JP2017535582A - 酸化脂質、および線維症の処置または予防方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年11月26日に出願された米国特許仮出願第62/085,051号の優先権の利益を主張する。その内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、酸化脂質化合物およびこれを含む医薬組成物により線維症を処置または予防する方法に関する。
線維症は、器官または組織内における過剰な線維性結合組織の形成である。線維症には、線維性組織の過剰な蓄積の病的状態ならびに治癒における結合組織の蓄積過程が包含される。線維症と瘢痕形成過程は、どちらも、結合組織に存在する刺激された細胞(例えば、線維芽細胞)、例えばコラーゲンおよびグリコサミノグリカンが関与しているという点で類似している。
式1
による構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を投与する段階を含む方法を提供し、
式中:
nは1〜6の整数であり、ここで、nが1のとき、Cn、Bn、RnおよびYは存在せず、C1はR’nに結合しており;
B1、B2、…Bn−1およびBnの各々は独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リンおよびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群より選択される1つ以上の置換基により任意選択的に置換されており;
A1、A2、…An−1およびAnの各々は独立して、CR”R’’’、C=OおよびC=Sからなる群より選択され、
Yは、以下:
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
B’およびB”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
D’およびD”の各々が独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1の各々は独立して、一般式2:
式2
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、式中:
mは1〜26の整数であり;
Zは:
からなる群より選択され、ここで、Wは、酸素およびイオウからなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1のうちの少なくとも1つは水素以外のZを含み、
R1、R’1、R2、…Rn−1、Rn、R’nの各々、R”およびR’’’の各々ならびにRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバメート、N−カルバメート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群より選択されるか、あるいは代わりに、R1、R’1、R2、…Rn−1、RnおよびR’nのうちの少なくとも2つおよび/またはRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのうちの少なくとも2つが少なくとも1つの4、5または6員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式の環を形成している。
を有する。
本発明の実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用が、以下の説明に示した詳細事項または実施例に例示した詳細事項に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能である、または種々の様式で実行もしくは実施することができる。また、本明細書で用いた法律用語および専門用語は説明の目的のためのものであり、限定とみなされるべきでないことを理解されたい。
用語「〜を含む(comprise)」、「〜を含む(comprising)」、「〜を含む(include)」、「〜を含む(including)」、「〜を有する(having)」、およびその変化形は、「〜を含むが、限定されない(including but not limited to)」を意味する。
│R−S│*100
と定義し、ここで、RおよびSは、R+S=1となるような混合物中のエナンチオマーのそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度の知識により、エナンチオマー過剰の割合は
([α]obs/[α]max)*100
と定義され、ここで、[α]obsはエナンチオマー混合物の旋光度であり、[α]maxは純粋なエナンチオマーの旋光度である。
本発明は、一部において、酸化脂質化合物に関する。一部の実施形態では、本発明における酸化脂質は、式1:
式1
による構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中:
nは1〜6の整数であり、ここで、nが1のとき、Cn、Bn、RnおよびYは存在せず、C1はR’nに結合しており;
B1、B2、…Bn−1およびBnの各々は独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リンおよびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群より選択される1つ以上の置換基により任意選択的に置換されており;
A1、A2、…An−1およびAnの各々は独立して、CR”R’’’、C=OおよびC=Sからなる群より選択され、
Yは、以下:
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
B’およびB”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
