JP2018021079A5

JP2018021079A5 -

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Publication number: JP2018021079A5
Application number: JP2017211499A
Authority: JP
Filing date: 2017-11-01
Publication date: 2018-03-22

Description

一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害薬は単剤療法、即ちスタンドアロン療法として用いられ、即ち同じ代謝障害、即ちＳＧＬＴ２阻害薬の投与が対象とする代謝障害を治療又は予防するためイヌ科動物に他の薬物療法が投与されることはない。例えば、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前及び投与後少なくとも２、３、又は４週間の期間内に同じ代謝障害を治療又は予防するためイヌ科動物に他の薬物療法が投与されることはない。
本発明の具体的実施態様をいくつか以下に例示する。
〔１〕イヌ科動物の代謝障害の治療及び／又は予防における使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔２〕代謝障害が、ケトアシドーシス、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症、高血糖、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度の全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓炎、代謝障害の結果、例えば、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び／又はシンドロームＸ（メタボリックシンドローム）、好ましくは前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性からなる群から選択される１つ以上であり、好ましくは高血糖誘発性白内障形成の発症が予防され又は寛解が得られ、及び／又は好ましくは代謝障害の結果、例えば、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）の発症が予防され又は進行が遅延し又は寛解が得られる、前記〔１〕に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔３〕代謝障害が、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病及び／又はインスリン抵抗性に関連する臨床病態から選択される、前記〔１〕に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔４〕臨床病態が、ケトアシドーシス、インスリン抵抗性、肥満症、高血糖、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度の全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓炎、代謝障害の結果、例えば、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び／又はシンドロームＸ（メタボリックシンドローム）から選択される１つ以上の病態であり、好ましくは高血糖誘発性白内障形成の発症が予防され又は寛解が得られ、及び／又は好ましくは代謝障害の結果、例えば、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）の発症が予防され又は進行が遅延し又は寛解が得られる、前記〔３〕に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔５〕代謝障害が、ケトアシドーシス、インスリン抵抗性、肥満症、高血糖、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度の全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓炎、代謝障害の結果、例えば、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び／又はシンドロームＸ（メタボリックシンドローム）であり、好ましくは高血糖誘発性白内障形成の発症が予防され又は寛解が得られ、及び／又は好ましくは代謝障害の結果、例えば、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）の発症が予防され又は進行が遅延し又は寛解が得られ、及び前記代謝障害が、糖尿病、好ましくは前糖尿病又はインスリン依存性糖尿病に関連する、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔６〕イヌ科動物が糖尿病、好ましくは前糖尿病又はインスリン依存性糖尿病に罹患している、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔７〕イヌ科動物がイヌである、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔８〕薬学的に許容可能な形態が、１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態と１つ以上のアミノ酸、好ましくはプロリン、より好ましくはＬ−プロリンとの結晶複合体である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔９〕１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態が、経口的又は非経口的に、好ましくは経口的に投与されることになる、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔１０〕１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態が、１日当たり０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．０３〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与されることになる、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔１１〕１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態が、１日１回投与されることになる、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔１２〕１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態が、インスリンと併用して、好ましくは同時の、逐次的な及び／又は時間的にずらした共投与の形態で、より好ましくは長時間作用型インスリンとの時間的にずらした併用で投与される、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔１３〕１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬がグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である、前記〔１〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔１４〕１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬が、
（１）式（１）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
［式中、Ｒ ¹ は、シアノ、Ｃｌ又はメチルを示し；
Ｒ ² は、Ｈ、メチル、メトキシ又はヒドロキシルを示し；及び
Ｒ ³ は、シクロプロピル、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブタ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロブチル、１−ヒドロキシ−シクロペンチル、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−ヒドロキシル−エチル、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２−メチルオキシ−エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル（ｍｅｔｈｌｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又は（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又はシアノを示す］、
又はその誘導体［式中、β−Ｄ−グルコピラノシル基の１つ以上のヒドロキシル基は、（Ｃ _1~18 −アルキル）カルボニル、（Ｃ _1~18 −アルキル）オキシカルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル−（Ｃ _1~3 −アルキル）−カルボニルから選択される基でアシル化されている］；
（２）式（２）：
によって表される、１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン；
（３）式（３）：
によって表される、ダパグリフロジン；
（４）式（４）：
によって表される、カナグリフロジン；
（６）式（６）：
によって表される、ルセオグリフロジン；
（７）式（７）：
によって表される、トホグリフロジン；
（８）式（８）：
によって表される、イプラグリフロジン；
（９）式（９）：
によって表される、エルツグリフロジン；
（１０）式（１０）：
によって表される、アチグリフロジン；
（１１）式（１１）：
によって表される、レモグリフロジン；
（１２）式（１２）
のチオフェン誘導体
［式中、Ｒは、メトキシ又はトリフルオロメトキシを示す］；
（１３）式（１３）
によって表される１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
（１４）式（１４）：
（９−１）
のスピロケタール誘導体［式中、Ｒは、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを示す］；
（１５）式（１５）
のピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体
［式中
Ｒ ¹ はＣ _1~3 −アルコキシを示し、
Ｌ ¹ 、Ｌ ² は、互いに独立してＨ又はＦを示し、
Ｒ ⁶ は、Ｈ、（Ｃ _1~3 −アルキル）カルボニル、（Ｃ _1~6 −アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はベンジルカルボニルを示す］；
（１６）式（１６）：
の化合物；
（１７）式（１７）：
によって表される、セルグリフロジン；
（１８）式（１８）：
によって表される化合物：
［式中、
Ｒ３は、シクロプロピル、エチル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又は（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシから選択される］、
からなる群から選択される、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態。
〔１５〕前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の使用のための、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態を含む医薬組成物。
以下の例は、本発明に係るイヌ科動物における１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬の使用が血糖コントロール及び／又はインスリン抵抗性等に及ぼす有益な治療効果を示す。これらの例は、特許請求の範囲を何ら限定することなしに本発明をさらに詳細に例示することを意図するものである。

