JP2017121307A - 眼科治療用ゲル材料 - Google Patents
眼科治療用ゲル材料 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017121307A JP2017121307A JP2016000913A JP2016000913A JP2017121307A JP 2017121307 A JP2017121307 A JP 2017121307A JP 2016000913 A JP2016000913 A JP 2016000913A JP 2016000913 A JP2016000913 A JP 2016000913A JP 2017121307 A JP2017121307 A JP 2017121307A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- gel
- polymer
- gel precursor
- treatment according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 246
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 171
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 167
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 69
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000001879 gelation Methods 0.000 claims description 46
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 28
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 18
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims description 15
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 sulfosuccinimidyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 abstract description 6
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 3
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- OWSWOWLMQKUWTE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,5-dioxo-3-sulfopyrrolidin-1-yl)oxy-5-oxopentanoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=O OWSWOWLMQKUWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012571 Ficus glomerata Nutrition 0.000 description 1
- 240000000365 Ficus racemosa Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 1
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005315 distribution function Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029233 macular holes Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000011907 photodimerization Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
【解決手段】ゲル前駆体クラスターが互いに架橋して3次元網目構造を形成しているハイドロゲルを含む眼科治療用ゲル材料であって、前記ゲル前駆体クラスターは、臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有するものであり、前記ハイドロゲルは、50g/L以下の高分子含有量、1Hzの周波数において1〜10000Paの貯蔵弾性率G’、及び1.5〜2.5のフラクタル次元を有することを特徴とする、該眼科治療用ゲル材料。
【選択図】なし
Description
(1)ゲル前駆体クラスターが互いに架橋して3次元網目構造を形成しているハイドロゲルを含む眼科治療用ゲル材料であって、
前記ゲル前駆体クラスターは、臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有するものであり、
前記ハイドロゲルは、
50g/L以下の高分子含有量、
1Hzの周波数において1〜10000Paの貯蔵弾性率G’、及び
1.5〜2.5のフラクタル次元
を有することを特徴とする、該眼科治療用ゲル材料
を提供するものである。
(2)前記ハイドロゲルが、1〜100Paの損失弾性率G”を有する、上記(1)に記載の眼科治療用ゲル材料;
(3)水溶液中、30〜40℃の範囲における前記ハイドロゲルの体積が、ゲル作成時の体積に対して90〜500%の体積変化の範囲の膨潤度であり、0.1〜5kPaの膨潤圧を有する、上記(1)又は(2)に記載の眼科治療用ゲル材料;
(4)前記モノマーユニットがビニル骨格を有するものであり、又は前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、上記(1)〜(3)のいずれか1に記載の眼科治療用ゲル材料;
