JP2017522284A5 - - Google Patents

Claims (7)

1. ルラシドンを調製するための方法であって、
   （ｉ）（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下で、（５ａＲ，９ａＲ）−オクタヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，２］ジオキサチエピン−３，３−ジオキシドと反応させることによってアルキル化し、カリウム（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルスルフェートを形成する工程と、
   （ｉｉ）カリウム（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルスルフェートを加水分解し、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを形成する工程と、
   （ｉｉｉ）（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンをメタンスルホニルクロリドと反応させて、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネートを形成する工程と、
   （ｉｖ）３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−１，３−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネートと反応させて、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ルラシドン）を形成する工程と
   を含む方法。
2. 

   （式中、
   Ｙは、
   

   

   からなる群から選択され、
   Ａｒは、
   

   

   からなる群から選択され、
   ただし、Ｙが
   

   

   であるとき、Ａｒは
   

   

   であり、或いは
   Ｙが
   

   

   であるとき、Ａｒは
   

   

   であり、或いは
   Ｙが
   

   

   であるとき、Ａｒは
   

   

   である。）
   を調製する方法であって、
   （ｉ）式
   

   

   を有する１，３，２−ジオキサチアン２，２−ジオキシドを、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下で、
   

   

   でアルキル化し、式
   

   

   （式中、Ｑは、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、又はカルシウムである。）
   の対応するアルキル化化合物を形成する工程と、
   （ｉｉ）工程（ｉ）のアルキル化化合物を水性酸で加水分解し、式
   

   

   （式中、Ｙは
   

   

   からなる群から選択される。）
   の対応するヒドロキシル化合物を得る工程と、
   （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の式
   

   

   の化合物を、式
   

   

   （式中、ＬＧは、アリールスルホネート又はアルキルスルホネートである。）
   の対応するアルキル化剤化合物に変換する工程と、
   （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の式
   

   

   の化合物を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下で、式
   

   

   （式中、Ａｒは、
   

   

   からなる群から選択され、ただしＹが
   

   

   であるとき、Ａｒは
   

   

   であり、或いは
   Ｙが
   

   

   であるとき、Ａｒは
   

   

   であり、或いは
   Ｙが
   

   

   であるとき、Ａｒは
   

   

   である。）
   の化合物でアルキル化する工程と
   を含む、方法。
3. 工程（ｉ）及び（ｉｖ）の塩基が炭酸カリウムである、請求項２に記載の方法。
4. ＬＧがメチルスルホネートである、請求項２に記載の方法。
5. Ｙが
   

   

   であり、Ａｒが
   

   

   である、請求項２に記載の方法。
6. Ｙが
   

   

   であり、Ａｒが
   

   

   である、請求項２に記載の方法。
7. Ｙが
   

   

   であり、Ａｒが
   

   

   である、請求項２に記載の方法。