D’およびD”の各々が独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1の各々は独立して、一般式2:
式2
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、式中:
mは1〜26の整数であり;
Zは:
からなる群より選択され、ここで、Wは、酸素およびイオウからなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1のうちの少なくとも1つは水素以外のZを含み、
R1、R’1、R2、…Rn−1、Rn、R’nの各々、R”およびR’’’の各々ならびにRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバメート、N−カルバメート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群より選択されるか、あるいは代わりに、R1、R’1、R2、…Rn−1、RnおよびR’nのうちの少なくとも2つおよび/またはRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのうちの少なくとも2つが少なくとも1つの4、5または6員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式の環を形成している、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物である。
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
B’およびB”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
D’およびD”が独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択される。
からなる群より選択される酸化された部分Zで置換されており、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
からなる群より選択され、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
X1とX2のうちの少なくとも一方は水素以外のZを含む。
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
B’およびB”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
D’およびD”の各々が独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択される。
式3aにおいて、X1およびX2は独立して、飽和または不飽和の線状または分枝状の炭化水素であり、ここで、X1とX2のうちの少なくとも一方は:
から選択される式を有する酸化された部分Zで置換されており、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
からなる群より選択され、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
X1とX2のうちの少なくとも一方は水素以外のZを含む。
であり、式中:
Eは存在していないか、または1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり;
Fは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハライド、アセトキシおよびアリールからなる群より選択され;
Zは:
からなる群より選択され、
Rdは、H、アルキルおよびアリールから選択される。
水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
B’およびB”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
D’およびD”の各々が独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択される。
本発明の他の実施形態は、本発明の酸化脂質を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は、本発明の酸化脂質および薬学的に許容され得るビヒクルを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の該酸化脂質を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の該酸化脂質および薬学的に許容され得るビヒクルを含む。本明細書で用いる場合、酸化脂質の治療有効量は、本発明の疾患または障害が処置または予防されるのに有効な量である。
式1
による構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、
式中:
nは1〜6の整数であり、ここで、nが1のとき、Cn、Bn、RnおよびYは存在せず、C1はR’nに結合しており;
B1、B2、…Bn−1およびBnの各々は独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リンおよびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群より選択される1つ以上の置換基により任意選択的に置換されており;
A1、A2、…An−1およびAnの各々は独立して、CR”R’’’、C=OおよびC=Sからなる群より選択され、
Yは、以下:
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
B’およびB”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
D’およびD”の各々が独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1の各々は独立して、一般式2:
式2
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、式中:
mは1〜26の整数であり;
Zは:
からなる群より選択され、ここで、Wは、酸素およびイオウからなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1のうちの少なくとも1つは水素以外のZを含み、
R1、R’1、R2、…Rn−1、Rn、R’nの各々、R”およびR’’’の各々ならびにRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバメート、N−カルバメート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群より選択されるか、あるいはまた、R1、R’1、R2、…Rn−1、RnおよびR’nのうちの少なくとも2つおよび/またはRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのうちの少なくとも2つが少なくとも1つの4、5または6員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式の環を形成している、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物である。
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
BおよびBaの各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
DおよびDaが独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択される。
からなる群より選択される酸化された部分Zで置換されており、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
からなる群より選択され、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
X1とX2のうちの少なくとも一方は水素以外のZを含む。
式3aにおいて、X1およびX2は独立して、飽和または不飽和の線状または分枝状の炭化水素であり、ここで、X1とX2のうちの少なくとも一方は:
から選択される式を有する酸化された部分Zで置換されており、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
からなる群より選択され、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
X1とX2のうちの少なくとも一方は水素以外のZを含む。
であり、式中:
Eは存在していないか、または1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり;
Fは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハライド、アセトキシおよびアリールからなる群より選択され;
Zは:
からなる群より選択され、
Rdは、H、アルキルおよびアリールから選択される。
本発明の実施形態は、本発明の酸化脂質を投与する段階を含む、線維症または肝臓の炎症を処置または予防するための方法に関する。他の実施形態では、該方法は、治療有効量の本発明の酸化脂質を、それを必要とする対象に投与する段階を含む。他の実施形態では、該方法は、本発明の医薬組成物を投与する段階を含む。
式1
による構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中:
nは1〜6の整数であり、ここで、nが1のとき、Cn、Bn、RnおよびYは存在せず、C1はR’nに結合しており;
B1、B2、…Bn−1およびBnの各々は独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リンおよびケイ素の各々は、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群より選択される1つ以上の置換基により任意選択的に置換されており;
A1、A2、…An−1およびAnの各々は独立して、CR”R’’’、C=OおよびC=Sからなる群より選択され、
Yは、以下:
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
B’およびB”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
D’およびD”の各々が独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1の各々は独立して、一般式2:
式2
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、式中:
mは1〜26の整数であり;
Zは:
からなる群より選択され、ここで、Wは、酸素およびイオウからなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1のうちの少なくとも1つは水素以外のZを含み、
R1、R’1、R2、…Rn−1、Rn、R’nの各々、R”およびR’’’の各々ならびにRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバメート、N−カルバメート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群より選択されるか、あるいはまた、R1、R’1、R2、…Rn−1、RnおよびR’nのうちの少なくとも2つおよび/またはRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのうちの少なくとも2つが少なくとも1つの4、5または6員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式の環を形成している、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物である。
