ES2898024T3 (es) 2016-06-02 2022-03-03 Innopharmax Inc Gemcitabina oral metronómica para terapia contra el cáncer
KR20190031492A (ko) 2016-06-30 2019-03-26 난트 홀딩스 아이피, 엘엘씨 난트 암 백신(nant cancer vaccine)
WO2018026965A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Isi Life Sciences, Inc. Compositions and methods for detecting cancer cells in a tissue sample
CN109922836A (zh) 2016-08-05 2019-06-21 梅奥医学教育和研究基金会 用于癌症治疗的经修饰抗体-白蛋白纳米颗粒复合物
CN107714652B (zh) * 2016-08-12 2021-03-02 四川科伦药物研究院有限公司 替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途
SG11201901815WA (en) 2016-08-31 2019-04-29 Fujifilm Corp Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit
JP7525999B2 (ja) 2016-09-01 2024-07-31 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ キャリアー－ｐｄ－ｌ１結合剤組成物及び癌を処置する為にそれを使用する方法
US11160876B2 (en) 2016-09-01 2021-11-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for targeting t-cell cancers
WO2018048815A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Nantibodyfc, Llc Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
WO2018048958A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Paclitaxel-albumin-binding agent compositions and methods for using and making the same
US11427637B2 (en) 2016-09-06 2022-08-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating PD-L1 expressing cancer
AU2017327392B9 (en) 2016-09-13 2023-10-12 Tiziana Life Sciences Plc Dactinomycin compositions and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
AU2017362730B2 (en) 2016-11-21 2021-04-08 Nant Holdings Ip, Llc Fractal combination therapy
WO2018094406A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Bexion Pharmaceuticals, Inc. A combination therapy including sapc-dops for the treatment of pancreatic cancer
KR20190102011A (ko) * 2016-12-21 2019-09-02 프로메틱 파마 에스엠티 리미티드 상피-중간엽 전이를 예방 또는 최소화하는 방법 및 조성물
WO2018148381A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Nantcell, Inc. Maximizing t-cell memory and compositions and methods therefor
US20180235936A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 University Of Notre Dame Du Lac Cancer treatment methods
CN116531511A (zh) 2017-03-02 2023-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
SG11201909882SA (en) 2017-04-24 2019-11-28 Nantcell Inc Targeted neoepitope vectors and methods therefor
US10753942B2 (en) 2017-05-15 2020-08-25 Indicator Systems International, Inc. Methods to detect remnant cancer cells
CN111479571A (zh) 2017-07-21 2020-07-31 瓦里安医疗系统公司 超高剂量率辐射和治疗剂的使用方法
CN111372934B (zh) * 2017-08-18 2024-04-26 科瑞华生物技术有限公司 Tg02的多晶型形式
MX2020004836A (es) 2017-11-06 2020-10-16 Rapt Therapeutics Inc Agentes anticancerígenos.
WO2019143606A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Nantbio, Inc. Enhanced immunogenicity for gpi-anchored antigens
EA202091786A1 (ru) 2018-01-26 2020-10-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Способы и композиции для лечения ангиогенных расстройств с применением агентов против фрэс
US12059424B2 (en) 2018-03-01 2024-08-13 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising (2S)-N-{(1S)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
BR112020018910A2 (pt) 2018-03-20 2020-12-29 Abraxis Bioscience, Llc Métodos de tratamento de transtorno do sistema nervoso central através da administração de nanopartículas de um unibidor de mtor e de uma albumina
AU2019247655A1 (en) 2018-04-03 2020-10-01 Vaxess Technologies, Inc. Microneedle comprising silk fibroin applied to a dissolvable base
US11823773B2 (en) 2018-04-13 2023-11-21 Nant Holdings Ip, Llc Nant cancer vaccine strategies
TW202015659A (zh) 2018-05-22 2020-05-01 美商亞伯辛生物科學有限責任公司 用於治療肺高血壓之方法及組合物
US11998553B2 (en) 2018-07-17 2024-06-04 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
WO2020064017A1 (zh) * 2018-09-30 2020-04-02 百药智达（北京）纳米生物技术有限公司 核酸纳米载体药物、其制备方法、药物组合物及其应用
EP3926047A4 (en) * 2018-10-16 2023-08-09 Bai Yao Zhi Da (Beijing) Nanobio Technology Co., Ltd. NUCLEIC ACID NANO-BEARING MEDICINE, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF
WO2020112868A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Aileron Therapeutics, Inc. Combination therapy of peptidomimetic macrocycles
RU2706347C1 (ru) * 2019-07-24 2019-11-18 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ИМЕНИ АКАДЕМИКА А.М. ГРАНОВА" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ / ФГБУ "РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова" Минздрава России Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы
KR20220106758A (ko) 2019-10-28 2022-07-29 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 알부민 및 라파마이신의 제약 조성물
JP2023502501A (ja) 2019-11-25 2023-01-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 眼内血管新生のための長時間作用型ｖｅｇｆ阻害剤
WO2022232420A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cancer
WO2023174210A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Laekna Limited Combination treatment for cancer
WO2023250117A2 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Vaxess Technologies, Inc. Applicator for medicament patch
WO2024044775A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Ideaya Biosciences, Inc. Methods of treating uveal melanoma
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US5470571A (en) 1988-01-27 1995-11-28 The Wistar Institute Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425
FR2660556B1 (fr) 1990-04-06 1994-09-16 Rhone Poulenc Sante Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation.