(5)前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーユニットからなる、上記(1)〜(4)のいずれか1に記載の眼科治療用ゲル材料;
(6)前記求核性官能基が、アミノ基、−SH、及び−CO2PhNO2よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、N−ヒドロキシ−スクシンイミジル(NHS)基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、及びニトロフェニル基よりなる群から選択される、上記(5)に記載の眼科治療用ゲル材料;
(7)前記求核性官能基が−SHであり、前記求電子性官能基がマレイミジル基である、上記(5)に記載の眼科治療用ゲル材料;
(8)前記ゲル前駆体クラスターが、第1のゲル前駆体クラスターと第2のゲル前駆体クラスターからなり、
前記第1のゲル前駆体クラスターは、第1のポリマーユニットの含有量が第2のポリマーユニットの含有量より多く、
前記第2のゲル前駆体クラスターは、第2のポリマーユニットの含有量が第1のポリマーユニットの含有量より多い、
上記(5)に記載の眼科治療用ゲル材料;
(9)前記ゲル前駆体クラスターの前記損失弾性率G”が、1Hzの周波数において、0.005〜5Paの範囲である、上記(1)〜(8)のいずれか1に記載の眼科治療用ゲル材料;
(10)前記ゲル前駆体クラスターが、1.5〜2.5のフラクタル次元を有する、上記(1)〜(9)のいずれか1に記載の眼科治療用ゲル材料;
(11)前記ゲル前駆体クラスターが、10〜1000nmの範囲の直径を有する、上記(1)〜(10)のいずれか1に記載の眼科治療用ゲル材料;
(12)硝子体注入物として用いられる、上記(1)〜(11)のいずれか1に記載の眼科治療用ゲル材料;及び
(13)人工硝子体として用いられる、上記(1)〜(11)のいずれか1に記載の眼科治療用ゲル材料
を提供するものである。
(14)臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有するゲル前駆体クラスターを含む、眼科治療用ポリマー組成物;
(15)前記モノマーユニットがビニル骨格を有するものであり、又は前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、上記(14)に記載の眼科治療用ポリマー組成物;
(16)前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーユニットからなる、上記(14)又は(15)に記載の眼科治療用ポリマー組成物;
(17)前記求核性官能基が、アミノ基、−SH、及び−CO2PhNO2よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、N−ヒドロキシ−スクシンイミジル(NHS)基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、及びニトロフェニル基よりなる群から選択される、上記(16)に記載の眼科治療用ポリマー組成物;
(18)前記求核性官能基が−SHであり、前記求電子性官能基がマレイミジル基である、上記(16)に記載の眼科治療用ポリマー組成物;
(19)前記ゲル前駆体クラスターは、第1のポリマーユニットの含有量が第2のポリマーユニットの含有量より多く、又は第2のポリマーユニットの含有量が第1のポリマーユニットの含有量より多い、上記(16)に記載の眼科治療用ポリマー組成物;
(20)前記ゲル前駆体クラスターの前記損失弾性率G”が、1Hzの周波数において、0.005〜5Paの範囲である、上記(14)〜(19)のいずれか1に記載の眼科治療用ポリマー組成物;
(21)前記ゲル前駆体クラスターが、1.5〜2.5のフラクタル次元を有する、上記(14)〜(20)のいずれか1項記載の眼科治療用ポリマー組成物;及び
(22)前記ゲル前駆体クラスターが、10〜1000nmの範囲の直径を有する、上記(14)〜(21)のいずれか1に記載の眼科治療用ポリマー組成物
を提供するものである。
(23)上記(16)〜(22)のいずれか1に記載の眼科治療用ポリマー組成物を含む、キット;
(24)架橋剤をさらに含む、上記(23)に記載のキット;及び
(25)前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーユニットからなり、以下の(a)と(b)の2種類のポリマー組成物が互いに混合されることなく収納されていることを特徴とする、請求項23に記載のキット:
(a)第1のポリマーユニットの含有量が第2のポリマーユニットの含有量より多い第1のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物;
(b)第2のポリマーユニットの含有量が第1のポリマーユニットの含有量より多い第2のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物
を提供するものである。
本発明の眼科治療用ゲル材料において用いられるゲル前駆体クラスターは、上述のように、ゲル化の寸前の状態、すなわち臨界ゲル化濃度未満の条件で前駆体ユニットを反応ないし架橋させることによって得られるゾル状のポリマークラスターである。ここで、「臨界ゲル化濃度」とは、特定の前駆体ユニットの架橋によって3次元構造のゲルを構築する系において、当該ゲル化を達成するために必要な前駆体ユニットの最低濃度を意味し、最低ゲル化濃度とも呼ばれる。本発明において、臨界ゲル化濃度という語には、例えば、2種以上の前駆体ユニットが用いられる系では、それら全体の濃度がゲル化に至る濃度に達しない場合に加えて、1種の前駆体ユニットの濃度だけが低い場合、すなわち各前駆体ユニットの比率が非当量であることによってゲル化を生じさせない場合も含まれる。
本発明の眼科治療用ゲル材料の主成分であるハイドロゲルは、ポリマー含有量が低濃度でありながら、長期間安定した低膨潤圧と適切な弾性率を保持し、硝子体手術等の外科的眼科手術において眼内タンポナーデ材料及び人工硝子体として好適なものである。
