RU2424819C2 - Наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильных протеинов - Google Patents

Наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильных протеинов Download PDF

Info

Publication number
RU2424819C2
RU2424819C2 RU2008140370/15A RU2008140370A RU2424819C2 RU 2424819 C2 RU2424819 C2 RU 2424819C2 RU 2008140370/15 A RU2008140370/15 A RU 2008140370/15A RU 2008140370 A RU2008140370 A RU 2008140370A RU 2424819 C2 RU2424819 C2 RU 2424819C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nanoparticles
hydrophilic
maleimide
polyethylene glycol
protein
Prior art date
Application number
RU2008140370/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008140370A (ru
Inventor
Йорг КРОЙТЕР (DE)
Йорг КРОЙТЕР
Клаус ЛАНГЕР (DE)
Клаус Лангер
Керстин МИХАЭЛИС (DE)
Керстин МИХАЭЛИС
Телли ХЕКМАТАРА (DE)
Телли ХЕКМАТАРА
Себастьян ДРЕЙС (DE)
Себастьян ДРЕЙС
Original Assignee
Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг filed Critical Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг
Publication of RU2008140370A publication Critical patent/RU2008140370A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2424819C2 publication Critical patent/RU2424819C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов для переноса упомянутого действующего вещества через гематоэнцефалический барьер, отличающиеся тем, что гидрофильный протеин или, по меньшей мере, один из гидрофильных протеинов выбирают из группы, включающей сывороточные альбумины, желатин А, желатин В и казеин, а упомянутые наночастицы содержат, по меньшей мере, один функциональный тиолированный протеин, выбранный из тиолированных аполипопротеинов, который посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида связан с гидрофильным протеином или гидрофильными протеинами, при этом малеимидные группы эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида образуют тиоэфирные связи с упомянутым тиолированным аполипопротеином(-ами). Изобретение обеспечивает перенос лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к наполненным действующим веществом наночастицам на основе гидрофильного протеина или сочетаниям гидрофильных протеинов, у которых функциональные протеины или пептидные фрагменты связаны с наночастицами посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида. Более точно, изобретение относится к наполненным действующим веществом наночастицам на основе по меньшей мере одного гидрофильного протеина, у которых функциональные протеины или пептидные фрагменты, предпочтительно аполипопротеин, связаны с наночастицами посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида для переноса обладающего лекарственным или биологическим действием вещества через гематоэнцефалический барьер.
Подразумевается что термин "наночастицы" означает имеющие размер от 10 нм до 1000 нм частицы искусственных или природных макромолекулярных веществ, с которыми ковалентной, ионной или адсорбционной связью могут быть связаны лекарственные или другие биологически активные вещества или в которые эти вещества могут быть включены.
С помощью некоторых наночастиц можно осуществлять перенос через упомянутый барьер гидрофильных лекарств, которые сами по себе не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, в результате чего может активизироваться терапевтическое действие этих гидрофильных лекарств в центральной нервной системе (ЦНС).
Например, с помощью наночастиц полибутилцианоакрилата, покрытых полисорбатом 80 (Tween® 80) или другими поверхностно-активными веществами и обладающих значительным фармакологическим действием на центральную нервную систему, стало возможным осуществлять перенос ряда лекарств через гематоэнцефалический барьер. Примеры лекарств, вводимых с помощью таких наночастиц полибутилцианоакрилата, включают даларгин, гексапептид эндорфина, лоперамид и тубокурарин, два антагониста рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) MRZ 2/576 и MRZ 2/596 соответственно производства компании Merz (Франкфурт), а также противоопухолевое действующее вещество доксорубицин.
В основе механизма переноса этих наночастиц через гематоэнцефалический барьер, возможно, лежит адсорбция аполипопротеина Е (АроЕ) наночастицами через покрытие из полисорбата 80. Предположительно, эти частицы тем самым имитируют липопротеиновые частицы, которые распознаются и связываются рецепторами эндотелиальных клеток мозга, что обеспечивает поступление липидов в мозг.
Хотя, как известно, наночастицы полибутилцианоакрилата преодолевают гематоэнцефалический барьер, их недостатком является то, что полисорбат 80 не имеет физиологического происхождения, а перенос наночастиц через гематоэнцефалический барьер возможно объясняется токсическим действием полисорбата 80. Кроме того, недостатком известных наночастиц полибутилцианоакрилата также является то, что связывание АроЕ происходит лишь путем адсорбции. В результате, связанный наночастицами АроЕ присутствует в равновесии со свободным АРоЕ, и после инъекции в тело может происходить быстрая десорбция АроЕ из частиц. Кроме того, поскольку многие лекарства не связываются с наночастицами полибутилцианоакрилата в достаточной степени, они не могут быть перенесены через гематоэнцефалический барьер вместе с системой-носителем.
