JP2017515902A - 脂血及び体重を制御する薬物組成物とその応用法 - Google Patents
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Abstract
脂血及び／又は体重の制御に用いられる中医薬組成物及びその調製方法と応用法に関連し、該中医薬組成物は、茯苓と芍薬を含み、体内総コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質、尿素の量を低減し、体内高密度リポタンパク質の量を高めかつ／又は脂肪肝の症状の改善に用いられる。
Description
本発明は、伝統医薬の分野に属し、具体的には、本発明は、桂枝茯苓丸（ケイシブクリョウガン）中の生薬の種類又は範疇を増減させて、特に人体の脂血及び体重の制御に適する中医薬組成物及びその製剤に関連する。
桂枝茯苓丸は、「金貴要略（キンキヨウリャク）」を出所とする伝統的な複方漢方製剤であり、等量の桂枝（ケイシ）、茯苓（ブクリョウ）、牡丹皮（ボタンピ）、赤芍（セキシャク）及び桃仁（トウニン）を粉砕し、練蜜を加えて作成され、主に、婦人科の慢性的症塊（病気に起因して腹中に形成される血塊）、血淤（血塊停滞）閉経、生理痛又は産後の好転しない悪露症例等に用いられる（中華人民共和国の国家食品薬品監督管理局（ＳＦＤＡ）規格ＷＳ−１１４２４（ＺＤ−１４２４）−２００２等を参照されたい）。
近年の桂枝茯苓丸に関する研究は、製剤の改良と対応する調製法にほぼ限られている。例えば、下記特許文献１は、桂枝茯苓丸の薬物粉末の調製、丸薬製造、一次マイクロ波真空乾燥、衣掛け、二次マイクロ波真空乾燥を含む桂枝茯苓丸の調製法を開示する。
特許文献２は、茯苓を細粉に粉砕し、桂枝の揮発油を抽出し、牡丹皮浸出液を蒸留して結晶を析出し、赤芍と桃仁を混合して煎じ、エタノールとシクロデキストリンパケットを加え、有効成分を処理して芯剤（コア）を生成し、結合剤を芯剤に配合して母丸薬を生成し、最後に母丸薬の表面に被覆材を噴霧して表面を被覆し、微細丸を生成する過程を含む桂枝茯苓微細丸の調製法を開示する。
特許文献３は、振動式超微細粉砕技術を適用して、薬剤の利用率を向上する桂枝茯苓製剤とその調製法を開示する。
特許文献４は、二酸化炭素超臨界混合抽出技術を適用して軟カプセル剤（カプセル被膜剤）又は錠剤、硬カプセル剤（カプセル内充填剤）、顆粒剤、合剤等の製剤に製造する桂枝茯苓製剤及びその調製方法を開示する。
特許文献５は、水蒸気で牡丹皮を蒸留し凝縮して蒸留液を収集し、揮発分を採取し、薬滓と桂枝、桃仁、赤芍又は白芍及び一部茯苓をエタノールで還流抽出し、エタノール臭が消失するまでエタノールを回収し、濃縮して抽出物（エキス膏）とし、薬滓に再び水を加えて煎じ、濾過し、濾過液を合せ、減圧濃縮して抽出物（エキス膏）とし、前記抽出物（エキス膏）と合せて、残分の茯苓細粉と均一に混合し、乾燥、粉砕し、１００メッシュ篩を通過させ、前記揮発分を配合して、主薬抽出物を得、補助材料を６０〜１０５℃で加熱して溶融物とし、前記主薬抽出物と混合し、７０〜１００℃で滴下調製し、滴至温度５〜３０℃のメチルシリコーン油又は植物油又は液状パラフィン冷却剤の中で冷却し、冷却剤を除去し、丸剤を選別する調製過程を含む桂枝茯苓滴丸を開示する。
特許文献６は、基本的に桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁の水又はアルコールによる抽出物、希釈剤、懸濁助剤及び湿潤剤を含む内容物と、基本的にゼラチン、可塑剤及び水を含むカプセル材料からなり、月経痛、習慣性流産、喘息等の疾患の治療に用いられる桂枝茯苓軟カプセル及びその調製過程を開示する。
