KR100818038B1 - 결합된 아포리포단백질 ｅ를 가지는 단백질로 제조된 혈관-뇌 장벽 침투용 나노 입자 및 이들의 제조방법 - Google Patents

결합된 아포리포단백질 ｅ를 가지는 단백질로 제조된 혈관-뇌 장벽 침투용 나노 입자 및 이들의 제조방법

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KR100818038B1
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Abstract

본 발명은 혈관-뇌 장벽을 가로질러 통과하는 나노 입자에 관한 것이다. 나노 입자는 친수성 단백질, 또는 친수성 단백질들의 조합, 바람직하게는 혈청 알부민, 특히 바람직하게는 인간 유래인 것으로 구성되고, 아포리포단백질 E가 결합되어 있다. 본 발명은 이러한 나노 입자의 제조공정에 관한 것이다.

Description

결합된 아포리포단백질 Ｅ를 가지는 단백질로 제조된 혈관-뇌 장벽 침투용 나노 입자 및 이들의 제조방법{NANOPARTICLES MADE OF PROTEIN WITH COUPLED APOLIPOPROTEIN E FOR PENETRATION OF THE BLOOD-BRAIN BARRIER AND METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF}
본 발명은 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합, 바람직하게는 혈청 알부민, 특히 인간 유래의 혈청 알부민으로 제조되고, 결합된 아포리포단백질 E에 의해서, 약리학적으로, 또는 생물학적으로 활성인 작용제를 액체 뇌척수로 전달하기 위해 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 가로질러 통과할 수 있는 나노 입자에 관한 것이다.
나노 입자는 인공 또는 천연 거대분자 물질로부터 제조될 수 있는 10 내지 1000 nm의 크기를 가지는 입자이다. 이러한 나노 입자에 약물 또는 다른 생물학적으로 활성인 물질이 공유, 이온 또는 흡착 결합에 의해서 연결될 수 있고, 또는 나노입자의 재료안으로 혼입될 수 있다.
그렇지만, 오늘날까지, 폴리소르베이트 80(Tween® 80) 또는 다른 텐사이드(tenside)로 코팅된 폴리아크릴시아노아크릴레이트의 나노 입자만이 친수성 약제를 액체 뇌척수로 전달하여 약리효과를 유도하기 위해 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 있었다. 현재의 연구결과에 의하면, 이러한 전달 메카니즘은, 폴리소르베이트 80 코팅을 통해 나노 입자에 흡착된 아포리포단백질 E(Apo E)에 기초하는 것으로 이해된다. 아마도, 이것에 의해 이러한 입자들이, 뇌에 지질을 공급하는 뇌모세관 내피세포의 LDL 수용체에 의해 인식되고 결합되어 리포단백질 입자인 것처럼 행동하는 것으로 추정된다.
폴리소르베이트 80 또는 다른 텐사이드로 코팅된 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자를 사용하여 다수의 약제를 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달시켜 상당한 약리효과를 일으키는 것이 가능하였다. 이러한 방식으로 투여되는 약제의 예는, 항암제 독소루비신(doxorubicin) 뿐만 아니라, 달라긴(dalargin), 엔도르핀 헥사펩티드(endorphin hexapeptide), 로페르아미드(loperamide) 및 투보쿠아린(tubocuarine), 2개의 NMDA 수용체 길항제(NMDA receptor antagonist) MRZ 2/576, MRZ 2/596 (Merz, Frankfurt) 등이다.
폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자의 단점은, 폴리소르베이트 80이 생리적이지 않아서, 혈관-뇌 장벽을 통한 전달은 폴리소르베이트 80에 의한 독소효과를 일으킬 수 있다는 점이다. 그럼에도 불구하고, 폴리소르베이트 80 또는 다른 텐사이드로 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자를 코팅하는 것은 혈관-뇌 장벽을 통과하는 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자의 전달에 필수적이다. 그러나, 공지의 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자는 약제의 연결 뿐만 아니라 ApoE의 연결이 흡착을 통해서만 가능하다는 추가적인 단점을 가진다. 이에 의해, 나노 입자에 연결된 ApoE 또는 약제는 자유 ApoE와 자유 약제와 평형을 이루어, 체내로 주입된 후에 이러한 물질이 입자로부터 신속히 탈착될 수 있다. 추가하여, 대부분의 약제는 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자에 충분한 정도로 연결되지 않고, 따라서, 이러한 담체 시스템(carrier system)의 도움으로는 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달될 수 없다.
본 발명의 목적은, 상기 언급한 단점을 가지지 않으면서, 비-생리적 텐사이드의 회피하에, 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달하는 데 필요한, 아포리포단백질 E가 단순히 흡착되어 있는 것이 아닌 나노 입자를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 이러한 목적은, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합, 바람직하게는 혈청 알부민, 특히 바람직하게는 인간 혈청 알부민, 또는 동등한 단백질로 구성되며, 리포단백질 E 가 공유적으로 또는 아비딘/비오틴 시스템(avidin/biotin system)을 통해 결합(coupled)되는 나노 입자에 의해 해결된다.
알부민은, 예를 들어, 혈액 또는 조직의 혈청 알부민과 같은, 특히 동물/인간의 체액에서 나타나는 단백질 그룹이다. 알부민은 루신 및 이소루신 뿐만아니라, 음(-)으로 하전된 아미노산이 풍부하다. 알부민에 동반되는 글로불린과 비교하여, 알부민은 분자량이 작고 비교적 높은 염농도에서 침전될 수 있다.
젤라틴 A(gelatine A), 젤라틴 B, 카제인(casein) 또는 동등한 단백질들도 본 발명의 나노 입자에 대해 출발물질로서 적합하다.