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
BおよびBaの各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
DおよびDaが独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択される。
からなる群より選択される酸化された部分Zで置換されており、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
からなる群より選択され、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
X1とX2のうちの少なくとも一方は水素以外のZを含む。
式3aにおいて、X1およびX2は独立して、飽和または不飽和の線状または分枝状の炭化水素であり、ここで、X1とX2のうちの少なくとも一方は:
から選択される式を有する酸化された部分Zで置換されており、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
からなる群より選択され、
式中、Wは酸素またはイオウであり;RdおよびRddは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
X1とX2のうちの少なくとも一方は水素以外のZを含む。
であり、式中:
Eは存在していないか、または1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり;
Fは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハライド、アセトキシおよびアリールからなる群より選択され;
Zは:
からなる群より選択され、
Rdは、H、アルキルおよびアリールから選択される。
VB−201はヒト単球(一次CD14+)においてLPS(TLR4)誘導性シグナル伝達を阻害する
方法および材料
単球の単離
静脈血試料は、健常男性ドナーから、Sheba Medical Center(Ramat Gan,Israel)の施設内治験審査委員会に従うように採取されたものであった。PBMCをFicoll−Paque PLUS(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)で、50ml容Leucosepチューブ(Greiner Bio−One,Frickenhausen,Germany)を用いて単離した。細胞をPBS(Kibbutz Beit Haemek,Israel)中で洗浄し、4℃で15分間、PBSおよび0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するバッファー中で、ヒトCD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)とともにインキュベートした。
細胞(106/ml)を、20分間、VB−201(図1に示した用量)または溶媒(Sol)で前処理した後、100ng/mlのリポ多糖(LPS)で15分間活性化させるか、あるいは未処理(Unt)とした。細胞を洗浄し、1:100のジチオトレイトール(DTT)、ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害薬(Thermo Scientific)を含有する溶解バッファー中に再懸濁させた。試料をプレキャストCriterion TGXゲル(Bio−Rad,Hemel Hempstead,UK)上にロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットを、5%ミルクまたはBSA(Tris緩衝生理食塩水およびTween 20(TBST)中)で1時間ブロックした後、一次抗体および二次抗体とともにインキュベーションした。膜を、ECLキット(Thermo Scientific)を用いて発色させた。以下の抗体をイムノブロッティングに使用した。
TLR4媒介性シグナル伝達経路に対するVB−201の効果を調べるため、単離されたヒト一次単球(CD14+)をVB−201とともにプレインキュベートし、次いで、LPSで活性化した。図1A〜1Dは、VB−201が、ヒト単球においてLPSによって誘導されるp−IKK、p−ERKおよびp−p38およびp−AKTの形成を用量依存的様式で阻害することを示す。したがって、VB−201はLPS(TLR4)誘導性シグナル伝達を阻害する。
VB−201はヒト単球(THP−1細胞株)においてPGN(TLR2)誘導性シグナル伝達を阻害する
方法および材料
細胞の活性化およびウエスタンブロッティング
単球THP−1細胞株はAmerican Type Tissue Culture Collectionから購入した(ATCCカタログ番号TIB−202)。細胞(106/ml)を、20分間、VB−201(図2に示した用量)または溶媒で前処理した後、20μg/mlのペプチドグリカン(PGN)(InvivoGen,San Diego,CA)で15分間活性化させるか、あるいは未処理(「Unt」)とした。細胞を洗浄し、1:100のジチオトレイトール(DTT)、ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害薬(Thermo Scientific)を含有する溶解バッファー中に再懸濁させた。試料をプレキャストCriterion TGXゲル(Bio−Rad,Hemel Hempstead,UK)上にロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットを、5%ミルクまたはBSA(Tris緩衝生理食塩水およびTween 20(TBST)中)で1時間ブロックした後、一次抗体および二次抗体とともにインキュベーションした。膜を、ECLキット(Thermo Scientific)を用いて発色させた。以下の抗体をイムノブロッティングに使用した。