特許文献７は、桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁の中から抽出される有効成分と、エリトリトール及びキチン又は低置換ヒドロキプロピルシメチルセルロース又はカルボキシメチルデンプンナトリウム又は架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム又は不溶性架橋ポリビニルピロリドンを含む薬用補助材料とからなる桂枝茯苓口腔内崩壊錠剤及びその調製方法を開示する。
中華人民共和国の国家食品薬品監督管理局（ＳＦＤＡ）規格ＷＳ−１１４２４（ＺＤ−１４２４）−２００２
本発明者は、婦人科疾患にほぼ限定される桂枝茯苓丸の従来の研究と報告内容が、人体の体重と脂血を制御する範囲にまで及ばない点に注目する。即ち、従来の技術研究は、薬効の研究を拡張し、更に研鑽せずに、逆に、調製過程が日増しに複雑化し、特に人体の脂血を制御する治療効果に対する改善が認められない。
また、桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍等の生薬を含む一部中医薬複方は、十数味の少ない原材料（生薬）又は数十味の多い原材料（生薬）を用いて製造され、配合法が非常に複雑なため、生産までの品質管理が極めて困難である。
本発明者は、永年にわたり厳密な研究を重ねた結果、桂枝茯苓丸中の生薬種類を増減させて作成した新規な特定の中医薬組成物（配合方）が、人体の脂血を制御する治療効果を大幅に向上できる予期しない事実を幸運にも発見した。即ち、新規に生産設備を増加せずに、通常の簡便かつ安価な過程、容易な操作と監視を通じて調製できる中医薬組成物とその製法を開発することができた。
本発明は、人体の脂血と体重の制御に用いられる茯苓及び芍薬を含む生薬から作成され、高脂血及び肥満を治療する新規な方法及び相応に新規な中医薬組成物を提供することを目的とする。桂枝茯苓丸等と比較しても、本発明の中医薬組成物を優先的に人体の脂血と体重の制御に使用すると一層有効であり、処方又は配合法が一層良好となる。また、本発明は、前記中医薬組成物の調製法、薬物の製剤及び応用法等を提供することを目的とする。
具体的には、第一の観点では、本発明は、茯苓、芍薬と下記群の１つの生薬とを調製して得られる脂血及び／又は体重の制御に用いる中医薬組成物を提供する。
Ａ群：丹皮と桂枝
Ｂ群：丹皮、桂枝、桃仁と甘草
Ｃ群：丹参、姜黄と黄連
Ａ群：丹皮と桂枝
Ｂ群：丹皮、桂枝、桃仁と甘草
Ｃ群：丹参、姜黄と黄連
即ち、本発明の第一の観点の中医薬組成物は、茯苓、芍薬、丹皮及び桂枝で調製でき、茯苓、芍薬、丹皮、桂枝、桃仁及び甘草で調製することもでき、また茯苓、芍薬、丹参、姜黄及び黄連で調製することもできる。
本明細書に記載する全ての生薬、即ち中医薬材原料は、中医薬分野の技術者が熟知するもので何れも薬材市場で購入できる。茯苓、桂枝、桃仁、甘草、丹参、姜黄、黄連の通り、本明細書では、大部分の中医薬を極力学術用語で表示する。また、本明細書の実施の形態では、特に説明しない限り、芍薬は、優先的に赤芍を選択し、丹皮は、牡丹皮を指称する。本明細書の用語「煎じる」は、水、アルコール又は水とアルコールの混合液からなる溶媒中に薬材又は生薬を配合して加熱し、薬材又は生薬中の成分を溶媒中に溶出し、漏出し又は煮出して、薬材成分又は生薬成分を抽出することを意味する。
優先的に選択する本発明の第一の観点での中医薬組成物の各生薬重量部は、茯苓：約３重量部、芍薬：約３重量部、丹皮：約３重量部、桂枝：約３重量部、桃仁：約３重量部、甘草：約２重量部、丹参：約３重量部、姜黄：約３重量部、黄連：約１.２重量部である。
