JP2017526743A5

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Publication number: JP2017526743A5
Application number: JP2017528404A
Authority: JP
Filing date: 2015-07-20
Publication date: 2018-11-15
Anticipated expiration: 2035-07-20

Claims

活性剤の送達システムであって、
対象の血清中のトランスサイレチンに対して選択的であるリガンド；および、
リガンドを共有結合的に活性剤に作動的に結合するように構成されたリンカーであって、コンジュゲート薬物として対象におけるトランスサイレチンからの薬剤の放出を引き起こすように選択され、長さが１４Å〜２０Åの範囲である、前記リンカー、
を含み、ここで、前記システムは、
式中、
ｎは、１〜８であり；
Ｒ^１およびＲ^３は独立して、１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素、１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルキル、およびアリールからなる群から選択され;
Ｘ_ａは、Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５またはＳであり；式中Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、およびアミノから選択され；
Ｒ^ａは、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯＯＨ、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり；
Ｒ^ｂは、Ｒ^ａに対してオルトまたはメタに位置する、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯＯＨ、ＣＦ_３、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、エステル、チオエステル、エーテル、チオエーテル、トリアゾリル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルを含むリンカーであり；
Ｒ^６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ^９は、天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である；
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、を含む構造を有する、
前記送達システム。
請求項１に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物（ＶＩＩＩｃ）：
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有し；および、
リンカーは、Ｃ１４のカルボキシル基に対してオルト位のＣ１５のリガンドに結合する、
前記送達システム。
請求項１に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物（ＶＩＩＩｃ）：
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有し；および、
リンカーは、Ｃ１４のカルボキシ炭素に対してメタ位のＣ１６のリガンドに結合する、
前記送達システム。
請求項１に記載の送達システムであって、ここでリンカーＲ^ｂは、（ｉ）エーテル結合を介してリガンドに結合し、および（ｉｉ）アミド結合を介して活性剤に結合する、前記送達システム。
請求項１に記載の送達システムであって、ここでリンカーＲ^ｂは、（ｉ）エーテル結合を介してリガンドに結合し、および（ｉｉ）エステル結合を介して活性剤に結合する、前記送達システム。
請求項１に記載の送達システムであって、ここで、
リンカーＲ^ｂは、（ｉ）エーテル結合を介してリガンドに結合し、および（ｉｉ）アミド結合またはエステル結合を介して活性剤に結合し；
Ｒ^ａはカルボキシ基であり；
Ｒ^１はメチル基であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３はメチル基であり；および
活性剤はタンパク質またはペプチドである、
前記送達システム。
活性剤の、血清におけるin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項１に記載の送達システムを、コンジュゲート薬物として対象中の薬剤の放出のために活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
活性剤のin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項２に記載の送達システムを、コンジュゲート薬物として対象中の薬剤の放出のために活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
活性剤のin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項３に記載の送達システムを、コンジュゲート薬物として対象中の薬剤の放出のために活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
in vivoでの活性剤の免疫原性を低下させる方法であって、方法が、
請求項１に記載の送達システムを得ること；
前記送達システムを活性剤に共有結合させて、対象における放出のためのコンジュゲート薬物を生成すること；および、
対象におけるトランスサイレチンからコンジュゲート薬物を放出させること；
を含み、
ここで、活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み、
トランスサイレチンは、対象において、コンジュゲート薬物の放出の前に、in vivoで活性剤を抗体生成から遮蔽する、
前記方法。
in vivoでの活性剤の免疫原性を低下させる方法であって、方法が、
請求項２に記載の送達システムを得ること；
前記送達システムを活性剤に共有結合させて、対象における放出のためのコンジュゲート薬物を生成すること；および、
対象におけるトランスサイレチンからコンジュゲート薬物を放出させること；
を含み、
ここで、活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み、
トランスサイレチンは、対象において、コンジュゲート薬物の放出の前に、in vivoで活性剤を抗体生成から遮蔽する、
前記方法。
in vivoでの活性剤の免疫原性を低下させる方法であって、方法が、
請求項３に記載の送達システムを得ること；
前記送達システムを活性剤に共有結合させて、対象における放出のためのコンジュゲート薬物を生成すること；および、
対象におけるトランスサイレチンからコンジュゲート薬物を放出させること；
を含み、
ここで、活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み、
トランスサイレチンは、対象において、コンジュゲート薬物の放出の前に、in vivoで活性剤を抗体生成から遮蔽する、
前記方法。