THP−1細胞を処理し、ウエスタンブロットによって解析した。図2A〜2Bは、VB−201が、THP−1細胞においてPGNによって誘導されるp−IKK、p−ERKおよびp−p38の形成を阻害することを示す。したがって、VB−201はPGN(TLR2)誘導性シグナル伝達を阻害する。
VB−201はヒト単球(THP−1細胞株)においてMCP−1誘導性シグナル伝達を阻害する
方法および材料
細胞の活性化およびウエスタンブロッティング
THP−1細胞(106/ml)を、20分間、VB−201(図4に示した用量)または溶媒で前処理した後、50ng/mlのMCP1で活性化させるか、あるいは未処理(「Unt」)とした。細胞を洗浄し、1:100のジチオトレイトール(DTT)、ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害薬(Thermo Scientific)を含有する溶解バッファー中に再懸濁させた。試料をプレキャストCriterion TGXゲル(Bio−Rad,Hemel Hempstead,UK)上にロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ブロットを、5%ミルクまたはBSA(Tris緩衝生理食塩水およびTween 20(TBST)中)で1時間ブロックした後、一次抗体および二次抗体とともにインキュベーションした。膜を、ECLキット(Thermo Scientific)を用いて発色させた。以下の抗体をイムノブロッティングに使用した。
図3は、VB−201が、THP−1細胞においてMCP−1によって誘導されるp−AKTおよびp−ERKの形成を阻害することを示す。したがって、VB−201はMCP−1誘導性シグナル伝達を阻害する。
VB−201はヒト単球(一次CD14+)のケモカイン誘導性遊走を阻害する
方法および材料
単球の単離
静脈血試料は、健常男性ドナーから、Sheba Medical Center(Ramat Gan,Israel)の施設内治験審査委員会に従うように採取されたものであった。PBMCをFicoll−Paque PLUS(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)で、50ml容Leucosepチューブ(Greiner Bio−One,Frickenhausen,Germany)を用いて単離した。細胞をPBS(Kibbutz Beit Haemek,Israel)中で洗浄し、4℃で15分間、PBSおよび0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するバッファー中で、ヒトCD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)とともにインキュベートした。
細胞(106/ml)を、20分間、VB−201(図5に示した用量)または溶媒(Sol)で前処理した。
ヒト単球を処理し、細胞遊走についてトランスウェルアッセイによって解析した。図4は、VB−201がヒト単球(一次CD14+)のケモカイン誘導性遊走を阻害することを示す。
VB−201はヒト単球(THP−1細胞株)においてSDF1誘導性遊走を阻害する
方法および材料
THP−1細胞(106/ml)を、20分間、VB−201または溶媒(Sol)で前処理した。ケモカイン誘導性細胞遊走について試験するため、RANTES(100ng/ml,カタログ番号300−06)(PeproTech,Israel)およびMCP−1(50ng/ml,カタログ番号300−04)(PeproTech,Israel)を、0.5%ウシ胎仔血清(FBS)を補給したRPMI−1640培地に溶解させ、QCM 24ウェル,5mm穴の遊走アッセイプレート(Corning−Costar,Corning,NY)の下部チャンバに配した。細胞(3×105)を上部チャンバに播種し、2〜4時間インキュベートした。続いて、下部コンパートメントに遊走した細胞の数を蛍光標示式細胞分取(FACS)によって測定した。
図5は、VB−201がヒト単球(THP−1細胞株)のSDF1誘導性遊走を阻害することを示す。
VB−201はヒト単球(一次CD14+)においてRANTES誘導性シグナル伝達を阻害する
ヒト単球を、細胞をRANTES(100ng/ml;カタログ番号300−06,PeproTech,Israel)で15分間誘導したこと以外は実施例1および図6に記載のとおりに入手し、処理し、ウエスタンブロットによって解析した。図6は、VB−201が、ヒト単球においてRANTESによって誘導されるp−ERKの形成を阻害することを示す。したがって、VB−201はRANTES誘導性シグナル伝達を阻害する。
VB−201は、LPS(TLR4により)またはPam3CSK4(TLR2により)によって刺激されたヒト単球(一次CD14+)においてIL−12p40レベルを阻害する
方法および材料
ヒト単球を播種し(106/ml)、VB−201で1時間、前処理した後、100ng/mlの大腸菌株055:B5由来LPS(Sigma,Israel)(図7A)または300ng/mlのPam3CSK4(InvivoGen,San Diego,CA,USA)(図7B)で24時間活性化させ、サイトカイン産生を誘導した。次いで、上清み中のIL−12/23p40濃度をELISA(R&D systems,カタログ番号DY1240)によって測定した。溶媒(0.5%エタノール含有PBS)で活性化させた細胞を対照として使用した。
図7A〜7Bは、VB−201が、LPS(TLR4)刺激型およびPam3CSK4(TLR2)刺激型ヒト単球(一次CD14+)によるIL−12p40の分泌を阻害することを示す。
VB−201はヒト単球(一次CD14+)によるLPS結合を阻害する
方法および材料
単球の単離
