JP2021512159A5

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Publication number: JP2021512159A5
Application number: JP2020561952A
Authority: JP
Filing date: 2018-07-31
Publication date: 2021-09-09
Anticipated expiration: 2038-07-31

Claims

Ｘ_１ＴＦＸ_２ＴＸ_３Ｘ_４ＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＸ_５Ｘ_６
（式中、Ｘ_１＝Ｋ、Ｇ又はＡ、又はＸ_１＝Ｇ又はＡ、Ｘ_２＝Ｋ、Ｇ又はＶ、Ｘ_３＝Ｒ、Ｇ又はＡ、Ｘ_４＝Ｋ、Ｇ又はＡ、Ｘ_５＝Ｒ、Ｇ又はＶ、Ｘ_６＝Ｎ、Ｇ又はＶ）（配列番号４６）のアミノ酸配列を含む、βアミロイドに結合する単離ペプチド。
Ｘ_１ＴＦＸ_２ＴＸ_３Ｘ_４ＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＸ_５Ｘ_６ＳＴＱＬＸ_７ＳＸ_８ＶＸ_９ＮＩ（配列番号３１）
（式中、Ｘ_１＝Ｋ、Ｇ又はＡ、又はＸ_１＝Ｇ又はＡ、Ｘ_２＝Ｋ、Ｇ又はＶ、Ｘ_３＝Ｒ、Ｇ又はＡ、Ｘ_４＝Ｋ、Ｇ又はＡ、Ｘ_５＝Ｒ、Ｇ又はＶ、Ｘ_６＝Ｎ、Ｇ又はＶ、Ｘ_７＝Ｋ、Ｇ又はＶ、Ｘ_８＝Ｒ、Ｇ又はＡ、Ｘ_９＝Ｋ、Ｇ又はＡ）のアミノ酸配列を含む、βアミロイドに結合する単離ペプチド、
又はそのＣ末端切断βアミロイド結合産物。
前記アミノ酸配列が、
ＫＴＦＫＴＲＫＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＲＧＳＴＱＬＫＳＲＶＫＮＩ（配列番号３２）；
ＫＴＦＫＴＲＫＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳＲＶＫＮＩ（配列番号３３）；
ＫＴＦＫＴＲＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＲＧＳＴＱＬＫＳＲＶＫＮＩ（配列番号３４）；
ＫＴＦＫＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＲＧＳＴＱＬＫＳＲＶＫＮＩ（配列番号３５）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳＲＶＫＮＩ（配列番号３６）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳＲＶＫ（配列番号３７）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳＲＶ（配列番号３８）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳＲ（配列番号３９）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳ（配列番号４０）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫ（配列番号４１）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬ（配列番号４２）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱ（配列番号４３）；
ＫＴＦＫＴＲＫＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＶＫＮＩ（配列番号４４）；
ＫＴＦＫＴＲＫＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＲＧ（配列番号４５）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧ（配列番号４７）；及び上記配列のいずれかと少なくとも９５％同一である配列からなる群から選択される配列、又はそのＣ末端切断βアミロイド結合ペプチドを含み、
任意選択的に前記Ｃ末端切断βアミロイド結合ペプチドが、
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳＲＶＫ（配列番号３７）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳＲＶ（配列番号３８）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳＲ（配列番号３９）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫＳ（配列番号４０）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬＫ（配列番号４１）；
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱＬ（配列番号４２）；及び
ＧＴＦＧＴＧＧＡＳＡＱＡＳＬＡＳＫＤＫＴＰＫＳＫＳＫＫＧＧＳＴＱ（配列番号４３）からなる群から選択される配列を含む、請求項１に記載の単離ペプチド。
血液脳関門を移動できる抗体又はその抗体断片に融合され、任意選択的に前記抗体又はその抗体断片がＦｃ断片である、請求項１に記載の単離ペプチド。
前記単離ペプチド、前記抗体又はその断片、及び前記Ｆｃ断片が、一本鎖ポリペプチド融合タンパク質を形成する、請求項４に記載の単離ペプチド。
前記Ｆｃ断片が、エフェクター機能が減弱されたＦｃを含む、請求項４に記載の単離ペプチド。
請求項１に記載の単離ペプチドと、血液脳関門（ＢＢＢ）を移動する抗体又は抗体断片とを含み、任意選択的に融合タンパク質がＦｃ断片をさらに含む一本鎖ポリペプチドであり、さらに任意選択的には前記一本鎖ポリペプチドが二量体を形成する、融合タンパク質。
前記一本鎖ポリペプチドが、
抗体又はその断片；
配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、及び配列番号４７からなる群から選択されるβアミロイドに結合するペプチド；並びに
配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０からなる群から選択されるＦｃ断片を含み、
任意選択的に前記抗体が、
ＧＦＫＩＴＨＹＴＭＧ（配列番号１）の相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、ＲＩＴＷＧＧＤＮＴＦＹＳＮＳＶＫＧ（配列番号２）のＣＤＲ２配列、ＧＳＴＳＴＡＴＰＬＲＶＤＹ（配列番号３）のＣＤＲ３配列を含む配列；
ＥＹＰＳＮＦＹＡ（配列番号４）のＣＤＲ１配列、ＶＳＲＤＧＬＴＴ（配列番号５）のＣＤＲ２配列、ＡＩＶＩＴＧＶＷＮＫＶＤＶＮＳＲＳＹＨＹ（配列番号６）のＣＤＲ３配列を含む配列；
ＧＧＴＶＳＰＴＡ（配列番号７）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＳＲＧＴＴ（配列番号８）のＣＤＲ２配列、ＡＡＳＴＦＬＲＩＬＰＥＥＳＡＹＴＹ（配列番号９）のＣＤＲ３配列を含む配列；又は
ＧＲＴＩＤＮＹＡ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列、ＩＤＷＧＤＧＧＸ（式中、ＸはＡ又はＴ）（配列番号１１）のＣＤＲ２配列、ＡＭＡＲＱＳＲＶＮＬＤＶＡＲＹＤＹ（配列番号１２）のＣＤＲ３配列を含む配列を含む、
請求項７に記載の融合タンパク質。
前記抗体又はその断片が、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２６、及び上記配列のいずれかと少なくとも９５％同一の配列のいずれか１つから選択される配列を含む、請求項８に記載の融合タンパク質。
前記抗体又はその断片を含む前記一本鎖ポリペプチドが、Ｆｃ断片を介してβアミロイドに結合するペプチドに連結され、任意選択的に前記融合タンパク質が、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、及び上記配列のいずれかと少なくとも９５％同一の配列からなる群から選択される配列を含む一本鎖ポリペプチドであり、任意選択的に前記一本鎖ポリペプチドが二量体を形成する、請求項８に記載の融合タンパク質。
前記融合タンパク質が、任意の適切なペプチドリンカーを含む一本鎖ポリペプチドであり、任意選択的に前記ペプチドリンカーが、融合タンパク質の連結された構成要素がその無制限の所望の生物学的機能を維持するのを可能にするアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の融合タンパク質。
前記抗体又はその断片が、ヒト化されているか、又は単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である、請求項７に記載の融合タンパク質。
前記Ｆｃ断片が、マウスＦｃ２ａ又はヒトＦｃ１であり、任意選択的に前記Ｆｃ断片が、配列番号４８、配列番号４９、又は配列番号５０を含む、請求項７に記載の融合タンパク質。
前記融合タンパク質が、
前記Ｆｃ断片のＮ末端に連結された抗体又はその断片、及び前記Ｆｃ断片のＣ末端に連結されたβアミロイドに結合するポリペプチド；又は、
前記Ｆｃ断片のＣ末端に連結された抗体又はその断片、及び前記Ｆｃ断片のＮ末端に連結されたβアミロイドに結合するポリペプチド
を含む、請求項７に記載の融合タンパク質。
請求項１に記載の単離ペプチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
請求項７に記載の融合タンパク質と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
請求項１に記載の単離ペプチドをコードする、核酸分子。
請求項１７に記載の核酸分子を含む、ベクター。
請求項７に記載の融合タンパク質を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
十分な量の請求項７に記載の融合タンパク質を対象に反復非経口投与するステップを含む、βアミロイドレベルが増加している対象のβアミロイドレベルを減少させるための、請求項１６に記載の医薬組成物。