IL98528A0 (en) 1990-06-21 1992-07-15 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing hybrid for killing bladder cancer cells
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
ES2204890T3 (es) 1991-03-06 2004-05-01 Merck Patent Gmbh Anticuerpos monoclonales humanizados.
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
CA2086874E (en) * 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US6306421B1 (en) * 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5981568A (en) * 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) * 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US6528067B1 (en) 1993-02-22 2003-03-04 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US20070117863A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
EP0693924B2 (en) 1993-02-22 2008-04-09 Abraxis BioScience, Inc. Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US20030068362A1 (en) 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US20030073642A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-17 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for delivery of pharmacologically active agents
US5665383A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US6749868B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5997904A (en) * 1993-02-22 1999-12-07 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
NZ533467A (en) 1993-07-19 2006-02-24 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6441026B1 (en) * 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
EP0739203A4 (en) * 1994-01-14 2000-12-20 Cell Therapeutics Inc METHOD OF TREATING CELL PROLIFERATION CONDITIONS IN RESPONSE TO PDGF, EGF, FGF AND VEGF
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5609629A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
CA2178541C (en) * 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5744460A (en) * 1996-03-07 1998-04-28 Novartis Corporation Combination for treatment of proliferative diseases
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
SI0932399T1 (sl) * 1996-03-12 2006-10-31 Pg Txl Co Lp Vodotopna paklitakselna predzdravila
EP1208847B8 (en) * 1996-07-30 2007-02-14 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, as well as autoimmune or inflammatory conditions
US8137684B2 (en) * 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5997899A (en) 1996-10-01 1999-12-07 Skyepharma Inc. Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
NZ500078A (en) 1997-04-07 2001-10-26 Genentech Inc Humanized anti-VEGF antibodies and their use in inhibiting VEGF-induced angiogenesis in mammals
US6884879B1 (en) * 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
KR100789008B1 (ko) 1997-06-27 2007-12-26 아브락시스 바이오사이언스 인크. 신규 약물 제제
US20030199425A1 (en) 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US6258084B1 (en) 1997-09-11 2001-07-10 Vnus Medical Technologies, Inc. Method for applying energy to biological tissue including the use of tumescent tissue compression
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ATE350048T1 (de) 1998-04-16 2007-01-15 Eurovita As Neue synergistische zusammensetzungen, die aromatische verbindungen und in alpinia galanga vorhandene terpenoide enthalten
AU5241199A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Novopharm Biotech Inc. Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin
US6682758B1 (en) * 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
US6740665B1 (en) 1999-02-10 2004-05-25 Ramachandran Murali Tyrosine kinase inhibitors and methods of using the same
US6537585B1 (en) * 1999-03-26 2003-03-25 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating solid tumors
WO2000064437A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 American Biosciences, Inc. Long term administration of pharmacologically active agents
CA2371912C (en) 1999-05-21 2010-02-16 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
KR20070058028A (ko) 1999-05-24 2007-06-07 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 난용성 약물용 에멀젼 부형제
JP2003527337A (ja) 1999-11-12 2003-09-16 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生スケジュールに基づく治療薬の投与方法
US7740841B1 (en) * 2000-01-28 2010-06-22 Sunnybrook Health Science Center Therapeutic method for reducing angiogenesis
IT1318401B1 (it) * 2000-03-17 2003-08-25 Indena Spa Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono.