아포리포단백질 E(apolipoprotein E)는 리포단백질 복합물(lipoprotein complex)의 구성성분이다. 지질 및 아포리포단백질의 이러한 복합물들에 의해 물에 녹지 않는 지질을 혈액내에서 운반하는 것이 가능하다. 아마도 Apo E가 뇌모세관 내피세포의 LDL 수용체에 결합함으로써 본 발명의 나노 입자가 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달되도록 매개하는 것으로 추정된다.
본 발명의 나노 입자는, 추가로 티올기-변형(thiol-modified) 나노 입자의 티올기에 2 기능성 스페이서 분자(bifunctional spacer molecule)를 통해 연결(bound)된 하나 이상의 기능성 단백질(functional protein)을 가질 수 있다. 이와 같은 나노 입자를 제조하기 위해, 나노 입자의 표면에 위치한 작용기(아미노기, 카르복실기, 히드록실기)를 적합한 반응제에 의해 반응성 티올기로 변환시키는 것이 가능하다. 그 후, 기능성 단백질이, 아미노기 뿐만 아니라 자유 티올기에도 반응성을 가지는 2 기능성 스페이서 분자를 통해 티올기 변형된 나노 입자에 연결될 수 있다.
이러한 방식으로 나노 입자에 결합되는 기능성 단백질은 아비딘, 아비딘 유도체, 아포리포단백질 E와 같은 아포리포단백질 뿐만 아니라 항체, 효소 등을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이러한 문맥에서, 기능성 단백질 자체는 약리학적 또는 생물학적 작용을 가질 수 있다.
도 1에서 보여지는 바와 같은 바람직한 일실시예에서는, 본 발명의 나노 입자는 공유적으로 결합된 아비딘을 가지고, 이를 통해, 비오티닐화된 아포리포단백질 E가 연결될 수 있다.
아비딘 그 자체는 비오틴에 대해 매우 친화적이고, 상기 언급한 2 기능성 스페이서 분자를 통해 티올레이트된 나노 입자의 티올기에 공유적으로 연결되는 당단백질이다. 아비딘을 나노 입자에 공유적으로 연결시킴으로써, 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달하는데 필요한 비오티닐화된 Apo E를 연결시키는 것이 가능할 뿐만 아니라, 다양한 비오티닐화된 분자를 아비딘-변형된 나노 입자에 특히 효율적인 방식으로 연결하는 것도 가능하다. 이러한 목적을 위해, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 분자가 특히 바람직하다.
약리학적 효과를 부여하기 위해, 본 발명의 나노 입자는 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질을 가진다. 이러한 활성물질은 나노 입자안으로 혼입(incorporated)되거나, 나노 입자에 연결된다. 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제의 연결은, 혼입적으로 또는 흡착적으로 뿐만 아니라, 아비딘-비오틴 시스템을 통한 착체-형성(complex formation)과 함께 공유적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 나노 입자는, 예를 들어, 달라긴, 로페르아미드, 투보쿠아린 또는 독소루비신 등과 같은, 혈관-뇌 장벽을 가로질러 통과하지 못하거나, 이의 통과가 불충분한 약제에 결합하고, 이를 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달시켜 약리효과를 유도하는 데에 특히 적합하다.
혈관-뇌 장벽의 통과를 위한 목적을 가지는, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합의 본 발명의 나노 입자를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
- 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합의 수용액을 탈용매화(desolvating)시키는 단계,
- 상기 탈용매화에 의해 생산된 나노입자를 가교결합(crosslinking)에 의해 안정화시키는 단계,
- 상기 안정화된 나노입자의 표면상의 작용기(functional group)의 일부를 반응성 티올기로 변환시키는 단계,
- 기능성 단백질을 2 기능성 스페이서 분자에 의해 공유적으로 부착시키는 단계,
- 입자가 공유적으로 결합된 아포리포단백질 E를 가지지 않는다면, 아포리포단백질 E를 비오티닐화 시키는 단계,
- 아비딘-변형 나노입자를, 비오티닐화된 ApoE 및 투여될 약리학적으로 활성인 작용제로 로드(load)하는 단계,
나노 입자를 제조하기 위해, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합을 출발 물질로 사용한다. 바람직하게는 혈청 알부민 수용액, 더욱 바람직하게는 인간 혈청 알부민의 수용액을 교반하면서 탈용매화(desolvate)시킨다. 형성되는 나노입자는 가교결합에 의해 안정화되고, 나노입자 표면상의 작용기(아미노기, 카르복실기, 히드록실기)는 적합한 반응제에 의해서 반응성 티올기로 변환된다.
수용성 용매로부터의 탈용매화는 바람직하게는 에탄올을 첨가하여 수행한다. 원칙적으로, 탈용매화는 아세톤, 이소프로판올 또는 메탄올과 같은 친수성 단백질용 다른 물-혼합성 비-용매를 가하여 행하는 것도 가능하다. 따라서, 출발 단백질로서의 젤라틴은 아세톤을 첨가함으로써 성공적으로 탈용매화될 수 있다. 동시에, 마그네슘설페이트 또는 암모늄설페이트와 같은 구조-형성 염(structure-forming salt)을 첨가함으로써 수성상에 용해된 단백질를 탈용매화시키는 것도 가능하다. 이를 염석(salting-out)이라 한다.
나노 입자를 안정화시키기 위한 가교 결합제(cross-linker)로 적합한 것은, 포름알데히드 뿐만 아니라, 2기능성 알데히드, 바람직하게는 글루타르알데히드(glutaraldehyde)이다. 또한, 나노입자 메트릭스의 가교결합은 열공정(thermal process)에 의해서도 가능하다. 안정한 나노입자 시스템은 60℃에서 25시간 이상 또는 70℃에서 2시간 이상에 의해 얻어진다.