Для преодоления этих недостатков в WO 02/089776 А1 предложены наночастицы человеческого сывороточного альбумина (наночастицы HSA), с которыми посредством авидин-биотиновой системы или производного авидина связан биотинилированный аполипопротеин Е. После внутривенной инъекции эти наночастицы HSA способны переносить через гематоэнцефалический барьер (ВВВ) лекарства, связанные адсорбционной или ковалентной связью, а также лекарства, включенные в матрицу частиц. За счет этого действующие вещества, которые в противном случае не способны преодолевать барьер по биохимическим, химическим или физико-химическим причинам, могут быть использованы в фармакологических и лечебных целях в ЦНС.
Тем не менее, авидин-биотиновая система все же имеет различные недостатки. Например, ее сложно применять в том, что касается получения наночастиц, и, кроме того, она может вызывать иммунологические или иные побочные эффекты. Кроме того, системы частиц, включающие авидин-биотиновую систему, имеют тенденцию слипаться при хранении в течение длительного времени, что приводит к увеличению среднего размера частиц и отрицательно сказывается на эффективности частиц.
Таким образом, в основу настоящего изобретения положена задача получения наночастиц, с помощью которых лекарства, которые по биохимическим, химическим или физико-химическим причинам не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, могут доставляться в ЦНС, при этом эти наночастицы не имеют недостатков известных из уровня техники наночастиц полибутилцианоакрилата и наночастиц HSA, включающих авидин-биотиновую систему.
Данная задача решена с помощью наночастиц на основе гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов, которые содержат по меньшей мере одно фармакологически приемлемое и/или биологически активное вещество и с которыми посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида связан аполипопротеин, служащий функциональным протеином.
Гидрофильный протеин или по меньшей мере один из гидрофильных протеинов, на котором основаны наночастицы согласно изобретению, предпочтительно относится к группе протеинов, включающей сывороточные альбумины, желатин А, желатин В и казеин. Более предпочтительными являются гидрофильные протеины человеческого происхождения. Наиболее предпочтительными являются наночастицы на основе человеческого сывороточного альбумина.
Бифункциональные эфиры полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида содержат малеимидную группу и N-гидроксисукцинимидный эфир, между которыми расположена полиэтиленгликолевая цепочка заданной длины. Предпочтительно функциональный протеин или пептидный фрагмент связан с гидрофильным протеином посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида, которые включают полиэтиленгликолевую цепочку со средней молекулярной массой 3400 дальтон или 5000 дальтон.
Аполипопротеин, связанный с гидрофильным протеином посредством эфира полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида, предпочтительно выбирают из группы, включающей аполипопротеин Е, аполипопротеин В (АроВ) и аполипопротеин A1 (АроА1).
В других предпочтительных вариантах осуществления наночастиц согласно изобретению вместо использования аполипопротеина функциональный протеин выбирают из группы, включающей антитела, ферменты и пептидные гормоны. Тем не менее, посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида можно связать с наночастицами практически любой желаемый пептидный фрагмент, предпочтительно пептидный фрагмент, выбранный из группы функционально активных фрагментов упомянутых функциональных протеинов.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов, отличающиеся тем, что они содержат по меньшей мере один функциональный протеин или пептидный фрагмент, связанный с гидрофильным протеином или гидрофильными протеинами посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида.
Наполнение наночастиц действующим веществом для переноса может быть осуществлено путем адсорбции действующего вещества наночастицами, включения действующего вещества в наночастицы или путем ковалентного связывания или комплексообразования посредством реакционно-способных групп.
В принципе, наночастицы согласно изобретению могут быть наполнены практически любым желаемым действующим веществом/лекарством. Предпочтительно наночастицы наполняют действующими веществами, которые сами по себе не способны преодолеть гематоэнцефалический барьер. Более предпочтительно действующие вещества относятся к группам цитостатиков, антибиотиков, антивирусных веществ и лекарств, обладающих действием против неврологических заболеваний, например, из группы, включающей болеутоляющие вещества, ноотропы, антиэпилептические вещества, седативные средства, психотропные лекарства, гормоны гипофиза, гормоны гипоталамуса, другие регуляторные пептиды и их ингибиторы, при этом данный перечень отнюдь не является исчерпывающим. Наиболее предпочтительно действующее вещество выбирают из группы, включающей даларгин, лоперамид, тубокурарин и доксорубицин.
