JP2017509336A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 血液癌を患う被験体が、ＢＴＫ阻害剤による治療に対する反応をあまり示さない、或いは反応をあまり示さなくなる可能性があるかどうかを評価する方法であって、該方法は：
   ａ．被験体からの、ＰＬＣγ２ポリペプチドをコード化する核酸分子を包含するサンプルを試験する工程；
   ｂ．コード化されたＰＬＣγ２ポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２において述べられたアミノ酸配列のアミノ酸位置７４２、８４５、又は１１４０に対応するアミノ酸位置で修飾されるかどうかを判定する工程；及び
   ｃ．被験体がアミノ酸位置７４２、８４５、又は１１４０において修飾を有する場合に、ＢＴＫ阻害剤による治療に耐性があるもの、又は耐性を持つようになる可能性があるものとして、被験体を特徴付ける工程
   を含む方法。
2. 被験体は、血液癌の処置のためにＢＴＫ阻害剤を投与される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 修飾は、ＰＬＣγ２ポリペプチドにおけるアミノ酸位置７４２、８４５、又は１１４０において、アミノ酸の置換、付加、又は欠失を含む、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
4. 修飾は：
   ａ．ＰＬＣγ２ポリペプチドのアミノ酸位置７４２における、ロイシン、システイン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されたアミノ酸への、アスパラギンの置換；
   ｂ．ＰＬＣγ２ポリペプチドのアミノ酸位置８４５における、システイン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されたアミノ酸への、ロイシンの置換；及び
   ｃ．ＰＬＣγ２ポリペプチドのアミノ酸位置１１４０における、ロイシン、システイン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されたアミノ酸への、アスパラギン酸の置換
   である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. ＰＬＣγ２ポリペプチドにおける修飾は、Ｒ７４２Ｐ、Ｌ８４５Ｆ、及びＤ１１４０Ｇの中から選択される、ことを特徴とする請求項３又は４に記載の方法。
6. 修飾されるＰＬＣγ２ポリペプチドをコード化する核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１において述べられるヌクレオチドの配列における核酸位置２５３５に対応する核酸位置において、アデニンのチミジンへの変異を有する、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
7. ＰＬＣγ２ポリペプチドは付加的なアミノ酸位置において修飾を更に含む、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の方法。
8. 被験体が、ＰＬＣγ２ポリペプチドにおけるアミノ酸位置７４２、８４５、又は１１４０において少なくとも１つの修飾と共に１以上の修飾を有する場合、ＢＴＫ阻害剤による処置を中止する工程を更に含む、請求項１乃至７の何れか１つに記載の方法。
9. 被験体が、ＰＬＣγ２ポリペプチドにおけるアミノ酸位置７４２、８４５、又は１１４０において少なくとも１つの修飾と共に１以上の修飾を有する場合、ＰＬＣγ２の阻害剤を投与する工程を更に含む、請求項１乃至８の何れか１つに記載の方法。
10. 被験体は高リスクの細胞遺伝学的特徴を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
11. 高リスクの細胞遺伝学的特徴は、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、又は複雑な核型を含む、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. ＰＬＣγ２ポリペプチド及び付加的なポリペプチドをコード化する核酸分子を包含するサンプルを試験する工程、及び、付加的なポリペプチドが変異を含んでいるかどうかを判定する工程を更に含む、請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
13. 付加的なポリペプチドはＢＴＫポリペプチドである、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 試験する工程は、等温増幅又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により行われる、ことを特徴とする請求項１２又は１３に記載の方法。
15. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである、ことを特徴と請求項１乃至１４の何れか１つに記載の方法。
16. 血液癌はＢ細胞悪性腫瘍である、ことを特徴とする請求項１乃至１５の何れか１つに記載の方法。
17. Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）、二重適合びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である、ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 被験体における不可逆ＢＴＫ阻害剤による阻害に対する耐性を付与する、修飾されたＰＬＣγ２を検出するシステムであって、該システムは：
    ａ．被験体からの、ＰＬＣγ２ポリペプチドをコード化する核酸分子を包含するサンプル；及び
    ｂ．ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２において述べられたアミノ酸配列のアミノ酸位置７４２、８４５、又は１１４０に対応するアミノ酸位置で修飾される、修飾されたＰＬＣγ２ポリペプチド又はその一部をコード化する核酸を含むマイクロアレイ
    を含むシステム。
19. マイクロアレイは、付加的なアミノ酸位置で修飾される、修飾されたＰＬＣγ２ポリペプチド又はその一部をコード化する核酸を更に含む、ことを特徴とする請求項１８に記載のシステム。