나노 입자 표면의 티올화는 다양한 원리에 따라 수행될 수 있다. 바람직하게는, 입자 표면상의 아미노기는, 입자 표면상의 1차 아미노기와 반응하는 2-이미노-티올레인(2-imino-thiolane)과 함께, 입자 표면상의 유리(free) 티올기로 변환된다. 이외에도, 티올기는, 디티오트레이톨(dithiotreitol, DTT)로 나노입자 메트릭스의 표면상에 존재하는 디설파이드 결합의 환원적 절단에 의해서도 얻을 수 있다. 대안적으로는, 입자 표면의 유리 카르복실기가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)/시스테인(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC / cystein)과 함께, 또는 EDC/시스타미늄디클로라이드(EDC/cystaminium dichloride)와 함께 변환될 수 있고, 이렇게 도입된 디설파이드 결합은, 이어서 DTT로 환원적으로 절단될 수 있다.
삭제
기능성 단백질은, 유리 티올기 뿐만 아니라 아미노기에도 반응성을 가지는 2기능성 스페이서 분자를 통하여 티올기 변형된 나노 입자에 연결될 수 있다. 아미노기에 반응성을 가지는 호모 2 기능성 스페이서 분자(homobifunctional spacer molecule) 뿐만 아니라, 카르복실기 또는 히드록실기에 반응성을 가지는 헤테로 2 기능성 스페이서 분자(heterobifunctional spacer molecule)도 적용가능하다. 2 기능성 스페이서 분자의 기능을 대체할 수 있는 바람직한 물질은 m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포석신이미드 에스테르(m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimide ester, sulfo-MBS)이다. m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포석신이미드 에스테르이외에도, 추가적으로, 호모 2 기능성 스페이서 분자인, 디메틸-3,3'-디티오비스프로피온이미데이트-디히드로클로라이드(dimethyl-3,3'-dithiobispropionimidate-dihydrochloride, DTBP), 또는 3,3'-디티오비스[술포-석신이미딜프로피오네이트] (3,3'-dithiobis[sulfo-succinimidylpropionate], DTSSP) 뿐만 아니라, 술포석신이미딜-4-[N-말레이미도메틸]-시클로헥산-1-카르복실레이트(sulfo-succinimidyl-4-[N-maleimidomethyl]-cyclohexane-1-carboxylate, sulfo-SMCC), 또는 술포석신이미딜-2-[m-아지도-O-니트로벤즈아미도]-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트(sulfosuccinimidyl-2-[m-azido-O-nitrobenzamido]-ethyl-1,3'-dithiopropionate, SAND)와 같은 헤테로 2 기능성 스페이서 분자를 성공적으로 이용할 수 있다. 그러나, 호모 2 기능성 스페이서 분자는, 나노 입자로의 기능성 단백질의 부착에 대한 부반응으로서, 발생 가능한 분자내 가교결합을 일으킬 수 있기 때문에, 헤테로 2 기능성 분자가 바람직하다.
특히 바람직한 방법에서는, 아비딘 또는 아비딘 유도체가 2 기능성 스페이서 분자에 의해 티올화된 나노입자에 결합된다. 이러한 중간 생성물인 아비딘-변형 나노입자는, 아비딘-비오틴 착체 형성을 통해 결합될 수 있는 다양한 비오티닐화된 물질을 위한 보편적 담체 시스템을 대표한다.
아비딘-변형된 나노입자에 인간 아포리포단백질 E를 결합시키기 위해서, 아포리포단백질 E는 N-히드록시석신이미도비오틴(N-hydroxysuccinimidobiotin, NHS 비오틴)과 함께 변환에 의해 비오티닐화 될 수 있다. 연결되는 단백질의 아미노기 또는 다른 작용기와 반응하는 다른 비오티닐화 반응제도 또한 사용될 수 있다. 비오티닐화을 위해, 연결되는 단백질의 추가 작용기로서 유리 설프히드릴기 또는 카르복실기 또한 적합하다. 아미노기를 위한 대체적인 비오티닐화 반응제는 그들의 아미노반응성 작용능에서 NHS-비오틴과 다른데, 예를 들어, 석신이미도기 대신에 펜타플루오로페닐기를 가지거나, 또는 비오틴과 아미노반응성 작용능과의 사이의 영역이 다르다.
약리학적 효과를 유도하기 위해, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질이 입자내로 혼입되거나, 또는 아비딘-변형 나노입자에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된다. 아비딘-변형 나노입자는, 동시에 또는 다른 원하는 순서로 비오티닐화된 아포리포단백질 E 및 약리학적으로 활성인 작용제로 로드될 수 있다. 활성 작용제의 결합은 흡착결합 뿐만 아니라, 공유결합, 아비딘-비오틴 시스템에 의한 착체 결합에 의해 수행될 수 있다.
결합된 아포리포단백질 E를 가지며, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합의 본 발명의 나노 입자는, 다른 방법으로는 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 없는 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제를 전달하는데 적합하다. 이러한 활성 작용제의 예는 달라긴, 로페르아미드, 투보쿠아린, 독소루비신 등이다.
따라서, 활성 작용제-로드된 나노 입자는 다수의 뇌 질환 치료에 적합하다. 담체 시스템에 결합되는 활성 작용제는 각각의 치료 목적에 따라 선택된다. 담체 시스템은 무엇보다도 혈관-뇌 장벽을 가로질러 통과하지 못하거나, 불충분하게 통과하는 활성물질을 위한 것이다. 몇가지 적용 분야를 언급하면, 치매질환의 치료를 위한 활성물질 뿐만 아니라, 활성물질은 뇌종양의 치료를 위한 지토스테틱제(zytostatic agent), 뇌 부위에서의 바이러스 감염(예를 들어, HIV 감염)의 치료를 위한 활성물질이 고려될 수 있다.