Преимуществом наночастиц согласно изобретению является отсутствие необходимости использовать авидин-биотиновую систему, которая, возможно, вызывает побочные эффекты, для связывания функциональных протеинов или их пептидных фрагментов с гидрофильным протеином частиц.
Предпочтительно наночастицы согласно изобретению получают путем первоначального преобразования водного раствора гидрофильного протеина или гидрофильных протеинов в наночастицы методом десольватации и последующей стабилизации упомянутых наночастиц сшиванием.
Десольватацию из водного раствора предпочтительно осуществляют путем добавления этанола. В принципе, десольватация может быть также осуществлена путем добавления других смешиваемых с водой осадителей гидрофильных протеинов, таких как ацетон, изопропанол или метанол. Так, десольватацию желатина в качестве исходного протеина успешно осуществляют путем добавления ацетона. Десольватация протеинов в водной фазе также возможна путем добавления структурирующих солей, таких как сульфат магния или сульфат аммония. Этот процесс называют высаливанием.
Применимыми сшивающими агентами для стабилизации наночастиц являются двухфункциональные альдегиды, предпочтительно глутаральдегид, а также формальдегид. Кроме того, матрица наночастиц может быть сшита термическими методами. Стабильные системы наночастиц получают при температуре 60°C в течение более 25 часов или при температуре 70°C в течение более 2 часов.
Функциональные группы, расположенные на поверхности стабилизированных наночастиц (аминогрупп, карбоксильных групп, гидроксильных групп), могут использоваться для прямого ковалентного сопряжения аполипопротеинов. Посредством гетеробифункциональных "спейсеров", вступающих в реакцию как с аминогруппами, так и свободными тиоловыми группами, эти функциональные группы могут быть связаны с аполипопротеином, в который были предварительно включены свободные тиоловые группы.
Для получения наночастиц согласно изобретению аминогруппы на поверхности частиц преобразуют с помощью гетеробифункционального сшивающего агента на основе полиэтиленгликоля, которым является эфир полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида. При этом сукцинимидильные группы эфира полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида вступают в реакцию с аминогруппами на поверхности частиц, высвобождая N-гидроскисукцинимид. Посредством этой реакции можно вводить на поверхность частиц группы полиэтиленгликоля, которые в свою очередь содержат малеимидные группы на другом конце цепочки, способные вступать в реакцию с тиолированным веществом, образуя тем самым простой тиоэфир.
Полиэтиленгликолевая цепочкая эфира полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида для получения наночастиц согласно изобретению предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу 3400 дальтон (NHS-PEG3400-Mal). Тем не менее, в принципе также возможно использовать эфиры полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида, содержащие полиэтиленгликолевые цепочки меньшей или большей длины, например, полиэтиленгликолевую цепочку со средней молекулярной массой 5000 дальтон.
Для получения наночастиц согласно изобретению аполипопротеин, функциональный протеин или пептидный фрагмент, который должен быть связан, тиолируют путем преобразования 2-иминотиолана. С этой целью используют свободные аминогруппы протеинов или пептидных фрагментов.
После каждой стадии реакции системы частиц очищают путем повторного центрифугирования и диспергирования в водном растворе. После преобразования соответствующий растворенный протеин обычно отделяют от низкомолекулярных продуктов реакции методом эксклюзионной хроматографии.
Предпочтительный способ получения наполненных действующим веществом наночастиц, основанных на гидрофильном протеине или сочетании гидрофильных протеинов и модифицированных функциональными протеинами или пептидными фрагментами, отличается тем, что включает следующие стадии, на которых:
десольватируют водный раствор гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов,
методом сшивания стабилизируют наночастицы, полученные путем десольватации,
преобразуют аминогруппы на поверхности стабилизованных наночастиц с помощью эфира полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида,
тиолируют функциональные протеины или пептидные фрагменты, и
ковалентно связывают тиолированные протеины или пептидные фрагменты с наночастицами, преобразованными с помощью эфира полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида.
Для опосредования фармакологического действия в частицы могут быть включены фармацевтические или биологические действующие вещества (действующие вещества). В этом случае связывание действующего вещества может осуществляться путем образования ковалентных связей, комплексообразования, а также образования адсорбционных связей.
