JP2017509323A5

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Publication number: JP2017509323A5
Application number: JP2016549449A
Authority: JP
Filing date: 2015-02-02
Publication date: 2018-03-08
Anticipated expiration: 2035-02-02

Claims

ＮＧＦアンタゴニストドメインおよびＴＮＦαアンタゴニストドメインを含む結合性分子であって、該ＮＧＦアンタゴニストドメインは、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、そして該ＴＮＦαアンタゴニストドメインは、ＴＮＦＲの可溶性ＴＮＦα結合性フラグメントを含む、前記結合性分子。
抗ＮＧＦ抗体またはそのフラグメントは、ＴｒｋＡ、ｐ７５ＮＲＴ、またはＴｒｋＡおよびＰ７５ＮＲＴの両方に対するＮＧＦの結合を阻害することができる、請求項１に記載の結合性分子。
ＮＧＦのｐ７５ＮＲＴに対する結合よりも、ＮＧＦのＴｒｋＡに対する結合を優先的にブロックする、請求項１または２に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦ抗体またはそのフラグメントは、約０．２５〜０．４４ｎＭの親和性でヒトＮＧＦに結合する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦ抗体またはそのフラグメントは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３のＣＤＲのセットを含む抗体ＶＨドメイン、ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３のＣＤＲのセットを含む抗体ＶＬドメインを含み、該ＨＣＤＲ１は、配列番号４、または最高２個のアミノ酸置換を有する配列番号４のアミノ酸配列を有し、該ＨＣＤＲ２は、配列番号５、または最高２個のアミノ酸置換を有する配列番号５のアミノ酸配列を有し、該ＨＣＤＲ３は、配列番号６、もしくは最高２個のアミノ酸置換を有する配列番号６のアミノ酸配列、ＳＳＲＩＹＤＦＮＳＡＬＩＳＹＹＤＭＤＶ（配列番号１１）、またはＳＳＲＩＹＤＭＩＳＳＬＱＰＹＹＤＭＤＶ（配列番号１２）を有し、該ＬＣＤＲ１は、配列番号８、または最高２個のアミノ酸置換を有する配列番号８のアミノ酸配列を有し、該ＬＣＤＲ２は、配列番号９、または最高２個のアミノ酸置換を有する配列番号９のアミノ酸配列を有し、該ＬＣＤＲ３は、配列番号１０、または最高２個のアミノ酸置換を有する配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦ抗体またはそのフラグメントは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３のＣＤ
Ｒのセットを含む抗体ＶＨドメイン、ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３のＣＤＲのセットを含む抗体ＶＬドメインを含み、
該ＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、
該ＨＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、
該ＨＣＤＲ３は、配列番号６のアミノ酸配列、ＳＳＲＩＹＤＦＮＳＡＬＩＳＹＹＤＭＤＶ（配列番号１１）、またはＳＳＲＩＹＤＭＩＳＳＬＱＰＹＹＤＭＤＶ（配列番号１２）を含み、
該ＬＣＤＲ１は、配列番号８のアミノ酸配列を含み、
該ＬＣＤＲ２は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、および
該ＬＣＤＲ３は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、
請求項１から５のいずれか一項に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦ抗体またはそのフラグメントは、配列番号３または９４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有するＶＨを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦ抗体またはそのフラグメントは、配列番号７または９５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦ抗体またはそのフラグメントは、Ｈ_２Ｌ_２抗体全体、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ）_２フラグメント、または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントである、請求項１から８のいずれか一項に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦ抗体またはそのフラグメントは、ヒト化、キメラ、霊長類化、または完全ヒトのものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦｓｃＦｖフラグメントは、Ｎ末端からＣ末端へ、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、アミノ酸１５個のリンカー配列（ＧＧＧＧＳ）₃（配列番号１５）、および配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の結合性分子。
抗ＮＧＦｓｃＦｖフラグメントは、Ｎ末端からＣ末端へ、配列番号９４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、アミノ酸２０個のリンカー配列（ＧＧＧＧＳ）₄（配列番号１９）、および配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の結合性分子。
ＴＮＦＲはＴＮＦＲ−２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結合性分子。
ＴＮＦＲ−２フラグメントは、免疫グロブリンＦｃドメインに融合している、請求項１３に記載の結合性分子。
免疫グロブリンＦｃドメインは、ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメインである、請求項１４に記載の結合性分子。
ＴＮＦαアンタゴニストは、配列番号１３に記載するアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列、またはその機能的なフラグメントを含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結合性分子。
リンカーを介してＴＮＦαアンタゴニストに融合しているＮＧＦアンタゴニストを含む融合タンパク質を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の結合性分子。
融合タンパク質のホモ二量体を含む、請求項１７に記載の結合性分子。
Ｎ末端からＣ末端へ、配列番号１３のアミノ酸１〜２３５に対応するアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＴＮＦＲ−２のＴＮＦα結合性フラグメント、ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメイン、アミノ酸１０個のリンカー配列（ＧＧＧＧＳ）₂（配列番号９８）、配列番号３または９４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、アミノ酸１５個のリンカー配列（ＧＧＧＧＳ）₃（配列番号１５）、および配列番号７または９５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む融合ポリペプチドのホモ二量体を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の結合性分子。
配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドのホモ二量体を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の結合性分子。
Ｎ末端からＣ末端へ、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＴＮＦＲ−２のＴＮＦα結合性７５ｋＤフラグメント、ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメイン、アミノ酸１０個のリンカー配列（ＧＧＧＧＳ）_２（配列番号９８）、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＨ、アミノ酸２０個のリンカー配列（ＧＧＧＧＳ）_４（配列番号１９）、および配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む融合ポリペプチドのホモ二量体
を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の結合性分子。
配列番号７の１０２、１０３、または１０４位に対応するアミノ酸位置のグリシン残基が、システイン残基へと修飾され、および、配列番号３の４４位に対応するアミノ酸位置のグリシン残基が、システイン残基へと修飾されている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の結合性分子。
配列番号１７のアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドのホモ二量体を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の結合性分子。
配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドのホモ二量体を含む、請求項１から２２のいずれか一項にに記載の結合性分子。