本発明の眼科治療用ゲル材料は、典型的には、以下のゲル化反応工程を行うことにより製造することができる。
a)臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニット(前駆体ユニット)を架橋させてゲル前駆体となるクラスターを形成する工程(図1a)
b)前記ゲル前駆体クラスターを互いに架橋させることによって、最終的な目的物である3次元網目構造を有するゲルを得る工程(図1b)
本発明の眼科治療用ゲル材料は、任意の適切な手段を用いて、眼内に注入することができる。好ましくは、ゲル前駆体クラスターを含む水溶液等を注射器により眼内に注入し、そのまま眼内で、すなわちin vivoでゲル化させハイドロゲルを形成させて用いることができる。ゲル化する前の段階のゾル状態にあるゲル前駆体クラスターを含む溶液として注入することができるため操作に優れ、通常使用される注射針(25ゲージ)よりも細い針で使用することが可能となる。このような手法が可能となるのは、上述のように本発明で用いるハイドロゲルが、従来よりもはるかに短時間でゲル化し得るからである。
以下の(a)と(b)の2種類のポリマー組成物が互いに混合されることなく収納されているものであることができる。
(a)第1のポリマーユニットの含有量が第2のポリマーユニットの含有量より多い第1のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物;
(b)第2のポリマーユニットの含有量が第1のポリマーユニットの含有量より多い第2のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物
TAPEG(テトラアミン−ポリエチレングリコール)とTNPEG(テトラN−ヒドロキシ−スクシンイミジル−ポリエチレングリコール(NHS−PEG))を、末端にヒドロキシル基を有するTHPEG(テトラヒドロキシル−ポリエチレングリコール)をそれぞれアミノ化、スクシンイミジル化することによって得た。
開始剤のペンタエリスリトール(0.4572mmol、62.3mg)をDMSO/THF(v/v=3:2)50mLの混合溶媒に溶解させ、メタル化剤にカリウムナフレン(0.4157mmol、1.24mg)を用い、エチレンオキシド(200mmol、10.0mL)を加え、約2日間、Ar存在下、60℃で加熱攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルに再沈殿させ、濾過により沈殿物を取り出した。さらに、ジエチルエーテルで3回洗浄し、得られた白色固体を減圧乾燥することにより、20kのTHPEGを得た。
THPEG(0.1935mmol、3.87g、1.0equiv)をベンゼンに溶解させ、凍結乾燥した後、THF62mLに溶解させ、トリエチルアミン(TEA)(0.1935mmol、3.87g、1.0equiv)を加えた。別のナスフラスコにTHF31mLとメタンスルホニルクロライド(MsCl)(0.1935mmol、3.87g、1.0equiv)を加え、氷浴につけた。THPEG、TEAのTHF溶液にMsClのTHF溶液を約1分間かけて滴下し、30分間氷浴中で攪拌した後、室温で1時間半攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルに再沈殿させ、濾過により沈殿物を取り出した。さらに、ジエチルエーテルで3回洗浄し、得られた白色固体をナスフラスコに移し、25%アンモニア水250mLを加え、4日間攪拌した。反応終了後、エバポレーターにより溶媒を減圧留去し、水を外液に2、3回透析を行い、凍結乾燥することにより、白色固体のTAPEGを得た。作製したTAPEGの化学式は式(Ia)に示した。式(Ia)中、n11〜n14は、TAPEGの分子量が約10,000(10kDa)のとき50〜60であり、分子量が約20,000(20kDa)のとき100〜115であった。
THPEG(0.2395mmol、4.79g、1.0equiv)をTHFに溶解させ、0.7mol/Lグルタル酸/THF溶液(4.790mmol、6.85mL、20equiv)を加え、Ar存在下、6時間攪拌した。反応終了後、2−プロパノールに滴下し、遠心分離機に3回かけた。得られた白色固体は300mLナスフラスコに移し、エバポレーターにより溶媒を減圧留去した。残渣をベンゼンに溶解させ、不溶物を濾過によって取り除いた。得られた濾液を凍結乾燥により溶媒を除去することで、末端がカルボキシル基で修飾された白色固体のTetra−PEG−COOHを得た。このTetra−PEG−COOH(0.2165mmol、4.33g、1.0equiv)をTHFに溶解させ、N−ハイドロスクシンアミド(2.589mmol、0.299g、12equiv)、N、N’−ジイソプロピルスクシンアミド(1.732mmol、0.269mL、8.0equiv)を加え、3時間、40℃で加熱攪拌した。反応終了後、エバポレーターにより溶媒を減圧留去した。クロロホルムに溶解させ、飽和食塩水で3回抽出し、クロロホルム層を取り出した。さらに、硫酸マグネシウムで脱水、濾過を行った後、エバポレーターにより溶媒を減圧留去した。得られた残渣のベンゼン凍結乾燥を行い、白色固体のTNPEGを得た。作製したTNPEGの化学式は式(IIa)に示した。式(IIa)中、n21〜n24は、TNPEGの分子量が約10,000(10k)のとき45〜55であり、分子量が約20,000(20k)のとき90〜115であった。
ゲル化反応における前駆体となるゲル前駆体クラスターを以下のとおり合成した。
まず、実施例1で合成したTAPEG(1.0 x 104 g/mol)及びTNPEG(1.0 x 104 g/mol)をそれぞれ同量の81 mMのリン酸バッファーとクエン酸−リン酸バッファーに溶解させた。このとき、物質量比をTAPEG/TNPEG = 1/0.23、全体のポリマー濃度を60 g/Lとした。得られた2つの溶液を別の容器で混合させ、自転・公転ミキサーにより脱泡・撹拌した。その後、混合液を素早くファルコンチューブに移し、乾燥を防ぐためにキャップをした上で、室温で12時間静置した。