つまり、本発明の第一の観点の中医薬組成物の優先的選択は、約３重量部の茯苓、約３重量部の芍薬、約３重量部の丹皮、約３重量部の桂枝で調製でき、また優先的選択は、茯苓約３重量部、芍薬約３重量部、丹皮約３重量部、桂枝約３重量部、桃仁約３重量部及び甘草約２重量部で調製でき、また茯苓約３重量部、芍薬約３重量部、丹参約３重量部、姜黄約３重量部及び黄連約１.２重量部で調製できる。
本明細書の用語を明確にするため、「約」を付す数値は、その数値の±１０%の範囲を意味する。例えば、約３は、２.７〜３.３を指し、約２は、１.８〜２.２を指し、約１.２は、１.０８〜１.３２を指す。「約」を付す数値の優先的選択は、その数値の±５%の範囲を指し、更なる優先的選択は、「約」の数値の±３%若しくは２%若しくは１%の範囲を指す。
優先的に選択する本発明の第一の観点の中医薬組成物の前記調製法は、水及び／又はアルコールを加えて煎じる過程を含み、この過程は、水を加えて煎じ、アルコールを加えて煎じ又はアルコールを添加した水溶液（例えば、３０〜７０%（Ｖ/Ｖ）のアルコール水溶液）で煎じる場合がある。優先的選択でのアルコールは、エタノールである。
本発明の第一の観点での中医薬組成物生薬に含まれる多種の揮発性薬効成分の消失を防止するため、密閉容器中で煎じることができ、この技術は、多くの先行技術で明確に要求されている。しかし、本発明者は、少なくとも本発明が注目する人体の脂血及び／又は体重等の面を制御する適応症について、揮発性薬効成分が消失した後も依然として非常に優れた治療効果が得られることが判明した。そのため、優先的に選択する本発明の第一の観点での中医薬組成物の前記調製法は、水を加え非密閉容器中で煎じる過程を含む。この過程を通じて、安価でより操作安全性の高い煎出設備を変更せずに使用できる。
また、優先的に選択する本発明の第一の観点での中医薬組成物は、前記調製過程として、
(1) 生薬を粉砕して混合して、生薬混合粉を生成する過程と、
(2) 過程(1)で得られた生薬混合粉に水を加えて浸した（優先的選択は０.５〜２時間浸す）後、非密閉容器中で煎じ（優先的選択は０.５〜２時間煎じる）、煎出液を得る過程と、
(3) 過程(2)で得られた煎出液を濾過して薬液を得る過程と、
(4) 過程(3)で得られた薬液を任意選択（優先的選択は冷凍乾燥）にて乾燥する過程とを含む。
(1) 生薬を粉砕して混合して、生薬混合粉を生成する過程と、
(2) 過程(1)で得られた生薬混合粉に水を加えて浸した（優先的選択は０.５〜２時間浸す）後、非密閉容器中で煎じ（優先的選択は０.５〜２時間煎じる）、煎出液を得る過程と、
(3) 過程(2)で得られた煎出液を濾過して薬液を得る過程と、
(4) 過程(3)で得られた薬液を任意選択（優先的選択は冷凍乾燥）にて乾燥する過程とを含む。
体内総コレステロール量の低減、体内トリグリセリド量の低減、体内低密度リポタンパク質の量の低減、体内高密度リポタンパク質の量の向上、体内尿酸量の低減、及び／又は脂肪肝の症状の改善に本発明の第一の観点の中医薬組成物を用いることができる。異なる処方、配合法の本発明の第一の観点での中医薬組成物は、総コレステロール量、トリグリセリド量、低密度リポタンパク質の量、高密度リポタンパク質の量、尿酸量、及び／又は脂肪肝の症状の改善が若干相違するため、病状に適合する治療がより一層容易となる。
第二の観点では、本発明は、第一の観点の中医薬組成物の下記調製法を提供する。
(1) 生薬を粉砕し混合して生薬混合粉を生成する過程と、
