JP2017526743A - 血清半減期を延長するための、調節可能リンカーを介した薬学的活性剤とトランスサイレチンリガンドのコンジュゲーション - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年8月14日に出願された米国仮出願第62/037,592号の利益を主張するものであり、この仮出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される発明は、National Institute of Healthからの助成金1R15GM110677-01に基づき、政府支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本出願は、EFS-Webを介してASCII形式で提出された配列表を含み、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2015年7月20日に作成されたこのASCIIコピーは、UOPDP001US01_SL.txtという名称で、サイズは1,588である。配列表は、WIPO Handbook on Industrial Property Information and Documentation, Standard ST.25の段落39に従って提出されている。
発明の分野
本明細書で提供される教示は、活性剤のための送達システムであって、対象の血清中のトランスサイレチン(TTR)に選択的なリガンド;および、リガンドを活性剤に共有結合的に作動可能に(operatively)結合させて、血清中の活性剤の半減期を延長するよう構成されたリンカー、を有する前記送達システムに関する。
多くの一見有用な薬物は、それらの劣等な薬物動態(PK)プロファイルのために、その潜在能力を実現していない。これは潜在的に有用な多くの薬物、例えば、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、またはそれらの組み合わせなどからなるものに当てはまる。例えば、長さが約50アミノ酸未満のペプチドは、多くの生化学的および生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。多数のFDA承認薬物は、特に癌、糖尿病などの様々な疾患に使用されるペプチドである。さらにペプチドは、診断薬および標的リガンドの両方として大きな可能性を有する。小分子薬物より高い効力、選択性、および安全性のために、ペプチドは薬物候補として魅力的であり、したがって、臨床試験に入る新しいペプチドの数は増加し続けている。残念なことに、多くのペプチドの劣等な薬物動態プロファイルは、それらの継続的開発における主要な課題である。この問題は特に、多くのペプチドがその大きな潜在的治療能力に到達する力を制限している。
環は4〜12員環であり、ある態様において、4〜12員環は芳香環またはヘテロ芳香環であり;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;
cは、0〜5の範囲の整数であり;および、
B環は、下記(h1〜h30)から選択される複素環であり:
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
nは、0〜8の範囲の整数であり;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Aは5〜12員環であり、ある態様において、5〜12員環は芳香環またはヘテロ芳香環であり;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;および、
cは、0〜5の整数である;
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
nは、0〜7の範囲の整数であり;
Zは炭素であるか、および/または5個のZのうちの3個までのZは窒素であってもよく;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;および
cは、0〜5の整数である;
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
nは、1〜4の範囲の整数であり;
R1は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各Yは独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、アルコキシカルボニルスルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよび置換アルコキシカルボニルから選択され;および
cは、2である;
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
nは、1〜8の整数であり;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロ、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Raは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、CF3、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり;
Rbは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、CF3、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R7およびR8は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;および、
R9は、天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である;
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
nは、3であり;
R1は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Raは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、水素、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、または置換アルコキシカルボニルであり;
Rbは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、ハロゲンまたは複素環式基であり;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R7およびR8は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;および