IL152180A0 (en) 2000-04-10 2003-05-29 Teva Pharma Method and composition for treating cancer by administration of apoptosis-inducing chemotherapeutic agents
ITMI20001107A1 (it) * 2000-05-18 2001-11-18 Acs Dobfar Spa Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel
CZ299561B6 (cs) * 2000-06-30 2008-09-03 Glaxo Group Limited Chinazolinaminový derivát a farmaceutický prostredek
US6946456B2 (en) * 2000-07-28 2005-09-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
CZ2003837A3 (cs) 2000-09-22 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
ATE290882T1 (de) * 2001-01-16 2005-04-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische mischung gegen krebs, die ein 4- chinazolinamin in kombination mit paclitaxel, carboplatin or vinorelbine enthält
MXPA03006359A (es) 2001-01-19 2004-04-20 Bionumerik Pharmaceuticals Inc Metodo para tratamiento del cancer.
US6548531B2 (en) * 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
GB0103668D0 (en) * 2001-02-15 2001-03-28 Biointeractions Ltd Methods and clinical devices for the inhibition or prevention of mammalian cell growth
MXPA03007989A (es) 2001-03-06 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Metodo y forma de dosificacion para tratamiento de tumores por administracion de tegafur, uracil, acido folinico, paclitaxel y carboplatin.
WO2002069949A2 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Prendergast Patrick T Combination therapy for reduction of toxycity of chemotherapeutic agents
US6752922B2 (en) * 2001-04-06 2004-06-22 Fluidigm Corporation Microfluidic chromatography
US7638161B2 (en) 2001-07-20 2009-12-29 Applied Materials, Inc. Method and apparatus for controlling dopant concentration during BPSG film deposition to reduce nitride consumption
US6872715B2 (en) * 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
US7056338B2 (en) * 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US20040033271A1 (en) * 2001-12-03 2004-02-19 Seth Lederman Methods for contemporaneous administration of levamisole and 5-fluorouracil
US20040143004A1 (en) 2002-02-26 2004-07-22 Joseph Fargnoli Metronomic dosing of taxanes
ITMI20020680A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
ITMI20020681A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina
US20040126400A1 (en) 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
US7794743B2 (en) * 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
WO2004006859A2 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Platinum compound
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
US20050158375A1 (en) * 2002-11-15 2005-07-21 Toshikiro Kimura Pharmaceutical composition containing liposomes for treating cancer
US20050095267A1 (en) * 2002-12-04 2005-05-05 Todd Campbell Nanoparticle-based controlled release polymer coatings for medical implants
KR20140148502A (ko) * 2002-12-09 2014-12-31 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
KR20200083657A (ko) 2002-12-09 2020-07-08 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
CA2513399A1 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US20050002983A1 (en) * 2003-03-28 2005-01-06 Johnson Robert G. Devices, methods, and compositions to prevent restenosis
EP1643971A2 (en) 2003-05-22 2006-04-12 Neopharm, Inc. Liposomal formulations comprising a combination of two or more active agents
KR20120104408A (ko) 2003-05-30 2012-09-20 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
AR046510A1 (es) * 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
MXPA06003163A (es) 2003-09-23 2006-06-05 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de receptor de vegf con un agente quimioterapeutico.
EP2286794B8 (en) 2003-10-15 2016-06-01 SynCore Biotechnology CO., LTD Use of cationic liposomes comprising paclitaxel
JP2007509978A (ja) 2003-10-29 2007-04-19 ソーナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド トコフェロール修飾治療薬化合物
US20080045559A1 (en) 2003-10-29 2008-02-21 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
US20050203174A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Kosan Biosciences, Inc. Combination therapies using leptomycin B
WO2005090372A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Platinum carboxylate anticancer compounds
US20060003931A1 (en) 2004-05-06 2006-01-05 Genentech, Inc. Crystal structure of the hepatocyte growth factor and methods of use
US8420603B2 (en) * 2004-05-14 2013-04-16 Abraxis Bioscience, Llc SPARC and methods of use thereof
CN102614521A (zh) 2004-05-14 2012-08-01 阿布拉西斯生物科学公司 利用白蛋白-结合蛋白作为靶标的治疗方法
EP2286844A3 (en) 2004-06-01 2012-08-22 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
EP1755608A1 (en) * 2004-06-03 2007-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor
CN102512675A (zh) 2004-06-04 2012-06-27 健泰科生物技术公司 用于治疗多发性硬化的方法
GT200500155A (es) 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CA2598510C (en) * 2005-02-18 2011-12-20 Abraxis Bioscience, Inc. Q3 sparc deletion mutant and uses thereof
CA3054535A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
EP1896007B1 (en) 2005-05-04 2014-03-19 Medigene AG Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitexel
US20080221135A1 (en) 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
KR101643416B1 (ko) 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
PL3311805T3 (pl) 2005-08-31 2020-07-27 Abraxis Bioscience, Llc Kompozycje zawierające słabo rozpuszczalne w wodzie środki farmaceutyczne i środki przeciwdrobnoustrojowe
WO2007059116A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Abraxis Bioscience, Inc. Geldanamycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof
MX2008011978A (es) 2006-03-22 2009-04-22 Medigene Ag Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor.