(2) 過程(1)で得られた生薬混合粉に水を加えて浸した（優先的選択は０.５〜２時間浸す）後、非密閉容器中で煎じ（優先的選択は０.５〜２時間煎じる）て煎出液を得る過程と、
(3) 過程(2)で得られた煎出液を濾過して薬液を得る過程と、
(4) 過程(3)で得られた薬液を任意選択（優先的選択は冷凍乾燥）にて乾燥する過程とを含む。
(1) 生薬を粉砕し混合して生薬混合粉を生成する過程と、
(2) 過程(1)で得られた生薬混合粉に水を加えて浸した（優先的選択は０.５〜２時間浸す）後、非密閉容器中で煎じ（優先的選択は０.５〜２時間煎じる）て煎出液を得る過程と、
(3) 過程(2)で得られた煎出液を濾過して薬液を得る過程と、
(4) 過程(3)で得られた薬液を任意選択（優先的選択は冷凍乾燥）にて乾燥する過程とを含む。
矛盾しない限り、本発明の第二の観点での優先的選択法に、本発明の第一の観点での相応の優先的選択法を適用できる。例えば、本発明の第二の観点の調製法では、生薬は、茯苓、芍薬、丹皮及び桂枝でもよく、茯苓、芍薬、丹皮、桂枝、桃仁及び甘草でもよく、茯苓、芍薬、丹参、姜黄及び黄連でもよい。
第三の観点では、本発明は、第一の観点の中医薬組成物及び薬学上許容できる補助材料を含む脂血及び／又は体重の制御に用いる中医薬製剤を提供する。
本明細書では、用語「薬学上許容できる補助材料」は、薬物の活性成分と親和性、互換性又は薬学上許容できる担体、賦形剤、希釈剤等を含む。薬学上許容できる補助材料を活用する薬物製剤の調製は、本技術分野の当業者には公知である。本発明の薬物製剤は、本発明の第一の観点での組成物を活性成分として含み、該組成物と薬学上許容できる補助材料（本技術分野の当業者が熟知する担体、賦形剤、希釈剤、調味剤等）を組み合わせて、各種製剤を作り、優先的選択は、固形製剤と液体製剤である。例えば、錠剤、丸剤、カプセル（放出持続又は放出遅延方式を含む）、粉剤（冷凍乾燥粉剤等）、混濁剤、顆粒剤、チンキ剤、シロップ剤、乳液剤、懸濁液、注射剤等の調合剤及び各種遅釈調合剤である。これにより内服、非腸内注射、粘膜、筋肉、静脈内、皮下、眼内、皮膚内又は経皮等種々の投薬方式に適合できる。最優先選択は、内服である。本発明の実施例では、本発明の第三の観点の中医薬組成物は、粉剤（優先的選択は冷凍乾燥粉剤）又は液体製剤である。
第四の観点では、本発明は、本発明の第一の観点の中医薬組成物の脂血及び／又は体重の制御に用いる薬物製剤の調製法の応用を提供する。本発明の第一の観点の中医薬組成物は、用量依存方式で脂血及び／又は体重を制御する。
第五の観点では、本発明は、本発明の第一の観点の中医薬組成物において、体内総コレステロール量の低減、体内トリグリセリド量の低減、体内低密度リポタンパク質の量の低減、体内高密度リポタンパク質の量の向上、体内尿酸量の低減、及び／又は脂肪肝の症状の改善に用いる薬物製剤の調製法の応用を提供する。本発明の第一の観点での中医薬組成物は、用量依存方式により体内総コレステロール量の低減、トリグリセリド量の低減、低密度リポタンパク質の量の低減及び／又は高密度リポタンパク質の量を増加する。
本発明の中医薬組成物は、人体の脂血及び／又は体重を有効に制御できる有益な効果を生じ、特に、一定程度差別的に体内総コレステロール量の低減、体内トリグリセリド量の低減、体内低密度リポタンパク質の量の低減、体内高密度リポタンパク質の量の向上、体内尿酸量の低減及び／又は脂肪肝の症状の治療に使用でき、より一層容易に病状に適合して治療できる。また、本発明の中医薬組成物の調製過程は、通常の過程を通じて実施することができ、新規に生産設備を増設せず、しかも過程が簡単で操作と監視が容易なため、更に、製造価格を低減できる。