도 1은 활성물질 또는 추가의 기능성 단백질을 가지고 있지 않는 본 발명의 나노입자의 바람직한 일 실시예를 나타낸다.
다음에서, 본 발명은 일실시예를 참고로 하여 설명될 것이다. 이러한 설명은 본 발명의 의미 및 정신을 한정하는 어떠한 방식으로도 이해되는 것은 아니다.
인간 혈청 알부민(Human Serum Albumin, HSA)으로부터 나노 입자를 제조하기 위해, 200mg의 인간 혈청 알부민을 2.0ml의 정제한 물에 용해시켰다. 이러한 용액에, 96체적％ 에탄올 8.0ml를, 자석 교반기로 교반하면서(500rpm) 방울로 떨어뜨려 가하였다.
반응 혼합액에, 수성 8％(m/v) 글루타르 알데히드 용액 235㎕를 가하고, 상온에서 24시간 교반함에 의해서, 얻어진 나노 입자를 안정화시켰다. 안정화된 나노 입자를 원심분리(16,000 rcf, 8분) 5회를 수행하여 정제하였으며, 1.5ml의 정제수에 재분산시켰다. 현탁액(suspension)내의 얻어진 나노 입자의 함유량은 중량측정(gravimetric determination)에 의해 결정하였다.
이어서, 입자표면을 티올화시키기 위해, 나노입자 현탁액 2.0 ml에, 13mg의 2-이미노티올레인(Traut's reagent)을 포함하는 트리스 버퍼(tris buffer, pH 8.5) 용액 2.0ml를 가하고, 24시간 동안 교반을 수행하였다. 티올화시킨 후, 나노입자를 상기한 바와 같이 정제하였다.
아비딘 유도체 NeutrAvidinTM을, 2 기능성 스페이서 분자로 작용하는 물질인 m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포석신이미드 에스테르(술포-MBS)를 통하여, 티올레이트된 나노입자에 공유적으로 결합시켰다. 이를 위해, 1.6 mg의 술포-MBS를, 5.0 mg의 NeutrAvidinTM 을 포함하는 1.0 ml의 PBS 버퍼(pH 7.0) 용액에 가하고, 상온에서 1시간 교반함으로써, 아비딘 유도체를 활성화시켰다. 유리 술포-MBS는 크기배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)에 의해 활성화된 NeutrAvidin으로 부터 분리하였다.
280 nm 파장에서의 분광 측정에 의해 NeutrAvidin이 검출된 분획(fraction)을 합치고, 여기에 티올레이트된 나노입자 2.0ml를 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 아비딘-변형된 HSA 나노입자를 상기한 바와 같이 정제하였다.
250㎍의 ApoE를 125㎕의 등장액 PBS 버퍼 pH 7.4에 용해시키고, 15㎕의 DMSO에의 150㎍의 NHS 비오틴(N-히드록시석신이미도비오틴)용액을 상기 용액에 가함으로써, 아포리포단백질 E(Apo E)를 비오티닐화 시켰다. 10℃에서 교반하에 2시간의 반응후에, 이러한 혼합물을 300㎕의 추가 PBS 버퍼로 희석하였다. 유리 NHS 비오틴을 크기배제 크로마토그래피를 사용하여 비오티닐화된 ApoE로부터 분리하였다. 280 nm 파장에서의 분광 측정에 의해 ApoE가 검출된 분획을 정제하고 동결건조하였다.
동물실험 바로 전에, 비오티닐화된 ApoE 및 약제 달라긴을 아비딘-변형 HSA 나노 입자에 로딩하였다. 이를 위해서, 동결 건조한 ApoE를 증류수 250㎕에 용해시키고, 여기에 아비딘-변형 HSA 나노입자 5.9 mg을 함유하는 HSA 나노입자 서스펜션 280 ㎕를 가하였다. 물 470 ㎕에 1.125 mg의 달라긴 용액을 가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 인큐베이션 하였다. 상기 인큐베이션후에, 혼합물을 pH 7.4의 등장 PBS 버퍼 500㎕를 가하여 희석하였다.
아비딘-변형 HSA 나노입자에 달라긴의 로딩의 정량 결과, 달라긴/나노 입자 = 191 ㎍/㎎의 비율에서, 달가긴의 흡착 결합은 23.7 ㎍/㎎(= 12.4％)이 발생하였다.
즉시-적용 제제(ready-to-be-applied preparation)는 등장의 PBS버퍼의 총 부피 1.5㎖ 내에서 다음의 성분을 포함한다:
- 3.93 ㎎/㎖의 아비딘-변형 HSA 나노 입자
- 167 ㎍/㎖의 ApoE (아비딘-비오틴 시스템을 통해 나노 입자에 결합)
- 0.75 ㎎/㎖의 달라긴 (이중 12.4％ 나노 입자에 흡착적으로 결합된 것)
제제를 달라긴 복용량으로 7.5 mg/kg의 양으로 마우스에 인비트로 투여하였다. 이는 마우스 평균 체중 20g에 기초하여, 마우스당 상기 언급한 제제 200㎕의 투여량에 해당한다.
