JP2017519829A - アルツハイマー病の処置用のn−[2−(6−フルオロ−1h−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の新規な多形形態 - Google Patents
アルツハイマー病の処置用のn−[2−(6−フルオロ−1h−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の新規な多形形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液から、60℃未満の温度で、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法に関する。
a.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態I、形態II、非結晶形またはこれらの形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、60℃未満の温度で添加して、懸濁液を製造するステップ;
b.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法に関する。
a.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液に、60℃未満の温度で、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを播種するステップ;
b.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法に関する。
a.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態I、形態II、非結晶形またはこれらの形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、ヘプタン、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、60℃未満の温度で添加して、懸濁液を製造するステップ;
b.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを60℃未満の温度で播種するステップ;
c.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法に関する。
E(1):N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態III。
N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液から、60℃未満の温度で、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法。
a)N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態I、多形形態II、非結晶形態またはこれらの形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、60℃未満の温度で添加して、懸濁液を製造するステップ;
b)N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法。
a)N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液に、60℃未満の温度で、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを播種するステップ;
b)N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法。
a)N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態I、多形形態II、非結晶形態またはこれらの形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、ヘプタン、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、60℃未満の温度で添加して、懸濁液を製造するステップ;
b)N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを60℃未満の温度で播種するステップ;
c)N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法。
N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミンは「Lu AE58054」である。Lu AE58054は5−HT6受容体拮抗薬であり、その化学構造を以下に示す:
一実施形態では、本発明は、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを含む医薬組成物に関する。
N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態III 32.75mg
リン酸水素カルシウム 222.0mg
コロイド状二酸化ケイ素(Slilcon Dioxide)NF(Aerosil 200) 3.900mg
ステアリン酸マグネシウム(Magnesium Sterate)NF(植物グレード) 1.300mg
がある。
本明細書で、軽度、中等度および重度のアルツハイマー病、ならびに軽度から中等度のアルツハイマー病に関連する症状の処置に有用な併用治療を提供する。下記のように、本明細書で提供する方法には複数の利点がある。
粉末X線ディフラクトグラム(XRPD)を、PANalytical X’Pert PRO X−Ray Diffractometerにて、CuKα1放射線を使用して測定した。X’celerator検出器を使用して、反射モードで、2θ範囲を3〜40°として試料を測定した。回折データを±0.10(°2θ)で示す。
赤外スペクトル(IRスペクトル)を、ダイヤモンドの1回反射要素の減衰全反射(ATR)ユニットを備えたBRUKER製TENSOR 27 FTIR分光計で記録する。スペクトルは、スペクトル分解能1cm−1およびスキャン32回を使用して得られる。得られたIR吸収帯を±1cm−1として示す。
N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の合成は、米国特許第7,157,488号明細書に見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。例えば、市販の6−フルオロインドールから出発する合成について、109欄1行〜110欄3行を参照されたい。
溶媒または溶媒混合物6mLを、ガラスバイアルに、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iと一緒に添加する。化合物の添加量を、該当する溶媒または溶媒系中での予想される溶解性によって決定する。透明な溶液が得られた場合、貧溶媒および/またはN−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の追加の多形形態Iを、該当する温度で懸濁液になるまで添加する。懸濁液を長時間スラリー化する。スラリー実験の結果を、固体物質を濾別し、単離した固体についてXRPD測定することによって評価する。
トルエン/アセトニトリル(4:1)溶媒混合物6mLを、ガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを100mg添加した。得られた懸濁液を50℃まで加熱した。透明な溶液が得られ、さらに50mgを添加した。この懸濁液を50℃で1カ月間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
アセトン/ヘプタン(1:4)溶媒混合物6mLをガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを100mg添加した。得られた懸濁液を50℃まで加熱した。この懸濁液を50℃で1週間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
メタノール/トルエン(1:9)溶媒混合物6mLをガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを100mg添加した。撹拌後、貧溶媒(トルエン)をさらに1mL添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを+50mg添加した。撹拌すると透明な溶液が得られ、トルエン1mLを添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを追加で50mg添加した。撹拌すると、依然として透明な溶液が得られ、全体積8mLを2つに分割した。溶液4mLに、トルエンをさらに1mL添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを追加で50mg添加した。得られた懸濁液を50℃まで加熱した。透明な溶液が得られ、懸濁液が得られるまで物質を添加した。この懸濁液を50℃で1週間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
酢酸イソプロピル6mLをガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを50mg添加した。得られた懸濁液を50℃まで加熱した。透明な溶液が得られ、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iをさらに50mg添加した。50℃で懸濁液が得られるまで物質を添加した。この懸濁液を50℃で1週間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
酢酸エチル6mLをガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを150mg添加した。得られた懸濁液を熱撹拌機プレート(thermal stirrer plate)に載せて50℃まで加熱した。透明な溶液が得られ、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを50mg添加した。懸濁液が得られるまで、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを添加した。この懸濁液を50℃で1カ月間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
酢酸イソプロピル6mLをガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを50mg添加した。この懸濁液を25℃で1カ月間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
ジクロロメタン6mLをガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを50mg添加した。この懸濁液を25℃で1カ月間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
2−ブタノール6mLをガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを100mg添加した。この懸濁液を25℃で1カ月間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