本明細書は、既存の公開文献を引用する。前記文献の全文内容を本文に引用し、本明細書では、文献の引用箇所の全文を重複して記載して、本発明の説明を一層明確にする。容易に理解するため、本発明の具体的な下記実施例を説明する。説明する実施例は、例示に過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。本発明を実施するため、他の技術手法を本発明に適用してもよい。本明細書に基づき、本発明の実施例を種々変更し、応用することは本技術分野の当業者には容易であろう。
具体的な実施例での植物原料（生薬）及び化学試薬は、全て市場流通経路で購入可能な一般的な材料である。
ＺＬ００４の調製
茯苓１５g、芍薬１５g、丹皮１５g及び桂枝１５gを準備し、粉砕後、均一に混合し、精製水１０００ml中に１時間浸漬して、非密閉容器内で沸騰させた後、蒸発状態に保持して、２００mlに蒸発するまでとろ火で約１時間薬液を煮て、濾過し、薬液２００mlを得て、冷凍乾燥し、ＺＬ００４薬物７gを得た。
ＺＬ００５の調製
茯苓１５g、芍薬１５g、丹皮１５g、桂枝１５g、及び桃仁１５gを準備し、粉砕後、均一に混合し、精製水１０００ml中に１時間浸漬して、非密閉容器内で沸騰させた後、蒸発状態に保持して、２００mlまでとろ火で約１時間薬液を煮て、濾過し、薬液２００mlを得て、冷凍乾燥し、ＺＬ００５薬物９gを得た。これは桂枝茯苓丸と同一処方である。
ＺＬ００６の調製
茯苓１５g、芍薬１５g、丹皮１５g、桂枝１５g、桃仁１５g、及び甘草１０gを準備し、粉砕後に均一に混合し、精製水１０００ml中に１時間浸漬して、非密閉容器内で沸騰させた後、蒸発状態を保持して、２００mlになるまで約１時間とろ火で薬液を煮て、濾過し、薬液２００mlを得て、冷凍乾燥し、ＺＬ００６薬物１１gを得た。
ＺＬ０５１の調製
茯苓３０g、芍薬３０g、丹参３０g、姜黄３０g、及び黄連１２gを準備し、粉砕後に均一に混合し、精製水１０００ml中に１時間浸漬した後、非密閉容器内で沸騰させた後、蒸発状態を保持して２００mlになるまで約１時間とろ火で薬液を煮て、濾過し、薬液２００mlを得て、冷凍乾燥させ、ＺＬ０５１薬物１３gを得た。これは桂枝茯苓丸と処方が同一である。
薬物の降脂血作用の研究
薬物ＺＬ００４、ＺＬ００５及びＺＬ００６を準備し、０.５%ＣＭＣ-Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）溶液に溶解して、濃度２５mg/ml又は５０mg/mlの溶液を作成し、下記実験を準備した。別途陽性対照薬物としてアトルバスタチンを準備し、０.５%ＣＭＣ-Ｎａ溶液で溶解し、濃度０.５mg/mlの溶液を作成し、下記実験を行った。
ウィスター系ラット１２０匹（オス：体重１５０g、飼育環境：ＳＰＦ級動物舎、自由摂食、１２時間光照射/１２時間暗闇）を１週間適応性飼育した後、正常対照群（１０匹）と高脂肪飼料群（１１０匹）に無作為に分け、各ラットに番号を付した。次に、正常対照群に基礎飼料を与え、高脂肪飼料（７８.８%の基礎飼料（北京科澳協力飼料有限公司より購入）＋１%のコレステロール＋１０%の卵黄粉＋１０%の豚ラード＋０.２%のコール酸ナトリウム）を高脂肪飼料群ラットに与え、３０日後に高脂血症に確定的に罹患した高脂肪飼料群ラットを無作為に１０群に分け（高脂モデル群、アトルバスタチン対照群（毎日アトルバスタチンを５mg/kg投与）、ＺＬ００４高用量群（毎日ＺＬ００４を５００mg/kg投与）、ＺＬ００４低用量群（毎日ＺＬ００４を２５０mg/kg投与）、ＺＬ００５高用量群（毎日ＺＬ００５を５００mg/kg投与）、ＺＬ００５低用量群（毎日ＺＬ００５を２５０mg/kg投与）、ＺＬ００６高用量群（毎日ＺＬ００６を５００mg/kg投与）、ＺＬ００６低用量群（毎日ＺＬ００６を２５０mg/kg投与））、各群１０匹。