진통 효과(아픈자극에의 반응성)를, 뜨거운 광선을 마우스의 꼬리에 조사하여 마우스가 꼬리를 빼는데 까지 걸리는 시간을 측정하는 꼬리-튀김(tail-flick)테스트에 의해 측정하였다. 마우스에 상처를 주지 않도록 10초(= 100％ MPE)후에는 실험을 중단하였다. 최대 가능한 진통효과(Maximally possible analgesic effect,MPE)는 다음의 공식에 따라 결정하였다:
투약후에 마우스가 투약전의 시간 보다 먼저 꼬리를 빼면 MPE값은 음의 값을 가진다.
달라긴-로딩된 아비딘-변형 HSA 나노 입자의 도움으로, 정맥주사 후에 표 1에서 보여지는 바와 같은 진통효과를 얻었다.
지시된 제제중 어느 하나의 형태로 달라긴(7.5 mg/kg)을 정맥내주사로 투여한 후의 마우스(n=6)에서의 진통효과[％ MPE] (MPE = 최대 가능 효과,Maximal Possible Effect)
제제 30분 45분 90분 120분
HSA-아비딘-나노입자+ ApoE+ 달라긴 25.1 ±12.4 49.0 ±23.7 2.1 ±19.6 -0.23 ±12.3
대조군 *
HSA-아비딘-나노입자+ 달라긴 -2.6 ±3.9 -5.4 ±10.9 -14.4 ±17.4 -9.6 ±20.6
PBCA- 나노입자+달라긴+폴리소르베이트 80 35.2 ±5.8 49.5 ±4.5 36.5 ±13.7 7.1 ±6.3
달라긴 용액 10.0 ±9.8 9.3 ±2.8 4.7 ±5.1 2.0 ±6.1
* PBCA 나노입자 + 달라긴 + 폴리소르베이트 80과 달라긴 용액 비교 자료는 선행실험으로부터 근거한다.
상기 결과는, 아비딘-변형 HSA 나노 입자로써도, 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자(PBCA 나노 입자)에 의해 달성되는 효과에 대응하는 진통 효과를 달성하는 것이 가능하다는 것을 보여준다.

Claims (27)

  1. 아포리포단백질 E 가 결합(coupled)되거나 연결(bound)된 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합으로 구성되고, 여기서 상기 친수성 단백질 중 하나 이상은 혈청 알부민, 젤라틴 A, 젤라틴 B, 및 카제인을 포함하는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 혈관-뇌 장벽의 통과를 위한 나노입자.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 친수성 단백질은 인간 유래인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  4. 제1항에 있어서, 2 기능성 스페이서 분자(bifunctional spacer molecule)를 통해 티올기(thiol group)-변형된 나노입자의 티올기에 연결되는 하나 이상의 상이한 기능성 단백질을 갖고, 여기서 상기 기능성 단백질은 아비딘, 아비딘 유도체, 아포리포단백질, 항체, 효소, 호르몬 및 지토스테틱제(zytostatic agent)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 나노입자.
  5. 삭제
  6. 제4항에 있어서, 비오티닐화된 아포리포단백질 E는 공유적으로 결합된 아비딘을 통하여 연결되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  7. 제6항에 있어서, 적어도 하나의 추가 비오티닐화된 기능성 단백질이 공유적으로 결합된 아비딘을 통하여 연결되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  8. 제1항에 있어서, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제가 혼입(incorporated)되거나 연결된 것을 특징으로 하는 나노입자.
  9. 제8항에 있어서, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제는 입자 표면상에 연결되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  10. 제8항에 있어서, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제는 공유적으로, 또는 아비딘-비오틴 시스템을 통한 착물의 형성에 의해, 또는 흡착적으로 연결되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  11. 제8항에 있어서, 상기 활성인 작용제는 달라긴(dalargin), 로페르아미드(loperamide), 투보쿠아린(tubocuarine) 및 독소루비신(doxorubicin)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  12. - 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합의 수용액을 탈용매화(desolvating)시키는 단계,
    - 상기 탈용매화에 의해 생산된 나노입자를 가교결합에 의해 안정화시키는 단계,
    - 상기 안정화된 나노입자의 표면상의 작용기(functional group)의 일부를 반응성 티올기로 변환시키는 단계,
    - 기능성 단백질을 2 기능성 스페이서 분자에 의해 공유적으로 부착시키는 단계,
    - 아포리포단백질 E 를 비오티닐화시키는 단계,
    - 아비딘-변형 나노 입자를 비오티닐화된 아포리포단백질 ApoE로 로딩(loading)하는 단계,
    - 아비딘-변형 나노 입자를, 비오티닐화된 아포리포단백질 E 및 추가 기능성 단백질 또는 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질로 로딩하는 단계
    를 포함하고, 여기서 상기 친수성 단백질 중 하나 이상은 혈청 알부민, 젤라틴 A, 젤라틴 B 및 카제인을 포함하는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는, 혈관-뇌 장벽의 통과를 위한 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합의 나노 입자의 제조공정.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 상기 친수성 단백질은 인간 유래인 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  15. 제12항에 있어서, 상기 탈용매화는 친수성 단백질을 위한 물-혼합성 비-용매의 첨가 및 교반, 또는 염석(salting-out)에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  16. 제15항에 있어서, 상기 친수성 단백질을 위한 물-혼합성 비-용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 아세톤을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  17. 제12항에 있어서, 나노 입자의 안정화를 위해서, 열 공정(thermal process) 또는 2 기능성 알데히드 또는 포름알데히드를 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  18. 제17항에 있어서, 2 기능성 알데히드로서, 글루타르알데히드를 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  19. 제12항에 있어서, 티올기-변형제로서, 디티오트레이톨 뿐만 아니라, 2-이미노티올레인, 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 및 시스테인의 조합, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 시스타미늄디클로라이드의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 물질을 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  20. 제12항에 있어서, 2 기능성 스페이서 분자로서, m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포석신이미드 에스테르, 술포석신이미딜-4-[N-말레이미도메틸]-시클로헥산-1-카르복실레이트, 술포석신이미딜-2-[m-아지도-o-니트로벤즈아미도]-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트, 디메틸-3,3'-디티오비스프로피온이미데이트-디하이드로클로라이드 및 3,3'-디티오비스[술포석신이미딜-프로피오네이트]을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 물질을 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  21. 제12항에 있어서, 상기 활성물질은 달라긴, 로페르아미드, 투보쿠아린 및 독소루비신을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 물질인 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  22. 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제를 혈관-뇌 장벽을 가로질러 통과시키기 위한, 아포리포단백질 E가 연결된 친수성 단백질 또는 친수성 단백질들의 조합을 포함하는 나노 입자로서, 여기서 상기 친수성 단백질 중 하나 이상은 혈청 알부민, 젤라틴 A, 젤라틴 B, 및 카제인을 포함하는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 나노입자.