US9037257B2 (en) * 2006-04-07 2015-05-19 Medtronic, Inc. Resonance tuning module for implantable devices and leads
SG136814A1 (en) 2006-04-12 2007-11-29 Tencube Pte Ltd System for tracking mobile equipment and associated mobile subscribersæ identity
US20080280987A1 (en) * 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
US20100112077A1 (en) 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
US9675578B2 (en) 2006-12-14 2017-06-13 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
SI2481409T1 (sl) 2007-03-07 2018-09-28 Abraxis Bioscience, Llc Nanodelci, ki zajemajo rapamicin in albumin kot sredstvo proti raku
EP2146707A2 (en) 2007-05-03 2010-01-27 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
US8927019B2 (en) 2007-06-01 2015-01-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods and compositions for treating recurrent cancer
WO2009009587A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Apoptosis-modulating protein therapy for proliferative disorders and nanoparticles containing the same
AU2009234127B2 (en) 2008-04-10 2015-04-30 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
NZ593343A (en) 2008-12-11 2013-04-26 Abraxis Bioscience Llc Combination cancer treatment conprising Abraxane and an inflamatory inhibitor
NZ595189A (en) 2009-03-13 2013-08-30 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy with thiocolchicine derivatives
JP2012523433A (ja) 2009-04-10 2012-10-04 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー ナノ粒子処方物およびその使用
PL2419732T3 (pl) 2009-04-15 2020-05-18 Abraxis Bioscience, Llc Kompozycje nanocząstek wolnych od prionów i sposoby ich wytwarzania
IN2012DN02018A (ja) 2009-08-25 2015-07-31 Abraxis Bioscience Llc
EP2898884B1 (en) 2010-03-26 2018-05-09 Abraxis BioScience, LLC Methods of treatment of hepatocellular carcinoma
EP2552415B1 (en) 2010-03-29 2016-09-07 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating cancer
MX2012011155A (es) 2010-03-29 2012-12-05 Abraxis Bioscience Llc Metodos para mejorar suministros de farmacos y efectividad de agentes terapeuticos.
EP2563393B1 (en) 2010-04-26 2016-06-08 Abraxis BioScience, LLC Sparc binding antibodies and uses thereof
NZ604029A (en) 2010-06-02 2015-07-31 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating bladder cancer
NZ706745A (en) 2010-06-04 2017-01-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
US20140155344A1 (en) 2010-06-07 2014-06-05 Neil P. Desai Combination therapy methods for treating proliferative diseases
SG194623A1 (en) 2011-04-28 2013-12-30 Abraxis Bioscience Llc Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof
PL2790675T3 (pl) 2011-12-14 2019-12-31 Abraxis Bioscience, Llc Zastosowanie polimerowych rozczynników do liofilizacji lub zamrażania cząstek
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US20140199405A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on mutation status of k-ras
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
US20140199404A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter

Also Published As

Publication number Publication date
IL220547A0 (en) 2012-08-30
CA2902071A1 (en) 2006-08-24
KR20160060788A (ko) 2016-05-30
JP2015155454A (ja) 2015-08-27
HK1109589A1 (en) 2008-06-13
KR20180120798A (ko) 2018-11-06
JP6092824B2 (ja) 2017-03-08
US7780984B2 (en) 2010-08-24