メタノール/トルエン(1:9)溶媒混合物6mLをガラスバイアルに添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを100mg添加した。撹拌後、貧溶媒(トルエン)をさらに1mL添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを+50mg添加した。撹拌すると透明な溶液が得られ、トルエン1mLを添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを追加で50mg添加した。撹拌すると、依然として透明な溶液が得られ、全体積8mLを2つに分割した。溶液4mLに、トルエンをさらに1mL添加し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを追加で50mg添加した。得られた懸濁液から、少量の固体と一緒に、飽和した上清をガラスバイアルに移し、冷却器に入れて5℃で3カ月間撹拌した。N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、XRPDによって評価したとおりに得られた。
アセトニトリル(4.55kg)とトルエン(5kg)との混合物中N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態I(3858g)を、80℃まで加温して透明な溶液を得た。次いで、この溶液を45℃まで冷却してから、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態III(4.8g)を播種し、次いで、42℃までさらに冷却した。18時間後、トルエンの一部(7.2kg)を添加し、次いでトルエンの追加の一部(16.7kg)を添加し、およそ45℃で3日間撹拌し、冷却し、濾過して、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを得、これをトルエン(3.9kg)で洗浄した。化合物を乾燥して、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態III(3.722kg)を得た。
酢酸エチル4.5mLおよびN−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iの45mgをガラスバイアルに添加し、数分間撹拌して、透明な溶液を得た。この溶液を3つに分割した。
酢酸イソプロピル1.6mLおよびヘプタン0.4mLを70℃まで加熱し、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Iを50mg添加することによって、飽和溶液を調製した。2時間撹拌し、次いで、70℃で終夜撹拌せずに放置して、固体物質が見られない飽和溶液を得た。
N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IおよびIIIの熱力学的溶解性を、有機溶媒中過量の2つの多形形態を密封容器に入れ、室温(約23℃)で振盪させることによって測定した。平衡に達した後に、試料を取り出し、固体を濾過または遠心分離し、透明な濾液/上清をHPLCにより217nmでアッセイした。沈殿物をXRPDによって評価して、多形形態を測定した。
エタノールとN−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIとの飽和溶液を室温で調製する。スラリーを持続的に撹拌しながら平衡化させる。液体物質と固体物質の両方を含有するスラリーの少量試料をピペットで採取し、蒸発させる。
17.52、17.73、19.20、19.72、20.30、21.60、23.07、23.87、26.41。
多形形態Iおよび多形形態IIIのIRスペクトルを、上記のとおり記録した。
Claims (21)
- 以下の2θ角:4.63°、6.94°、13.89°、17.26°および19.97°でピークを示す粉末X線ディフラクトグラムを特徴とする、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態III。
- 以下の2θ角:4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°および23.65°でピークを示す粉末X線ディフラクトグラムをさらに特徴とする、請求項1に記載の多形形態。
- 前記化合物が図5に示す粉末X線ディフラクトグラムを示す、請求項1に記載の多形形態。
- N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIの調製方法であって、
a.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液から、60℃未満の温度で、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法。 - N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIの調製方法であって、
a.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態I、多形形態II、非結晶形態または前記形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、60℃未満の温度で添加して、懸濁液を製造するステップ;
b.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法。 - N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIの調製方法であって、
a.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液に、60℃未満の温度で、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを播種するステップ;
b.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法。 - N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIの調製方法であって、
a.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態I、多形形態II、非結晶形態または前記形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、ヘプタン、トルエンおよびキシレン(オルト、メタまたはパラ)またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、60℃未満の温度で添加して、懸濁液を製造するステップ;
b.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを60℃未満の温度で播種するステップ;
c.N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIを捕捉するステップ
を含む方法。 - 前記有機溶媒が、アセトンとヘプタンとの比1:4での混合物である、請求項4〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、メタノールとトルエンとの比1:4での混合物である、請求項4〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜3または19のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜3または19のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマー病の処置方法であって、請求項1〜3または19のいずれか一項に記載の化合物の有効1日用量を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記患者に投与される前記化合物の有効1日用量が約30〜約60mgの間である、請求項12に記載の方法。
- アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマー病の処置に使用するための、請求項1〜3または19のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物の用量が約30〜約60mgの間である、請求項14に記載の化合物。
- アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマー病の処置用医薬品を製造するための、請求項1〜3または19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物の用量が約30〜約60mgの間である、請求項16に記載の使用。
- 前記懸濁液が温度範囲45℃〜55℃で製造される、請求項4〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の吸収帯位置[cm−1]:3426、1586、1089、762で吸収帯強度が相対的に強く、1099cm−1で肩があるFTIRスペクトルを特徴とする、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態III。
- N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIから調製される医薬組成物であって、N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、以下の2θ角:4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°および23.65°でピークを示す粉末X線ディフラクトグラムを特徴とする、医薬組成物。
- N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIから調製される医薬組成物であって、前記N−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ベンジルアミン塩酸塩の多形形態IIIが、以下の吸収帯位置[cm−1]:3426、1586、1089、762で吸収帯強度が強く、1099cm−1で肩があるFTIRスペクトルを特徴とする、医薬組成物。
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Citations (2)
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Patent Citations (2)
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JP2013515683A (ja) * | 2009-12-23 | 2013-05-09 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 薬学的活性剤の製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
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有機化合物結晶作製ハンドブック−原理とノウハウ−, JPN6013036891, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 79, ISSN: 0004077038 * |
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0004077039 * |
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