  23. 삭제
  24. 제22항에 있어서, 상기 친수성 단백질들의 적어도 하나는 인간 유래인 것을 특징으로 하는 나노 입자.
  25. 제22항에 있어서, 상기 활성 작용제는 달라긴, 로페르아미드, 투보쿠아린 및 독소루비신을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노 입자.
  26. 제22항에 있어서, 뇌 질환의 치료를 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자.
  27. 제12항에 있어서, 상기 기능성 단백질은 아비딘인 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
KR1020037014421A 2001-05-05 2002-04-30 결합된 아포리포단백질 ｅ를 가지는 단백질로 제조된 혈관-뇌 장벽 침투용 나노 입자 및 이들의 제조방법 KR100818038B1 (ko)

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DE10121982.2 2001-05-05
PCT/EP2002/004735 WO2002089776A1 (de) 2001-05-05 2002-04-30 Nanopartikel aus protein mit gekoppeltem apolipoprotein e zur überwindung der blut-hirn-schranke und verfahren zu ihrer herstellung

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Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8933236B2 (en) 2012-05-22 2015-01-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
TR200502189T1 (tr) 2002-12-09 2007-01-22 American Bioscience, Inc. Kompozisyonlar ve farmakolojik etken maddelerin aktarımı için yöntemler.
CA2520257A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Long acting biologically active conjugates
CN100506841C (zh) 2003-05-01 2009-07-01 科内尔研究基金会 将分子递送到细胞的方法和载体复合物
DE102004011776A1 (de) * 2004-03-09 2005-11-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Trägersystem in Form von Nanopartikeln auf Proteinbasis zur zellspezifischen Anreicherung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen
ITMI20042353A1 (it) * 2004-12-10 2005-03-10 Uni Degli Studi Di Modena E Re Peptidi per la veicolazione di farmaci
RU2008128134A (ru) 2005-12-15 2010-01-20 Дженентек, Инк. (Us) Способы и композиции для получения направленности на полиубиквитин
DE102005062440B4 (de) * 2005-12-27 2011-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Proteinbasiertes Trägersystem zur Resistenzüberwindung von Tumorzellen
JP2007224012A (ja) * 2006-01-30 2007-09-06 Fujifilm Corp 酵素架橋したタンパク質ナノ粒子
JP4974533B2 (ja) * 2006-01-30 2012-07-11 富士フイルム株式会社 ジスルフィド架橋したタンパク質ナノ粒子
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
EP2011472A4 (en) * 2006-03-29 2013-01-23 Fujifilm Corp CASEIN-NANOPARTICLES
MX2008013934A (es) 2006-05-04 2008-11-12 Genentech Inc Metodos y composiciones relacionados con polipeptidos zpa.
PL2046833T3 (pl) 2006-07-14 2014-01-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
LT2468770T (lt) 2006-07-14 2018-05-25 Ac Immune S.A. Humanizuotas antikūnas prieš beta amiloidą
DE102007006663A1 (de) 2007-02-10 2008-08-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transport von Arzneistoffen über die Blut-Hirn-Schranke mittels Apolipoproteinen
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
US9114127B2 (en) * 2007-05-15 2015-08-25 Richard C. K. Yen Biologic devices for hemostasis
KR20150055103A (ko) 2007-06-12 2015-05-20 에이씨 이뮨 에스.에이. 아밀로이드 베타에 대해 인간화된 항체
KR101600095B1 (ko) 2007-06-12 2016-03-07 에이씨 이뮨 에스.에이. 모노클로널 항 베타 아밀로이드 항체
US20090047318A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoparticle-coated medical devices and formulations for treating vascular disease
CA2701790A1 (en) 2007-10-05 2009-04-16 Ac Immune S.A. Use of humanized anti-beta-amyloid antibody in ocular diseases
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
GB0724360D0 (en) * 2007-12-14 2008-01-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Method for preparing protein conjugates
EP2271322A2 (en) * 2008-05-06 2011-01-12 Glaxo Group Limited Encapsulation of biologically active agents
US8680020B2 (en) 2008-07-15 2014-03-25 Academia Sinica Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods
IT1390848B1 (it) 2008-07-31 2011-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
PE20110707A1 (es) 2008-10-14 2011-10-11 Genentech Inc Variantes de inmunoglobulinas
SG195557A1 (en) 2008-10-22 2013-12-30 Genentech Inc Modulation of axon degeneration
EP3318573A1 (en) 2008-12-23 2018-05-09 F. Hoffmann-La Roche AG Mmunoglobulin variants with altered binding to protein a
IT1393930B1 (it) * 2009-02-25 2012-05-17 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
MX2012004638A (es) 2009-10-22 2012-07-04 Genentech Inc Modulacion de degeneracion de axones.