R9は、天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である;
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
Raは、OH、CHO、COOH、CONH2、CONH(OH)、COOR6、CONHR6であり;
R6は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルである;
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
Raは、COOH、CONH2、CONH(OH)、COOR6、CONHR6であり;
R6は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルである;
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
リンカーは、C14のカルボキシル基に対してオルト位のC15のリガンドに結合する。
リンカーは、C14のカルボキシ炭素に対してメタ位のC16のリガンドに結合する。
活性剤のための送達システム、およびシステムを作製および使用する方法が提供される。送達システムは、(i)対象の血清中の内因性血漿タンパク質に対して選択的であるリガンド;および(ii)リガンドを活性剤に作動可能に共有結合させて、血清中の活性剤の半減期を延長するように構成されたリンカー、を有する。
活性剤の送達システムは、(i)対象にとって内因性で約30kDa〜約80kDaの範囲の分子量の血漿タンパク質に対する高い選択性;(ii)該血漿タンパク質に対する少なくとも10−6Mの高い結合親和性Kd;および(iii)約200Da〜約2000Daの範囲の分子量、を有するリガンド;ならびに、長さが約10Å〜約50Åまたは8原子〜50原子の範囲のリンカー;を含むように構成することができる。用語「活性剤」は、例えば、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を指すために使用することができる。用語「血漿タンパク質」は、血清アルブミン、トランスフェリン、レチノール結合タンパク質、α−1グロブリン、α−2グロブリン、βグロブリン、およびγグロブリン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される血清タンパク質を指すために使用することができる。いくつかの態様において、血漿タンパク質はHSAである。いくつかの態様において、血漿タンパク質はTTRである。
Xa、XbおよびXcは独立して、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSから選択され;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
環は4〜12員環であり、ある態様において、4〜12員環は芳香環またはヘテロ芳香環であり;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;
cは、0〜5の範囲の整数であり;および、
B環は、下記(h1〜h30)から選択される複素環であり:
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有することができる。
nは、0〜8の範囲の整数であり;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Aは5〜12員環であり、ある態様において、5〜12員環は芳香環またはヘテロ芳香環であり;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;および、
cは、0〜5の整数である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有することができる。
nは、0〜7の範囲の整数であり;
Zは炭素であるか、および/または5個のZのうちの3個までのZは窒素であってもよく;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;および
cは、0〜5の整数である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
nは、1〜4の範囲の整数であり;
R1は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各Yは独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、アルコキシカルボニルスルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよび置換アルコキシカルボニルから選択され;および
cは、2である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
nは、1〜8の整数であり;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロ、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Raは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、CF3、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり;
Rbは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、CF3、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R7およびR8は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;および、
R9は、天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
nは、3であり;
R1は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Raは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、水素、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、または置換アルコキシカルボニルであり;
Rbは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、ハロゲンまたは複素環式基であり;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R7およびR8は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;および
R9は、天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
Raは、OH、CHO、COOH、CONH2、CONH(OH)、COOR6、CONHR6であり;
R6は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルである;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
Raは、COOH、CONH2、CONH(OH)、COOR6、CONHR6であり;
R6は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルである;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する。
リンカーは、C14のカルボキシル基に対してオルト位のC15のリガンドに結合する。
リンカーは、C14のカルボキシ炭素に対してメタ位のC16のリガンドに結合する。
本明細書で提供される送達システムは、対象における疾患の処置において、または疾患の1または2以上の症状の改善において、治療的および/または予防的効果を提供することができる。用語「対象」および「患者」は互換的に使用され、哺乳類などの動物を指し、これには、限定されないが例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの非霊長類;および、例えばサルまたはヒトなどの霊長類を含む。
本明細書に開示される送達システムは、これを適切な薬学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤、および/またはアジュバントと組み合わせることによって、医薬組成物に製剤化することができる。製剤は、当業者に知られている任意の経路によって投与することができ、これには、限定されないが、経口、非経口、経皮、髄腔内、眼、局所、肺、経鼻、直腸またはデポー投与が含まれる。
表
本発明は、仕上げられ、包装され、ラベル付けされた医薬製品を包含する、製造物品を提供する。製造物品は、適切な器または容器、例えばガラスバイアルまたは密封された他の容器中の、適切な単位剤形を含む。非経口投与に適した剤形の場合、有効成分、例えば本明細書に教示された抽出物を含む1または2以上の薬剤は、滅菌された無微粒子溶液としての投与に適している。換言すれば、本発明は非経口溶液および凍結乾燥粉末の両方を包含し、それぞれは滅菌され、後者は注射前に再構成するのに適している。代替的に、単位剤形は、経口、経皮、局所または粘膜送達に適した固体であってもよい。
図5Aおよび5Bは、いくつかの態様において、(i)AG10のhTTRとのインキュベーションが、ヒト肝臓ミクロソームによる代謝に対する安定性を増強し、および(ii)AG10の、ラットへの増加用量の静脈内投与(5、20、および50mg/kg)が、5分後にラット血漿中のAG10濃度の増加をもたらすことを示す。
AG10(VIIc)のフッ素原子は、TTRと大きく相互作用しない。したがって我々は、AG10からフッ素原子を除去して、化合物VIIIcを得た。化合物VIIIcは、非常に良好な、緩衝液中のhTTRに対する結合親和性(Kd=22nM)およびヒト血清中のhTTRに対する選択性(hTTR結合95±0.2%)を示した。AG10−hTTRの結晶構造に基づき(図2A)、この目的のために潜在的に利用され得る、フェニル環上の2つの位置(すなわち、カルボキシル基に対してオルトおよびメタ位、図2B)が存在する。これらの2つの位置は、hTTR T4ポケット内のいかなる重要な相互作用にも関与していない。重要なことに、2つの位置は溶媒の方を向いているので、リンカーが付着すると、これは、T4ポケットの周辺の残基との大きな立体的な衝突なしに、T4結合ポケットの外側に突き出る。本発明者らはリンカー修飾AG10類似体を開発し、これを、半減期延長用TTRリガンド、TLHEと呼ぶ(図3)。
リンカーの長さもまた、非常に重要である。リンカーが短すぎる場合、ペプチドは、コンジュゲートのAG10部分の、hTTRへの結合を、立体的に阻害するであろう。我々のin silicoモデリング研究は、約20Åのリンカー長(AG10のフェニル環炭素から、結合ポケットの最も外側の残基までの距離)が、T4結合部位をクリアし、コンジュゲートのhTTRへの結合に影響を及ぼすことなく、リンカーの末端を所望のペプチドで修飾することを可能とするのに十分であることを示す。我々はまた、モデリングによって予測される20Åの長さよりも、短い(10〜18Å)および長い(22Åおよび30Å)リンカーも合成した。
我々は、AG10−アルキンリンカーの一般的な合成経路を設計した。第1ステップは、アルキンリンカーを(アルコールをp−TsClで活性化した後)、メチル−3,5−ジヒドロキシベンゾエートの等価フェノール性ヒドロキシル基の1つに結合させることであった(リンカーのビルディングブロックを、メタ位で生成する)。オルト位については、メチル−2,5−ジヒドロキシベンゾエートを使用した。5−OH基の、MOMエーテルを用いたさらなる保護が、リンカーを2位(オルト位)に結合させる前に必要であった。合成の以下のステップは、我々がAG10合成について最近報告したものと同様である。アルキンリンカーを使用して、コンジュゲートリンカー全体の長さを制御した。我々の合成戦略の利点は、いくつかの合成ステップにおいて様々なAG10−アルキンリンカーの安価な生成を可能にすることである。このアプローチに従うことにより、化合物TLHE1(VIIIcのメタ位にコンジュゲートしたC5アルキンリンカー;n=3)およびTLHE2(VIIIcのオルト位にコンジュゲートしたC5アルキンリンカー)を首尾よく合成した。すべての合成化合物はクロマトグラフィーで精製し、TLHE1およびTLHE2の化学構造を、1H NMR、13C NMRおよび質量分析によって確認し、純度(>95%)をHPLCで確認した。
我々は、銅触媒アジド−アルキン付加環化「クリックケミストリー」を用いる、TLHE−(活性剤)コンジュゲートの組み立てのためのモジュラーアプローチを使用した。
我々は、4つのTLHE1ペプチドコンジュゲートの合成を首尾よく達成した(図10)。Conj1は、蛍光発生トリペプチドArg−Gly−Lys−MCAにコンジュゲートしたTLHE1である。Conj1の安定性は、in vitroでのトリプシンアッセイにおいてhTTRの存在下で評価する。Conj2は、ニューロテンシン(NT)のN末端にコンジュゲートしたTLHE1である。Conj2の安定性は、ヒト血清プロテアーゼアッセイにおいて評価する。Conj3は、天然のGnRHのN末端にコンジュゲートしたTLHE1である。Conj3の安定性は、ヒト血清プロテアーゼアッセイにおいて評価し、その薬物動態特性は、ラットin vivoで評価する。Conj4は、GnRHアゴニストであるGnRH−AのLys6のε−アミノ基にコンジュゲートしたTLHE1である。Conj4の薬物動態学的特性および効力は、ラットin vivoで評価する。クリックケミストリーを用いて、TLHE1をペプチド−PEG4−アジドリンカーに直接結合させた(スキーム1)。
図13は、いくつかの態様における、抗癌剤SM−38をTLHE1(すなわち、Conj5)にコンジュゲートして作製するための、合成スキームを示す。図13に示すように、リンカー修飾SN−38をTLHE1に結合させた。
コンジュゲートConj6、Conj7、Conj8、Conj9、およびConj10(図11)は、クリックケミストリーを用いて合成した。リンカー修飾蛍光色素は、スキーム1に記載されているものと同様に、TLHE1に結合された(図12)。
TLHE1は、血清および模擬胃酸中で少なくとも48時間安定であり(分解<3%)、非常に低い細胞傷害性を有する(100μMでの細胞生存率=96±4%)。したがってTLHE1は、ペプチドへのコンジュゲーションの非常に良い候補である。
トリプシンを使用して、TLHE1−ペプチドコンジュゲート(Conj1)を緩衝液中におけるタンパク質分解から保護するhTTRの能力を試験した。図14は、TTRへの結合の、in vitroでのConj1の安定性に対する保護効果を示す図である。いくつかの態様において、hTTRは、Conj1を、緩衝液中でのトリプシン加水分解から保護する。hTTRの存在下で、Arg−Gly−Lys−MCAのタンパク質分解に対する保護はなかったが、hTTRが存在する場合、Conj1のタンパク質分解に対する顕著な保護があった(Conj1=310±5AFU;Conj1+hTTR=160±15AFU)。hTTRの保護効果は、反応混合物をAG10でインキュベートすると消失した(Conj1+hTTR+AG10=290±20AFU)。これは、保護効果が主に、Conj1のhTTRへの結合によるものであることを示している。
hTTRの、ペプチドを血清中のタンパク質加水分解から保護する能力を試験するために、2つのペプチド、ニューロテンシン(NT;13アミノ酸神経ペプチド)およびゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH;10アミノ酸ペプチドホルモン)を使用した。TLHE1を、短いリンカー(約230Da)を介してNTのN末端にコンジュゲートしてConj2を得、GnRHのN末端にコンジュゲートしてConj3を得た(図10)。対照として、TLHE1を有さない、リンカー修飾NTおよびGnRH(NT−リンカーおよびGnRH−リンカー)を合成した。
図16は、いくつかの態様における、rTTRへ結合の、ラットにおけるConj3の半減期の延長に対する効果を示す図である。等量のGnRHとConj3を、2群の雄ラット(各群についてN=4)に、時間0(単一i.v.ボーラス;各化合物3.3μmol/kg)で投与した;一方の群はビヒクルで前処理し(未処理)、他方の群はAG10で前処理した(AG10処理群;17.1μmol/kg、i.v.)。血漿中の試験化合物の濃度を有効なHPLC法を用いて決定し、投与後の時間の関数としてプロットした。濃度は、平均(±SEM)で表す。
図17は、いくつかの態様において、Conj4が、ラットにおいて延長された半減期を示したことを示す。等量のGnRH−AおよびConj4を、2群の雄ラット(各群についてN=3)に、時間0(単一i.v.ボーラス;各化合物3.3μmol/kg)で投与した;一方の群はビヒクルで前処理し(未処理)、他方の群はAG10で前処理した(AG10処理群;17.1μmol/kg、i.v.)。血漿中の試験化合物の濃度を有効なHPLC法を用いて決定し、投与後の時間の関数としてプロットした。濃度は、平均(±SEM)で表す。
図18は、Conj4が、いくつかの態様において、血清テストステロンレベルの上昇を測定することにより、ラットにおいて延長された優れた有効性を示したことを示す。Conj4(単回i.v.ボーラス;225ng/kg、120pmol/kg)を性腺無傷の雄ラット(N=4)に投与すると、テストステロンの放出が刺激され、等用量のGnRH−A(単回i.v.ボーラス;150ng/kg、120pmol/kg)の、ラットの第2群(N=4)への投与と比較して、循環中により高いレベルのテストステロンを維持する。対照として、ラットの第3群(N=3)にビヒクルのみを投与した。血清中のテストステロンレベルをELISAを用いて測定し、濃度を平均(±SEM)で表した。
適切な位置にカルボン酸部分を有するTTRリガンド(例えば、AG10)はTTRに結合し、カルボン酸部分を介してTTR T4ポケット内のリシン15(K15)と静電相互作用を形成する。Choi S., et al. Nat Chem Biol. 6:133-9 (2010);およびPenchala S., et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 11:9992-7 (2013)を参照;これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの小分子のいくつかは、カルボン酸を、アミド結合を介してK15を共有結合的に修飾することができる反応性部分(X)に変換することにより、不可逆的なTTRリガンドに変換され得ることが示されている。これらのTTRリガンドは、経口経路または非経口経路によって投与されるとTTRに結合し、血清中のTTRとの共有結合付加物を形成する。二官能性分子のAG10部分のカルボン酸部分を、K15を介してTTRに共有結合可能な反応性基(X)に変換することによって、同じ原理を二官能性TTR治療剤に適用することができる。血清中に二官能性分子−TTRコンジュゲートが形成されると、二官能性分子−TTRコンジュゲートは、タンパク質担体(TTR)と類似の薬物動態学的特性(すなわち、最大in vivo血清半減期24時間および薬物濃度10μM)を有するであろう。治療剤(Y)(例えば、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、ウイルス様粒子、造影剤、および他の小分子薬物)は、適切なリンカーを介してTTRの表面を超えて引き続き延長されるので、共有結合コンジュゲートはそれでもいくらかの活性を有するであろう。しかしながら、TTRの立体的かさ高さ(56KDa)のために、これらの共有結合コンジュゲートの活性は、それらの非共有結合(可逆的)対応物の活性よりも低いことが予想される。
Rbは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、CF3、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルの、いずれか1つまたは任意の組み合わせであることができ;