После ковалентного связывания тиолированного аполипопротеина или тиолированного функционального протеина или пептидного фрагмента модифицированные полиэтиленгликолем наночастицы предпочтительно методом адсорбции наполняют действующим веществом.
В одном из особо предпочтительных вариантов осуществления гидрофильный протеин или по меньшей мере один из гидрофильных протеинов выбирают из группы протеинов, включающих сывороточные альбумины, желатин А, желатин В и казеин, а также аналогичные протеины или сочетание этих протеинов. Наиболее предпочтительно используют гидрофильные протеины человеческого происхождения.
Предложенные в изобретении наночастицы гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов, с которым связан аполипопротеин Е, применимы для переноса фармацевтических или биологических действующих веществ, которые иначе не преодолели бы гематоэнцефалический барьер, в частности для переноса действующих веществ через гематоэнцефалический барьер и стимулирования фармакологического действия. Предпочтительные действующие вещества относятся к группам цитостатиков, антибиотиков и лекарств, обладающих действием против неврологических заболеваний, например к группе, включающей болеутоляющие вещества, ноотропы, антиэпилептические вещества, седативные средства, психотропные лекарства, гормоны гипофиза, гормоны гипоталамуса, другие регуляторные пептиды и их ингибиторы. Примерами таких действующих веществ являются даларгин, лоперамид, тубокурарин, доксорубицин или подобные вещества.
На чертеже графически представлено обезболивающее действие (максимально возможное действие, МРЕ) после внутривенного введения наполненных лоперамидом наночастиц человеческого сывороточного альбумина (HSA), модифицированных полипопротеином посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида.
Таким образом, описанные в изобретении наночастицы, наполненные действующим веществом и модифицированные аполипопротеином, применимы для лечения большого числа болезней головного мозга. С этой целью в зависимости от соответствующей задачи лечения выбирают действующие вещества, связанные с системой-носителем. Система-носитель наиболее желательна для тех действующих веществ, которые не способны или в недостаточной степени способны преодолевать гематоэнцефалический барьер. Веществами, считающимися применимыми в качестве действующих веществ, являются цитостатики для лечения опухолей головного мозга, действующие вещества для лечения вирусных инфекций в области головного мозга, например ВИЧ-инфекций, но также и действующие вещества для лечения вызванных слабоумием поражений в качестве лишь нескольких областей применения.
Таким образом, другим предметом изобретения является применение наночастиц согласно изобретению для изготовления лекарственных средств, более точно применение наночастиц согласно изобретению, у которых функциональным протеином является аполипопротеин, для изготовления лекарственного средства для лечения болезней головного мозга и, соответственно, применение таких протеинов для лечения болезней головного мозга, поскольку эти наночастицы могут использоваться для переноса фармацевтических или биологических действующих веществ через гематоэнцефалический барьер.
Пример
Для получения наночастиц HSA путем десольватации 200 мг человеческого сывороточного альбумина растворили в 2,0 мл 10-ммольного раствора NaCl и довели pH раствора до 8,0. В раствор по каплям добавили 8,0 мл этанола со скоростью 1,0 мл/мин с одновременным помешиванием. В результате десольватации образовались наночастицы HSA со средним размером частиц 200 нм.
Наночастицы стабилизировали путем добавления 235 мкл 8-процентного раствора глутаральдегида. После инкубации в течение 12 часов наночастицы очистили путем трехкратного центрифугирования и диспергирования первоначально в очищенной воде, а затем в буфере из сополимера стирола и бутадиена (pH 8,0).
Для активирования наночастиц в 2,0 мл суспензии наночастиц (20 мг/мл в буфере из сополимера стирола и бутадиена) добавили 500 мкл раствора сшивающего агента NHS-PEG3400-Mal (60 мг/мл в буфере из сополимера стирола и бутадиена с pH 8,0) и в течение 1 часа выдерживали при комнатной температуре и одновременном взбалтывании. По истечении периода инкубации модифицированные полиэтиленгликолем наночастицы очистили очищенной водой, как это описано выше. В результате, получили полиэтиленгликолированные наночастицы HSA, которые посредством малеимидных групп производного полиэтиленгликоля, нанесенного на их поверхность, способны вступать в реакцию со свободными тиоловыми группами.