正常対照群ラットと高脂モデル群ラットには毎日等体積に０.５%ＣＭＣ−Ｎａ溶液を潅注し、各投与群ラットには相応の薬物を胃に潅注して投与し、連続３０日間投与した後に血漿中の総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ-Ｃ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ-Ｃ）の量を測定し、合せて体重も測定した。実験中に安全上の問題は認められなかった。
実験結果を下表に示す。表５.１は、各薬品の高脂血症モデルラットの体重への影響を示す。正常対照群ラットに比べ、高脂モデル群ラット全ての体重は、明らかに上昇し、更に肥満になった。しかしアトルバスタチン群、ＺＬ００４の各用量群及びＺＬ００６の各用量群ラット全ての体重は、高脂モデル群ラットより明らかに低い。正常対照群ラットに近いか下回る程度である。しかしＺＬ００５群ラットの効果は、上記薬物投与群ラットには及ばず、特にＺＬ００５低用量群ラットは、肥満の程度が高脂モデル群ラットにほぼ近い。
表５.２は、各薬品の高脂血症モデルラットの脂血量への影響（高脂モデル群の平均値を１００%とする）を示す。正常対照群に比べ、高脂モデル群ラットの血清ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ-Ｃは、何れも著しく上昇したが、ＨＤＬ-Ｃは著しく低下した。しかしアトルバスタチン群ラット、ＺＬ００４の各用量群ラット及びＺＬ００６の各用量群ラットの血清ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ-Ｃは何れも高脂モデル群ラットより著しく低かった。また、ＨＤＬ-Ｃは、大体高脂モデル群ラットより著しく高かった（ＺＬ００４低用量群ラットを除く）。しかしＺＬ００５群ラットの効果は、上記薬物投与群ラットに及ばず、高用量群ラットでも低用量群ラットでも、ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ-Ｃ及びＨＤＬ-Ｃが全て高脂モデル群ラットに対し統計学上の著明な相違は認められなかった。
薬物の降脂血作用の更なる研究
前記試験結果を踏まえ、ＺＬ００５を取り除き、ＺＬ０５１を試験に加えた。また安全上の問題は、認められなかったが、各薬物の有効用量を一層考察することを期して、異なる用量（特に低用量）の薬品で実験性高脂血症ラットの脂血への影響試験を行った。
薬物ＺＬ００４、ＺＬ０５１及びＺＬ００６を準備し、０.５%ＣＭＣ-Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）溶液で溶解して、濃度７.５mg/ml、１５mg/ml又は３０mg/mlの溶液を作成し、下記実験用とした。陽性対照薬物として別途アトファタジンを準備し、０.５%ＣＭＣ-Ｎａ溶液で溶解し、濃度０.５mg/ml溶液を作成し、下記実験を行った。