Xは、反応性置換基、例えば、CHO、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、カルボン酸エステル、カルボン酸チオエステル、N−ヒドロキシスクシンイミド基、N−ヒドロキシマレイミド基、2−ヒドロキシプロピレン、1−、3−または4−アゼチジン基、およびa−ハロメチルカルボニル(a−ハロアセチル)基(ここで、ハロ基は好ましくはブロモまたはクロロである);マイケル付加反応においてK15アミン窒素と反応する置換基などのマイケルアクセプター基、例えば−C(O)CH=CH2(アクリロイル)基、−S(O)2CH=CH2(ビニルスルホニル)基、−NHC(O)CH=CH2(アクリルアミド)基および−NHS(O)2CH=CH2(ビニルスルホンアミド)基を含む、のいずれか1つまたは任意の組み合わせであることができ;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
nは、0〜8の範囲の整数であり;
R1、R2およびR3基の各々は独立して、グリシジル基、アジリジニルメチル基またはチイラニルメチル基中に存在するエポキシド、アジリジンまたはエピスルフィド基;ならびにスルホンアミド、ビニルスルホンアミド、スルホニルフルオリド、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルの、いずれか1つまたは任意の組み合わせとして選択されることができ;
Yは、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、ウイルス様粒子、造影剤、または小分子薬物の、いずれか1つまたは任意の組み合わせであることができ;および、
リンカー連結は、2つの基を連結し、かつ長さが30原子以下の主鎖を有する、任意の部分であることができる。
任意の起源の治療用ペプチドの反復投薬は、免疫応答を誘発し得ることが理解されるべきである。この免疫原性はまた、免疫細胞による迅速なクリアランスに起因して分子のin vivo半減期を低下させることにより、ペプチドを含む治療剤の有効性を低減することが示されている。治療用ペプチドの免疫原性に対処するためのいくつかの戦略が提案されており、これにはPEG化、ヒト化、エキソンシャッフリングなどを含む。別のアプローチは、ペプチドの、HSAなどの血清タンパク質への共有結合化学コンジュゲーションである。ペプチドのこのかさ高さの増加は、抗原エピトープのマスキングをもたらし、それによって免疫応答を低下させる。例えば、HIV融合阻害剤ペプチドをHSAにコンジュゲートさせると、その血清半減期が増加し、免疫原性も低下することが示されている。
効力を維持することに加えて、本明細書で教示のアプローチは、従来の遺伝子融合およびPEG化アプローチよりも多くの利点を提供し、例えば以下である:
方法
材料:ヒトhTTR(ヒト血漿から精製)は、Sigma(#P1742)から購入した。ヒト血清は、Sigma(#H4522)から購入した[血清中のhTTR濃度は、比濁分析器を用いて測定した(28mg/dLまたは5μM)]。HSAは、Sigmaから入手した(#A3782;ヒト血清からのアルブミン、≧99%)。サイロキシン(T4)は、Fisher Scientificから購入した。PK試験ラット血漿のHPLC分析は、ダイオードアレイ検出器に接続したAgilentの1100シリーズHPLCシステムで実施した;これは200〜400nmのUV範囲内で作動して、Agilent Chemstationソフトウェアを用いて定量化される。移動相は、溶媒A(0.1%トリフルオロ酢酸を含むメタノール−水(5:95、v/v)からなる)と、溶媒B(0.1%トリフルオロ酢酸を含むメタノール−水(95:5、v/v)からなる)から構成される。保護アミノ酸およびペプチドカップリング試薬は、Chem-Impex Internationalから購入した。2−クロロトリチル樹脂は、Advanced Chem Tech(#SC5055、1.6mmol/g)から購入し、RinkアミドMBHA樹脂は、Novobiochem(#855003、0.79mmol/g)から購入した。
3−(3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロポキシ)安息香酸(VIIIc):VIIIcを、3−ヒドロキシ安息香酸から出発して、VIIcについて記載したのと同様のアプローチを用いて合成した。VIIIcは白色固体である;1H NMR (CD3OD, 600 MHz) δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.34-7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.10 (m, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.12 (s, 6H), 1.95-1.90 (m, 2H); HRMS m/z: calcd for C15H18N2O3 + H+ 275.1396; found 275.1390 (M + H+)。
Claims (41)
- 活性剤の送達システムであって、
(i)対象にとって内因性で約30kDa〜約80kDaの範囲の分子量の血漿タンパク質に対する高い選択性、(ii)該血漿タンパク質に対する少なくとも10−6Mの高い結合親和性Kd、および(iii)約200Da〜約2000Daの範囲の分子量、を有するリガンド;
および、
長さが約10Å〜約50Åまたは8原子〜50原子の範囲のリンカー;を含み、
ここで前記活性剤が、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を有する、
前記送達システム。 - 血漿タンパク質が、血清アルブミン、α−1グロブリン、α−2グロブリン、βグロブリン、およびγグロブリン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の送達システム。
- 血漿タンパク質がHSAである、請求項1に記載の送達システム。
- 血漿タンパク質がTTRである、請求項1に記載の送達システム。
- 活性剤の送達システムであって、
対象の血清中のトランスサイレチンに対して選択的であるリガンド;および、
リガンドを共有結合的に活性剤に作動的に結合するように構成された、長さが約14Å〜約30Åまたは10原子〜22原子の範囲のリンカー、を含み、
ここで、
リガンドは、以下の化合物(I):
Xa、XbおよびXcは独立して、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSから選択され;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
環は4〜12員環であり、ある態様において、4〜12員環は芳香環またはヘテロ芳香環であり;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;
cは、0〜5の範囲の整数であり;および、
B環は、下記(h1〜h30)から選択される複素環であり:
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する、