Claims

イヌ科動物の代謝障害の治療及び／又は予防のための、１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態を含む医薬組成物であって、前記１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬が、式（2）：
によって表される、１−シアノ−２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼンではない、前記医薬組成物。
代謝障害が、ケトアシドーシス、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症、高血糖、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度の全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓炎、および、代謝障害の結果、からなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
代謝障害の結果が、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び／又はシンドロームＸ（メタボリックシンドローム）の１以上である、請求項２記載の医薬組成物。
高血糖誘発性白内障形成の発症が予防され又は寛解が得られ、及び／又は代謝障害の結果の発症が予防され又は進行が遅延し又は寛解が得られる、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
代謝障害が、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病及び／又はインスリン抵抗性に関連する臨床病態から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
臨床病態が、ケトアシドーシス、インスリン抵抗性、肥満症、高血糖、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度の全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓炎、および、代謝障害の結果、から選択される１つ以上の病態である、請求項５に記載の医薬組成物。
代謝障害の結果が、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び／又はシンドロームＸ（メタボリックシンドローム）の１以上である、請求項６記載の医薬組成物。
高血糖誘発性白内障形成の発症が予防され又は寛解が得られ、及び／又は代謝障害の結果の発症が予防され又は進行が遅延し又は寛解が得られる、請求項５〜７のいずれか一項記載の医薬組成物。
代謝障害が、ケトアシドーシス、インスリン抵抗性、肥満症、高血糖、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度の全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓炎、又は代謝障害の結果である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
代謝障害の結果が、高血圧症、腎機能不全及び／又は筋骨格障害（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び／又はシンドロームＸ（メタボリックシンドローム）の１以上である、請求項９記載の医薬組成物。
高血糖誘発性白内障形成の発症が予防され又は寛解が得られ、及び／又は代謝障害の結果の発症が予防され又は進行が遅延し又は寛解が得られる、請求項８〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
代謝障害が、糖尿病、前糖尿病又はインスリン依存性糖尿病に関連する、請求項９〜１１のいずれか一項記載の医薬組成物。
イヌ科動物が糖尿病に罹患している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
イヌ科動物が前糖尿病又はインスリン依存性糖尿病に罹患している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
イヌ科動物がイヌである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
薬学的に許容可能な形態が、１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬と１つ以上のアミノ酸との結晶複合体である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１つ以上のアミノ酸がプロリンである、請求項１６記載の医薬組成物。
１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態が、経口的又は非経口的に投与されることになる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態が、１日当たり０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与されることになる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態が、１日１回投与されることになる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬又はその薬学的に許容可能な形態が、インスリンと併用して投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬がグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１つ以上のＳＧＬＴ２阻害薬が、
（１）式（１）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
［式中、Ｒ¹は、シアノ、Cl又はメチルを示し；
Ｒ²は、Ｈ、メチル、メトキシ又はヒドロキシルを示し；及び
Ｒ³は、シクロプロピル、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブタ−１−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロブチル、１−ヒドロキシ−シクロペンチル、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−ヒドロキシル−エチル、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２−メチルオキシ−エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル（ｍｅｔｈｌｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又は（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又はシアノを示す］、
又はその誘導体［式中、β−Ｄ−グルコピラノシル基の１つ以上のヒドロキシル基は、（Ｃ_1~18−アルキル）カルボニル、（Ｃ_1~18−アルキル）オキシカルボニル、フェニルカルボニル及びフェニル−（Ｃ_1~3−アルキル）−カルボニルから選択される基でアシル化されている］；
（２）式（３）：
によって表される、ダパグリフロジン；
（３）式（４）：
によって表される、カナグリフロジン；
（４）式（６）：
によって表される、ルセオグリフロジン；
（５）式（７）：
によって表される、トホグリフロジン；
（６）式（８）：
によって表される、イプラグリフロジン；
（７）式（９）：
によって表される、エルツグリフロジン；
（８）式（１０）：
によって表される、アチグリフロジン；
（９）式（１１）：
によって表される、レモグリフロジン；
（１０）式（１２）
のチオフェン誘導体
［式中、Ｒは、メトキシ又はトリフルオロメトキシを示す］；
（１１）式（１３）
によって表される１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
（１２）式（１４）：
（９−１）
のスピロケタール誘導体［式中、Ｒは、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを示す］；
（１３）式（１５）
のピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体
［式中
Ｒ¹はＣ_1~3−アルコキシを示し、
Ｌ¹、Ｌ²は、互いに独立してＨ又はＦを示し、
Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ_1~3−アルキル）カルボニル、（Ｃ_1~6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はベンジルカルボニルを示す］；
（１４）式（１６）：
の化合物；
（１５）式（１７）：
によって表される、セルグリフロジン；
（１６）式（１８）：
によって表される化合物：
［式中、
Ｒ³は、シクロプロピル、エチル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又は（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシから選択される］、
からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。