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
WO2011071577A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Genentech, Inc. Anti-vegf-c antibodies and methods using same
IT1396951B1 (it) * 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
PL2516465T3 (pl) 2009-12-23 2016-11-30 Przeciwciała anty-bv8 i ich zastosowania
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
JP5947289B2 (ja) 2010-05-10 2016-07-06 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 抗インフルエンザ活性を有するザナミビルホスホネート同族体およびインフルエンザウイルスのオセルタミビルに対する感受性の決定
JP6081356B2 (ja) 2010-07-30 2017-02-15 エーシー イミューン エス．エー． 安全で機能的なヒト化抗βアミロイド抗体
US9289488B2 (en) 2010-08-12 2016-03-22 Ac Immune Sa Vaccine engineering
EP2625197B1 (en) 2010-10-05 2016-06-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MY164376A (en) 2010-10-07 2017-12-15 Univ Leuven Kath Phosphospecific antibodies recognizing tau
WO2012055933A1 (en) 2010-10-26 2012-05-03 Ac Immune S.A. Liposome-based construct comprising a peptide modified through hydrophobic moieties
CN103228674B (zh) 2010-11-10 2019-07-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于神经疾病免疫疗法的方法和组合物
TWI689314B (zh) 2010-11-30 2020-04-01 建南德克公司 低親和力血腦障壁受體抗體及其用途
AR092779A1 (es) 2011-10-07 2015-05-06 Ac Immune Sa Composicon farmaceutica que comprende anticuerpos que se unen a conformeros de proteinas tau
EP2766028B1 (en) 2011-10-14 2017-08-16 F. Hoffmann-La Roche AG Peptide inhibitors of bace1
CA2854779A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Genentech, Inc. Methods for treating, diagnosing and monitoring alzheimer's disease
CA2869438C (en) 2012-04-05 2021-08-17 Ac Immune S.A. Humanized tau antibody
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
US10555911B2 (en) 2012-05-04 2020-02-11 Yale University Highly penetrative nanocarriers for treatment of CNS disease
KR20150023445A (ko) 2012-05-22 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 다이피리딜아민 및 이의 용도
CA2878478A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
CA2880701A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
AU2013305827A1 (en) 2012-08-21 2015-03-05 Academia Sinica Benzocyclooctyne compounds and uses thereof
BR112015006737A2 (pt) 2012-09-27 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos de sulfonamida substituídos
AU2013204200B2 (en) 2012-10-11 2016-10-20 Brandeis University Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP2913065A4 (en) * 2012-10-25 2016-07-27 Imgt Co Ltd ULTRASONIC CONTRAST MEDIUM IN WHICH NANOPARTICLES CONTAINING A MEDICINE ARE COMBINED, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
WO2014111496A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
EP2968280A4 (en) 2013-03-14 2016-08-10 Genentech Inc SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES AND METHOD OF USE THEREOF
JP6568514B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-28 エーシー イミューン エス．エー． 抗タウ抗体及び使用方法
EP2789619A1 (en) 2013-04-12 2014-10-15 Kemotech S.r.l. Pharmaceutical compounds wiht angiogenesis inbhibitory activity
KR102002265B1 (ko) 2013-05-01 2019-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 바이헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN105164114B (zh) 2013-05-01 2018-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
KR102298172B1 (ko) 2013-09-06 2021-09-06 아카데미아 시니카 변화된 글리코실 그룹을 갖는 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
ES2713323T3 (es) 2013-10-11 2019-05-21 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonamida heterocíclicos sustituidos útiles como moduladores de trpa1
MX2016008110A (es) 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2015109180A2 (en) 2014-01-16 2015-07-23 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AU2015214264B2 (en) 2014-02-04 2018-12-20 Curis, Inc. Mutant Smoothened and methods of using the same
KR101595795B1 (ko) * 2014-03-19 2016-02-22 (주)아이엠지티 약물을 함유한 나노입자가 결합된 이중-목적 paｔ／초음파 조영제 및 이의 제조방법
EP3129767B1 (en) 2014-03-27 2021-09-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
CN107074945B (zh) 2014-05-27 2021-08-24 中央研究院 增进抗体功效的通用糖型的组合物及方法
CA2950415A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
WO2015184002A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
WO2015184001A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
EP3166939B1 (en) 2014-07-07 2019-06-05 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
WO2016040369A2 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
WO2016079597A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Axon Neuroscience Se Humanized tau antibodies in alzheimer's disease
US10882920B2 (en) 2014-11-19 2021-01-05 Genentech, Inc. Antibodies against BACE1 and use thereof for neural disease immunotherapy
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
TWI710571B (zh) 2015-01-24 2020-11-21 中央研究院 腫瘤標記及其使用方法
JP6779887B2 (ja) 2015-01-24 2020-11-04 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法
CN114702581A (zh) 2015-01-30 2022-07-05 台湾地区“中央研究院” 增进抗体功效的通用糖型组合物及方法
JP2018512597A (ja) 2015-02-04 2018-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
EP3268373B1 (en) 2015-03-09 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Tricyclic dlk inhibitors and uses thereof
KR20180008761A (ko) 2015-05-22 2018-01-24 제넨테크, 인크. 치환된 벤즈아미드 및 이의 이용 방법
LT3313879T (lt) 2015-06-24 2022-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš transferino receptorių su pritaikytu giminingumu
WO2017035271A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
TWI819458B (zh) 2015-10-02 2023-10-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017091592A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2017156192A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Academia Sinica Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CN109311995A (zh) 2016-03-29 2019-02-05 台湾浩鼎生技股份有限公司 抗体、药物组合物和方法
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
BR112018071683A2 (pt) 2016-04-22 2019-02-19 Obi Pharma, Inc. método para tratar um câncer de mama, método para tratamento de um tumor em um paciente, método para tratar um indivíduo sofrendo com câncer por imunoterapia, método para induzir/melhorar uma resposta imune em um indivíduo, método para melhorar a vacina obi-822 induzida pela resposta imune em um indivíduo necessitando da mesma, método para identificar um paciente adequado para terapia do câncer e método para determinar o prognóstico do tratamento do câncer ou resposta do fármaco de um paciente