AU2006213999A1 (en) 2006-08-24
US8268348B2 (en) 2012-09-18
EP3698783A1 (en) 2020-08-26
IL252715A0 (en) 2017-08-31
KR101625347B1 (ko) 2016-05-27
HK1250006A1 (zh) 2018-11-23
AU2006213999B2 (en) 2012-04-05
JP2013064014A (ja) 2013-04-11
US20120177743A1 (en) 2012-07-12
US20180169017A1 (en) 2018-06-21
NZ595313A (en) 2013-03-28
LT2301531T (lt) 2018-09-25
LT3248600T (lt) 2020-07-27
PL2301531T3 (pl) 2018-11-30
SI2301531T1 (sl) 2018-11-30
HUE038768T2 (hu) 2018-11-28
US7758891B2 (en) 2010-07-20
RU2007134571A (ru) 2009-03-27
JP6513467B2 (ja) 2019-05-15
DK2301531T3 (en) 2018-07-30
JP2008530248A (ja) 2008-08-07
ES2375828T3 (es) 2012-03-06
US20060263434A1 (en) 2006-11-23
JP2017025090A (ja) 2017-02-02
EP2301531A2 (en) 2011-03-30
JP6685875B2 (ja) 2020-04-22
CY1112907T1 (el) 2016-04-13
JP2012193205A (ja) 2012-10-11
US20150079177A1 (en) 2015-03-19
CY2014023I1 (el) 2018-01-10
BRPI0607809A2 (pt) 2009-06-13
RU2632103C2 (ru) 2017-10-02
KR101914254B1 (ko) 2018-11-02
CN105288630A (zh) 2016-02-03
HK1119071A1 (en) 2009-02-27
EP1853250B1 (en) 2011-11-02
HUE049789T2 (hu) 2020-10-28
US9101543B2 (en) 2015-08-11
CY1123110T1 (el) 2021-10-29
ATE531365T1 (de) 2011-11-15
SG166775A1 (en) 2010-12-29
MX339142B (es) 2016-05-13
KR20190062506A (ko) 2019-06-05
JP2014224157A (ja) 2014-12-04
CN103169729A (zh) 2013-06-26
CN101160123A (zh) 2008-04-09
US20070116774A1 (en) 2007-05-24
MX2007009960A (es) 2008-03-11
PT3248600T (pt) 2020-07-16
DK3248600T3 (da) 2020-07-06
JP5769358B2 (ja) 2015-08-26
CN103285395A (zh) 2013-09-11
CY2014023I2 (el) 2018-01-10
KR20200038337A (ko) 2020-04-10
NZ560879A (en) 2010-04-30
ZA200707491B (en) 2008-12-31
EP3248600B8 (en) 2020-06-24
RU2452482C2 (ru) 2012-06-10
EP2301531B1 (en) 2018-06-06
PL3248600T3 (pl) 2020-09-07
PL1853250T3 (pl) 2012-03-30
EP3248600A1 (en) 2017-11-29
IL185288A0 (en) 2008-02-09
US8257733B2 (en) 2012-09-04
EP1853250A1 (en) 2007-11-14
US20140023717A1 (en) 2014-01-23
KR101976003B1 (ko) 2019-05-09
LU92484I2 (fr) 2015-10-27
CA2598239A1 (en) 2006-08-24
KR20140016402A (ko) 2014-02-07
US20130195922A1 (en) 2013-08-01
PT1853250E (pt) 2012-02-03
RU2012106620A (ru) 2013-08-27
KR20170090534A (ko) 2017-08-07
CA2902071C (en) 2019-10-08
DK1853250T3 (da) 2012-01-23
IL273765A (en) 2020-05-31
US20140017315A1 (en) 2014-01-16
SI1853250T1 (sl) 2012-01-31
CA3054535A1 (en) 2006-08-24
EP2301531A3 (en) 2011-07-27
ES2802541T3 (es) 2021-01-20
CA2598239C (en) 2019-10-29
US20130209518A1 (en) 2013-08-15
IL185288A (en) 2017-06-29
SI3248600T1 (sl) 2020-09-30
WO2006089290A1 (en) 2006-08-24
CY1120445T1 (el) 2019-07-10
PT2301531T (pt) 2018-07-30
US20080063724A1 (en) 2008-03-13
ES2678448T3 (es) 2018-08-10
KR20070114753A (ko) 2007-12-04
CN101160123B (zh) 2013-07-17
EP3248600B1 (en) 2020-04-08
US8034375B2 (en) 2011-10-11
JP2020012005A (ja) 2020-01-23
KR20150043560A (ko) 2015-04-22
US20090098210A1 (en) 2009-04-16
KR101764375B1 (ko) 2017-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6685875B2 (ja) 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
JP5931323B2 (ja) 癌に対するベバシツマブと組み合わせたパクリタキセルおよびアルブミンのナノ粒子
AU2013204188A1 (en) Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180319

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190130

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190326

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190919