前記送達システム。 - 請求項5に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、以下の化合物(II):
nは、0〜8の範囲の整数であり;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Aは5〜12員環であり、ある態様において、5〜12員環は芳香環またはヘテロ芳香環であり;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;および、
cは、0〜5の整数である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する、
前記送達システム。 - 請求項5に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物(III):
nは、0〜7の範囲の整数であり;
Zは炭素であるか、および/または5個のZのうちの3個までのZは窒素であってもよく;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各Yは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよびシアノから選択され;および
cは、0〜5の整数である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する、
前記送達システム。 - 請求項7に記載の送達システムであって;式中、
nは3であり;および
XはOである、
前記送達システム。 - 請求項6に記載の送達システムであって;ここでリガンドは、化合物(IV):
nは、1〜4の範囲の整数であり;
R1は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
各Yは独立して、水素、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、アルコキシカルボニルスルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステルおよび置換アルコキシカルボニルから選択され;および
cは、2である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する、
前記送達システム。 - 請求項9に記載の送達システムであって、式中;
R1はメチルであり、R3はメチルであり;
XaはOであり;および
Yはフルオロまたはカルボキシルである、
前記送達システム。 - 請求項7に記載の送達システムであって、ここで化合物は、化合物(V):
nは、1〜8の整数であり;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロ、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Raは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、CF3、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり;
Rbは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、CF3、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R7およびR8は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;および、
R9は、天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する、
前記送達システム。 - Rbが、ブロモ、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項11に記載の送達システム。
- 請求項6に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物(VI):
nは、3であり;
R1は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、1〜4個の炭素原子を有する短鎖アルキルであり;
Xaは、C(R4)(R5)、O、N−R5またはSであり;式中R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、複素環式基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、およびシアノから選択され;
Raは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、水素、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、または置換アルコキシカルボニルであり;
Rbは、CHO、COOH、COOCH3、COOR6、CONR7R8、テトラゾリル、CONHOH、B(OH)2、CONHSO2Ar、CONHCH(R9)COOH、ハロゲンまたは複素環式基であり;
R6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R7およびR8は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;および
R9は、天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する、
前記送達システム。 - 請求項6に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物(VIIc):
前記送達システム。 - 請求項5に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物(VIIa):
Raは、OH、CHO、COOH、CONH2、CONH(OH)、COOR6、CONHR6であり;
R6は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルである;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する、
前記送達システム。 - 請求項5に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物(VIIb):
Raは、COOH、CONH2、CONH(OH)、COOR6、CONHR6であり;
R6は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルである;
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有する、
前記送達システム。 - 請求項5に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、以下からなる群:
および、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物またはプロドラッグから選択される、
前記送達システム。 - 請求項6に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物(VIIIc):
リンカーは、C14のカルボキシル基に対してオルト位のC15のリガンドに結合する、
前記送達システム。 - 請求項6に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物(VIIIc):
リンカーは、C14のカルボキシ炭素に対してメタ位のC16のリガンドに結合する、
前記送達システム。 - 活性剤のin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項5に記載の送達システムを活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
- 活性剤のin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項6に記載の送達システムを活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
- 活性剤の、対象の血清におけるin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項7に記載の送達システムを活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
- 活性剤の、対象の血清におけるin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項15に記載の送達システムを薬物に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
- 活性剤の、対象の血清におけるin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項18に記載の送達システムを活性剤に共有結合させることを含み、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
- 活性剤の、対象の血清におけるin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項19に記載の送達システムを活性剤に共有結合させることを含み、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
- 活性剤を対象に投与する方法であって、方法が、
請求項5に記載の送達システムを活性剤に共有結合させて、コンジュゲート活性剤を生成すること、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み;および、
コンジュゲート活性剤を、対象に投与すること、
を含む、前記方法。 - 活性剤を対象に投与する方法であって、方法が、
請求項6に記載の送達システムを活性剤に共有結合させて、コンジュゲート活性剤を生成すること、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み;および、
コンジュゲート活性剤を、対象に投与すること、
を含む、前記方法。 - 活性剤を対象に投与する方法であって、方法が、
請求項7に記載の送達システムを活性剤に共有結合させて、コンジュゲート活性剤を生成すること、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み;および、
コンジュゲート活性剤を、対象に投与すること、
を含む、前記方法。 - 活性剤を対象に投与する方法であって、方法が、
請求項15に記載の送達システムを活性剤に共有結合させて、コンジュゲート活性剤を生成すること、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み;および、
コンジュゲート活性剤を、対象に投与すること、
を含む、前記方法。 - 活性剤を対象に投与する方法であって、方法が、
請求項18に記載の送達システムを活性剤に共有結合させて、コンジュゲート活性剤を生成すること、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み;および、
コンジュゲート活性剤を、対象に投与すること、
を含む、前記方法。 - 活性剤を対象に投与する方法であって、方法が、
請求項19に記載の送達システムを活性剤に共有結合させて、コンジュゲート活性剤を生成すること、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み;および、
コンジュゲート活性剤を、対象に投与すること、
を含む、前記方法。 - 対象における活性剤の免疫原性を低下させる方法であって、方法が、
送達システムであって、
(i)対象にとって内因性で約30kDa〜約80kDaの範囲の分子量の血漿タンパク質に対する高い選択性、(ii)該血漿タンパク質に対する少なくとも10−6Mの高い結合親和性Kd、および(iii)約200Da〜約2000Daの範囲の分子量、を有するリガンド;
および、
長さが約10Å〜約50Åまたは10原子〜50原子の範囲のリンカー;
を有する前記送達システムを得ること;
前記送達システムを活性剤に共有結合させて、コンジュゲート活性剤を生成すること、ここで活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み;
および、
コンジュゲート活性剤を対象に投与すること;
を含み、
ここで、血漿タンパク質は、投与後の対象において、活性剤を抗体生成から遮蔽する、
前記方法。 - 血漿タンパク質が、血清アルブミン、トランスフェリン、レチノール結合タンパク質、α−1グロブリン、α−2グロブリン、βグロブリン、およびγグロブリン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 血漿タンパク質がHSAである、請求項32に記載の方法。
- 血漿タンパク質がTTRである、請求項32に記載の方法。
- 得ることが、請求項5に記載の送達システムを得ることを含む、請求項32に記載の方法。
- 得ることが、請求項6に記載の送達システムを得ることを含む、請求項32に記載の方法。
- 得ることが、請求項7に記載の送達システムを得ることを含む、請求項32に記載の方法。
- 得ることが、請求項15に記載の送達システムを得ることを含む、請求項32に記載の方法。
- 得ることが、請求項18に記載の送達システムを得ることを含む、請求項32に記載の方法。
- 得ることが、請求項19に記載の送達システムを得ることを含む、請求項32に記載の方法。
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