静脈血試料は、健常男性ドナーから、Sheba Medical Center(Ramat Gan,Israel)の施設内治験審査委員会に従うように採取されたものであった。PBMCをFicoll−Paque PLUS(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)で、50ml容Leucosepチューブ(Greiner Bio−One,Frickenhausen,Germany)を用いて単離した。細胞をPBS(Kibbutz Beit Haemek,Israel)中で洗浄し、4℃で15分間、PBSおよび0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するバッファー中で、ヒトCD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)とともにインキュベートした。
リポ多糖(LPS)結合による干渉を評価するため、VB−201またはVB−703を20分間、細胞(106/ml)とともにインキュベートし、その後、100ng/mlのビオチン−LPS(InvivoGen)をさらに15分間、すべて4℃で添加した。細胞を洗浄し、FACSバッファー中に再懸濁させ、FACS−Calibur装置で解析した。
VB−201はLPS(TLR4)刺激型単球駆動性樹状細胞(Mo駆動性DC)においてIL−6分泌を阻害する
方法および材料
単球由来DC(Mo由来DC)を作製するため、CD14+単球を計数し、洗浄し、RPMI−1640、L−グルタミン、β−メルカプトエタノール、10%ウシ胎仔血清(FCS)、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、0.01M HEPES、抗生物質(ペニシリン,ストレプトマイシン)、50ng/mlのヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)および20ng/mlのヒトIL−4(ともに、PeproTech Asia(Israel)製)を含む培地中に播種した(106/ml)。培地を2〜3日ごとに交換した。Mo−DCを培養後5〜6日目に収集し、計数し、播種した(106/ml)。細胞をVB−201で1時間前処理した後、100ng/mlの大腸菌株055:B5由来LPS(Sigma,Israel)で24時間活性化させ、サイトカイン産生を誘導した。上清み中のIL−6濃度(図9)をELISA(R&D systems,カタログ番号DY206)によって測定した。溶媒(0.5%エタノール含有PBS)で活性化させた細胞を対照として使用した。
図9は、VB−201が、LPS(TLR4)刺激型Mo由来DCにおいてIL−6分泌を阻害することを示す。
VB−201はLPS(TLR4)刺激型Mo由来DCにおいてIL−12p40分泌を阻害する
Mo由来DCを、上清み中のIL−12p40濃度をELISA(R&D systems,カタログ番号DY1240)によって測定したこと以外は実施例(Eample)9および図10に記載のとおりに入手し、処理し、ELISAによって解析した。図10は、VB−201がLPS(TLR4)刺激型Mo由来DCにおいてIL−12p40分泌を阻害することを示す。
肝臓の炎症および線維症に対するVB−201の効果
方法および材料
NASHおよび肝線維症の誘導
低用量のストレプトゾトシン(STZ)に曝露した新生仔雄マウスは、糖尿病とともに肝臓脂肪症を発症する。継続的な高脂肪食(HFD)により、泡沫細胞様マクロファージを伴う小葉の炎症が増大し、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の病態が示される。40匹の雄マウスにおいて、生まれて2日後の200μg/マウスのSTZの単回皮下注射および4週齢からHFD[57kcal%脂肪])の給餌によってNASHを誘導した。ビヒクル、VB−201(4mg/kg)または陽性対照としてテルミサルタン(10mg/kg)を、6週齢から開始し、1日1回、3週間投与した。マウスを9週齢のときに屠殺した。
肝臓の病態を用いて、肝臓の炎症および線維症に対するVB−201の効果を調べた。組織学検査スライドをヘマトキシリン/エオシン(H&E)で染色し、炎症を評価した。炎症スコアを以下のとおりに判定した。
0 − 炎症性の病巣なし
1 − 炎症性の病巣<2個
2 − 炎症性の病巣2〜4個
3 − 炎症性の病巣>4個
NASHマウスモデルにおける肝臓の炎症および線維症に対するVB−201の効果を試験した。図11A〜11Bは、疾患の誘導によりビヒクル処置マウスの肝臓において顕著な炎症がもたらされたことを示す。VB−201での処置により炎症が65%有意に抑えられた。陽性対照テルミサルタンでの投与では、肝臓の炎症が77%有意に低減された。図12A〜12Bは、実施例11における疾患の誘導でもまた、ビヒクル処置マウスの肝臓において線維症面積の顕著な増大がもたらされたことを示す。図12A〜12Bの結果は、VB−201により、ビヒクル処置マウスと比べて線維症の程度が有意に(約34%)低減されたことを示す。
巣状分節性糸球体硬化症に対するVB−201の効果
方法および材料
動物および実験プロトコル
初期体重200gの雄Sprague Dawley(SD)ラット(Harlan Laboratories,Israel)を、専用のHVAC(熱、換気、空調動物施設)のIVCケージに2〜3匹/ケージで収容した。施設は外部光に対する曝露はなく、12時間の明/12時間の暗の自動交互サイクルに維持した。動物に、市販の齧歯類用飼料(Harlan Teklad TRM Rat/Mouse Diet)を随意に与え、ステンレス鋼シッパー管を有するポリスルホンボトルによって各ケージに供給されるオートクレーブ処理水を自由に摂取させた。動物試験はすべて、イスラエルの動物実験委員会によって承認されたものであった(IL−13−03−027)。