С целью ковалентного связывания аполипопротеина в его структуру сначала включили свободные тиоловые группы. С этой целью 500 мкг аполипопротеин растворили в 1,0 мл триэтаноламинового буфера (pH 8,0) и добавили 2-иминотиолан (реагент Трота) в 50-кратной избыточной молярной концентрации. После протекания реакции в течение 12 часов при комнатной температуре тиолированный аполипопротеин очистили методом эксклюзионной хроматографии в обессоливающей колонне с декстраном (D-Salt® Column), в процессе которой отделили низкомолекулярные продукты реакции.
С целью ковалентного связывания тиолированного аполипопротеина с наночастицами HSA в 25 мг модифицированных полиэтиленгликолем наночастиц HSA добавили 500 мкг тиолированного аполипопротеина и в течение 12 часов выдерживали эту смесь при комнатной температуре. По завершении этой реакции не прореагировавший аполипопротеин удалили центрифугированием и повторным диспергированием наночастиц. На стадии окончательной очистки модифицированные аполипопротеином наночастицы HSA пропитали этанолом в количестве 2,6 об.%.
В отдельных пробах тиолировали аполипопротеин Е, аполипопротеин В и аполипопротеин А1 и связывали с наночастицами HSA.
Для наполнения наночастиц эталонным лекарством к 20 мг модифицированных АроЕ наночастиц добавили 6,6 мг лоперамида в 2,6 об.% этанола и выдерживали в течение 2 часов. По истечении этого времени не связанное лекарство отделили центрифугированием и повторным диспергированием; полученные наполненные лоперамидом модифицированные аполипопротеином наночастицы HSA пропитали водой для инъекций и довели содержание частиц до 10 мг/мл путем разбавления водой. Наночастицы использовали в опытах на животных, чтобы изучить их применимость для переноса действующих веществ через гематоэнцефалический барьер.
Являющийся опиатом лоперамид, который в растворенном виде не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер (ВВВ), является эталонным лекарством, особо применимым в соответствующей системе-носителе для преодоления ВВВ. Обезболивающее действие, возникающее после применения содержащего лоперамид препарата, служит прямым доказательством накапливания вещества в центральной нервной системе и, следовательно, преодоления ВВВ.
Типичный препарат наночастиц, использованный в опытах на животных, содержал 10,0 мг/мл наночастиц, 0,7 мг/мл лоперамида и 190 мкг/мл АроЕ.
Готовые к употреблению препараты наночастиц (общий объем 2,0 мл) для опытов на животных имели следующий состав:
1) 10,0 мг/мл модифицированных аполипопротеином наночастиц HSA,
2) 190,0 мкг/мл ковалентно связанного аполипопротеина,
3) 0,7 мг/мл лоперамида (адсорбционно связанного с наночастицами),
4) вода для инъекций.
Мышам внутривенно вводили препараты из расчета 7,0 мг лоперамида на кг массы. Исходя из средней массы тела мышей в 20 г, животные получили 200 мкл упомянутого препарата.
С помощью этой системы было достигнуто показанное на чертеже обезболивающее действие после внутривенной инъекции с использованием описанного действующего вещества, которым являлся лоперамид. Обезболивание (ноцицептивную реакцию) выявляли путем теста на отдергивание хвоста, когда на хвост мыши направляли горячий пучок света и измеряли время, которое проходило, пока мышь не отдергивала хвост. Через 10 секунд (=100% МРЕ) опыт прерывали, чтобы не нанести травму мышам. Отрицательные значениям МРЕ получали в тех случаях, когда после введения препарата мышь отдергивала хвост раньше, чем до лечения.
Для сравнения использовали 0,7 мг/мл раствора лоперамида в 2,6 об.% этанола. Лоперамид в виде свободного вещества, как таковой, не оказывал обезболивающего действия из-за отсутствия переноса через гематоэнцефалический барьер.

Claims (22)

1. Наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов для переноса упомянутого действующего вещества через гематоэнцефалический барьер, отличающиеся тем, что гидрофильный протеин или, по меньшей мере, один из гидрофильных протеинов выбирают из группы, включающей сывороточные альбумины, желатин А, желатин В и казеин, а упомянутые наночастицы содержат, по меньшей мере, один функциональный тиолированный протеин, выбранный из тиолированных аполипопротеинов, который посредством эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида связан с гидрофильным протеином или гидрофильными протеинами, при этом малеимидные группы эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроскисукцинимида образуют тиоэфирные связи с упомянутым тиолированным аполипопротеином(-ами).
2. Наночастицы по п.1, отличающиеся тем, что гидрофильный протеин или, по меньшей мере, один из гидрофильных протеинов имеет человеческое происхождение.