ウィスター系ラット（オス：体重１５０g、飼育環境：ＳＰＦ級動物舎、自由摂食、１２h光照射/１２h暗闇）１３０匹を１週間適応性飼育した後、無作為に正常対照群（１０匹）と高脂肪飼料群（１２０匹）に分け、各ラットに番号を付した。次に、正常対照群に基礎飼料を与え、高脂肪飼料（７８.８%の基礎飼料（北京科澳協力飼料有限公司より購入）＋１%のコレステロール＋１０%の卵黄粉＋１０%の豚ラード＋０.２%のコール酸ナトリウム）を高脂肪飼料群ラットに与え、３０日後に高脂血症に確定的に罹患した高脂肪飼料群ラットを無作為に１１群に分け（高脂モデル群、アトルバスタチン対照群（毎日アトルバスタチンを５mg/kg投与）、ＺＬ００４高用量群（毎日ＺＬ００４を３００mg/kg投与）、ＺＬ００４中用量群（毎日ＺＬ００４を１５０mg/kg投与）、ＺＬ００４低用量群（毎日ＺＬ００４を７５mg/kg投与）、ＺＬ０５１高用量群（毎日ＺＬ０５１を３００mg/kg投与）、ＺＬ０５１中用量群（毎日ＺＬ０５１を１５０mg/kg投与）、ＺＬ０５１低用量群（毎日ＺＬ０５１を７５mg/kg投与）、ＺＬ００６高用量群（毎日ＺＬ００６を３００mg/kg投与）、ＺＬ００６中用量群（毎日ＺＬ００６を１５０mg/kg投与）、ＺＬ００６低用量群（毎日ＺＬ００６を７５mg/kg投与））、各群１０匹。正常対照群と高脂モデル群ラットには毎日等体積に０.５%ＣＭＣ−Ｎａ溶液を潅注し、各薬物投与群ラットには相応の薬物を胃に潅注して投与し、連続３０日間投与した後に血漿中の総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ-Ｃ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ-Ｃ）の量を測定し、合せて体重も測定した。実験中に安全上の問題は認められなかった。
実験結果を下表に示す。表６.１は、各薬品の高脂血症モデルラットの体重への影響を示す。正常対照群に比べ高脂モデル群ラットの体重は、全て明らかに上昇し、更に肥満になった。しかしアトルバスタチン群、ＺＬ００４の各用量群、ＺＬ００６の各用量群及びＺＬ０５１の高用量群のラット体重は、全て高脂モデル群ラットより明らかに低い。正常対照群に近いか下回る程度である。しかしＺＬ０５１群の中、低用量群の効果は上記薬物投与群に及ばず、その肥満の程度は、高脂モデル群ラットに近い。
表６.２は、各薬品の高脂血症モデルラットの脂血量への影響（高脂モデル群の平均値を１００%とする）を示す。正常対照群に比べ、高脂モデル群ラットの血清ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ-Ｃは何れも著しく上昇したが、ＨＤＬ-Ｃは、著しく低下した。しかしアトルバスタチン群、ＺＬ００４、ＺＬ０５１、ＺＬ００６の中、高用量群のラットの血清ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ-Ｃは何れも高脂モデル群より著しく低かった（ＺＬ００４中用量のＴＣに対する改善とＺＬ０５１のＴＧに対する改善を除く）。アトルバスタチン群、ＺＬ００４の各用量群及びＺＬ０５１とＺＬ００６の中、高用量群は何れも高脂モデル群のラットより著しく高かった。またＺＬ００４、ＺＬ０５１及びＺＬ００６の低用量群の効果の多くが上記薬物投与群に及ばなかった。これは、治療効果の一定の容量依存性を示す。
志願者の人体臨床実験
納得治療（IC)状況下で、高脂血を罹患する志願被験者が薬物を服用し、基本的に実施例１及び実施例３により薬物を調製し、冷凍乾燥のみを行わずに煎じ、濃縮、濾過を経た薬液を直接内服し、１名当り毎日２回、１回薬液１００ml（１日の服薬量は最初の水量１０００mlと相応比率の生薬を煎じた量に相当）を服用し、３０日又は６０日間連続投与した。
薬物投与前後の体重と血液指標等の結果を下表の各々に示す。表７.１は、実施例１の調製過程で調製した薬液を使用した１名の志願被験者の３０日服薬前後の状況の比較を示し、その体重、ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ及びＨＤＬ等の状況には何れも改善が見られた。