SHPEG及びMAPEGを用いて、同様にゲル前駆体クラスター2を合成した。全体のポリマー濃度を60 g/Lとした。この際、SHPEG:MAPEGが(1−r):rのモル比となるよう、いずれかが過剰に含まれる2種のゲル前駆体クラスターを含む複数のサンプルを調製した。
実施例2で合成したゲル前駆体クラスターを用いて、ハイドロゲルを以下のとおり合成した。
実施例2で得られたゲル前駆体クラスター1の溶液を25 g/Lになるように水で希釈した。溶液中の未反応のアミノ基量を算出し、それと等量になるように架橋剤(Bis-(sulfosuccinimidyl) glutarate(BS2G))を添加し、自転・公転ミキサーにより脱泡・撹拌した。その後、混合液を素早くファルコンチューブに移し、乾燥を防ぐためにキャップをした上で、室温で12時間静置した。
実施例2で得られたゲル前駆体クラスター2を用いて同様にハイドロゲルを作成した。SHPEGが過剰なゲル前駆体クラスター(10 g/L;r=0.37)と、MAPEGが過剰なゲル前駆体クラスター(10 g/L;r=0.63)をNaClを含むクエン酸バッファーでそれぞれ6 g/Lに希釈し、等量を混合した。図3と同様に、ゲル前駆体クラスターの濃度を変えてゲル化を行った場合の反応時間を図4に示す。図中の○がゲル前駆体クラスターによりゲル化させた本発明のハイドロゲルの実施例であり、□がゲル前駆体クラスターを用いずに従来の手法によりポリマーユニットから直接ゲル化させた比較例である。特に、高分子含有量が7g/L程度の低濃度の場合では、本発明のゲル前駆体クラスターを用いた場合には、3分でゲル化した。これは、硝子体手術時においてゲル前駆体クラスターを眼内に注入し、in vivoでゲル化させることができることを示している。
1.ゲル前駆体クラスターのサイズ
実施例2で合成したゲル前駆体クラスター1のサイズ分布を測定した結果を図5に示す。横軸のRhはゲル前駆体クラスターの粒子直径(nm)、縦軸のG(Γ-1)は、特性緩和時間分布関数である。その結果、ゲル前駆体クラスターの粒子直径は、数百nmであり、100nm程度のものが最も多いことが分かった。実施例2で合成したゲル前駆体クラスター2についてもほぼ同様の結果が得られた。
溶液中のゲル前駆体クラスター1について、レオメーター(Physica MCR501、Anton Paar社製)を用いて動的粘弾性測定を行い、貯蔵弾性率G’及び損失弾性率G”を算出した。その結果、1HzにおけるG”は、0.1<G”<100Paの範囲であり、G’<G”<100G’であった。このことから、実施例2で得られたゲル前駆体クラスター1は、ゲル化臨界には至っていない構造であることを確認した。実施例2で合成したゲル前駆体クラスター2についてもほぼ同様の結果が得られた。
実施例2で得られたゲル前駆体クラスター1について、種々のポリマーユニットの初期濃度を用いた場合の、ゲル化臨界点における動的粘度特性を測定した結果を図6に示す。図6の縦軸は、貯蔵弾性率G’(図中の○)及び損失弾性率G”(図中の△)であり、横軸は周波数である。(a)〜(d)はそれぞれ、初期濃度の条件である。図6に示すように、初期濃度が低くなるほど、G’とG”の冪乗則が増加した。この結果を用いて、動的スケーリング理論によりゲル前駆体クラスターのフラクタル次元を計算した。その結果を図7に示す。図7の縦軸はフラクタル次元、横軸は初期濃度である。図7より、濃度が低くなるほど、フラクタル次元Dは理論の予測値(図中の点線)から下方に乖離し、より疎な構造が形成されていることが示唆された。実施例2で合成したゲル前駆体クラスター2についてもほぼ同様の結果が得られた。
また、実施例3で得られたハイドロゲル1の弾性率のポリマー濃度依存性を測定した。その結果、図8に示すように、20g/Lの低濃度領域であり、かつ貯蔵弾性率G’が400Paより小さい低弾性率領域において、弾性率が高分子含有量に比例することが示された。これは、ゲル前駆体クラスターからゲル化させる手法を用いることによって、低弾性率領域においても、ゲルの弾性率の制御が可能であることを実証するものである。
実施例2で得られたゲル前駆体クラスター2をウサギの眼内に注入し、実施例3のハイドロゲル2を形成させ、人工硝子体としての効果を以下のとおり検証を行った。
実施例2で作成したSHPEGが過剰なゲル前駆体クラスター(10 g/L;r=0.37)と、MAPEGが過剰なゲル前駆体クラスター(10 g/L;r=0.63)の混合溶液を、硝子体を切除したウサギの左目に注射針(27ゲージ)により注入した(サンプル数:7)。硝子体腔内でゲル化したことを確認した。
実施例2で得られたゲル前駆体クラスター2を注入して眼内でハイドロゲルを形成させたウサギの眼について細隙灯実験を行った結果を図12に示す。図12は、本発明の実施例(左図)を注入したもの、平衡塩類溶液のみを注入したもの(中央図)、及び比較例ハイドロゲルを注入したもの(右図)の前眼部の画像である。ここで、比較例のハイドロゲルは、TAPEG+TNPEGを1:1(濃度:100g/L)で混合して、ゲル前駆体クラスターの形成を経ることなく、直接ゲル化させたものである。その結果、比較例のハイドロゲルを注入した右図では、炎症による硝子体の白濁が見られたが、一方、本発明の実施例(左図)と対照(中央図)では、炎症の発生は見られなかった。
Claims (25)
- ゲル前駆体クラスターが互いに架橋して3次元網目構造を形成しているハイドロゲルを含む眼科治療用ゲル材料であって、
前記ゲル前駆体クラスターは、臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有するものであり、
前記ハイドロゲルは、
50g/L以下の高分子含有量、
1Hzの周波数において1〜10000Paの貯蔵弾性率G’、及び
1.5〜2.5のフラクタル次元