3. Наночастицы по п.1, отличающиеся тем, что функциональный протеин выбирают из группы, включающей аполипопротеин А1, аполипопротеин В и аполипопротеин Е.
4. Наночастицы по п.1, отличающиеся тем, что эфир полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроксисукцинимида выбирают из группы эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроксисукцинимида, содержащих полиэтиленгликолевую цепочку со средней молекулярной массой 3400 Да или 5000 Да.
5. Наночастицы по п.1, отличающиеся тем, что наночастицы наполняют действующим веществом путем адсорбции, включения или образования ковалентных связей или комлексообразования посредством реакционноспособных групп.
6. Наночастицы по п.1, отличающиеся тем, что действующее вещество выбирают из группы, включающей цитостатики, антибиотики, антивирусные вещества, болеутоляющие вещества, ноотропы, антиэпилептические вещества, седативные средства, психотропные лекарства, гормоны гипофиза, гормоны гипоталамуса, другие регуляторные пептиды и их ингибиторы.
7. Наночастицы по п.1, отличающиеся тем, что действующее вещество выбирают из группы, включающей даларгин, лоперамид, тубокурарин и доксорубицин.
8. Способ получения наполненных действующим веществом наночастиц по п.1, включающий стадии, на которых:
десольватируют водный раствор гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов, при этом упомянутый протеин(-ы) выбирают из группы, включающей сывороточные альбумины, желатин А, желатин В и казеин, и методом сшивания стабилизируют наночастицы, полученные путем десольватации, преобразуют аминогруппы на поверхности стабилизованных наночастиц с помощью эфира полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроксисукцинимида, тиолируют функциональные протеины, выбранные из аполипопротеинов, и ковалентно связывают тиолированный аполипопротеин(-ы) с наночастицами, преобразованными с помощью эфира полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроксисукцинимида, путем образования тиоэфирных связей между тиольными группами тиолированного аполипопротеина(-ов) и мелеимидными группами эфира полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроксисукцинимида.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что после связывания тиолированного протеина или пептидного фрагмента наночастицы путем адсорбции наполняют действующим веществом.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что десольватацию осуществляют путем помешивания и добавления смешиваемого с водой осадителя гидрофильных протеинов или путем высаливания.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что смешиваемый с водой осадитель гидрофильных протеинов выбирают из группы, включающей этанол, метанол, изопропанол и ацетон.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что для стабилизации наночастиц используют термические процессы, или двухфункциональные альдегиды, или формальдегид.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве двухфункционального альдегида используют глутаральдегид.
14. Способ по п.8, отличающийся тем, что эфир полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроксисукцинимида выбирают из группы эфиров полиэтиленгликоль-α-малеимид-ω-N-гидроксисукцинимида, содержащих полиэтиленгликолевую цепочку со средней молекулярной массой 3400 Да или 5000 Да.
15. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве средства, модифицирующего тиоловые группы, используют 2-иминотиолан.
16. Способ по п.8, отличающийся тем, что действующие вещества выбирают из группы, включающей цитостатики, антибиотики, антивирусные вещества, болеутоляющие вещества, ноотропы, антиэпилептические вещества, седативные средства, психотропные лекарства, гормоны гипофиза, гормоны гипоталамуса, другие регуляторные пептиды и их ингибиторы.
17. Способ по любому из пп.8-16, отличающийся тем, что действующие вещества выбирают из группы, включающей даларгин, лоперамид, тубокурарин и доксорубицин.
18. Применение наполненных действующим веществом наночастиц по любому из пп.1-7 для переноса фармацевтических или биологических действующих веществ через гематоэнцефалический барьер.
19. Применение по п.18, отличающееся тем, что действующие вещества выбирают из группы, включающей цитостатики, антибиотики, антивирусные вещества, болеутоляющие вещества, ноотропы, антиэпилептические вещества, седативные средства, психотропные лекарства, гормоны гипофиза, гормоны гипоталамуса, другие регуляторные пептиды и их ингибиторы.
20. Применение по п.18, отличающееся тем, что действующие вещества выбирают из группы, включающей даларгин, лоперамид, тубокурарин и доксорубицин.
21. Применение по п.18, отличающееся тем, что наночастицы используют для лечения поражений головного мозга.
22. Применение наночастиц по любому из пп.1-7, у которых функциональным протеином является аполипопротеин, для изготовления лекарственного средства для лечения поражений головного мозга.
RU2008140370/15A 2006-03-14 2007-02-27 Наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильных протеинов RU2424819C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006011507.4 2006-03-14
DE102006011507A DE102006011507A1 (de) 2006-03-14 2006-03-14 Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008140370A RU2008140370A (ru) 2010-04-20
RU2424819C2 true RU2424819C2 (ru) 2011-07-27

Family

ID=38268755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008140370/15A RU2424819C2 (ru) 2006-03-14 2007-02-27 Наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильных протеинов

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20090304720A1 (ru)
EP (1) EP1993609A2 (ru)
JP (1) JP2009529547A (ru)
KR (1) KR20080100376A (ru)
CN (1) CN101443045A (ru)
AU (1) AU2007226816A1 (ru)
BR (1) BRPI0709296A2 (ru)
CA (1) CA2646447A1 (ru)
DE (1) DE102006011507A1 (ru)
IL (1) IL193971A0 (ru)
MX (1) MX2008011428A (ru)
NZ (1) NZ571929A (ru)
RU (1) RU2424819C2 (ru)
WO (1) WO2007104422A2 (ru)
ZA (1) ZA200806998B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8946200B2 (en) * 2006-11-02 2015-02-03 Southwest Research Institute Pharmaceutically active nanosuspensions
US8404850B2 (en) * 2008-03-13 2013-03-26 Southwest Research Institute Bis-quaternary pyridinium-aldoxime salts and treatment of exposure to cholinesterase inhibitors
EP2271322A2 (en) * 2008-05-06 2011-01-12 Glaxo Group Limited Encapsulation of biologically active agents
US8722706B2 (en) * 2008-08-15 2014-05-13 Southwest Research Institute Two phase bioactive formulations of bis-quaternary pyridinium oxime sulfonate salts
US8309134B2 (en) * 2008-10-03 2012-11-13 Southwest Research Institute Modified calcium phosphate nanoparticle formation
US9028873B2 (en) * 2010-02-08 2015-05-12 Southwest Research Institute Nanoparticles for drug delivery to the central nervous system
CN102788879B (zh) * 2011-05-20 2015-04-01 常州康卫生物技术有限公司 一种生物检测试剂
CA2949092A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Protein-based particles for drug delivery
WO2016077083A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-19 University Of The Sciences In Philadelphia A high molecular weight biodegradable gelatin-doxorubicin conjugate
TWI585162B (zh) * 2015-10-29 2017-06-01 行政院原子能委員會核能研究所 奈米顆粒及其製備方法
CN108948152A (zh) * 2017-05-18 2018-12-07 中国科学院上海药物研究所 一种两亲性穿膜肽键合物、其制备方法及用途
CN111505140A (zh) * 2020-04-24 2020-08-07 厦门大学 基于病毒衣壳蛋白纳米结构的化学信号放大倍增器及制备方法和应用
CN114316279B (zh) * 2020-10-09 2023-09-22 南京大学 一种以环糊精为核的星形聚合物及其蛋白/多肽偶联物
CN117838660A (zh) * 2024-03-01 2024-04-09 广东工业大学 一种抗体修饰的抗肿瘤载药人血白蛋白纳米颗粒及其制备方法及应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5216130A (en) * 1990-05-17 1993-06-01 Albany Medical College Complex for in-vivo target localization
US6391343B1 (en) * 1991-01-15 2002-05-21 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated particles for therapeutic use
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
EP0831793A4 (en) * 1995-06-06 2000-11-15 Hemosphere Inc PROTEIN PARTICLES FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC USE
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
JP3437685B2 (ja) * 1995-09-12 2003-08-18 株式会社東芝 交直変換装置の制御保護システム
US6210707B1 (en) * 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) * 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6277983B1 (en) * 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
EP1118335A1 (en) * 2000-01-11 2001-07-25 Aventis Behring GmbH Method for the production of conjugates for the treatment of allergic reactions and autoimmune diseases
US7306801B2 (en) * 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
US6511986B2 (en) * 2000-08-11 2003-01-28 Wyeth Method of treating estrogen receptor positive carcinoma
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
DE10121982B4 (de) * 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020198137A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) * 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
EP1478648B1 (en) * 2002-02-01 2014-04-30 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
WO2003106622A2 (en) * 2002-05-30 2003-12-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
WO2004004644A2 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Beth Israel Deaconess Medical Center Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
JP2005539067A (ja) * 2002-09-16 2005-12-22 エリューシス セラピューティクス，インコーポレーテッド ポリエチレングリコールリンカーを用いる二重特異性分子の産生
UA83484C2 (ru) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Способ лечения рака молочной железы комбинацией производного рапамицина и ингибитора ароматазы - летрозола, фармацевтическая композиция
TW200503753A (en) * 2003-04-22 2005-02-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
DE102004011776A1 (de) * 2004-03-09 2005-11-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Trägersystem in Form von Nanopartikeln auf Proteinbasis zur zellspezifischen Anreicherung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen
AR047988A1 (es) * 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
CN101155549B (zh) * 2005-03-21 2011-11-16 加利福尼亚大学董事会 官能化磁性纳米颗粒及其使用方法
US20060246524A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Christina Bauer Nanoparticle conjugates
PE20071042A1 (es) * 2005-11-04 2007-10-12 Wyeth Corp Producto farmaceutico que comprende temsirolimus y malato de sunitinib

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Leong KW et. al. "DNA-polycation nanospheres as non-viral gene delivery vehicles.", J Control Release. 1998 Apr 30; 53(1-3):183-93. Лоперамид, Регистр лекарственных средств России, энциклопедия лекарств, 2004, 11 вып., с.499. Jörg Kreuter, Kerstin Michaelis, Sebastian Dreis, Klaus Langer «THE ROLE OF APOLIPOPROTEINS ON BRAIN UPTAKE. OF NANOPARTICLE-BOUND DRUGS», 15th International Symposium on MICROENCAPSULATION, Parma (Italy), September 18-21, 2005, найдено в Интернет на сайте: http://www.aster.it/documenti/iniziative/tefarco/p445.pdf. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080100376A (ko) 2008-11-17
WO2007104422A3 (de) 2008-03-20
BRPI0709296A2 (pt) 2011-07-05
AU2007226816A1 (en) 2007-09-20
IL193971A0 (en) 2009-09-22
EP1993609A2 (de) 2008-11-26
MX2008011428A (es) 2008-09-22
NZ571929A (en) 2011-07-29
WO2007104422A2 (de) 2007-09-20
US20090304720A1 (en) 2009-12-10
CA2646447A1 (en) 2007-09-20
RU2008140370A (ru) 2010-04-20
JP2009529547A (ja) 2009-08-20
WO2007104422A8 (de) 2007-11-08
DE102006011507A1 (de) 2007-09-20
ZA200806998B (en) 2009-07-29
CN101443045A (zh) 2009-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2424819C2 (ru) Наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильных протеинов
KR100818038B1 (ko) 결합된 아포리포단백질 ｅ를 가지는 단백질로 제조된 혈관-뇌 장벽 침투용 나노 입자 및 이들의 제조방법
KR101617790B1 (ko) 치료, 진단과 실험적 혼합물들의 운반을 위한 공학적으로 가변된 나노입자 및 치료용 관련 조성물
CA2084194C (en) Oral delivery systems for microparticles
Swaan Recent advances in intestinal macromolecular drug delivery via receptor-mediated transport pathways
US7138105B2 (en) Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
US8728526B2 (en) Coacervate microparticles useful for the sustained release administration of therapeutic agents
JP2000509394A (ja) 細胞膜を横切って物質を輸送するためのポリペプチド結合体
RU2388463C2 (ru) Система-носитель в форме наночастиц на основе протеина для клеточно-специфического обогащения действующих лекарственных веществ
KR20010023481A (ko) 가교결합 입자
CN101500546A (zh) 纳米粒组合物
Li et al. Recent progress in blood-brain barrier transportation research
EP3678706A1 (en) Albumin-modified nanoparticles carrying a targeting ligand
Lahkar et al. Surface modified polymeric nanoparticles for brain targeted drug delivery
JP2022502392A (ja) 経口剤形の製造方法
JPH03505576A (ja) 有機化合物に関する改良
EP2205264A1 (en) Molecular delivery vesicle
JP4566406B2 (ja) Ｇｉｔ輸送受容体を標的とするレトロ反転ペプチド及び関連する方法
TW201446271A (zh) 寡聚物奈米顆粒複合體釋放系統
JP2002530429A5 (ru)
EP1782796A1 (en) Carrier for migration into cerebral neuron containing metal colloid particle
Patel et al. Role of Transferrin Receptors In Brain Targeting Delivery
Salmaso et al. Targeted cyclodextrins
Pardridge Blood-Brain Barrier Peptide Transport und Peptide Drug
CZ2000731A3 (cs) Zesítěné částice vhodné pro aplikaci farmaceutického prostředku, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a způsob jeho výroby

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130228