表７.２は、実施例３の調製過程で調製した薬液を使用した志願被験者３名の３０日服薬前後の状況の比較を示し、その体重、ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ、ＨＤＬ及び尿酸等の状況には何れも改善が見られた。
表７.３は、実施例１の調製過程で調製した薬液を使用した志願被験者４名の３０日服薬前後状況の比較を示し、その体重、ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ、ＨＤＬ、尿酸及び脂肪肝症状等の状況には何れも改善が見られた。
Claims (10)
- 茯苓、芍薬及び下記Ａ群、Ｂ群及びＣ群：
Ａ群：丹皮と桂枝
Ｂ群：丹皮、桂枝、桃仁と甘草
Ｃ群：丹参、姜黄と黄連
の１つの生薬から調製されたことを特徴とする脂血及び／又は体重の制御に用いる中医薬組成物。 - 各生薬の重量部は、茯苓：約３重量部、芍薬：約３重量部、丹皮：約３重量部、桂枝：約３重量部、桃仁：約３重量部、甘草：約２重量部、丹参：約３重量部、姜黄：約３重量部、黄連：約１.２重量部である請求項１に記載の中医薬組成物。
- 前記調製過程は、水及び／又はアルコールからなる媒質を生薬に配合して煎じる過程を含み、優先的選択は、水を配合して、非密閉容器中で生薬を煎じる過程である請求項１に記載の中医薬組成物。
- 前記調製過程として、
(1) 生薬を粉砕して混合して生薬混合粉を生成する過程と、
(2) 過程(1)で生成した生薬混合粉に水を加えて浸した後（優先的選択は、０.５〜２時間水浸す）、非密閉容器の中で煎じ（優先的選択は０.５〜２時間煎じる）て、煎出液を得る過程と、
(3) 過程(2)で得られた煎出液を濾過して薬液を生成する過程と、
(4) 過程(3)で生成した薬液を任意選択（優先的選択は、冷凍乾燥）にて乾燥させる過程とを含む請求項３に記載の中医薬組成物。 - 体内総コレステロール量の低減、体内トリグリセリド量の低減、体内低密度リポタンパク質の量の低減、体内高密度リポタンパク質の量の向上、体内尿酸量の低減かつ／又は脂肪肝の症状の改善に用いられる請求項１に記載の中医薬組成物。
- 請求項１〜５の何れかに記載の中医薬組成物の調製方法において、
(1) 生薬を粉砕して混合して生薬混合粉を生成する過程と、
(2) 過程(1)で生成した生薬混合粉に水を加えて浸した後（優先的選択は、０.５〜２時間水浸す）、非密閉容器の中で煎じ（優先的選択は０.５〜２時間煎じる）て、煎出液を得る過程と、
(3) 過程(2)で得られた煎出液を濾過して薬液を生成する過程と、
(4) 過程(3)で生成した薬液を任意選択（優先的選択は、冷凍乾燥）にて乾燥させる過程とを含むことを特徴とする調製方法。 - 脂血及び／又は体重の制御に用いる中医薬製剤において、
請求項１〜５の何れかに記載の中医薬組成物及び薬学上許容される補助材料を含むことを特徴とする中医薬製剤。 - 粉剤（優先的選択は、冷凍乾燥粉剤）又は液体製剤に加工され又は製剤化された請求項７に記載の中医薬製剤。
- 請求項１〜５の何れかに記載の中医薬組成物の脂血及び／又は体重の制御に用いられることを特徴とする薬物製剤の応用法。
- 請求項１〜５の何れかに記載の中医薬組成物の体内総コレステロール量の低減、体内トリグリセリド量の低減、体内低密度リポタンパク質の量の低減、体内高密度リポタンパク質の量の向上、体内尿酸量の低減、及び／又は脂肪肝の症状の改善に使用されることを特徴とする薬物製剤の調製応用法。
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