WO2018015410A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic proline compounds
EP3487849A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag Sulfonylcycloalkyl carboxamide compounds as trpa1 modulators
AU2017302038B2 (en) 2016-07-27 2024-03-21 Obi Pharma, Inc. Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof
WO2018023121A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Obi Pharma, Inc. Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3497093B1 (en) 2016-08-12 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonyl pyridyl trp inhibitors
JP7213549B2 (ja) 2016-08-22 2023-01-27 シーエイチオー ファーマ インコーポレイテッド 抗体、結合性断片、および使用の方法
EP3526219B1 (en) 2016-10-17 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
CA3044274A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
WO2018096159A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolones as transient receptor potential channel inhibitors
EP3548484A1 (en) 2016-12-02 2019-10-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
CN110461838B (zh) 2017-03-07 2022-05-06 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
HRP20240354T1 (hr) 2017-07-14 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Biciklički ketonski spojevi i postupci njihove primjene
KR101930399B1 (ko) 2017-09-20 2018-12-18 한국과학기술연구원 종양세포 특이적 감응형 자가조립 나노약물복합체
CR20200151A (es) 2017-10-11 2020-05-23 Hoffmann La Roche Compuestos bicíclicos y métodos de utilización de los mismos
BR112020007736A2 (pt) 2017-10-30 2020-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag composição e método de tratamento
RU2020115915A (ru) 2017-10-31 2021-12-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические сульфоны и сульфоксиды и способы их применения
ES2971644T3 (es) 2017-11-30 2024-06-06 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Sales de 4-amino-N-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida y formas cristalinas de las mismas
AR114585A1 (es) 2018-02-20 2020-09-23 Hoffmann La Roche Proceso para preparar compuestos antagonistas de canales potenciales transitorios del receptor de 1-arilsulfonil-pirrolidin-2-carboxamida y formas cristalinas de los mismos
WO2019165290A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
MX2020009991A (es) 2018-03-28 2020-10-14 Axon Neuroscience Se Metodos basados en anticuerpos para detectar y tratar la enfermedad de alzheimer.
EP3774801A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 F. Hoffmann-La Roche AG Fused ring hydro-pyrido compounds as sodium channel inhibitors
JP7398391B2 (ja) 2018-04-20 2023-12-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎ－［４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－３－イル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド誘導体及び例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するためのＲＩＰ１キナーゼ阻害剤としての関連化合物
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
EP3908586B1 (en) 2019-01-11 2022-12-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof
MX2022005775A (es) 2019-11-13 2022-06-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos de uso.
WO2021110995A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Ac Immune Sa Novel molecules for therapy and diagnosis
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022034228A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Ac Immune Sa Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
JP2023544037A (ja) 2020-10-02 2023-10-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ビヘテロアリール化合物およびその結晶形態を調製するための方法
EP4229082A1 (en) 2020-10-16 2023-08-23 AC Immune SA Antibodies binding to alpha-synuclein for therapy and diagnosis
WO2023028056A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. 3-amino piperidyl sodium channel inhibitors
WO2023028077A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. Sodium channel inhibitors and methods of designing same
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
AR128540A1 (es) 2022-02-16 2024-05-22 Ac Immune Sa Moléculas de unión anti-tdp-43 humanizadas y usos de las mismas
WO2023194565A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules
WO2024079662A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Meiragtx Uk Ii Limited Upf1 expression constructs

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
CA1312277C (en) * 1987-12-18 1993-01-05 Richard C. Sutton Avidin- and biotin-immobilized reagents, analytical elements and methods of use
US5187068A (en) * 1989-06-09 1993-02-16 Nicolae Luca Method for determination of lipid moiety and apolipoprotein expressed epitope immunoreactivity on intact lipoprotein
US5408038A (en) * 1991-10-09 1995-04-18 The Scripps Research Institute Nonnatural apolipoprotein B-100 peptides and apolipoprotein B-100-apolipoprotein A-I fusion peptides
FR2694895B1 (fr) * 1992-08-20 1994-11-10 Coletica Procédé de fabrication de microparticules en émulsion par modification de la composition chimique de la phase dispersée après émulsification.
DE69529054T2 (de) * 1994-02-28 2003-08-21 Nanopharm Ag System zur gezielten wirkstoffzufuhr, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US6410022B1 (en) * 1995-05-01 2002-06-25 Avant Immunotherapeutics, Inc. Modulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity
AU741528B2 (en) * 1997-06-05 2001-12-06 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated microspheres
WO1998056361A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Medinova Medical Consulting Gmbh Drug targeting system, method of its preparation and its use
US6123956A (en) * 1997-07-10 2000-09-26 Keith Baker Methods for universally distributing therapeutic agents to the brain
DE19745950A1 (de) * 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
AU4373499A (en) * 1999-06-02 2000-12-28 Medinova Medical Consulting Gmbh Use of drug-loaded nanoparticles for the treatment of cancers

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
European J. Phamaceutics & Biiopharmaceutics, Vol. 49, pp303-307.
J. Controlled Release, Vol. 49, p81-87.

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