ラットを以下の3つの群に分けた:(1)A群の健常ラット(n=3)、(2)B群のシャム群−外科的(chirurgical)プロセスに供したが腎臓質量減少なし(n=3)、および(3)残りに慢性腎不全を誘導したもの(n=24)。慢性腎不全は、2段階の(5/6)腎摘出術(Nx)(まず、左の腎臓の約2/3を左側腹切開によって摘出し、1週間後、右の腎臓を全摘)によって誘導した。全身麻酔は、ケタミン100mg/kgおよびキシラジン20mg/kgの腹腔内注射からなるものにした(各調製物1mlに関して、0.85mlのケタミン+0.15mlのキシラジン;1μl/gBWをI.P.注射した)。
2回目の手術の1週間後、ラットを、以下の実験群に無作為に割り付けた:
健常,ビヒクル−PBS 0.5%エタノールを経口投与(n=3);
シャム手術,ビヒクル−PBS 0.5%エタノールを経口投与(n=3);
腎摘出,ビヒクル−PBS 0.5%エタノールを経口投与(n=8);
腎摘出,VB−201 4mg/kgを経口投与(n=8);および
腎摘出,陽性対照としてのテルミサルタン10mg/kgを経口投与(n=8)。
8週目の屠殺時に、腎臓を採取し、重量計測し、4%ホルムアルデヒド中に固定した。
光学顕微鏡検査のため、4μmのパラフィン包埋組織スライドを過ヨウ素酸シッフ(PAS)試薬で染色した。
データを平均±SEMで示す。統計学的有意性は、一元配置ANOVAまたはスチューデントのt検定(適切な場合)によって判定した。統計解析はSigma Statソフトウェアを用いて行った。
糸球体の損傷に対するVB−201処置の効果
糸球体を線維症の程度について、スコアリングによって、ならびに分節性硬化、全節性硬化を有する糸球体の割合および全節性硬化糸球体と分節性硬化糸球体の合計の計算によって評価した。さらに、糸球体の面積を計算し、肥大した糸球体の割合を計算した。損傷糸球体には、肥大した(正常面積の少なくとも1.5倍の)糸球体およびまたは硬化糸球体を含めた。
糸球体内に浸潤した単球/マクロファージの数を手術後8週目に評価した。(ED−1/CD68+)はビヒクル処置した腎摘出ラット(3.669±0.324)において、健常動物(0.320±0.040)またはシャム手術動物(0.880±0.139)と対比させると、それぞれ11倍または4倍、有意に(p≦0.001)高かった。VB−201処置により糸球体の単球/マクロファージの数が、Nx PBS 0.5%エタノール処置で観察されたものと比較すると、42%(2.113±0.374)有意に(p=0.008)低減された。テルミサルタン処置動物では、Nx PBS 0.5%エタノール処置で観察されたものと比較すると有意でない13%の低減がみられた(3.185±0.427)(図16A,16Cおよび表3)。
コラーゲンIVのmRNA発現は、ビヒクル処置した腎摘出ラット(7.5±1.51)において、健常動物(1.1±0.12)またはシャム手術動物(1.0±0.32)と対比させると、それぞれ7倍または8倍、有意に増大した。VB−201処置により、コラーゲンIV発現が、Nx PBS 0.5%エタノール処置で観察されたものと比較すると42%(4.3±0.33)有意に(p<0.05)低減された。Nx PBS 0.5%エタノール処置で観察されたものと比較すると、コラーゲンIV発現の41%の低減がテルミサルタン処置した腎摘出ラット(4.4±0.23)において観察された(有意傾向の有意性(p=0.064))(図17A)。
VB−201はNASH誘導マウスの肝臓においてIL−12/23p40の発現を阻害する
NASH誘導マウスに、4mg/kgの用量のVB−201または10mg/kgの用量のテルミサルタンを1日1回、6週目〜9週目に経口投与した。RNAを、正常マウスおよびビヒクル、VB−201またはテルミサルタンで処置したNASH誘導マウスの肝臓から、RNeasyミニキット(Qiagen)を用いて調製した。cDNAの調製のため、2μgのRNAをqScript反応ミックスおよびqScript逆転写酵素(Quanta BioSciences)と22℃で5分間、次いで、42℃で30分間、合わせた。反応を、85℃でさらに5分間のインキュベーションによって終了させた。リアルタイムPCR反応はすべて、7300 Real Time PCR System(Applied Biosystems)を用いて行った。Q−PCRを、マウスIL−12/23p40(Applied Biosystems)に対するプローブとプライマーの組を用いて行った。GAPDHをRNAレベルの正規化に使用した。
Claims (22)
- 線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式1:
式1
による構造を有する化合物を投与する段階を含み、
式中:
nは1〜6の整数であり、ここで、nが1のとき、Cn、Bn、RnおよびYは存在せず、C1はR’nに結合しており;
B1、B2、…Bn−1およびBnの各々は独立して、酸素、イオウ、窒素、リンおよびケイ素からなる群より選択され、ここで、前記窒素、リンおよびケイ素の各々は、水素、孤立電子対、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシおよびオキソからなる群より選択される少なくとも1つの置換基により置換されており;
A1、A2、…An−1およびAnの各々は独立して、CR”R’’’、C=OおよびC=Sからなる群より選択され、
Yは、以下:
水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスフェート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ならびに、以下の一般式:
を有する部分であって、式中:
B’およびB”の各々が独立して、イオウおよび酸素からなる群より選択され;
D’およびD”の各々が独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホネートおよびチオホスホネートからなる群より選択される、部分
からなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1の各々は独立して、一般式2:
式2
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、式中:
mは1〜26の整数であり;
Zは:
からなる群より選択され、ここで、Wは、酸素およびイオウからなる群より選択され;
X1、X2、…Xn−1のうちの少なくとも1つは水素以外のZを含み、
R1、R’1、R2、…Rn−1、Rn、R’nの各々、R”およびR’’’の各々ならびにRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバメート、N−カルバメート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシおよびアミノからなる群より選択されるか、あるいは代わりに、R1、R’1、R2、…Rn−1、RnおよびR’nのうちの少なくとも2つおよび/またはRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、RmおよびR’mのうちの少なくとも2つが少なくとも1つの4、5または6員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ脂環式の環を形成しており;
該線維症が肺線維症、皮膚線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、進行性塊状線維症、肝硬変、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、心内膜心筋線維症、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、ケロイド、関節線維症、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎または巣状分節性糸球体硬化症である、方法。 - 前記化合物が、1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロ−3−ホスホコリンである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1または2に記載の方法。
- TLR2、TLR4またはCD14の活性が、対象の細胞内で阻害される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- TLR2とTLR4の活性;TLR4とCD14の活性;TLR2とCD14の活性;またはTLR2、TLR4およびCD14の活性が、対象の細胞内で阻害される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 肝小葉の形成が対象において低減される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、(R)−1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 肝線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロ−3−ホスホコリンを投与する段階を含む、方法。
- 前記1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロ−3−ホスホコリンが、R−異性体である、請求項9に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項9または10に記載の方法。
- TLR2、TLR4またはCD14の活性が、対象の細胞内で阻害される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- TLR2とTLR4の活性;TLR4とCD14の活性;TLR2とCD14の活性;またはTLR2、TLR4およびCD14の活性が、対象の細胞内で阻害される、請求項9〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 肝小葉の形成が対象において低減される、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロ−3−ホスホコリンが、薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物の形態である、請求項9〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 腎線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロ−3−ホスホコリンを投与する段階を含む、方法。
- 前記1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロ−3−ホスホコリンが、R−異性体である、請求項16に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項16または17に記載の方法。
- 前記腎線維症が巣状分節性糸球体硬化症である、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
- TLR2、TLR4またはCD14の活性が、対象の細胞内で阻害される、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
- TLR2とTLR4の活性;TLR4とCD14の活性;TLR2とCD14の活性;またはTLR2、TLR4およびCD14の活性が、対象の細胞内で阻害される、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1−ヘキサデシル−2−(4’−カルボキシブチル)−グリセロール−3−ホスホコリンが、薬学的に許容され得る塩、水和物、または溶媒和物の形態である、請求項16〜21のいずれか1項に記載の方法。
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