を有することを特徴とする、該眼科治療用ゲル材料。 - 前記ハイドロゲルが、1〜100Paの損失弾性率G”を有する、請求項1に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 水溶液中、30〜40℃の範囲における前記ハイドロゲルの体積が、ゲル作成時の体積に対して90〜500%の体積変化の範囲の膨潤度であり、0.1〜5kPaの膨潤圧を有する、請求項1又は2に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 前記モノマーユニットがビニル骨格を有するものであり、又は前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーユニットからなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 前記求核性官能基が、アミノ基、−SH、及び−CO2PhNO2よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、N−ヒドロキシ−スクシンイミジル(NHS)基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、及びニトロフェニル基よりなる群から選択される、請求項5に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 前記求核性官能基が−SHであり、前記求電子性官能基がマレイミジル基である、請求項5に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 前記ゲル前駆体クラスターが、第1のゲル前駆体クラスターと第2のゲル前駆体クラスターからなり、
前記第1のゲル前駆体クラスターは、第1のポリマーユニットの含有量が第2のポリマーユニットの含有量より多く、
前記第2のゲル前駆体クラスターは、第2のポリマーユニットの含有量が第1のポリマーユニットの含有量より多い、
請求項5に記載の眼科治療用ゲル材料。 - 前記ゲル前駆体クラスターの前記損失弾性率G”が、1Hzの周波数において、0.005〜5Paの範囲である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 前記ゲル前駆体クラスターが、1.5〜2.5のフラクタル次元を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 前記ゲル前駆体クラスターが、10〜1000nmの範囲の直径を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 硝子体注入物として用いられる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 人工硝子体として用いられる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の眼科治療用ゲル材料。
- 臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有するゲル前駆体クラスターを含む、眼科治療用ポリマー組成物。
- 前記モノマーユニットがビニル骨格を有するものであり、又は前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、請求項14に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
- 前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーユニットからなる、請求項14又は15に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
- 前記求核性官能基が、アミノ基、−SH、及び−CO2PhNO2よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、N−ヒドロキシ−スクシンイミジル(NHS)基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、及びニトロフェニル基よりなる群から選択される、請求項16に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
- 前記求核性官能基が−SHであり、前記求電子性官能基がマレイミジル基である、請求項16に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
- 前記ゲル前駆体クラスターは、第1のポリマーユニットの含有量が第2のポリマーユニットの含有量より多く、又は第2のポリマーユニットの含有量が第1のポリマーユニットの含有量より多い、請求項16に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
- 前記ゲル前駆体クラスターの前記損失弾性率G”が、1Hzの周波数において、0.005〜5Paの範囲である、請求項14〜19のいずれか1項に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
- 前記ゲル前駆体クラスターが、1.5〜2.5のフラクタル次元を有する、請求項14〜20のいずれか1項に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
- 前記ゲル前駆体クラスターが、10〜1000nmの範囲の直径を有する、請求項14〜21のいずれか1項に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
- 請求項16〜22のいずれか1項に記載の眼科治療用ポリマー組成物を含む、キット。
- 架橋剤をさらに含む、請求項23に記載のキット。
- 前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーユニットからなり、以下の(a)と(b)の2種類のポリマー組成物が互いに混合されることなく収納されていることを特徴とする、請求項23に記載のキット:
(a)第1のポリマーユニットの含有量が第2のポリマーユニットの含有量より多い第1のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物;
(b)第2のポリマーユニットの含有量が第1のポリマーユニットの含有量より多い第2のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016000913A JP6692021B2 (ja) | 2016-01-06 | 2016-01-06 | 眼科治療用ゲル材料 |
EP16883795.3A EP3400972A4 (en) | 2016-01-06 | 2016-12-21 | Gel material for use in ophthalmic treatment |
US16/067,291 US20190015559A1 (en) | 2016-01-06 | 2016-12-21 | Gel material for ophthalmic treatment use |
PCT/JP2016/088111 WO2017119296A1 (ja) | 2016-01-06 | 2016-12-21 | 眼科治療用ゲル材料 |
US18/595,720 US20240197964A1 (en) | 2016-01-06 | 2024-03-05 | Gel material for ophthalmic treatment use |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016000913A JP6692021B2 (ja) | 2016-01-06 | 2016-01-06 | 眼科治療用ゲル材料 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017121307A true JP2017121307A (ja) | 2017-07-13 |
JP6692021B2 JP6692021B2 (ja) | 2020-05-13 |
Family
ID=59274293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016000913A Active JP6692021B2 (ja) | 2016-01-06 | 2016-01-06 | 眼科治療用ゲル材料 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190015559A1 (ja) |
EP (1) | EP3400972A4 (ja) |
JP (1) | JP6692021B2 (ja) |
WO (1) | WO2017119296A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020027016A1 (ja) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | 国立大学法人 東京大学 | スポンジ様の多孔体構造を有する高分子ゲル |
WO2020189645A1 (ja) * | 2019-03-20 | 2020-09-24 | 株式会社リコー | 細胞培養担体、並びにその製造方法及び製造装置 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220133871A (ko) * | 2020-01-28 | 2022-10-05 | 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠 | 재생 의료용 겔 재료 |
CA3175025A1 (en) * | 2020-03-25 | 2021-09-30 | Fukuoka University | Agent to be used in intraocular membrane detachment surgery |
CN111617313B (zh) * | 2020-04-29 | 2022-09-06 | 天津医科大学眼科医院 | 一种眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用 |
JP2021176422A (ja) * | 2020-05-08 | 2021-11-11 | 国立大学法人 東京大学 | 止血用ポリマー材料キット |
JP2022021475A (ja) * | 2020-07-22 | 2022-02-03 | 国立大学法人 東京大学 | 腱又は靭帯の治療用ゲル材料 |
CN115702948A (zh) * | 2021-08-09 | 2023-02-17 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种基于对称/非对称组合交联的性能定制化眼科凝胶绷带的制备和应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007111300A (ja) * | 2005-10-21 | 2007-05-10 | National Institute For Materials Science | 局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料 |
WO2007083522A1 (ja) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Next21 K. K. | 医療用ゲル形成組成物,その組成物の投与デバイス及び薬剤放出制御担体 |
JP2011246712A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
JP2014167179A (ja) * | 2013-02-28 | 2014-09-11 | Univ Of Tokyo | 束状構造を有するゲルファイバー集合体の製造方法 |
WO2015075024A1 (en) * | 2013-11-20 | 2015-05-28 | Cosmo Technologies Ltd | Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection. |
JP2015137430A (ja) * | 2014-01-20 | 2015-07-30 | 国立大学法人福井大学 | ゲル繊維およびその不織布 |
WO2016143647A1 (ja) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | 国立大学法人 東京大学 | ゲル前駆体クラスターを用いた低濃度ゲルの製造方法、及び当該製造方法により得られるゲル |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05184663A (ja) | 1991-02-27 | 1993-07-27 | Shiseido Co Ltd | 硝子体注入物 |
US8192485B2 (en) * | 2002-11-13 | 2012-06-05 | The United States of America, as represented by the Department of Veterens Affairs | Reversible hydrogel systems and methods therefor |
US9517201B2 (en) * | 2008-04-04 | 2016-12-13 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Nanocarrier and nanogel compositions |
JP2010104632A (ja) | 2008-10-31 | 2010-05-13 | Hoya Corp | ゲル化能を有する眼科用組成物 |
JP5706691B2 (ja) * | 2008-12-19 | 2015-04-22 | 株式会社ネクスト21 | ハイドロゲルの製造方法,及びハイドロゲル |
WO2012147497A1 (ja) * | 2011-04-27 | 2012-11-01 | 株式会社メニコン | 人工硝子体材料 |
-
2016
- 2016-01-06 JP JP2016000913A patent/JP6692021B2/ja active Active
- 2016-12-21 US US16/067,291 patent/US20190015559A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-21 WO PCT/JP2016/088111 patent/WO2017119296A1/ja active Application Filing
- 2016-12-21 EP EP16883795.3A patent/EP3400972A4/en active Pending
-
2024
- 2024-03-05 US US18/595,720 patent/US20240197964A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007111300A (ja) * | 2005-10-21 | 2007-05-10 | National Institute For Materials Science | 局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料 |
WO2007083522A1 (ja) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Next21 K. K. | 医療用ゲル形成組成物,その組成物の投与デバイス及び薬剤放出制御担体 |
JP2011246712A (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-08 | Confluent Surgical Inc | 様々な架橋度を有するヒドロゲル移植物 |
JP2014167179A (ja) * | 2013-02-28 | 2014-09-11 | Univ Of Tokyo | 束状構造を有するゲルファイバー集合体の製造方法 |
WO2015075024A1 (en) * | 2013-11-20 | 2015-05-28 | Cosmo Technologies Ltd | Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection. |
JP2015137430A (ja) * | 2014-01-20 | 2015-07-30 | 国立大学法人福井大学 | ゲル繊維およびその不織布 |
WO2016143647A1 (ja) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | 国立大学法人 東京大学 | ゲル前駆体クラスターを用いた低濃度ゲルの製造方法、及び当該製造方法により得られるゲル |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YU JING ET AL: "In situ covalently cross-linked PEG hydrogel for ocular drug delivery applications", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 470, JPN6017008894, 2014, pages 151 - 157, XP028849341, ISSN: 0004164081, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.04.053 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020027016A1 (ja) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | 国立大学法人 東京大学 | スポンジ様の多孔体構造を有する高分子ゲル |
JPWO2020027016A1 (ja) * | 2018-07-31 | 2021-08-10 | 国立大学法人 東京大学 | スポンジ様の多孔体構造を有する高分子ゲル |
JP7272672B2 (ja) | 2018-07-31 | 2023-05-12 | 国立大学法人 東京大学 | スポンジ様の多孔体構造を有する高分子ゲル |
WO2020189645A1 (ja) * | 2019-03-20 | 2020-09-24 | 株式会社リコー | 細胞培養担体、並びにその製造方法及び製造装置 |
CN113614179A (zh) * | 2019-03-20 | 2021-11-05 | 株式会社理光 | 细胞培养载体及其制造方法和装置 |
JP7472900B2 (ja) | 2019-03-20 | 2024-04-23 | 株式会社リコー | 細胞培養担体、並びにその製造方法及び製造装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3400972A4 (en) | 2019-09-04 |
US20240197964A1 (en) | 2024-06-20 |
JP6692021B2 (ja) | 2020-05-13 |
WO2017119296A1 (ja) | 2017-07-13 |
US20190015559A1 (en) | 2019-01-17 |
EP3400972A1 (en) | 2018-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2017119296A1 (ja) | 眼科治療用ゲル材料 | |
KR101428898B1 (ko) | 유리체 대용물로서 사용하기 위한 가교 산화된 히알우론산 | |
JP4551563B2 (ja) | ヒアルロン酸ゲルの製造方法及び医用材料 | |
JP6712081B2 (ja) | ゲル前駆体クラスターを用いた低濃度ゲルの製造方法、及び当該製造方法により得られるゲル | |
Baker et al. | Stable oxime-crosslinked hyaluronan-based hydrogel as a biomimetic vitreous substitute | |
EA026886B1 (ru) | Способ одновременного замещения и сшивки полисахарида по его гидроксильным функциональным группам | |
CN106714780A (zh) | 热凝胶组合物 | |
JP7038697B2 (ja) | 網膜剥離および他の眼性障害を治療するための方法およびポリマー組成物 | |
EP4385533A1 (en) | Biological polysaccharide hydrogel, preparation method therefor and application thereof | |
BR112020024735A2 (pt) | composição de hidrogel compreendendo um polímero reticulado | |
JP2022533772A (ja) | キトサンおよびその用途 | |
JPH0959303A (ja) | 生体適合性ヒアルロン酸ゲル及びその用途 | |
JP2021510611A (ja) | 網膜剥離および他の眼の障害を治療するための方法、ポリマー含有製剤およびポリマー組成物 | |
US9962469B2 (en) | Adhesion-preventing preparation comprising composition comprising polycationic triblock copolymer and polyanionic polymer | |
JPWO2014157186A1 (ja) | 温度応答性ポリマーを含む低膨潤度の新規ハイドロゲル | |
WO2016049791A1 (zh) | 一种用于玻璃体替代材料的原位凝胶及其制备方法与应用 | |
KR101759218B1 (ko) | 온도 감응성 및 가교성 포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및 용도 | |
JP2017502808A (ja) | 眼科用粘性手術用具 | |
WO2010050215A1 (ja) | ゲル化能を有する眼科用組成物 | |
JP7093372B2 (ja) | 新規な粘弾性溶液及びそのリウマチ学における使用 | |
US20230293778A1 (en) | Gel material for regenerative medicine | |
WO2021193707A1 (ja) | 眼内膜剥離術に用いられる剤 | |
WO2024061439A1 (en) | Injectable hydrogel for drug delivery | |
Reesha K | Design and Fabrication of PEG and PVA Based Hydrogels for Potential Use as Artificial Vitreous Substitutes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20161130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20161130 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200128 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200303 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200323 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6692021 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |