CN111741776A - 用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法、含聚合物的制剂和聚合物组合物 - Google Patents

用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法、含聚合物的制剂和聚合物组合物 Download PDF

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Abstract

提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法、含聚合物的制剂和聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物或含聚合物的制剂。在某些实施方案中，所述水凝胶通过以下的反应形成：(a)核官能聚合物，其是被(i)多个‑OH基，(ii)多个巯基官能团‑R1‑SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个‑OC(O)‑(C1‑C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物，例如巯基化聚(乙烯醇)聚合物，与(ii)电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物，例如包含α‑β不饱和酯基的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，所述水凝胶通过使本文中所述的生物相容性聚合物，例如热敏聚合物、核官能聚合物、电子官能聚合物或pH敏感性聚合物固化来形成。

Description

用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法、含聚合物的制 剂和聚合物组合物
早期提交申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月12日提交的美国临时申请no.62/616,610，和于2018年1月12日提交的美国临时申请no.62/616,614的权益，其各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法和含聚合物的制剂或聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物。还提供了包含可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物的眼用制剂。
背景技术
视网膜病症，例如视网膜脱离(retinal detachment)、视网膜撕裂(retinaltear)和黄斑裂孔(macular hole)是对象中视力丧失的重要原因。视网膜脱离的特征在于视网膜的感觉层已从其下面的视网膜色素上皮和脉络膜的支持组织中分离。在许多情况下，视网膜脱离由视网膜撕裂或存在玻璃体牵拉引起，这两种情况均可自发发生或可能由于创伤引起。视网膜脱离也可能由病理状况引起，例如早产儿中早产儿的视网膜病变或糖尿病个体中的糖尿病视网膜病变。随着时间的推移，由于位于视网膜外部部分的感光细胞的丢失，视网膜脱离可导致视力丧失。
当视网膜中存在撕裂时，或当存在牵拉力导致视网膜与其下面的结构分离时，液体玻璃体穿过开口并进入视网膜下空间，从而在视网膜下空间中引起进一步的渗出。视网膜可逐渐地与下面的视网膜色素上皮分离和脱离。这会从脉络膜剥夺外部视网膜的其氧气和营养物的正常供应，并可导致对视网膜的损伤。
视网膜脱离的治疗涉及重建感觉视网膜与其下面的支持组织之间的连接。如果不能及时修复脱离的视网膜，则视网膜色素上皮和神经胶质细胞可增殖，在视网膜下方和前方形成纤维束，这从而使视网膜保持在固定和脱离的位置。在脱离视网膜的手术修复中，去除填充眼的玻璃体凝胶，从而允许手术到达视网膜组织，并且将填塞剂(tamponade agent)置于眼中以向视网膜施加力，从而在视网膜愈合的同时将视网膜组织保持在其所期望的位置。
通常用于目前医学实践中的填塞剂包括膨胀性眼内气体或硅油。眼内气体是视网膜填塞的最常用形式。当将眼内气体注射到眼中时，它会缓慢膨胀至其初始体积的数倍。为了使视网膜的中央部分保持附着，需要在手术之后使患者保持面部朝下的状态2至6周，以使得气泡针对视网膜的中央向上定向。该要求给患者带来了极大的负担。气体填塞的另一个限制性是，随着气泡在眼中上升，它无法填塞差病理状况(眼的下半部中视网膜断裂(retinal break)/脱离)。目前尚不存在填塞差视网膜病理状况的方式。此外，眼中气体的使用禁止患者航空旅行或接受一些吸入性麻醉剂，持续长至8周。此外，气体导致暂时性但深远的折射偏移(refractive shift)(折射率＜1.2，远低于玻璃体的折射率)，这导致不良视力持续长至8周，直至气泡被吸收为止。
硅油的比重为0.97g/cm3，其略低于正常眼液(eye fluid)的比重，使所述油略带浮力，并且导致差的视网膜填塞效果。当油在眼中时，由于针对视网膜油施加的填塞力较弱，视网膜再脱离是常见的。另外，油的折射率(＞1.4)超过天然玻璃体的折射率，当油在眼中时，导致折射误差偏移5至10屈光度。此外，与其本身在数周内基本上消失的气体不同，硅油去除需要在手术室中进行第二去除手术。此外，许多患者中的硅油会导致角膜病变、青光眼和白内障形成。
因此，眼内气体和油二者在其功能和在将它们施加于对象或患者的负担二者中均具有主要限制。对于眼内气体，限制性包括：1)在手术之后数周使对象或患者保持面部朝下的状态；2)当视网膜病理状况处于视网膜的下半部中时效果不佳；3)不佳的术后视力；以及4)数月不能乘飞机旅行。对于硅油，虽然在无法定位或需要航空旅行时可使用硅油，但它仍是一种不良的填塞剂，并且需要第二去除手术。
已经研究了许多不同的填塞剂；然而，由于例如毒性、乳化、不充分的降解速率和/或具有促炎性，它们通常作为填塞剂在此处受限。过去也已建议使用某些水凝胶；然而，所受试的那些遭遇多种限制，包括在眼中缺乏足够的生物相容性以及无法通过小针注射水凝胶，以使得聚合物不会发生剪切或丧失黏度。
某些水凝胶的一个显著限制性是它们对炎性应答的强促进，包括纤维膜的增殖、降解凝胶的吞噬细胞的募集和/或对光受体的毒性，如通过降低的ERG振幅所测量的。
某些水凝胶制剂的另外限制性包括在通过小孔径针注射之后发生剪切和丧失弹性，或者简单地聚集和/或丧失表面张力的趋势，这使得凝胶在视网膜撕裂的情况下漂移。
对于一些水凝胶，尚未表明它们是否能够提供足够的填塞力，聚合物的植入是创伤性的，并且花费太长时间以膨胀至平衡，和/或由于低交联度而在注射期间发生剪切稀化。
因此，存在对新方法的需要，所述方法使用新材料作为填塞剂用于修复视网膜脱离、视网膜撕裂、黄斑裂孔和相关的视网膜病症。存在对视网膜填塞剂的需要，所述填塞剂将降低患者发病率(由于在使用硅油时需要反复手术)并且改善患者顺应性和舒适度(避免在使用眼内气体时保持面部朝下的状态)。这样的填塞剂将期望地在所有方向上施加向外的眼内力，以360度膨胀以去除对限制性患者位置的需要，并且是可生物降解且可吸收的。本发明满足了这些需要并提供了另一些优点，包括生物相容性、所期望的降解速率、缺乏乳化、对通过小针注射的适应性、足够的表面张力、对视力无影响(或最小的影响)、对于对象位置无限制，以及缺乏毒性。
发明概述
提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法、含聚合物的制剂和聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物或含聚合物的制剂。还提供了包含可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物的眼用制剂。在某些实施方案中，所述水凝胶通过以下的反应形成：(a)核官能聚合物(nucleo-functional polymer)，其是包含(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，(iii)至少一个聚乙二醇基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团的生物相容性聚合物，与(b)电子官能聚合物(electro-functional polymer)，其是包含至少一个巯基反应性基团，例如α-β不饱和酯的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，水凝胶通过以下的反应形成：(a)核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物，例如巯基化聚(乙烯醇)聚合物，与(b)电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物，例如包含α-β不饱和酯基的聚(乙二醇)聚合物。提供了用于治疗方法的包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的制剂。在某些实施方案中，该方法涉及向对象的眼施用(a)核官能聚合物，其是包含(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，(iii)至少一个聚乙二醇基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团的生物相容性聚合物，和(b)电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团，例如α-β不饱和酯的生物相容性聚合物。核官能聚合物和电子官能聚合物是期望的低黏度材料，其可通过窄号针(narrow-gauge needle)容易地注射到患者的眼中，从而允许通过患者眼中的小手术口(surgical port)施用聚合物。这使得对患者眼的创伤最小化并且在手术上是可行的。核官能聚合物与电子官能聚合物一旦混合就开始自发反应，其中当聚合物在患者眼中的同时发生核官能聚合物与电子官能聚合物之间的绝大部分反应，从而在患者的眼中形成水凝胶，其将对患者眼中的视网膜组织施加压力并对其提供支持。
在某些实施方案中，该方法涉及向对象的眼施用生物相容性聚合物并使所述生物相容性聚合物固化以在对象眼的玻璃体腔中形成水凝胶。可将生物相容性聚合物暴露于固化剂以促进生物相容性聚合物的固化以形成水凝胶。取决于生物相容性聚合物的特性，固化剂可以是热、酸、离子、具有一个或更多个亲电基团的化合物、具有一个或更多个亲核基团的化合物、酶或促进水凝胶的形成的其他物质。在某些实施方案中，生物相容性官能聚合物是低黏度材料，其可通过窄号针容易地注射到对象的眼中，从而允许通过对象眼中的小手术口施用聚合物。这使得对于对象眼的创伤最小化并且在手术上是可行的。水凝胶的另一些特征可包括：水凝胶的形成使用无毒的材料，以及通过形成水凝胶不会形成毒性副产物，以及水凝胶以在视网膜组织愈合所必需的时间框架中适于支持视网膜组织的速率发生生物降解。适当的生物降解速率是有利的，因为例如在适当的时间从对象的眼自然清除水凝胶，避免了必须进行随后的手术以去除水凝胶填塞剂。下面进一步详细描述本发明的多个方面和实施方案以及对通过本发明提供的多个优点的进一步描述。
本文中所述某些方法和聚合物组合物的一个示例性优点是不需要毒性引发剂或紫外光来促进核官能聚合物与电子官能聚合物之间的反应。本文中所述的方法和聚合物组合物的另一些示例性优点是核官能聚合物与电子官能聚合物之间的反应不产生副产物或导致形成任何医学上明显的热量。因此，本文中所述的方法和聚合物组合物比先前文献中描述的多种聚合物组合物安全得多。本文中所述方法和聚合物组合物的另外的示例性优点是聚合物可通过患者眼中的小手术口插入而不会引起聚合物的任何显著降解，并且由聚合物的反应形成的所得水凝胶是无毒的并且以适当的速率发生生物降解以在视网膜组织愈合所必需的时间框架中支持视网膜组织。适当的生物降解速率是有利的，因为例如在适当的时间从患者眼中自然清除水凝胶避免了必须进行随后的手术以去除水凝胶填塞剂。下面进一步详细描述本发明的多个方面和实施方案以及通过本发明提供的多个优点的进一步描述。
因此，本发明的一个方面提供了使对象的眼中视网膜组织与水凝胶接触的方法。在某些实施方案中，所述方法包括(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在一些实施方案中，所述方法包括(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。
所述核官能聚合物和电子官能聚合物可作为单个组合物一起施用于对象眼的玻璃体腔，或者作为替代地核官能聚合物和电子官能聚合物可分别施用于对象眼的玻璃体腔。所述方法可根据例如核官能聚合物、电子官能聚合物的特性以及由其形成的水凝胶的物理特征进一步表征，如下文在发明详述中所描述。在某些实施方案中，所述方法包括(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的本文中所述的生物相容性聚合物，例如热敏聚合物、核官能聚合物、电子官能聚合物、pH敏感性聚合物、离子敏感性聚合物、光敏感性聚合物、压力敏感性聚合物、自由基敏感性材料或本文中所述的其他材料中的一种，以及(b)使生物相容性聚合物固化以在玻璃体腔中形成水凝胶。所述方法可根据例如生物相容性聚合物的特性，用于促进生物相容性聚合物的固化的技术以及由其形成的水凝胶的物理特征进一步表征，如下文在发明详述中所描述。可受益于所述方法的示例性对象包括，例如在视网膜组织中具有物理不连续性(physical discontinuity)的对象，例如在视网膜组织中具有撕裂、在视网膜组织中具有断裂或在视网膜组织中具有裂孔的对象。在某些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术或已经历针对玻璃体黄斑牵拉(vitreomacular traction)的玻璃体切割术。在某些另外的实施方案中，对象已经历手术以修复浆液性视网膜脱离、以修复牵拉性视网膜脱离、或者以去除视网膜前膜(epiretinal membrane)的至少一部分。
本发明的另一个方面提供了支持对象眼中的视网膜组织的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，本发明提供了支持对象眼中的视网膜组织的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。核官能聚合物和电子官能聚合物可作为单个组合物一起施用于对象眼的玻璃体腔，或者作为替代地核官能聚合物和电子官能聚合物可分别施用于对象眼的玻璃体腔。所述方法可根据例如核官能聚合物、电子官能聚合物的特性以及由其形成的水凝胶的物理特征进一步表征，如下文发明详述中所描述。可受益于该方法的示例性对象包括例如在视网膜组织中具有物理不连续性的对象，例如在视网膜组织中具有撕裂、在视网膜组织中具有断裂或在视网膜组织中具有裂孔的对象。在某些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术或已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术。在某些另外的实施方案中，对象已经历手术以修复浆液性视网膜脱离、以修复牵拉性视网膜脱离、或者以去除视网膜前膜的至少一部分。
本发明的另一个方面提供了支持对象眼中的视网膜组织的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的本文中所述的生物相容性聚合物，例如热敏聚合物、核官能聚合物、电子官能聚合物、pH敏感性聚合物、离子敏感性聚合物、光敏感性聚合物、压力敏感性聚合物、自由基敏感性材料或本文中所述的其他材料中的一种，以及(b)使生物相容性聚合物固化以在玻璃体腔中形成水凝胶。所述方法可根据例如生物相容性聚合物的特性，用于促进生物相容性聚合物的固化的技术以及由其形成的水凝胶的物理特征进一步表征，如下文在发明详述中所描述。可受益于该方法的示例性对象包括例如在视网膜组织中具有物理不连续性的对象，例如在视网膜组织中具有撕裂、在视网膜组织中具有断裂或在视网膜组织中具有裂孔的对象。在某些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术或已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术。在某些另外的实施方案中，对象已经历手术以修复浆液性视网膜脱离、以修复牵拉性视网膜脱离、或者以去除视网膜前膜的至少一部分。
本发明的另一个方面提供了治疗具有视网膜脱离的对象的方法，所述方法包括：(a)向具有视网膜组织的至少一部分脱离的对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中水凝胶在该部分视网膜组织的再附着期间支持视网膜组织；所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，本发明提供了治疗具有视网膜脱离的对象的方法，所述方法包括：(a)向具有视网膜组织的至少一部分脱离的对象眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。核官能聚合物和电子官能聚合物可作为单个组合物一起施用于对象眼的玻璃体腔，或者作为替代地核官能聚合物和电子官能聚合物可分别施用于对象眼的玻璃体腔。所述方法可根据例如核官能聚合物、电子官能聚合物的特性以及由其形成的水凝胶的物理特征进一步表征，如下文发明详述中所描述。视网膜脱离可以是例如孔源性视网膜脱离(rhegmatogenousretinal detachment)、牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。
本发明的另一个方面提供了治疗具有视网膜脱离的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的本文中所述的生物相容性聚合物，例如热敏聚合物、核官能聚合物、电子官能聚合物、pH敏感性聚合物、离子敏感性聚合物、光敏感性聚合物、压力敏感性聚合物、自由基敏感性材料或本文中所述的其他材料中的一种，以及(b)使生物相容性聚合物固化以在玻璃体腔中形成水凝胶。所述方法可根据例如生物相容性聚合物的特性，用于促进生物相容性聚合物的固化的技术以及由其形成的水凝胶的物理特征进一步表征，如下文在发明详述中所描述。可受益于该方法的示例性对象包括例如在视网膜组织中具有物理不连续性的对象，例如在视网膜组织中具有撕裂、在视网膜组织中具有断裂或在视网膜组织中具有裂孔的对象。在某些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术或已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术。在某些另外的实施方案中，对象已经历手术以修复浆液性视网膜脱离、以修复牵拉性视网膜脱离、或者以去除视网膜前膜的至少一部分。
本发明的另一个方面提供了用于在对象的眼中形成水凝胶的可注射眼用制剂，所述制剂包含：(a)核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；(b)聚(乙二醇)聚合物，以及(c)用于向对象的眼施用的水性可药用载体。在某些实施方案中，本发明提供了用于在对象的眼中形成水凝胶的可注射眼用制剂，所述制剂包含：(a)核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头；(b)电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物；以及(c)用于向对象的眼施用的液体可药用载体。在一些实施方案中，本发明提供了用于在对象的眼中形成水凝胶的可注射眼用制剂，所述制剂包含：(a)本文中所述的生物相容性聚合物，例如热敏聚合物、核官能聚合物、电子官能聚合物、pH敏感性聚合物、离子敏感性聚合物、光敏感性聚合物、压力敏感性聚合物、自由基敏感性材料或本文中所述的其他材料中的一种，以及(b)用于向对象的眼施用的液体可药用载体。用于形成水凝胶的这样的可注射眼用制剂可用于本文中所述的方法。
在某些实施方案中，核官能聚合物可以是例如被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性聚(乙烯醇)聚合物。在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含：
Figure BDA0002633457420000091
其中a是1至10的整数，并且b是1至10的整数。
电子官能聚合物可以是例如选自各自被至少一个巯基反应性基团取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，巯基反应性基团是-OC(O)CH＝CH2。在另一些实施方案中，电子官能聚合物具有下式：
Figure BDA0002633457420000092
其中R*每次出现时独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；并且m是5至15，000的整数。
本发明的另一个方面提供了被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的聚亚烷基聚合物，R1是含酯的接头。在某些实施方案中，所述聚合物是被(i)多个巯基官能团-R1-SH和(ii)至少一个聚乙二醇基基团取代的聚(乙烯醇)聚合物。
在某些实施方案中，本文中所述的水凝胶包括以下特性中的一种或更多种：1)通过在眼内提供提高的压力以迫使视网膜针对巩膜向外而以360度提供填塞力(用于所有视网膜病理状况的综合剂(comprehensive agent))；2)具有高表面张力，以防止药剂进入视网膜中断裂之下或断裂成较小的碎片(piece)；3)具有相对低的黏度，以使得该物质可在数分钟内通过小孔径针(例如25号针)进行注射和/或在眼内交联；4)是可降解的，并且在期望量的时间(例如，小于约30天)提供连续的填塞力和/或可易于诱发降解，例如将药剂注射到眼中，这诱发降解，以得到可吸收的副产物；5)具有生物惰性；以及6)具有类似于水的折射率(例如1.3)，其在物质就位的同时会使对象清楚地看到。
发明详述
提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法、含聚合物的制剂以及聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物。实现合适的填塞剂是困难的，部分因为该材料需要满足多个标准，其包括该材料容易施用于眼，一旦在眼内，该材料就在整个视网膜上提供足够的支持/压力，该材料对于对象是无毒的，该材料期望地是光学透明的，并且该材料以适当的速率发生生物降解，以使得在玻璃体切割术之后，使视网膜组织被支持适当量的时间以促进视网膜组织的愈合，而无需进行第二手术以去除填塞剂。
在某些实施方案中，所述水凝胶通过以下的反应形成：(a)核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物，例如巯基化聚(乙烯醇)聚合物，与(b)电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物，例如包含α-β不饱和酯基的聚(乙二醇)聚合物。提供了用于治疗方法的包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的制剂。在一些实施方案中，所述方法涉及向对象的眼施用(a)核官能聚合物，其是包含(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团的生物相容性聚合物，和(b)电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团，例如α-β不饱和酯的生物相容性聚合物。核官能聚合物和电子官能聚合物理想地是低黏度材料，其可通过窄号针容易地注射到患者的眼中，从而允许通过患者眼中的小手术口施用聚合物。这使得对患者眼的创伤最小化。核官能聚合物和电子官能聚合物一旦混合就开始自发反应，其中当聚合物在患者眼中的同时发生核官能聚合物与电子官能聚合物之间的绝大部分反应，从而在患者的眼中形成水凝胶，其将对患者眼中的视网膜组织施加压力并对其提供支持。在某些实施方案中，本文中所述的水凝胶是原位形成的交联水凝胶，以在玻璃体视网膜手术中产生用于视网膜填塞物的临时合成玻璃体。在一些实施方案中，交联可通过在即将注射到眼中之前混合两种溶液来实现。然后，在流体-空气交换之后，由外科医师将混合溶液注射到眼中。在某些实施方案中，水凝胶在混合的数分钟内在眼中形成，并防止修复之后视网膜后的流体泄漏。在一些实施方案中，水凝胶然后降解成可安全地从眼中消除的组分。
在本文中所述的方法和聚合物组合物的某些实施方案中，不需要毒性引发剂或紫外光来促进核官能聚合物与电子官能聚合物之间的反应。在一些实施方案中，本文中所述的方法和聚合物组合物的一些示例性优点是核官能聚合物与电子官能聚合物之间的反应不产生副产物或导致形成任何医学上明显的热量。因此，在某些实施方案中，本文中所述的方法和聚合物组合物比先前文献中描述的多种聚合物组合物安全得多。本文中所述的方法和聚合物组合物的另外的示例性优点是聚合物可通过患者眼中的小手术口插入而不引起聚合物的任何明显降解，并且由聚合物反应形成的所得水凝胶是无毒的，并且以适当的速率发生生物降解以在视网膜组织愈合所必需的时间框架中支持视网膜组织。适当的生物降解速率是有利的，因为例如在适当的时间从患者眼中自然清除水凝胶避免了必须进行随后的手术以去除水凝胶填塞剂。
本发明还提供了这样的方法，其包括向对象的眼施用生物相容性聚合物以及使所述生物相容性聚合物固化以在对象眼的玻璃体腔中形成水凝胶。可将生物相容性聚合物暴露于固化剂以促进生物相容性聚合物的固化以形成水凝胶。取决于生物相容性聚合物的特性，固化剂可以是热、酸、离子、具有一个或更多个亲电基团的化合物、具有一个或更多个亲核基团的化合物、酶或促进水凝胶的形成的其他物质。例如，生物相容性官能聚合物是低黏度材料，其可通过窄号针容易地注射到对象的眼中，从而允许通过对象眼中的小手术口施用聚合物。这使得对于对象眼的创伤最小化并且在手术上是可行的。水凝胶的另一些特征包括：水凝胶的形成使用无毒的材料，以及通过形成水凝胶不会形成毒性副产物，以及水凝胶以在视网膜组织愈合所必需的时间框架中适于支持视网膜组织的速率发生生物降解。适当的生物降解速率是有利的，因为例如在适当的时间从对象的眼自然清除水凝胶，避免了必须进行随后的手术以去除水凝胶填塞剂。
本发明的多个方面在下面的部分中阐述；然而，在一个特定部分中描述的本发明的各方面不限于任何特定部分。
I.定义
为了便于理解本发明，下面定义了许多术语和短语。
除非上下文不合适，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，例如1至12、1至10或1至6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“环烷基”是指3至12、3至8、4至8或4至6个碳的单价饱和环状、双环或桥环(例如，金刚烷基)烃基，在本文中称为例如，来源于环烷的“C4-8环烷基”。示例性环烷基包括但不限于环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷。
术语“芳基”是本领域公认的并且是指碳环芳香族基团。代表性芳基基团包括苯基、萘基、蒽基等。除非另有说明，否则芳香环可在一个或更多个环位置处被以下取代：例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基(sulfhydryl)、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个碳环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共用的(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是芳香族的，例如，另一些环可以是环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。在某些实施方案中，芳香族环在一个或更多个环位置处被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代。在某些另外的实施方案中，芳香族环未被取代，即它是未经取代的。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
术语“杂芳基”是本领域公认的并且是指包含至少一个环杂原子的芳香族基团。在某些情况下，杂芳基包含1、2、3或4个环杂原子。杂芳基基团的一些代表性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure BDA0002633457420000132
唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。除非另有说明，否则杂芳基环可在一个或更多个环位置处被例如以下取代：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共用的(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是杂芳香族的，例如另一些环可以是环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。在某些实施方案中，杂芳基环在一个或更多个环位置处被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代。在某些另外的实施方案中，杂芳基环未被取代，即它是未经取代的。
术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语邻位、间位和对位是本领域公认的并且分别指1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲基苯和邻二甲基苯是同义词。
术语“杂环基”和“杂环基团”是本领域公认的并且是指饱和或部分不饱和的3至10元环结构，或者3至7元环，其环结构包括1至4个杂原子，例如氮、氧和硫。杂环基团中的环原子数可使用Cx-Cx命名法来指定，其中x是指定环原子数的整数。例如，C3-C7杂环基基团是指饱和的或部分不饱和的3-至7-元环结构，其包含1至4个杂原子，例如氮、氧和硫。名称“C3-C7”表示杂环包含总共3至7个环原子，包括占据环原子位置的任何杂原子。C3杂环基的一个实例是氮丙啶基。杂环也可以是单环、双环或其他多环的环体系。杂环可与一个或更多个芳基、部分不饱和的或饱和的环稠合。杂环基包括例如生物素基、色烯基(chromenyl)、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基(dithiazolyl)、高哌啶基、咪唑烷基、异喹啉基、异噻唑烷基、异
Figure BDA0002633457420000133
唑烷基、吗啉基、氧杂环戊基(oxolanyl)、
Figure BDA0002633457420000131
唑烷基、吩呫吨基(phenoxanthenyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、噻唑烷基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、硫代吗啉基、噻喃基、呫吨基、内酯、内酰胺，例如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。除非另有说明，否则杂环体系在一个或更多个位置处任选地被例如以下取代基取代：烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯、膦酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、硫酸酯、硫化物、磺酰氨基、磺酰基和硫代羰基。在某些实施方案中，杂环基未被取代，即它是未经取代的。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未经取代的和经取代的胺二者，例如，由通式-N(R50)(R51)表示的部分，其中R50和R51各自独立地表示氢、烷基、环烷基、杂环基、烯基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61；或R50和R51与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m为0或1至8的整数。在某些实施方案中，R50和R51各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。
术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是本领域公认的并且是指具有与其连接的氧基团的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两种烃。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61之一表示，其中m和R61如上所述。
本文中使用的术语“酰胺”或“酰氨基”是指-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-、-C(O)NRbRc或-C(O)NH2形式的基团，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮或硝基。酰胺可通过碳、氮、Rb、Rc或Ra与另一基团连接。酰胺也可以是环状的，例如Rb和Rc、Ra和Rb或Ra和Rc可连接形成3至12元环，例如3至10元环或5至6元环。
本公开内容的化合物可包含一个或更多个手性中心和/或双键，因此作为立体异构体存在，例如几何异构体、对映体或非对映体。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映体或非对映体组成。这些化合物可用符号“R”或“S”表示，这取决于立体异构源碳原子周围取代基的构型。本发明涵盖这些化合物的多种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可指定为“(±)”，但技术人员将认识到结构可隐含地表示手性中心。应理解，除非另有指明，否则化学结构(例如通用化学结构)的图形描绘涵盖所指定化合物的所有立体异构形式。
本文中使用的术语“对象”和“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物体。这样的生物体优选是哺乳动物(例如，鼠、猿猴(simian)、马、牛、猪、犬、猫等)，并且更优选人。
本文中使用的术语“有效量”是指足以产生有益的或所期望结果的化合物(例如，本发明化合物)的量。本文中使用的术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善或缓解其症状的任何作用，例如，减轻、降低、调节、缓解或消除。
本文中使用的术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得该组合物尤其适合于体内或离体的诊断或治疗用途。
本文中使用的术语“可药用载体”是指任何标准药用载体，例如磷酸缓冲盐水溶液、水、乳液(例如，油/水或水/油乳液)和多种类型的润湿剂。在某些实施方案中，可药用载体是或包含平衡盐溶液。所述组合物还可包含稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和助剂的一些实例，参见例如Martin，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版.，MackPubl.Co.，Easton，PA[1975]。该组合物可任选地包含染料。因此，在某些实施方案中，所述组合物还包含染料。
在说明书通篇，其中组合物和药盒(kit)被描述为具有、包括或包含特定组分，或者其中过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤，考虑本发明的组合物和药盒还另外基本上由所记载组分组成或由其组成，并且根据本发明的过程和方法基本上由所记载处理步骤组成或由其组成。
一般而言，除非另有指明，否则指定百分比的组合物均按重量计。此外，如果变量没有附带定义，则以变量的先前定义为准。
II.治疗方法和用于形成水凝胶的可注射眼用制剂
提供了用于治疗视网膜脱离和其他眼部病症的方法、含聚合物的制剂以及聚合物组合物，其中所述方法采用可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物制剂或组合物。还提供了包含可在对象的眼中形成水凝胶的聚合物组合物的眼用制剂。所述方法包括例如使对象的眼中的视网膜组织与水凝胶接触的方法、用于支持视网膜组织的方法、用于治疗具有视网膜脱离的对象的方法以及用于治疗低眼压(hypotony)的方法、用于治疗脉络膜积液(choroidal effusion)的方法、用于支持眼的前房中或靠近前房的组织的方法和维持或扩张鼻泪管的方法以及用于形成水凝胶的可注射眼用制剂。
在某些实施方案中，聚合物组合物包括被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的聚亚烷基聚合物，R1是含酯的接头。本文中下文描述了聚亚烷基聚合物的多个特征和实施方案，其包括其中例如聚合物是被(i)多个巯基官能团-R1-SH和(ii)至少一个聚乙二醇基基团取代的聚(乙烯醇)聚合物的实施方案。在某些实施方案中，聚合物是被(i)多个巯基官能团-R1-SH和(ii)至少一个聚乙二醇基基团取代的部分水解的聚(乙烯醇)聚合物。这样的部分水解的聚合物可通过水解度来表征，例如其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少85％，或其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少95％。在某些实施方案中，-R1-SH是-OC(O)-(C1-C6亚烷基)-SH。在某些另外的实施方案中，-R1-SH是-OC(O)-(CH2CH2)-SH。
方法、制剂和组合物在下文更详细地描述。
第一实施方案--使对象眼中的视网膜组织与水凝胶接触
本发明的一个方面提供了使对象眼中的视网膜组织与水凝胶接触的方法。在某些实施方案中，所述方法包括(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在一些实施方案中，所述方法包括(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。
以有效产生接触视网膜组织的水凝胶的量向对象的眼施用核官能聚合物和电子官能聚合物。该有效量可取决于待填充的眼腔的体积而变化，以使得大眼腔将需要更多的核官能聚合物和电子官能聚合物以产生占据更大体积的水凝胶，如可由本领域技术人员基于本文中提供的教导容易地确定。在某些实施方案中，施用于眼的水凝胶溶液的体积(例如，分别或一起施用的核官能聚合物和电子官能聚合物的量)足以填充一只眼的腔。在一些实施方案中，施用于眼腔的水凝胶溶液的体积量为约1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL或7mL。在某些实施方案中，施用于眼腔的水凝胶溶液的量为至少6mL。
在某些实施方案中，核官能聚合物和电子官能聚合物分别施用于对象眼的玻璃体腔。在某些实施方案中，电子官能聚合物作为包含水性可药用载体的液体药物制剂施用于对象眼的玻璃体腔。
所述方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、所形成水凝胶的物理特征，和/或本文中下文描述的其他特征进一步表征。
在某些实施方案中，所述方法包括：
(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的选自以下的生物相容性聚合物：
i.热敏聚合物，其选自：羟丁基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖-(D)-葡萄糖磷酸酯、(壳聚糖)-(羟丙基甲基纤维素)-(甘油)聚合物、壳聚糖-(β-甘油磷酸酯)-羟乙基纤维素聚合物、(透明质酸)-(超支化聚乙二醇)共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、(聚(乳酸))-(泊洛沙姆)-(聚(乳酸))聚合物、(聚乙二醇)-聚丙氨酸共聚物、(聚乙二醇)-(聚己内酯)-(聚乙二醇)聚合物、(聚乙二醇)-(聚酯型氨基甲酸酯)共聚物、[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]-(聚乙二醇)-[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]、聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯聚合物、聚(乳酸-共-乙醇酸)-(聚乙二醇)-(聚(乳酸-共-乙醇酸))、聚甲基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物(poly(methacrylamide-co-methacrylate)-gellan gum copolymer)、巯基化结冷胶(thiolated gellan)、丙烯酸酯化泊洛沙姆(acrylated poloxamine)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(磷腈)、胶原-(聚(乙醇酸))共聚物、(糖胺聚糖)-(多肽)聚合物、(石莼多糖)-(聚异丙基丙烯酰胺)共聚物、泊洛沙姆的混合物、透明质酸与(聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯)的混合物，及其混合物；
ii.核官能聚合物，其选自N-O羧甲基壳聚糖、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、聚乙二醇、(透明质酸)-(聚半乳糖醛酸)共聚物、(透明质酸)-(明胶)-(聚乙二醇)聚合物、(透明质酸)-(胶原)-(丝胶蛋白)聚合物、(透明质酸)-右旋糖酐共聚物、星形聚乙二醇、(星形聚乙二醇)-右旋糖酐共聚物、赖氨酸-官能化的聚乙二醇、(聚乙二醇)-(树枝状赖氨酸)聚合物、聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、巯基化结冷胶、酰化-磺基甜菜碱-淀粉、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚酰胺胺树枝状聚合物、(聚酰胺胺树枝状聚合物)-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、(羧甲基壳聚糖)-(羧甲基纤维素)共聚物、透明质酸、经四琥珀酰亚胺基取代的聚乙二醇、经四巯基取代的聚乙二醇，及其混合物；
iii.电子官能聚合物，其选自(聚乙二醇)-(树枝状硫代酸酯)聚合物、包含(聚(对苯醚))-(聚乙二醇)-(聚(对苯醚))的丙烯酸酯化四臂聚合物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、壳聚糖-聚赖氨酸共聚物、透明质酸，及其混合物；
iv.pH敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-聚天冬氨酰肼共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物，及其混合物；
v.离子敏感性聚合物，其选自藻酸酯/盐-壳聚糖-京尼平聚合物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物、结冷胶-κ角叉聚糖共聚物，及其混合物；
vi.光敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-丙交酯、(聚乙二醇)-纤维蛋白原聚合物、丙烯酸酯-(聚乙二醇基)-丙烯酸酯、藻酸酯/盐、明胶、pHEMA-共-APMA-聚酰胺胺、聚(6-氨基己基丙烯磷酸酯)、羧甲基聚N-乙酰葡糖胺(carboxymethyl chitan)、透明质酸，及其混合物；
vii.酶反应性聚合物，其选自(聚赖氨酸)-(聚乙二醇)-酪胺聚合物、明胶、短梗霉聚糖、聚(苯醚)-聚乙二醇共聚物、明胶-壳聚糖共聚物，及其混合物；
viii.压力敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-二羟基丙酮；
ix.自由基敏感性聚合物，其选自含甜菜碱的聚合物；
x.聚合物，其选自(羧甲基壳聚糖)-(氧化藻酸酯/盐)共聚物、透明质酸、(透明质酸)-(交联藻酸酯/盐)共聚物、(乙烯基膦酸)-丙烯酰胺聚合物、(聚(乙烯醇))-(羧甲基纤维素)共聚物，及其混合物；和
xi.其混合物；以及
(b)使生物相容性聚合物固化以在玻璃体腔中形成水凝胶。
在某些实施方案中，所述固化包括向对象眼的玻璃体腔施用固化剂以促进生物相容性聚合物的固化。在某些实施方案中，在向对象眼的玻璃体腔施用生物相容性聚合物之前，将生物相容性聚合物暴露于固化剂。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂同时施用于对象眼的玻璃体腔。
以有效产生接触视网膜组织的水凝胶的量向对象的眼施用生物相容性聚合物。该有效量可取决于待填充的眼腔的体积而变化，以使得大眼腔将需要更多的生物相容性聚合物以产生占据更大体积的水凝胶，如可由本领域技术人员基于本文中提供的教导容易地确定。
所述方法还可通过例如生物相容性聚合物的特性、固化剂的存在和特性、所形成水凝胶的物理特征和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
所述方法还可通过例如对象的特性来表征。在某些实施方案中，对象在视网膜组织中具有物理不连续性。在某些实施方案中，物理不连续性是视网膜组织中的撕裂、视网膜组织中的断裂或视网膜组织中的裂孔。在另一些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术、已经历手术以去除视网膜前膜的至少一部分、或已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术。在另一些实施方案中，对象具有视网膜组织的至少一部分的脱离。视网膜脱离可以是例如孔源性视网膜脱离。或者，视网膜脱离可以是牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。
第二实施方案--支持视网膜组织
本发明的另一个方面提供了支持对象的眼中视网膜组织的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在一些实施方案中，本发明提供了支持对象的眼中视网膜组织的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。
在某些实施方案中，所述方法包括：
(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的选自以下的生物相容性聚合物：
i.热敏聚合物，其选自羟丁基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖-(D)-葡萄糖磷酸酯、(壳聚糖)-(羟丙基甲基纤维素)-(甘油)聚合物、壳聚糖-(β-甘油磷酸酯)-羟乙基纤维素聚合物、(透明质酸)-(超支化聚乙二醇)共聚物、泊洛沙姆、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、(聚(乳酸))-(泊洛沙姆)-(聚(乳酸))聚合物、(聚乙二醇)-聚丙氨酸共聚物、(聚乙二醇)-(聚己内酯)-(聚乙二醇)聚合物、(聚乙二醇)-(聚酯型氨基甲酸酯)共聚物、[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]-(聚乙二醇)-[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]、聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯聚合物、聚(乳酸-共-乙醇酸)-(聚乙二醇)-(聚(乳酸-共-乙醇酸))、聚甲基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、巯基化结冷胶、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(磷腈)、胶原-(聚(乙醇酸))共聚物、(糖胺聚糖)-(多肽)聚合物、(石莼多糖)-(聚异丙基丙烯酰胺)共聚物、泊洛沙姆的混合物、透明质酸与(聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯)的混合物，及其混合物；
ii.核官能聚合物，其选自N-O羧甲基壳聚糖、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)、聚乙二醇、(透明质酸)-(聚半乳糖醛酸)共聚物、(透明质酸)-(明胶)-(聚乙二醇)聚合物、(透明质酸)-(胶原)-(丝胶蛋白)聚合物、(透明质酸)-右旋糖酐共聚物、星形聚乙二醇、(星形聚乙二醇)-右旋糖酐共聚物、赖氨酸-官能化的聚乙二醇、(聚乙二醇)-(树枝状赖氨酸)聚合物、聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、巯基化结冷胶、酰化-磺基甜菜碱-淀粉、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚酰胺胺树枝状聚合物、(聚酰胺胺树枝状聚合物)-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、(羧甲基壳聚糖)-(羧甲基纤维素)共聚物、透明质酸、经四琥珀酰亚胺基取代的聚乙二醇、经四巯基取代的聚乙二醇，及其混合物；
iii.电子官能聚合物，其选自(聚乙二醇)-(树枝状硫代酸酯)聚合物、包含(聚(对苯醚))-(聚乙二醇)-(聚(对苯醚))的丙烯酸酯化四臂聚合物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、壳聚糖-聚赖氨酸共聚物、透明质酸，及其混合物；
iv.pH敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-聚天冬氨酰肼共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物，及其混合物；
v.离子敏感性聚合物，其选自藻酸酯/盐-壳聚糖-京尼平聚合物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物、结冷胶-κ角叉聚糖共聚物，及其混合物；
vi.光敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-丙交酯、(聚乙二醇)-纤维蛋白原聚合物、丙烯酸酯-(聚乙二醇基)-丙烯酸酯、藻酸酯/盐、明胶、pHEMA-共-APMA-聚酰胺胺、聚(6-氨基己基丙烯磷酸酯)、羧甲基聚N-乙酰葡糖胺、透明质酸，及其混合物；
vii.酶反应性聚合物，其选自(聚赖氨酸)-(聚乙二醇)-酪胺聚合物、明胶、短梗霉聚糖、聚(苯醚)-聚乙二醇共聚物、明胶-壳聚糖共聚物，及其混合物；
viii.压力敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-二羟基丙酮；
ix.自由基敏感性聚合物，其选自含甜菜碱的聚合物；和
x.聚合物，其选自(羧甲基壳聚糖)-(氧化藻酸酯/盐)共聚物、透明质酸、(透明质酸)-(交联藻酸酯/盐)共聚物、(乙烯基膦酸)-丙烯酰胺聚合物、(聚(乙烯醇))-(羧甲基纤维素)共聚物，及其混合物；和
xi.其混合物；以及
(b)使生物相容性聚合物固化以在玻璃体腔中形成水凝胶。
在某些实施方案中，所述固化包括向对象眼的玻璃体腔施用固化剂以促进生物相容性聚合物的固化。在某些实施方案中，在向对象眼的玻璃体腔施用生物相容性聚合物之前，将生物相容性聚合物暴露于固化剂。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂同时施用于对象眼的玻璃体腔。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂以有效支持视网膜组织的量(例如在形成水凝胶时，水凝胶接触视网膜组织的量)同时施用于对象的眼。
所述方法还可通过例如对象的特性来表征。在某些实施方案中，对象在视网膜组织中具有物理不连续性。在某些实施方案中，物理不连续性是视网膜组织中的撕裂、视网膜组织中的断裂或视网膜组织中的裂孔。在另一些实施方案中，对象已经历黄斑裂孔手术、已经历手术以去除视网膜前膜的至少一部分、或已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术。在另一些实施方案中，对象具有视网膜组织的至少一部分的脱离。视网膜脱离可以是例如孔源性视网膜脱离。或者，视网膜脱离可以是牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。
在某些实施方案中，以有效支持视网膜组织的量(例如在形成水凝胶时水凝胶接触视网膜组织的量)向对象的眼施用核官能聚合物和电子官能聚合物。
在某些实施方案中，核官能聚合物和电子官能聚合物分别施用于对象眼的玻璃体腔。在某些实施方案中，电子官能聚合物作为包含水性可药用载体的液体药物制剂施用于对象眼的玻璃体腔。
在某些实施方案中，所述方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、所形成水凝胶的物理特征和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
在某些实施方案中，所述方法还可通过例如生物相容性聚合物的特性、固化剂的特性、所形成水凝胶的物理特征和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
第三实施方案--治疗具有视网膜脱离的对象
本发明的另一个方面提供了治疗具有视网膜脱离的对象的方法，所述方法包括：(a)向具有视网膜组织的至少一部分脱离的对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中水凝胶在该部分视网膜组织的再附着期间支持视网膜组织；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，本发明提供了治疗具有视网膜脱离的对象的方法，所述方法包括：(a)向具有视网膜组织的至少一部分脱离的对象眼的玻璃体腔施用核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中水凝胶在该部分视网膜组织的再附着期间支持视网膜组织，所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。
在某些实施方案中，所述方法包括：
(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的选自以下的生物相容性聚合物：
i.热敏聚合物，其选自羟丁基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖-(D)-葡萄糖磷酸酯、(壳聚糖)-(羟丙基甲基纤维素)-(甘油)聚合物、壳聚糖-(β-甘油磷酸酯)-羟乙基纤维素聚合物、(透明质酸)-(超支化聚乙二醇)共聚物、泊洛沙姆、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、(聚(乳酸))-(泊洛沙姆)-(聚(乳酸))聚合物、(聚乙二醇)-聚丙氨酸共聚物、(聚乙二醇)-(聚己内酯)-(聚乙二醇)聚合物、(聚乙二醇)-(聚酯型氨基甲酸酯)共聚物、[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]-(聚乙二醇)-[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]、聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯聚合物、聚(乳酸-共-乙醇酸)-(聚乙二醇)-(聚(乳酸-共-乙醇酸))、聚甲基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、巯基化结冷胶、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(磷腈)、胶原-(聚(乙醇酸))共聚物、(糖胺聚糖)-(多肽)聚合物、(石莼多糖)-(聚异丙基丙烯酰胺)共聚物、泊洛沙姆的混合物、透明质酸与(聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯)的混合物，及其混合物；
ii.核官能聚合物，其选自N-O羧甲基壳聚糖、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、聚乙二醇、(透明质酸)-(聚半乳糖醛酸)共聚物、(透明质酸)-(明胶)-(聚乙二醇)聚合物、(透明质酸)-(胶原)-(丝胶蛋白)聚合物、(透明质酸)-右旋糖酐共聚物、星形聚乙二醇、(星形聚乙二醇)-右旋糖酐共聚物、赖氨酸-官能化的聚乙二醇、(聚乙二醇)-(树枝状赖氨酸)聚合物、聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、巯基化结冷胶、酰化-磺基甜菜碱-淀粉、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚酰胺胺树枝状聚合物、(聚酰胺胺树枝状聚合物)-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、(羧甲基壳聚糖)-(羧甲基纤维素)共聚物、透明质酸、经四琥珀酰亚胺基取代的聚乙二醇、经四巯基取代的聚乙二醇，及其混合物；
iii.电子官能聚合物，其选自(聚乙二醇)-(树枝状硫代酸酯)聚合物、包含(聚(对苯醚))-(聚乙二醇)-(聚(对苯醚))的丙烯酸酯化四臂聚合物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、壳聚糖-聚赖氨酸共聚物、透明质酸，及其混合物；
iv.pH敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-聚天冬氨酰肼共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物，及其混合物；
v.离子敏感性聚合物，其选自藻酸酯/盐-壳聚糖-京尼平聚合物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物、结冷胶-κ角叉聚糖共聚物，及其混合物；
vi.光敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-丙交酯、(聚乙二醇)-纤维蛋白原聚合物、丙烯酸酯-(聚乙二醇基)-丙烯酸酯、藻酸酯/盐、明胶、pHEMA-共-APMA-聚酰胺胺、聚(6-氨基己基丙烯磷酸酯)、羧甲基聚N-乙酰葡糖胺、透明质酸，及其混合物；
vii.酶反应性聚合物，其选自(聚赖氨酸)-(聚乙二醇)-酪胺聚合物、明胶、短梗霉聚糖、聚(苯醚)-聚乙二醇共聚物、明胶-壳聚糖共聚物，及其混合物；
viii.压力敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-二羟基丙酮；
ix.自由基敏感性聚合物，其选自含甜菜碱的聚合物；和
x.聚合物，其选自(羧甲基壳聚糖)-(氧化藻酸酯/盐)共聚物、透明质酸、(透明质酸)-(交联藻酸酯/盐)共聚物、(乙烯基膦酸)-丙烯酰胺聚合物、(聚(乙烯醇))-(羧甲基纤维素)共聚物，及其混合物；和
xi.其混合物；以及
(b)使生物相容性聚合物固化以在玻璃体腔中形成水凝胶。
在某些实施方案中，所述固化包括向对象眼的玻璃体腔施用固化剂以促进生物相容性聚合物的固化。在某些实施方案中，在向对象眼的玻璃体腔施用生物相容性聚合物之前，将生物相容性聚合物暴露于固化剂。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂同时施用于对象眼的玻璃体腔。
所述方法还可通过例如视网膜脱离的性质来表征。在某些实施方案中，视网膜脱离是孔源性视网膜脱离。在另一些实施方案中，对象具有牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。
在某些实施方案中，以有效支持视网膜组织的量向对象的眼施用核官能聚合物和电子官能聚合物，从而促进视网膜脱离的治疗。
在某些实施方案中，核官能聚合物和电子官能聚合物分别施用于对象眼的玻璃体腔。在某些实施方案中，电子官能聚合物作为包含水性可药用载体的液体药物制剂施用于对象眼的玻璃体腔。
在某些实施方案中，以有效支持视网膜组织的量向对象的眼施用生物相容性聚合物，从而促进视网膜脱离的治疗。
所述方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、生物相容性聚合物的特性、固化剂的存在和特性、所形成水凝胶的物理特征，和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
第四实施方案--治疗低眼压
本发明的另一个方面提供了治疗具有眼中低压(即，低眼压)的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；从而治疗具有眼中低压的对象，其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，所述方法引起对象眼中的压力提高至少约1mmHg、2mmHg、5mmHg、7mmHg或10mmHg。在一些实施方案中，本发明提供了治疗具有眼中低压(即，低眼压)的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；从而治疗具有眼中低压的对象，其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，所述方法引起对象眼中的压力提高至少约1mmHg、2mmHg、5mmHg、7mmHg或10mmHg。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗具有眼中低压(即，低眼压)的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的本文中所述的生物相容性聚合物；以及(b)使所述生物相容性聚合物固化以在玻璃体腔中形成水凝胶；从而治疗具有眼中低压的对象。在某些实施方案中，所述方法引起对象眼中的压力提高至少约1mmHg、2mmHg、5mmHg、7mmHg或10mmHg。
在某些实施方案中，所述固化包括向对象眼的玻璃体腔施用固化剂以促进生物相容性聚合物的固化。在某些实施方案中，在向对象眼的玻璃体腔施用生物相容性聚合物之前，将生物相容性聚合物暴露于固化剂。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂同时施用于对象眼的玻璃体腔。
在某些实施方案中，对象患有脉络膜积液(例如，浆液性脉络膜积液或出血性脉络膜积液)。
所述方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、生物相容性聚合物的特性、固化剂的存在和特性、所形成水凝胶的物理特征，和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
第五实施方案--治疗脉络膜积液
本发明的另一个方面提供了治疗脉络膜积液的方法，所述方法包括：(a)向具有脉络膜积液的对象的眼施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以形成水凝胶；从而治疗脉络膜积液，其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在一些实施方案中，本发明提供了治疗脉络膜积液的方法，所述方法包括：(a)向具有脉络膜积液的对象的眼施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以形成水凝胶；从而治疗脉络膜积液，其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗脉络膜积液的方法，所述方法包括：(a)向具有脉络膜积液的对象的眼施用有效量的生物相容性聚合物；以及(b)使生物相容性聚合物固化以形成水凝胶；从而治疗脉络膜积液。
在某些实施方案中，所述固化包括向对象眼的玻璃体腔施用固化剂以促进生物相容性聚合物的固化。在某些实施方案中，在向对象眼的玻璃体腔施用生物相容性聚合物之前，将生物相容性聚合物暴露于固化剂。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂同时施用于对象眼的玻璃体腔。
在某些实施方案中，脉络膜积液是浆液性脉络膜积液或出血性脉络膜积液。
在某些实施方案中，所述方法引起对象的眼中的压力提高至少约1mmHg、2mmHg、5mmHg、7mmHg或10mmHg。
所述方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、生物相容性聚合物的特性、固化剂的存在和特性、所形成水凝胶的物理特征，和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
第六实施方案--改善视觉表现
本发明的另一个方面提供了在患有视网膜脱离的患者中改善视觉表现的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，本发明提供了在患有视网膜脱离的患者中改善视觉表现的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。
在某些实施方案中，本发明提供了在患有视网膜脱离的对象中改善视觉表现的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的玻璃体腔施用有效量的本文中所述的生物相容性聚合物；以及(b)使所述生物相容性聚合物固化以在玻璃体腔中形成水凝胶。
在某些实施方案中，所述固化包括向对象眼的玻璃体腔施用固化剂以促进生物相容性聚合物的固化。在某些实施方案中，在向对象眼的玻璃体腔施用生物相容性聚合物之前，将生物相容性聚合物暴露于固化剂。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂同时施用于对象眼的玻璃体腔。
所述方法还可通过例如对象的特性来表征。在某些实施方案中，对象可已患有视网膜脱离，所述视网膜脱离是孔源性视网膜脱离。或者，视网膜脱离可以是牵拉性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。
以有效支持视网膜组织的量(例如在形成水凝胶时水凝胶接触视网膜组织的量)向对象的眼施用核官能聚合物和电子官能聚合物。
视觉表现涉及患者的整体视觉质量并且包括患者看清楚的能力，以及区分物体与其背景的能力。视觉表现的一个方面是视敏度(visual acuity)，这是患者看清楚之能力的量度。例如，可通过使用传统的“视力表(eye chart)”来评估视敏度，其中视敏度通过辨别特定大小的字母的能力来评价，每行呈现给定大小的五个字母(参见例如，“ETDRS”视力表，其描述于Murphy，R.P.，CURRENT TECHNIQUES IN OPHTHALMIC LASER SURGERY，第3版，L.D.Singerman和G.Cascas编辑，Butterworth Heinemann，2000)。视敏度的评价还可通过测量阅读速度和阅读时间来实现。可测量视敏度以评价向受影响的眼施用坏死抑制剂和/或凋亡抑制剂是否保持视敏度或允许视敏度的改善(例如，至20/40视力或至20/20视力(vision))。在某些实施方案中，斯内伦视力表(Snellen chart)可用于测量患者的视敏度，并且测量可在测试低对比度视敏度的条件下或在测试高对比度视敏度的条件下进行。此外，视敏度测量可以在暗视觉条件、中间视觉条件和/或明视觉条件下进行。
视觉表现的另一方面是对比敏感度，其是患者区分物体与其背景之能力的量度。可在多种光条件(包括例如明视觉条件、中间视觉条件和暗视觉条件)下测量对比敏感度。在某些实施方案中，在中间视觉条件下测量对比敏感度。
在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是改善的视敏度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在暗视觉条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在中间视觉条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在明视觉条件下改善的视敏度。在某些实施方案中，视敏度的改善是使用斯内伦视力表测量的患者视力的两行改善(two-lineimprovement)。在某些另外的实施方案中，视敏度的改善是使用斯内伦视力表测量的患者视力的单行改善(one-line improvement)。
在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是改善的对比敏感度。可在多种光条件(例如明视觉条件、中间视觉条件和暗视觉条件)下测量对比敏感度的改善。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在明视觉条件下改善的对比敏感度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在中间视觉条件下改善的对比敏感度。在某些实施方案中，由该方法提供的视觉表现的改善是在暗视觉条件下改善的对比敏感度。
通过该方法获得的结果可根据患者对比敏感度的改善来表征。例如，在某些实施方案中，对比敏感度的改善是使用本领域认可的测试(例如Holladay自动对比敏感度系统(Holladay Automated Contrast Sensitivity System))在中间视觉条件下测量的至少10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的改善。在某些实施方案中，对比敏感度的改善是使用本领域认可的测试(例如Holladay自动对比敏感度系统)在明视觉条件下测量的至少10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的改善。在某些实施方案中，对比敏感度的改善是使用本领域认可的测试(例如Holladay自动对比敏感度系统)在中间视觉条件或暗视觉条件下测量的至少10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的改善。
视觉表现还可通过确定是否存在以下来测量：黄斑厚度的提高(例如通过光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)测量，与未治疗的黄斑相比黄斑厚度厚15％、厚35％、厚50％、厚60％、厚70％或厚80％)；如OCT中所见，感光细胞层或其细分(subdivision)的改善；视野的改善(例如，在Humphrey视野测试中的平均值标准偏差改善至少10％)；视网膜电图(electroretinograph，ERG)的改善，所述视网膜电图(ERG)是视网膜对光刺激的电响应的量度(例如，使ERG振幅提高至少15％)；和/或多焦点ERG的保持或改善，其评价视网膜对多焦点刺激的响应，并允许表征视网膜的有限区域的功能。
视觉表现还可通过眼电描记术(electrooculography，EOG)来测量，所述眼电描记术(EOG)是用于测量视网膜的静息电位的技术。EOG特别地可用于评估RPE功能。EOG可用于评价向受影响的眼的视网膜施用坏死抑制剂和/或凋亡抑制剂是否保持或允许改善例如Arden比值(例如，Arden比值提高至少10％)。
视觉表现还可通过眼底自发荧光(fundus autofluorescence，AF)成像来评估，所述眼底自发荧光(AF)成像是允许评价感光细胞与RPE之间相互作用的临床工具。例如，已经显示在AMD和其他眼部疾病中发生提高的眼底AF或降低的眼底AF。眼底AF成像可用于评价向受影响的眼的视网膜施用坏死抑制剂和/或凋亡抑制剂是否减缓疾病进展。
视觉表现还可通过微视野检查(microperimetry)来评估，所述微视野检查通过视网膜厚度或结构以及对象随时间注视(fixation)的条件来监测视网膜视觉功能。微视野检查可用于评估向受影响的眼的视网膜施用坏死抑制剂和/或凋亡抑制剂是否保持或允许改善视网膜敏感性和注视。
所述方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、生物相容性聚合物的特性、固化剂的存在和特性、所形成水凝胶的物理特征、和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
第七实施方案--支持眼的前房中或靠近前房的组织
本发明的另一个方面提供了支持对象眼的前房中或靠近前房组织的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的前房施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在前房中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，本发明提供了支持对象眼的前房中或靠近前房的组织的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的前房施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在前房中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在一些实施方案中，本发明提供了支持对象眼的前房中或靠近前房组织的方法，所述方法包括：(a)向对象眼的前房施用有效量的本文中所述的生物相容性聚合物；以及(b)使所述生物相容性聚合物固化以在前房中形成水凝胶。在某些实施方案中，所述方法支持眼的前房中的移植物。水凝胶通过与这样的组织进行接触并且任选地对这样的组织施加力(例如，0.1N、0.5N、1.0N或2.0N)来实现支持眼的前房中或靠近前房的组织。
所述方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、生物相容性聚合物的特性、固化剂的存在和特性、所形成水凝胶的物理特征，和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
第八实施方案--维持或扩张鼻泪管
本发明的另一个方面提供了在对象中维持或扩张鼻泪管的方法，所述方法包括：(a)向对象中的鼻泪管施用有效量的(i)电子官能聚合物和(ii)包含核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和水性可药用载体的眼用制剂；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在鼻泪管中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；并且其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，本发明提供了在对象中维持或扩张鼻泪管的方法，所述方法包括：(a)向对象中的鼻泪管施用有效量的核官能聚合物和电子官能聚合物；以及(b)使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在鼻泪管中形成水凝胶；其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，并且所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。在一些实施方案中，本发明提供了在对象中维持或扩张鼻泪管的方法，所述方法包括：(a)向对象中的鼻泪管施用有效量的生物相容性聚合物；以及(b)使所述生物相容性聚合物固化以在鼻泪管中形成水凝胶。在某些实施方案中，水凝胶通过与这样的组织进行接触并且任选地对这样的组织施加力(例如，0.1N、0.5N、1.0N或2.0N)来实现维持或扩张鼻泪管。
在某些实施方案中，所述方法还包括向对象的鼻泪管施用固化剂以促进生物相容性聚合物的固化。在某些实施方案中，在向对象的鼻泪管施用生物相容性聚合物之前，将生物相容性聚合物暴露于固化剂。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂同时施用于对象的鼻泪管。
所述方法还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、生物相容性聚合物的特性、固化剂的存在和特性、所形成水凝胶的物理特征，和/或本文中下文所述的其他特征进一步表征。
用于形成水凝胶的可注射眼用制剂
本发明的另一个方面提供了用于在对象的眼中形成水凝胶的可注射眼用制剂，所述制剂包含：(a)核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；(b)聚(乙二醇)聚合物；以及(c)用于向对象的眼施用的水性可药用载体。在某些实施方案中，本发明提供了用于在对象的眼中形成水凝胶的可注射眼用制剂，所述制剂包含：(a)核官能团聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头；(b)电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物；以及(c)用于向对象的眼施用的液体可药用载体。在一些实施方案中，本发明提供了用于在对象的眼中形成水凝胶的可注射眼用制剂，所述制剂包含：(a)本文中所述的生物相容性聚合物，以及(b)用于向对象的眼施用的液体可药用载体。所述制剂还可通过例如核官能聚合物的特性、电子官能聚合物的特性、聚(乙二醇)聚合物的特性、生物相容性聚合物的特性、固化剂的存在和特性、所形成水凝胶的物理特征，和/或本文中下文所述的其他特征来表征。
方法和可注射眼用制剂的一般特征
以下描述方法和可注射眼用制剂的一般特征。
水凝胶的特征
用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据水凝胶的特征进一步表征。水凝胶的示例性特征包括例如折射率、透明度、密度、胶凝时间(gelation time)、弹性模量、黏度(例如，动态黏度)、生物降解，以及眼或其他其中插入用于形成水凝胶之聚合物的位置内通过水凝胶产生的压力。
在某些实施方案中，水凝胶通过核官能聚合物与电子官能聚合物的反应以及随后从对象(例如，对象的眼)更新水来形成。在巯基化聚(乙烯醇)聚合物作为核官能聚合物并且包含巯基反应性基团的聚(乙二醇)(PEG)作为电子官能聚合物的更具体的实施方案中，水凝胶通过巯基化聚(乙烯醇)(TPVA)与包含巯基反应性基团的聚(乙二醇)(PEG)的交联反应来形成。巯基化聚(乙烯醇)聚合物可根据文献中描述的程序来制备(参见例如美国专利申请公布No.2016/0009872，其通过引用并入于此)，其中通过将巯基官能团与聚(乙烯醇)的羟基偶联或通过使用受保护的巯基官能团并随后脱保护将巯基并入聚(乙烯醇)(PVA)中。在某些实施方案中，核官能聚合物可通过使(a)被(i)多个-OH基，(ii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iii)任选地一个或更多个OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物，与(b)HOC(O)-(C1-C6亚烷基)-SH，在促进羟基与HOC(O)-(C1-C6亚烷基)-SH反应以形成酯键的条件下反应来制备，从而形成核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；其中-R1-SH是-OC(O)-(C1-C6亚烷基)-SH。考虑使用的被(i)多个-OH基和(ii)至少一个聚乙二醇基基团取代的示例性生物相容性聚亚烷基聚合物是由BASF以商标名
Figure BDA0002633457420000331
IR出售的重均分子量为约45,000g/mol的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。考虑使用的被(i)多个-OH基，(ii)至少一个聚乙二醇基基团和(iii)多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的另一个示例性生物相容性聚亚烷基聚合物是由Gohsenol以产品编号WO-320R出售的皂化度为86.5至89.5摩尔％且重均分子量为约50,000g/mol的经聚乙二醇取代的聚乙烯醇聚合物。考虑使用的被(i)多个-OH基，(ii)至少一个聚乙二醇基基团和(iii)多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的另一个示例性生物相容性聚亚烷基聚合物是由Gohsenol以产品编号WO-320N出售的皂化度为至少98.5摩尔％且重均分子量为约50,000g/mol的经聚乙二醇取代的聚乙烯醇聚合物。包含巯基反应性基团(例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺基或N-羟基琥珀酰亚胺基)的某些聚(乙二醇)聚合物已在文献中描述(参见例如美国专利申请公布No.2016/0009872)。
巯基化聚(乙烯醇)或核官能聚合物与包含巯基反应性基团的聚(乙二醇)的交联通过迈克尔加成(Michael addition)发生，不形成副产物，并且不需要使用毒性引发剂或UV源。此外，在交联反应期间没有医学上显著的热释放。此外，不需要冻融过程，其通常用于形成聚(乙烯醇)水凝胶。因此，核官能聚合物和电子官能聚合物可容易地在手术室中混合。而且，在存在任何未反应的核官能聚合物和/或电子官能聚合物的程度上，这些组分的分子量理想地足够低以通过自然过程容易地从眼中清除。
在一些实施方案中，水凝胶通过使生物相容性聚合物固化(其可通过将生物相容性聚合物暴露于固化剂来促进)，以及随后从对象(例如，对象的眼)更新水来形成。
折射率
治疗方法和组合物可根据所形成水凝胶的折射率来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶的折射率大于1.0。在某些实施方案中，水凝胶的折射率为约1.2至约1.5。在某些另外的实施方案中，水凝胶的折射率为约1.3至约1.4。在某些另外的实施方案中，水凝胶的折射率为约1.30至约1.35，或约1.31至约1.36。用于测量折射率的方法和装置在本领域中是已知的。例如，可使用Atago Pocket Refractometer(PAL-BX/RI)使用标准且已知的程序测量折射率。
透明度
治疗方法和组合物可根据所形成水凝胶的透明度来表征。例如，在某些实施方案中，当通过厚度为2cm的水凝胶测量时，水凝胶对可见光谱中的光的透明度为至少95％。在某些实施方案中，当通过厚度为2cm的水凝胶测量时，水凝胶对可见光谱中的光的透明度为至少90％、94％或98％。
密度
治疗方法和组合物可根据所形成水凝胶的密度来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶的密度为约1至约1.5g/mL。在某些另外的实施方案中，水凝胶的密度为约1至约1.2g/mL、约1.1至约1.3g/mL、约1.2至约1.3g/mL、或约1.3至约1.5g/mL。在某些另外的实施方案中，水凝胶的密度为约1至约1.2g/mL。在某些另外的实施方案中，水凝胶的密度为约1至约1.1g/mL。
胶凝时间
治疗方法和组合物可根据水凝胶的胶凝时间(即，一旦核官能聚合物已经与电子官能聚合物组合，形成水凝胶需要多长时间)来表征。胶凝时间也可以称为交联时间。例如，在某些实施方案中，在将核官能聚合物与电子官能聚合物组合之后，水凝胶的胶凝时间为约1分钟至约30分钟。在某些实施方案中，在将核官能聚合物与电子官能聚合物组合之后，水凝胶的胶凝时间为约5分钟至约30分钟。在某些另外的实施方案中，在将核官能聚合物与电子官能聚合物组合之后，水凝胶的胶凝时间为约5分钟至约20分钟。在某些另外的实施方案中，在将核官能聚合物与电子官能聚合物组合之后，水凝胶的胶凝时间为约5分钟至约10分钟。在某些另外的实施方案中，在将核官能聚合物与电子官能聚合物组合之后，水凝胶的胶凝时间为约1分钟至约5分钟。在一些实施方案中，在将核官能聚合物与电子官能聚合物组合之后，水凝胶的胶凝时间为约2分钟至约5分钟。在某些另外的实施方案中，水凝胶的胶凝时间小于约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。在一些实施方案中，治疗方法和组合物可根据一旦将生物相容性聚合物暴露于固化剂，形成水凝胶需要多长时间来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶的胶凝时间为约1分钟至约30分钟。在某些实施方案中，水凝胶的胶凝时间为约5分钟至约30分钟。在某些另外的实施方案中，水凝胶的胶凝时间为约5分钟至约20分钟。在某些另外的实施方案中，水凝胶的胶凝时间为约5分钟至约10分钟。在某些另外的实施方案中，水凝胶的凝胶时间小于约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。
弹性模量
治疗方法和组合物可根据所形成水凝胶的弹性模量来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶在25℃的温度下的弹性模量为约200Pa至约15kPa。在某些实施方案中，水凝胶在25℃的温度下的弹性模量为约600Pa至约7kPa。
动态黏度
治疗方法和组合物可根据所形成水凝胶的动态黏度来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶在20℃的温度下的动态黏度为约20至60cP。
生物降解
治疗方法和组合物可根据水凝胶是否是可生物降解的来表征。因此，在某些实施方案中，水凝胶是可生物降解的。可生物降解的水凝胶可根据水凝胶从眼中发生生物降解的速率进一步表征。在某些实施方案中，水凝胶在约7天至约30天内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在约1周至约4周内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在约2周至约8周内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在约3周至约5周内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在约4个月至约6个月内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在约3天至约7天内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在1、2、3、4、5、6或7天内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周内发生从对象的眼中的完全生物降解。在某些实施方案中，水凝胶在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月内发生从对象的眼中的完全生物降解。
在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期为约4天至约20天。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期为约1个月至约2个月。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期为约1周至约3周。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期为约8周至约15周。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期小于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周。在某些实施方案中，当置于眼的玻璃体腔内时，水凝胶的生物降解半衰期小于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。
在另一些实施方案中，在20℃至25℃的温度下约5周之后，或在约4周至10周内(包括其中的所有值和范围)，水凝胶转变为液体。在一些实施方案中，在室温下在溶液中，例如在磷酸缓冲盐水溶液中，保留在水凝胶中的酯键可降解。在一些实施方案中，在20℃至25℃的温度下，降解可在数天之后开始，并且在约5周时，水凝胶可几乎完全降解，即其形成可溶性产物并且水凝胶变成液体。降解速率将取决于许多参数，包括总交联密度、交联中酯键的数目和环境的具体情况。
将可降解成分有意地包含在核官能聚合物、电子官能聚合物和/或生物相容性聚合物中允许调节这些材料和/或水凝胶在其选择的应用中的降解性和寿命。可降解成分的一些实例可在交联中或其他地方，并且可包括例如任何包含酯键的分子或基团(例如氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、乳酸、乙醇酸、己内酯等)。在某些实施方案中，可以以1至6/交联剂的量并入可降解要素。类似地，向水凝胶中并入其他官能团(例如通过聚(乙烯醇)或聚(乙二醇)的修饰)提供了对水凝胶特性的进一步调节程度。
眼内产生的压力
治疗方法和组合物可根据水凝胶在对象的眼中产生的压力的量来表征。例如，在某些实施方案中，水凝胶在眼内产生小于25mmHg的压力。在一些实施方案中，水凝胶在眼内产生小于35mmHg的压力。在某些另外的实施方案中，水凝胶在眼内产生约10mmHg至约25mmHg的压力。在一些实施方案中，水凝胶在眼内产生约20mmHg至约35mmHg的压力。在某些另外的实施方案中，水凝胶在眼内产生约15、16、17、18、29、20、21、22、23、24或25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35mmHg的压力。用于测量眼内压的方法和装置在本领域中是已知的，并且包括眼压计，例如Tono-Pen。
考虑在对象的眼中初始形成水凝胶时，水凝胶将处于高渗状态，其中水凝胶的浓度使得通过凝胶吸入另外的流体(如果可用的话)以使其膨胀。该方法允许注射的水凝胶被动地填充至腔的尺寸，并且然后吸入另外的水以在眼内部施加适合于填塞效应的主动膨胀压力。在某些实施方案中，在初始形成的最初24小时内，水凝胶的膨胀量为＞5％且＜20％。可使用活性成分的浓度调节高渗状态的程度。体内水的来源是眼中的天然水性产生，已知其以约2至3μL/分钟的速率产生。
核官能聚合物的特征
用于形成水凝胶的治疗方法、组合物和制剂可根据核官能聚合物的特征来表征。因此，在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性聚(乙烯醇)聚合物。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少85％、88％、90％、92％、95％、97％、98％或99％。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少85％。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少90％。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少95％。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少98％。在某些实施方案中，核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物，其中部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少99％。
在某些实施方案中，核官能聚合物是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物。在一些实施方案中，核官能聚合物是被(i)多个巯基官能团-R1-SH和(ii)至少一个聚乙二醇基基团取代的生物相容性聚(乙烯醇)聚合物。
在某些另外的实施方案中，核官能聚合物是被(i)多个巯基官能团-R1-SH和(ii)至少一个聚乙二醇基基团取代的生物相容的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物。在某些实施方案中，部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少80％。在某些实施方案中，部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少85％。在某些实施方案中，部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少90％。在某些实施方案中，部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少95％。在某些实施方案中，部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为至少98％。在某些实施方案中，部分水解的聚(乙烯醇)聚合物的水解度为约85％至约91％。
核官能聚合物可根据核官能聚合物中聚乙二醇基基团的数目进一步表征。因此，在某些实施方案中，核官能聚合物包含1至10个聚乙二醇基基团。在某些实施方案中，核官能聚合物包含1至5个聚乙二醇基基团。在某些实施方案中，核官能聚合物包含1个聚乙二醇基基团。
在某些实施方案中，巯基官能团-R1-SH是-OC(O)-(C1-C6亚烷基)-SH。在某些实施方案中，巯基官能团-R1-SH是-OC(O)-(CH2CH2)-SH。
如文献中所述，聚(乙烯醇)通过首先使乙酸乙烯酯聚合以产生聚(乙酸乙烯酯)，并且然后使聚(乙酸乙烯酯)经受水解条件以切割乙酸酯基团的酯键以仅留下与聚合物骨架结合的羟基来制备。取决于用于切割乙酸酯基团的酯键的水解条件，所得聚合物产物可仍包含一些乙酸酯基团。也就是说，并非聚合物上的所有乙酸酯基团都被切割。因此，根据文献中使用的常用命名法，聚(乙烯醇)可根据其是否是(a)完全水解(即，来自起始聚(乙酸乙烯酯)起始材料的所有乙酸酯基团已转化为羟基))或(b)部分水解(即，其中来自聚(乙酸乙烯酯)起始材料的一些百分比的乙酸酯基团尚未转化为羟基)来进一步表征。部分水解的聚(乙烯醇)可称为聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯))。根据文献中的常规用法，部分水解的聚(乙烯醇)可根据水解度(即，在起始聚(乙酸乙烯酯)起始材料中已转化为羟基的乙酸酯基团的百分比)来表征，例如大于约70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在某些实施方案中，水解度为约75％至约95％、约80％至约95％、约80％至约90％、约80％至约85％、约85％至约95％、或约85％至约90％。为清楚起见，本文中使用的术语“聚(乙烯醇)”涵盖以下二者：(a)完全水解的(即，来自起始聚(乙酸乙烯酯)起始材料的所有乙酸酯基团已转化为羟基))和(b)部分水解的(即，其中来自聚(乙酸乙烯酯)起始材料的一些百分比的乙酸酯基团尚未转化为羟基)材料，除非另外指明。
在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含：
Figure BDA0002633457420000391
其中a为1至20的整数，并且b为1至20的整数。在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含(i)聚乙二醇基取代基和(ii)
Figure BDA0002633457420000392
其中a为1至20的整数，并且b为1至20的整数。
在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，
其包含：
Figure BDA0002633457420000401
其中a为1至20的整数，b为1至20的整数，并且c为约20至约500的整数。在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含(i)聚乙二醇基取代基和(ii)
Figure BDA0002633457420000402
其中a为1至20的整数，b为1至20的整数，并且c为约20至约500的整数。
在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含：
Figure BDA0002633457420000403
其中a为1至20的整数，并且b为1至20的整数。
在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含：
Figure BDA0002633457420000404
其中a为1至20的整数，并且b为1至20的整数。
在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含：
Figure BDA0002633457420000411
其中a为1至20的整数，并且b为1至20的整数。
在某些实施方案中，核官能聚合物是生物相容性聚(乙烯醇)聚合物，其包含：
Figure BDA0002633457420000412
其中a为1至20的整数，并且b为1至20的整数。
核官能聚合物可根据其分子量(例如聚合物的重均分子量)进一步表征。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约500g/mol至约1,000,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约2,000g/mol至约500,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约4,000g/mol至约30,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量小于约200,000g/mol或小于约100,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约20,000g/mol至约75,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约25,000g/mol至约55,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约25,000g/mol至约35,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约29,000g/mol至约33,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约31,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约26,000g/mol至约32,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约29,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约30,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约45,000g/mol至约55,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约50,000g/mol。
核官能聚合物可根据任意聚乙二醇基基团的分子量进一步表征。例如，在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约100g/mol至约10,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约100g/mol至约1,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约1,000g/mol至约2,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约2,000g/mol至约3,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约3,000g/mol至约4,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约4,000g/mol至约5,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约5,000g/mol至约6,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约6,000g/mol至约7,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约7,000g/mol至约8,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约8,000g/mol至约9,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约9,000g/mol至约10,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇基基团的重均分子量为约5,000g/mol至约7,000g/mol。
在某些实施方案中，核官能聚合物是已经完全水解或部分水解(例如，水解约75％或更多，包括75％至99.9％的所有值和范围，包括75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％等)的巯基化聚(乙烯醇)。在某些实施方案中，聚(乙烯醇)聚合物基本上完全水解，具有例如少于1.5个剩余乙酸酯基团。巯基化聚(乙烯醇)可根据其分子量进一步表征，例如其中巯基化聚(乙烯醇)的重均分子量(Mw)为2kDa至2,000,000kDa，包括其中所有值和范围，并且，例如2kDa至1,000,000kDa、2kDa至200kDa和30kDa至50kDa等。巯基化聚(乙烯醇)可根据其巯基化百分比进一步表征。在某些实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)的巯基化百分比最高约30％。在一些实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)的巯基化百分比为约1％至约30％。在某些实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)的巯基化百分比为约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％或约1％至约5％。在一些实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)的巯基化百分比为约5％至约10％或约5％至约7％。
巯基化聚(乙烯醇)可通过使一系列含巯基的官能团与聚(乙烯醇)反应来制备，如美国专利申请公布No.2016/0009872中进一步描述的，其通过引用并入于此。在某些实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)通过使(a)具有巯基官能团和至少一个羟基反应性基团(例如如羧基)的化合物(由HS-R-CO2H表示，其中R可包括烷烃、不饱和醚或酯基团，并且R包含1至20个碳)与(b)聚(乙烯醇)反应来制备。
在某些实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)包含以下片段：
Figure BDA0002633457420000431
其中R包含1至20个碳并且可以是烷烃、饱和醚或酯，并且个体单元沿着聚(乙烯醇)链的长度随机分布。X为0.1至10％，n为80至99.9％(指示聚(乙烯醇)聚合物的水解水平并允许聚合物的水溶性)，并且m(未水解的乙酸酯基团的量)为0.1至20％。
聚(乙烯醇)上巯基的量可通过聚(乙烯醇)上与巯基化剂发生反应以产生巯基化聚(乙烯醇)的羟基的数目来控制。在某些实施方案中，聚(乙烯醇)上的巯基官能团的量可根据巯基官能团与聚(乙烯醇)聚合物的摩尔比来表征，例如约0.1∶1至约10.0∶1(包括其中的所有值和范围)。此外，聚(乙烯醇)上的巯基的量可通过在使巯基化剂与聚(乙烯醇)反应以形成巯基化聚(乙烯醇)时使用的反应温度和反应时间来调节。在某些实施方案中，反应温度可以是40℃至95℃，并且反应时间可以是5小时至48小时，包括其中的所有值和范围。当然，也可使用较冷的反应温度，例如20℃至40℃。
在某些实施方案中，核官能聚合物是被(i)多个巯基官能团-R1-SH取代的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，其中R1是含酯的接头。在某些实施方案中，巯基官能团-R1-SH是-OC(O)-(CH2CH2)-SH。在某些实施方案中，聚乙二醇的重均分子量为约4,000g/mol至约8,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇的重均分子量为约5,000g/mol至约7,000g/mol。在某些实施方案中，聚乙二醇的重均分子量为约6,000g/mol。
在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约500g/mol至约1,000,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约2,000g/mol至约500,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约25,000g/mol至约75,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约40,000g/mol至约60,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约40,000g/mol至约50,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约45,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约45,000g/mol至约55,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约50,000g/mol。
在某些另外的实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约4,000g/mol至约30,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量小于约200,000g/mol或小于约100,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约26,000g/mol至约32,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约29,000g/mol。在某些实施方案中，核官能聚合物的重均分子量为约30,000g/mol。
在某些实施方案中，核官能聚合物上的羟基的数目比核官能聚合物上的巯基官能团-R1-SH的数目多2倍至8倍。在某些实施方案中，核官能聚合物上的羟基的数目比核官能聚合物上的巯基官能团-R1-SH的数目多3倍至5倍。在某些实施方案中，核官能聚合物上的羟基的数目比核官能聚合物上的巯基官能团-R1-SH的数目多约3倍。在某些实施方案中，核官能聚合物上的羟基的数目比核官能聚合物上的巯基官能团-R1-SH的数目多约4倍。
在一些实施方案中，核官能聚合物是由Gohsenol以产品编号WO-320R出售的皂化度为86.5至89.5摩尔％且重均分子量为约50,000g/mol的经聚乙二醇取代的聚乙烯醇，其中多个羟基已转化为-OC(O)CH2CH2SH基团。在某些实施方案中，核官能聚合物是由Gohsenol以产品编号WO-320N出售的皂化度为至少98.5摩尔％且重均分子量为约50,000g/mol的经聚乙二醇取代的聚乙烯醇，其中多个羟基已转化为-OC(O)CH2CH2SH基团。
在一些实施方案中，核官能聚合物是由BASF以商标名
Figure BDA0002633457420000441
IR出售的重均分子量为约45,000g/mol的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，其中多个羟基已转化为-OC(O)CH2CH2SH基团。
在某些实施方案中，包含多个巯基官能团的核官能聚合物可基于文献中描述的程序制备，例如美国专利申请2016/0009872，其中具有亲核基团(例如，羟基)的聚合物与含巯基的化合物反应，以使得所得聚合物包含通过接头与聚合物骨架结合的巯基。
电子官能聚合物的特征
用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据电子官能聚合物的特征来表征。因此，在某些实施方案中，电子官能聚合物是选自各自被至少一个巯基反应性基团取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物的生物相容性聚合物。在某些实施方案中，电子官能聚合物是被至少一个巯基反应性基团取代的生物相容性聚杂亚烷基聚合物。在某些实施方案中，电子官能聚合物是被至少一个巯基反应性基团取代的生物相容性聚(氧化亚烷基)聚合物。在某些实施方案中，电子官能聚合物是被至少一个巯基反应性基团取代的生物相容性聚(乙二醇)聚合物。
在某些实施方案中，巯基反应性基团是α-β不饱和酯、马来酰亚胺基或
Figure BDA0002633457420000451
其中每一个任选地被一次或更多次出现的烷基、芳基或芳烷基取代。在某些实施方案中，巯基反应性基团是任选地被一次或更多次出现的烷基、芳基或芳烷基取代的α-β不饱和酯。在某些实施方案中，巯基反应性基团是-OC(O)CH＝CH2。
在某些实施方案中，电子官能聚合物具有下式：
Figure BDA0002633457420000452
其中R*每次出现时独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；并且m是5至15,000的整数。在某些实施方案中，R*是氢。在另一些实施方案中，m是约20至约100、约100至约500、约500至约750、约750至约1,000、约1,000至约2,000、约2,000至约5,000、约5,000至约7,500、约7,500至约10,000、约10,000至约12,500、约12,500至约15,000的整数。
电子官能聚合物可根据其分子量(例如聚合物的重均分子量)进一步表征。因此，在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约500g/mol至约1,000,000g/mol。在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约1,000g/mol至约100,000g/mol。在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约2,000g/mol至约8,000g/mol。在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量小于约200,000g/mol或小于约100,000g/mol。在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约1,000g/mol至约15,000g/mol。在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约2,000g/mol至约8,000g/mol。在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约3,000g/mol至约4,000g/mol。在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约3,200g/mol至约3,800g/mol。在某些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约3,400g/mol。在一些实施方案中，电子官能聚合物的重均分子量为约3,500g/mol。
电子官能聚合物可以是直链聚合物或支链聚合物。在另一些实施方案中，电子官能聚合物可以是美国专利No.9.072,809(其通过引用并入于此)中描述的多臂聚合物，例如季戊四醇聚(乙二醇)马来酰亚胺(4ARM-PEG-MAL)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、季戊四醇聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(4ARM-PEG-SS)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、季戊四醇聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4ARM-PEG-SG)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、季戊四醇聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酰胺(4ARM-PEG-SGA)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、六甘油聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(8ARM-PEG-SS)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、六甘油聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯(8ARM-PEG-SG)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000、15,000、20,000或40,000)、六甘油聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酰胺(8ARM-PEG-SGA)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000、15,000、20,000或40,000)、三季戊四醇聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(8ARM(TP)-PEG-SS)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000或20,000)、三季戊四醇聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯(8ARM(TP)-PEG-SG)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000、15,000、20,000或40,000)、或三季戊四醇聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酰胺(8ARM(TP)-PEG-SGA)(分子量选自约5,000至约40,000，例如10,000、15,000、20,000或40,000)。
在另一些实施方案中，电子官能聚合物可以是用至少两个巯基反应性基团封端(end-capped)的聚(乙二醇)。聚(乙二醇)可以是线型、支化、树枝状聚合物或多臂的。巯基反应性基团可以是例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺基、卤代乙酰基、吡啶基二巯基或N-羟基琥珀酰亚胺基。用巯基反应性基团封端的一个示例性聚(乙二醇)可由式Y-[-O-CH2CH2-]n-O-Y表示，其中每个Y是巯基反应性基团，并且n为例如200至20,000。在另一个更具体的实施方案中，电子官能聚合物可以是CH2＝CHC(O)O-[-CH2CH2-O-]b-C(O)CH＝CH2，其中b为例如约200至约20,000。作为上述线型实施方案的替代或补充，聚(乙二醇)可以是树枝状聚合物。例如，聚(乙二醇)可以是4至32羟基树枝状物(dendron)。在另一些实施方案中，聚(乙二醇)可以是多臂的。在这样的一些实施方案中，聚(乙二醇)可以是例如4、6或8臂且羟基末端的。聚(乙二醇)的分子量可变化，并且在一些情况下，一个巯基反应性基团可用其他结构代替以形成悬挂链(dangling chain)而不是交联。在某些实施方案中，分子量(Mw)小于20,000，包括所有值且范围为200至20,000，例如200至1,000、1,000至10,000等。另外，官能度可变化，这意味着聚(乙二醇)可以是单官能、双官能或多官能的。
在某些实施方案中，电子官能聚合物可购自商业来源或基于文献中描述的程序制备，例如通过用试剂处理核官能聚合物以安置一个或更多个亲电基团(例如，通过在酯化反应中使聚(乙二醇)与丙烯酸反应以形成聚(乙二醇)二丙烯酸酯)。
核官能聚合物和电子官能聚合物的相对量
用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据所使用的核官能聚合物和电子官能聚合物的相对量来表征。因此，在某些实施方案中，(i)巯基官能团-R1-SH与(ii)巯基反应性基团的摩尔比为10∶1至1∶10。在某些实施方案中，(i)巯基官能团-R1-SH与(ii)巯基反应性基团的摩尔比为5∶1至1∶1。在某些实施方案中，(i)巯基官能团-R1-SH与(ii)巯基反应性基团的摩尔比为2∶1至1∶1。
在某些实施方案中，巯基化聚(乙烯醇)和聚(乙二醇)-二丙烯酸酯以2∶1至0.5∶1(包括其中的所有值和范围)、并且优选1∶1的官能团比例(mmol/mmol)递送。在一些实施方案中，提供了具有约5％至7％巯基修饰(巯基化百分比)的6％巯基化聚(乙烯醇)以及6％聚(乙二醇)-二丙烯酸酯和/或将其组合使用。此外，一旦组合，巯基化聚(乙烯醇)与聚(乙二醇)-二丙烯酸酯的组合以约6mg/mL至约250mg/mL(包括其中的所有值和范围)、并且优选约25mg/mL至约65mg/mL、并且有时约45mg/mL存在于溶液中。在交联和胶凝之前，巯基化聚(乙烯醇)和聚(乙二醇)-二丙烯酸酯的黏度为约0.005Pa*s至约0.35Pa*s，包括其中的所有值和范围，例如约0.010Pa*s至约0.040Pa*s，并且有时约0.028Pa*s。
眼用制剂或药物组合物中核官能聚合物的量
用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据眼用制剂中核官能聚合物的量来表征。因此，在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约0.5％w/v至约15％w/v的核官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约1％w/v至约10％w/v的核官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约1％w/v至约3％w/v的核官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约3％w/v至约5％w/v的核官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约5％w/v至约7％w/v的核官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约7％w/v至约9％w/v的核官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约9％w/v至约11％w/v的核官能聚合物。
眼用制剂或药物组合物中电子官能聚合物的量
用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据眼用制剂中电子官能聚合物的存在和/或量来表征。因此，在某些实施方案中，眼用制剂包含电子官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约0.5％w/v至约15％w/v的电子官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约1％w/v至约10％w/v的电子官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约1％w/v至约3％w/v的电子官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约3％w/v至约5％w/v的电子官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约5％w/v至约7％w/v的电子官能聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约7％w/v至约9％w/v的电子官能聚合物。
核官能聚合物和电子官能聚合物的施用特征
该方法可根据以下进一步表征：核官能聚合物和电子官能聚合物是否作为单个组合物一起施用于对象眼的玻璃体腔，或者作为替代地核官能聚合物和电子官能聚合物分别施用于对象眼的玻璃体腔。在某些实施方案中，核官能聚合物和电子官能聚合物作为单个组合物一起施用于对象眼的玻璃体腔。单个组合物还可包含例如用于向对象的眼施用的液体可药用载体。在某些实施方案中，核官能聚合物和电子官能聚合物作为单个液体水性药物组合物一起施用于对象眼的玻璃体腔。
在某些另外的实施方案中，核官能聚合物和电子官能聚合物分别施用于对象眼的玻璃体腔。即使当分别施用时，电子官能聚合物可作为液体眼用制剂施用，所述液体眼用制剂包含用于向对象的眼施用的液体可药用载体。这有利于通过对象眼中的手术口容易地施用电子官能聚合物。类似地，电子官能聚合物可作为液体眼用制剂施用，所述液体眼用制剂包含用于向对象的眼施用的液体可药用载体。这有利于通过对象眼中的手术口容易地施用电子官能聚合物。因此，在某些实施方案中，核官能聚合物和电子官能聚合物分别施用于对象眼的玻璃体腔，其中核官能聚合物作为单个液体水性药物组合物施用于对象眼的玻璃体腔，并且电子官能聚合物作为单个液体水性药物组合物施用于对象眼的玻璃体腔。
聚(乙二醇)聚合物
所述方法和眼用制剂可根据聚(乙二醇)聚合物的特性和量来进一步表征。因此，在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约0.5％w/v至约30％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约0.5％w/v至约1％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约1％w/v至约3％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约3％w/v至约5％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约5％w/v至约7％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约7％w/v至约9％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约10％w/v至约15％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约15％w/v至约20％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约20％w/v至约25％w/v的聚(乙二醇)聚合物。在某些实施方案中，眼用制剂包含量为约25％w/v至约30％w/v的聚(乙二醇)聚合物。
在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约200g/mol至约1,000g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约200g/mol至约300g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约300g/mol至约400g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约400g/mol至约500g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约500g/mol至约600g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约600g/mol至约700g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约700g/mol至约800g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约800g/mol至约900g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约900g/mol至约1,000g/mol。在某些实施方案中，聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约400g/mol。
眼用制剂或液体水性药物组合物的特征
眼用制剂或液体水性药物组合物可根据例如pH、渗量浓度(osmolality)和盐的存在和/或特性进一步表征。在某些实施方案中，制剂的pH为约7.1至约7.7。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物的pH为约7.3至约7.5。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物的pH为约7.4。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物还包含碱金属盐。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物还包含碱金属卤化物盐、碱土金属卤化物盐，或其组合。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物还包含氯化钠。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物还包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁或前述两种或更多种的组合。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物的渗量浓度为约275mOsm/kg至约350mOsm/kg。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物的渗量浓度为约275mOsm/kg至约315mOsm/kg。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物的渗量浓度为约275mOsm/kg至约300mOsm/kg。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物的渗量浓度为约275mOsm/kg至约295mOsm/kg。在某些实施方案中，制剂或液体水性药物组合物的渗量浓度为约290mOsm/kg。
包含核官能聚合物和/或电子官能聚合物的液体制剂或液体水性药物组合物可根据制剂的黏度进一步表征。在某些实施方案中，液体制剂的黏度在水的10％、25％、50％、75％、100％、150％、200％或300％以内。在某些另外的实施方案中，液体制剂的黏度使得其可使用不大于5N的力通过具有小于或等于23号的针施用。在一些实施方案中，液体制剂的黏度使得其可使用不大于5lbf或22.5N的力通过具有小于或等于23号的针施用。在某些实施方案中，液体制剂的黏度使得可使用不大于5N的力使用具有小于或等于23号的针在3分钟内施用1至2mL的液体制剂。在某些实施方案中，液体制剂的黏度使得可使用不大于5lbf或22.5N的力使用具有小于或等于23号的针在3分钟内施用1至2mL的液体制剂。
在某些实施方案中，核官能聚合物和/或电子官能聚合物在用于向眼施用的水性药物组合物中提供。这样的水性药物组合物理想地是低黏度液体。在一些实施方案中，液体呈现出黏度为0.004Pa*s至0.5Pa*s，包括其中的所有值和范围，例如0.010Pa*s至0.05Pa*s。例如，水性药物组合物可理想地包含浓度为3mg/mL至300mg/mL(包括其中的所有值和范围，例如10mg/mL至50mg/mL，并且甚至更具体地值为约30mg/mL)的聚(乙二醇)二丙烯酸酯。另一个更具体的实施方案是聚(乙二醇)二丙烯酸酯水溶液，其黏度为0.007Pa*s至0.5Pa*s，包括其中的所有值和范围，例如0.01Pa*s至0.05Pa*s，或更具体地值为约0.035Pa*s。
降低溶解氧的量
已发现降低用于治疗方法的液体材料中的溶解氧的量可提供益处，例如降低核官能聚合物的降解。降低溶解氧的量可使二硫键的形成/巯基化核官能聚合物(例如，巯基化聚(乙烯醇))的交联最小化。因此，在某些实施方案中，已对水性可药用载体(例如，用于眼用制剂中的载体)进行处理以降低溶解氧的量。在某些实施方案中，已用惰性气体对水性可药用载体进行喷射以降低溶解氧的量。在某些实施方案中，已用氩气对水性可药用载体进行喷射以降低溶解氧的量。
在某些实施方案中，已对用于向患者施用的任何制剂进行处理以降低溶解氧的量。在某些实施方案中，已用惰性气体对这样的制剂进行喷射以降低溶解氧的量。
另外的特征
应当理解，原位形成的凝胶的特性和胶凝时间可通过核官能聚合物(例如巯基化聚(乙烯醇))和/或聚(乙二醇)-二丙烯酸酯的浓度、它们用于交联的比例和官能度(与核官能聚合物，例如聚(乙烯醇)连接的巯基的量和每个聚(乙二醇)分子的巯基反应性基团的量)来调节。通过改变核官能聚合物(例如，巯基化聚(乙烯醇))与聚(乙二醇)的比例，还可调节悬挂聚(乙二醇)链的分数，其可用于改善水凝胶的表面特性。此外，混合单官能和双官能聚(乙二醇)交联剂的共混物(其中官能团是巯基反应性基团)将允许调节水凝胶的交联与亲水性。控制单官能和双官能交联剂的长度或起始核官能聚合物(例如，聚(乙烯醇))的尺寸允许改变机械特性、膨胀、润滑性、形态和亲水性以及摩擦和磨损性能。
生物相容性聚合物的特征
用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据生物相容性聚合物的特征来表征。用于治疗方法和组合物的一些示例性生物相容性聚合物包括：
xii.热敏聚合物，其选自羟丁基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖-(D)-葡萄糖磷酸酯、(壳聚糖)-(羟丙基甲基纤维素)-(甘油)聚合物、壳聚糖-(β-甘油磷酸酯)-羟乙基纤维素聚合物、(透明质酸)-(超支化聚乙二醇)共聚物、泊洛沙姆、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、(聚(乳酸))-(泊洛沙姆)-(聚(乳酸))聚合物、(聚乙二醇)-聚丙氨酸共聚物、(聚乙二醇)-(聚己内酯)-(聚乙二醇)聚合物、(聚乙二醇)-(聚酯型氨基甲酸酯)共聚物、[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]-(聚乙二醇)-[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]、聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯聚合物、聚(乳酸-共-乙醇酸)-(聚乙二醇)-(聚(乳酸-共-乙醇酸))、聚甲基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、巯基化结冷胶、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(磷腈)、胶原-(聚(乙醇酸))共聚物、(糖胺聚糖)-(多肽)聚合物、(石莼多糖)-(聚异丙基丙烯酰胺)共聚物、泊洛沙姆的混合物、透明质酸与(聚已内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯)的混合物，及其混合物；
xiii.核官能聚合物，其选自N-O羧甲基壳聚糖、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、聚乙二醇、(透明质酸)-(聚半乳糖醛酸)共聚物、(透明质酸)-(明胶)-(聚乙二醇)聚合物、(透明质酸)-(胶原)-(丝胶蛋白)聚合物、(透明质酸)-右旋糖酐共聚物、星形聚乙二醇、(星形聚乙二醇)-右旋糖酐共聚物、赖氨酸-官能化的聚乙二醇、(聚乙二醇)-(树枝状赖氨酸)聚合物、聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、巯基化结冷胶、酰化-磺基甜菜碱-淀粉、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚酰胺胺树枝状聚合物、(聚酰胺胺树枝状聚合物)-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、(羧甲基壳聚糖)-(羧甲基纤维素)共聚物、透明质酸、经四琥珀酰亚胺基取代的聚乙二醇、经四巯基取代的聚乙二醇，及其混合物；
xiv.电子官能聚合物，其选自(聚乙二醇)-(树枝状硫代酸酯)聚合物、包含(聚(对苯醚))-(聚乙二醇)-(聚(对苯醚))的丙烯酸酯化四臂聚合物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、壳聚糖-聚赖氨酸共聚物、透明质酸，及其混合物；
xv.pH敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-聚天冬氨酰肼共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物，及其混合物；
xvi.离子敏感性聚合物，其选自藻酸酯/盐-壳聚糖-京尼平聚合物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物、结冷胶-κ角叉聚糖共聚物，及其混合物；
xvii.光敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-丙交酯、(聚乙二醇)-纤维蛋白原聚合物、丙烯酸酯-(聚乙二醇基)-丙烯酸酯、藻酸酯/盐、明胶、pHEMA-共-APMA-聚酰胺胺、聚(6-氨基己基丙烯磷酸酯)、羧甲基聚N-乙酰葡糖胺、透明质酸，及其混合物；
xviii.酶反应性聚合物，其选自(聚赖氨酸)-(聚乙二醇)-酪胺聚合物、明胶、短梗霉聚糖、聚(苯醚)-聚乙二醇共聚物、明胶-壳聚糖共聚物，及其混合物；
xix.压力敏感性聚合物，其选自(聚乙二醇)-二羟基丙酮；
xx.自由基敏感性聚合物，其选自含甜菜碱的聚合物；和
xxi.聚合物，其选自(羧甲基壳聚糖)-(氧化藻酸酯/盐)共聚物、透明质酸、(透明质酸)-(交联藻酸酯/盐)共聚物、(乙烯基膦酸)-丙烯酰胺聚合物、(聚(乙烯醇))-(羧甲基纤维素)共聚物，及其混合物；和
xxii.其混合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自以下的热敏聚合物：羟丁基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖-(D)-葡萄糖磷酸酯、(壳聚糖)-(羟丙基甲基纤维素)-(甘油)聚合物、壳聚糖-(β-甘油磷酸酯)-羟乙基纤维素聚合物、(透明质酸)-(超支化聚乙二醇)共聚物、泊洛沙姆、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、(聚(乳酸))-(泊洛沙姆)-(聚(乳酸))聚合物、(聚乙二醇)-聚丙氨酸共聚物、(聚乙二醇)-(聚己内酯)-(聚乙二醇)聚合物、(聚乙二醇)-(聚酯型氨基甲酸酯)共聚物、[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]-(聚乙二醇)-[聚(β-苄基L-天冬氨酸)]、聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯聚合物、聚(乳酸-共-乙醇酸)-(聚乙二醇)-(聚(乳酸-共-乙醇酸))、聚甲基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、巯基化结冷胶、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(磷腈)、胶原-(聚(乙醇酸))共聚物、(糖胺聚糖)-(多肽)聚合物、(石莼多糖)-(聚异丙基丙烯酰胺)共聚物、泊洛沙姆的混合物、透明质酸与(聚己内酯-(聚乙二醇)-聚己内酯)的混合物，及其混合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自以下的核官能聚合物：N-O羧甲基壳聚糖、(泊洛沙姆)-(硫酸软骨素)-(聚乙二醇)聚合物、聚乙二醇、(透明质酸)-(聚半乳糖醛酸)共聚物、(透明质酸)-(明胶)-(聚乙二醇)聚合物、(透明质酸)-(胶原)-(丝胶蛋白)聚合物、(透明质酸)-右旋糖酐共聚物、星形聚乙二醇、(星形聚乙二醇)-右旋糖酐共聚物、赖氨酸-官能化的聚乙二醇、(聚乙二醇)-(树枝状赖氨酸)聚合物、聚乙二醇-聚赖氨酸共聚物、巯基化结冷胶、酰化-磺基甜菜碱-淀粉、丙烯酸酯化泊洛沙姆、聚酰胺胺树枝状聚合物、(聚酰胺胺树枝状聚合物)-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-右旋糖酐共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、(羧甲基壳聚糖)-(羧甲基纤维素)共聚物、透明质酸、经四琥珀酰亚胺基取代的聚乙二醇、经四巯基取代的聚乙二醇，及其混合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自以下的电子官能聚合物：(聚乙二醇)-(树枝状硫代酸酯)聚合物、包含(聚(对苯醚))-(聚乙二醇)-(聚(对苯醚))的丙烯酸酯化四臂聚合物、聚(甲基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸酯)-结冷胶共聚物、壳聚糖-聚赖氨酸共聚物、透明质酸，及其混合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自以下的pH敏感性聚合物：(聚乙二醇)-聚天冬氨酰肼共聚物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物，及其混合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自以下的离子敏感性聚合物：藻酸酯/盐-壳聚糖-京尼平聚合物、壳聚糖-藻酸酯/盐共聚物、壳聚糖-(结冷胶)共聚物、结冷胶-κ角叉聚糖共聚物，及其混合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自以下的光敏感性聚合物：(聚乙二醇)-丙交酯、(聚乙二醇)-纤维蛋白原聚合物、丙烯酸酯-(聚乙二醇基)丙烯酸酯、藻酸酯/盐、明胶、pHEMA-共-APMA-聚酰胺胺、聚(6-氨基己基丙烯磷酸酯)、羧甲基聚N-乙酰葡糖胺、透明质酸，及其混合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自以下的酶反应性聚合物：(聚赖氨酸)-(聚乙二醇)-酪胺聚合物、明胶、短梗霉聚糖、聚(苯醚)-聚乙二醇共聚物、明胶-壳聚糖共聚物，及其混合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自(聚乙二醇)-二羟基丙酮的压力敏感性聚合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自含甜菜碱的聚合物的自由基敏感性聚合物。
在某些实施方案中，生物相容性聚合物是选自以下的聚合物：(羧甲基壳聚糖)-(氧化藻酸酯/盐)共聚物、透明质酸、(透明质酸)-(交联藻酸酯/盐)共聚物、(乙烯基膦酸)-丙烯酰胺聚合物、(聚(乙烯醇))-(羧甲基纤维素)共聚物，及其混合物。
生物相容性聚合物可根据其分子量(例如聚合物的重均分子量)进一步表征。在某些实施方案中，生物相容性聚合物的重均分子量为约500g/mol至约1,000,000g/mol。在某些实施方案中，生物相容性聚合物的重均分子量为约1,000g/mol至约500,000g/mol。在某些实施方案中，生物相容性聚合物的重均分子量为约1,000g/mol至约100,000g/mol。在某些实施方案中，生物相容性聚合物的重均分子量为约2,000g/mol至约75,000g/mol。在某些实施方案中，生物相容性聚合物的重均分子量为约10,000g/mol至约75,000g/mol。在某些实施方案中，生物相容性聚合物的重均分子量为约25,000g/mol至约75,000g/mol。在某些实施方案中，生物相容性聚合物的重均分子量为约40,000g/mol至约60,000g/mol。在某些实施方案中，生物相容性聚合物聚合物的重均分子量为约1,000g/mol至约10,000g/mol。
固化剂的特征
用于形成水凝胶的治疗方法可根据用于促进水凝胶形成的固化剂的存在和/或特性来表征。固化剂的特性适合于生物相容性聚合物的特性，因为不同的生物相容性聚合物响应于不同刺激形成水凝胶。
用于热敏聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是热敏聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可以是热。在某些实施方案中，施加热以将生物相容性聚合物的温度提高至高于环境温度至少3、6、9、12、15、18、21或25℃的温度。在某些实施方案中，施加热以将生物相容性聚合物的温度提高至高于环境温度约3至6℃、6至9℃、9至12℃、12至15℃、15至18℃、18至21℃或21至25℃的温度。
用于核官能聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是核官能聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可以是亲电体。在某些实施方案中，固化剂是包含至少两个亲电基团的化合物。在某些实施方案中，固化剂是包含能够与核官能聚合物反应的至少两个官能团的化合物。在某些实施方案中，固化剂是包含至少两个亲电基团的聚合物。在某些实施方案中，固化剂是包含能够与核官能聚合物反应的至少两个官能团的聚合物。
在某些实施方案中，固化剂是选自各自被至少一个亲电基团取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物的聚合物。在某些实施方案中，固化剂是被至少一个亲电基团取代的生物相容性聚杂亚烷基聚合物。在某些实施方案中，固化剂是被至少一个亲电基团取代的生物相容性聚(氧化亚烷基)聚合物。在某些实施方案中，固化剂是被至少一个亲电基团取代的生物相容性聚(乙二醇)聚合物。
在某些实施方案中，亲电基团是α-β不饱和酯、马来酰亚胺基或
Figure BDA0002633457420000551
其中每一个任选地被一次或更多次出现的烷基、芳基或芳烷基取代。在某些实施方案中，亲电基团是任选地被一次或更多次出现的烷基、芳基或芳烷基取代的α-β不饱和酯。在某些实施方案中，巯基反应性基团是-OC(O)CH＝CH2。
在某些实施方案中，固化剂具有下式：
Figure BDA0002633457420000561
其中R*每次出现时独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；并且m是5至15,000的整数。在某些实施方案中，R*是氢。在另一些实施方案中，m是约20至约100、约100至约500、约500至约750、约750至约1,000、约1,000至约2,000、约2,000至约5,000、约5,000至约7,500、约7,500至约10,000、约10,000至约12,500、约12,500至约15,000的整数。
固化剂可根据其分子量(例如固化剂的重均分子量)进一步表征。因此，在某些实施方案中，固化剂的重均分子量为约500g/mol至约1,000,000g/mol。在某些实施方案中，固化剂的重均分子量为约1,000g/mol至约100,000g/mol。在某些实施方案中，固化剂的重均分子量为约2,000g/mol至约8,000g/mol。在某些实施方案中，固化剂的重均分子量小于约200,000g/mol或小于约100,000g/mol。
在另一个更具体的实施方案中，固化剂可以是用能够与亲核体反应的至少两个亲电基团(例如，其中亲电基团是巯基反应性基团)封端的聚(乙乙二醇)。聚(乙二醇)可以是线型、支化、树枝状聚合物或多臂的。巯基反应性基团可以是例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺基、卤代乙酰基、吡啶基二巯基或N-羟基琥珀酰亚胺基。用亲电基团封端的一个示例性聚(乙二醇)可由式Y-[-O-CH2CH2-]n-O-Y表示，其中每个Y是巯基反应性基团，并且n为例如200至20,000。在另一个更具体的实施方案中，固化剂可以是CH2＝CHC(O)O-[-CH2CH2-O-]b-C(O)CH＝CH2，其中b为例如约200至约20,000。作为上述线型实施方案的替代或补充，聚(乙二醇)可以是树枝状聚合物。例如，聚(乙二醇)可以是4至32羟基树枝状物。在另一些实施方案中，聚(乙二醇)可以是多臂的。在这样的一些实施方案中，聚(乙二醇)可以是例如4、6或8臂且羟基末端的。聚(乙二醇)的分子量可变化，并且在一些情况下，一个巯基反应性基团可用其他结构代替以形成悬挂链而不是交联。在某些实施方案中，分子量(Mw)小于20,000，包括所有值且范围为200至20,000，例如200至1,000、1,000至10,000等。另外，官能度可变化，这意味着聚(乙二醇)可以是单官能、双官能或多官能的。
用于电子官能聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是电子官能聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可以是亲核体。在某些实施方案中，固化剂是包含至少两个亲核基团的化合物。在某些实施方案中，固化剂是包含能够与电子官能聚合物反应的至少两个官能团的聚合物。在某些实施方案中，固化剂是包含至少两个亲核基团的聚合物。在某些实施方案中，固化剂是包含能够与电子官能聚合物反应的至少两个官能团的聚合物。在某些实施方案中，固化剂是包含独立地选自氨基、羟基和巯基的至少两个亲核基团的聚合物。在某些实施方案中，固化剂是包含独立地选自氨基和羟基的至少两个亲核基团的聚合物。
用于pH敏感性聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是pH敏感性聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可以是酸或碱。在某些实施方案中，固化剂是布朗斯台德酸(Bronsted acid)。在某些实施方案中，固化剂是有机羧酸化合物。在某些实施方案中，固化剂是布朗斯台德碱(Bronstedbase)。在某些实施方案中，固化剂是胺。
用于离子敏感性聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是离子敏感性聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可以是离子。在某些实施方案中，固化剂是阳离子。在某些实施方案中，固化剂是阴离子。在某些实施方案中，固化剂是盐化合物。在某些实施方案中，固化剂是碱金属阳离子(例如，钠或钾阳离子)或碱土金属阳离子(例如，钙或镁阳离子)。
用于光敏感性聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是光敏感性聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可以是光。在某些实施方案中，固化剂包含可见光、紫外光，或其混合物。在某些实施方案中，固化剂是可见光。在某些实施方案中，固化剂是紫外光。
用于酶反应性聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是酶反应性聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可以是酶。在某些实施方案中，固化剂是辣根过氧化物酶。
用于压力敏感性聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是压力敏感性聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可在压力下变化。在某些实施方案中，固化剂是提高压力敏感性聚合物经受的压力的物质。
用于自由基敏感性聚合物的固化剂
当生物相容性聚合物是自由基敏感性聚合物时，可使用固化剂，并且所述固化剂可以是产生自由基的物质。
生物相容性聚合物与固化剂的一些示例性组合
可用于形成用于治疗方法和眼用制剂之水凝胶的生物相容性聚合物与固化剂的一些示例性组合提供于下表1至5中。
表1-包含壳聚糖的生物相容性聚合物
Figure BDA0002633457420000581
表2-包含透明质酸的生物相容性聚合物
Figure BDA0002633457420000591
表3-包含泊洛沙姆的生物相容性聚合物
Figure BDA0002633457420000592
表4-包含聚乙二醇的生物相容性聚合物
Figure BDA0002633457420000601
表5-另外的生物相容性聚合物
Figure BDA0002633457420000611
生物相容性聚合物与固化剂的相对量
用于形成水凝胶的治疗方法和组合物可根据所使用的生物相容性聚合物与固化剂(当存在时)的相对量来表征。因此，在某些实施方案中，(i)生物相容性聚合物与(ii)固化剂(当固化剂是可进行定量的物理材料时)的摩尔比为10∶1至1∶10。在某些实施方案中，(i)生物相容性聚合物与(ii)固化剂(当固化剂是可进行定量的物理材料时)的摩尔比为5∶1至1∶5。在某些实施方案中，(i)生物相容性聚合物与(ii)固化剂(当固化剂是可进行定量的物理材料时)的摩尔比为2∶1至1∶2。
生物相容性聚合物和固化剂的施用特征
所述方法可根据以下进一步表征：生物相容性聚合物和固化剂(当存在时)是否作为单个组合物一起施用于对象眼的玻璃体腔，或者作为替代地生物相容性聚合物和固化剂分别施用于对象眼的玻璃体腔。在某些实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂作为单个组合物一起施用于对象眼的玻璃体腔。单个组合物还可包含例如用于向对象的眼施用的液体可药用载体。
在某些另外的实施方案中，生物相容性聚合物和固化剂分别施用于对象眼的玻璃体腔。即使当分别施用时，生物相容性聚合物可作为液体眼用制剂施用，所述液体眼用制剂包含用于向对象的眼施用的液体可药用载体。这有利于通过对象眼中的手术口容易地施用生物相容性聚合物。类似地，固化剂当其是物理材料时，可作为液体眼用制剂施用，所述液体眼用制剂包含用于向对象的眼施用的液体可药用载体。这有利于通过对象眼中的手术口容易地施用固化剂。
包含(i)生物相容性聚合物和/或固化剂以及(ii)用于向对象的眼施用的液体可药用载体的液体制剂可根据制剂的黏度进一步表征。在某些实施方案中，液体制剂的黏度在水的10％、25％、50％、75％、100％、150％、200％或300％以内。在某些另外的实施方案中，液体制剂的黏度使得其可使用不大于5N的力通过具有小于或等于23号的针施用。在某些实施方案中，液体制剂的黏度使得可使用不大于5N的力使用具有小于或等于23号的针在3分钟内施用1至2mL的液体制剂。
在一个更具体的实施方案中，生物相容性聚合物和/或固化剂(当存在时)在用于向眼施用的水性药物组合物中提供。这样的水性药物组合物理想地是低黏度液体。在一些实施方案中，液体呈现出黏度为0.004Pa*s至0.5Pa*s，包括其中的所有值和范围，例如0.010Pa*s至0.05Pa*s。
从眼去除玻璃体液的另外步骤
所提供的方法可任选地还包括在施用核官能聚合物和电子官能聚合物之前从眼去除玻璃体液的步骤。
III.可注射眼用药物组合物
药物组合物，其包含(i)核官能聚合物和/或电子官能聚合物，和(ii)用于向眼施用的可药用载体。优选地，还提供了为液体药物组合物的药物组合物。本发明还提供了包含以下的药物组合物：(a)核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，(iii)至少一个聚乙二醇基基团，和(iv)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；R1是含酯的接头，以及(b)还提供了用于向眼施用的可药用载体。优选地，药物组合物是液体药物组合物。可药用载体可以是水或适合于向对象的眼施用的任何其他液体。
本发明的另一个方面提供了(a)核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基，(ii)多个巯基官能团-R1-SH，其中R1是含酯的接头，和(iii)任选地一个或更多个-OC(O)-(C1-C6烷基)基团取代的生物相容性聚亚烷基聚合物；(b)聚(乙二醇)聚合物；以及(c)用于向对象的眼施用的水性可药用载体。在某些实施方案中，制剂还包含电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。本文中重述了记载于上文第II节中，表征例如核官能聚合物、聚(乙二醇)聚合物和制剂的特征。
在某些实施方案中，本发明提供了包含以下的药物组合物：(i)本文中所述的生物相容性聚合物，和(ii)用于向眼施用的可药用载体。优选地，药物组合物是液体药物组合物。可药用载体可以是水或适合于向对象的眼施用的任何其他液体。
药物组合物是无菌的并且可任选地包含防腐剂、抗氧化剂和/或黏度调节剂。一些示例性黏度调节剂包括例如阿拉伯胶(acacia)、琼脂、藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉聚糖、角豆胶(ceratonia)、鲸蜡硬脂醇、壳聚糖、胶体二氧化硅、环甲硅油(cyclomethicone)、乙基纤维素、明胶、甘油、甘油山嵛酸酯、瓜尔胶、锂蒙脱石(hectorite)、I型氢化植物油、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚右旋糖、聚(乙二醇)、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、氯化钾、聚维酮、藻酸丙二醇酯、皂石(saponite)、藻酸钠、氯化钠、硬脂醇、蔗糖、磺丁基醚(3-环糊精、黄芪胶、黄原胶，及其衍生物和混合物。在一些实施方案中，黏度调节剂是生物黏合性的或包含生物黏合性聚合物。
在一些实施方案中，药物组合物中黏度调节剂的浓度为按重量计0.1至20％。在某些实施方案中，药物组合物中黏度调节剂的浓度为按重量计5至20％。在某些实施方案中，药物组合物中黏度调节剂的浓度为按重量计小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1.8％、小于1.6％、小于1.5％、小于1.4％、小于1.2％、小于1％、小于0.9％、小于0.8％、小于0.7％、小于0.6％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、或小于0.1％。
药物组合物可根据其黏度进一步表征。在某些实施方案中，药物组合物的黏度小于4000cP、小于2000cP、小于1000cP、小于800cP、小于600cP、小于500cP、小于400cP、小于200cP、小于100cP、小于80cP、小于60cP、小于50cP、小于40cP、小于20cP、小于10cP、小于8cP、小于6cP、小于5cP、小于4cP、小于3cP、小于2cP、小于1cP。在一些实施方案中，药物组合物的黏度为至少4,000cP、至少2,000cP、至少1,000cP、至少800cP、至少600cP、至少500cP、至少400cP、至少200cP、至少100cP、至少80cP、至少60cP、至少50cP、至少40cP、至少20cP、至少10cP、至少8cP、至少6cP、至少5cP、至少4cP、至少3cP、至少2cP、至少1cP。在某些实施方案中，药物组合物的黏度为约4,000cP、约2,000cP、约1,000cP、约800cP、约600cP、约500cP、约400cP、约200cP、约100cP、约80cP、约60cP、约50cP、约40cP、约20cP、约10cP、约8cP、约6cP、约5cP、约4cP、约3cP、约2cP、约1cP。在一些实施方案中，药物组合物的黏度为约5cP至50cP。
药物组合物可根据其pH进一步表征。在某些实施方案中，药物组合物的pH为约5至约9，或约6至约8。在某些实施方案中，药物组合物的pH为约6.5至约7.5。在某些实施方案中，药物组合物的pH为约7。
在某些实施方案中，药物组合物包含水，并且制剂的pH为约7.1至约7.7。在某些实施方案中，药物组合物包含水，并且制剂的pH为约7.1至约7.6、约7.1至约7.5、约7.1至约7.4、约7.2至约7.6、约7.2至约7.5、约7.2至约7.4、约7.2至约7.3、约7.3至约7.7、约7.3至约7.6、约7.3至约7.5、约7.3至约7.4、约7.4至约7.7、约7.4至约7.6、或约7.4至约7.5。在某些实施方案中，药物组合物包含水，并且制剂的pH为约7.3至约7.5。在某些实施方案中，药物组合物包含水，并且制剂的pH为约7.4。
药物组合物可根据渗量浓度和盐的存在和/或特性进一步表征。例如，在某些实施方案中，药物组合物的渗量浓度为约280mOsm/kg至约315mOsm/kg。在某些实施方案中，药物组合物的渗量浓度为约280mOsm/kg至约300mOsm/kg。在某些实施方案中，药物组合物的渗量浓度为约285mOsm/kg至约295mOsm/kg。在某些实施方案中，药物组合物的渗量浓度为约290mOsm/kg。在某些实施方案中，药物组合物还包含碱金属盐。在某些实施方案中，药物组合物还包含碱金属卤化物盐、碱土金属卤化物盐，或其组合。在某些实施方案中，药物组合物还包含氯化钠。在某些实施方案中，药物组合物还包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁或前述两种或更多种的组合。
药物组合物可根据本文中上文所述核官能聚合物的特征进一步表征。
IV.用于医学应用的药盒
本发明的另一个方面提供了用于治疗病症的药盒。所述药盒包含：i)用于实现本文中所述方法(例如，用于使对象眼中的视网膜组织与水凝胶接触的方法、用于支持视网膜组织的方法，以及用于治疗具有视网膜脱离的对象的方法)中的一种方法的说明；以及ii)本文中所述的核官能聚合物、本文中所述的电子官能聚合物，和/或本文中所述的制剂。在某些实施方案中，所述药盒包含：i)用于实现本文中所述方法(例如，用于使对象眼中的视网膜组织与水凝胶接触的方法、用于支持视网膜组织的方法，以及用于治疗具有视网膜脱离的对象的方法)中的一种方法的说明；以及ii)本文中所述的生物相容性聚合物和/或本文中所述的固化剂(当作为材料存在时)。在某些实施方案中，用于形成水凝胶的本文中所述的一种或更多种聚合物可作为冻干制剂提供，所述冻干制剂可在施用之前用稀释剂重构。在某些实施方案中，冻干制剂在室温下在约15分钟或更短时间内完全溶解在稀释剂中。在一些实施方案中，冻干制剂的保质期(shelf-life)为至少12个月。在某些实施方案中，施用于对象的水凝胶形成溶液的体积足以填充对象的眼腔。在一些实施方案中，足以填充眼腔的体积为至少6mL。在某些实施方案中，足以填充眼腔的体积为小于6mL。
以上的描述描述了本发明的多个方面和实施方案。本专利申请特别考虑了这些方面和实施方案的所有组合和排列。
实施例
通过参考以下实施例将更容易地理解现在一般性描述的本发明，所述实施例仅用于举例说明本发明的某些方面和实施方案的目的被包括在内，并且不旨在限制本发明。
实施例1-巯基化聚(乙烯醇)聚合物的溶解度分析和示例性水凝胶的制备
对于PEG 400降低使巯基化聚(乙烯醇)聚合物溶解在磷酸缓冲盐水中所需的时间量的能力进行评价。对于PEG 400对由包含PEG 400、巯基化聚(乙烯醇)聚合物和聚(乙二醇)二丙烯酸酯的磷酸缓冲盐水溶液形成水凝胶的影响进行评价。实验程序和结果提供于下。
部分I-实验程序
将重均分子量为约31,000g/mol的巯基化聚(乙烯醇)聚合物添加至包含或不包含数均分子量为约400g/mol的聚(乙二醇)聚合物的磷酸缓冲盐水溶液。磷酸缓冲盐水溶液中巯基化聚(乙烯醇)聚合物的浓度为约8％w/v。将磷酸缓冲盐水溶液的温度保持在室温(R.T.)或约50℃，并且进行监测以确定溶解所有巯基化聚(乙烯醇)聚合物所需的时间。一旦所有巯基化聚(乙烯醇)聚合物已溶解在磷酸缓冲盐水溶液中，针对与聚(乙二醇)二丙烯酸酯交联的时间，对样品进行测试。将PVA溶液加热至37℃，将聚(乙二醇)二丙烯酸酯添加至所述经加热溶液，并且测量交联时间。聚(乙二醇)二丙烯酸酯的重均分子量为约3,400g/mol。经加热溶液中聚(乙二醇)二丙烯酸酯的浓度为约4％w/v。
巯基化聚(乙烯醇)聚合物是其中聚合物上羟基的一部分已被-OC(O)CH2CH2-SH代替的聚(乙烯醇)聚合物。基于Ossipov et al.在Macromolecules(2008)，vol.41(11)，第3971-3982页中描述的程序由聚(乙烯醇)制备巯基化聚(乙烯醇)聚合物。
部分II-结果
所述实验的结果提供于下表6中。
表6
Figure BDA0002633457420000671
NA意指数据不可用。
实施例2-示例性水凝胶的性能规范
下表提供了通过本文中所述的方法、组合物和制剂形成的示例性水凝胶的多种性能规范。
表7
Figure BDA0002633457420000672
Figure BDA0002633457420000681
Figure BDA0002633457420000691
Figure BDA0002633457420000701
Figure BDA0002633457420000711
通过引用并入
本文中引用的所有参考均通过引用以其整体并入在此。
等同方案
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式具体化。因此，前述实施方案在所有方面中均应被认为是举例说明性的而不是限制本文中所述的发明。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是前面的描述指示，并且与权利要求书等同的含义和范围内的所有变化均旨在包括在其中。

Claims (42)

1.接触对象眼中视网膜组织的方法，所述方法包括：
a.向所述对象眼的玻璃体腔施用有效量的(i)电子官能聚合物、(ii)核官能聚合物和(iii)聚(乙二醇)聚合物；以及
b.使所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物反应以在玻璃体腔中形成水凝胶；
其中所述核官能聚合物是被(i)多个-OH基和(ii)多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性聚亚烷基聚合物，其中R1是含酯的接头；并且
其中所述电子官能聚合物是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述对象具有在视网膜组织中的物理不连续性、在视网膜组织中的撕裂、在视网膜组织中的断裂或在视网膜组织中的裂孔。
3.权利要求1或2所述的方法，其中在已经历黄斑裂孔手术、已经历手术以去除视网膜前膜的至少一部分、已经历针对玻璃体黄斑牵拉的玻璃体切割术、具有孔源性视网膜脱离、具有牵拉性视网膜脱离或具有浆液性视网膜脱离的对象中接触视网膜组织。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约200g/mol至约1,000g/mol。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性聚(乙烯醇)聚合物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述生物相容性聚(乙烯醇)聚合物是水解度为至少85％的部分水解的聚(乙烯醇)聚合物。
7.权利要求5所述的方法，其中所述生物相容性聚(乙烯醇)聚合物是完全水解或基本上完全水解的聚(乙烯醇)聚合物。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述巯基官能团-R1-SH是-OC(O)-(CH2CH2)-SH。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述核官能聚合物的重均分子量最高约75,000g/mol。
10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述电子官能聚合物是选自各自被至少一个巯基反应性基团取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物的生物相容性聚合物。
11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述电子官能聚合物的重均分子量最高约15,000g/mol。
12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述(i)巯基官能团-R1-SH与所述(ii)巯基反应性基团的摩尔比为10∶1至1∶10、5∶1至1∶1或2∶1至1∶1。
13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述水凝胶的折射率大于1.0。
14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中当通过厚度为2cm的水凝胶测量时，所述水凝胶对可见光谱中的光的透明度为至少95％。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在将所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物组合之后，所述水凝胶的胶凝时间为小于约10分钟，或者在将所述核官能聚合物与所述电子官能聚合物组合之后，所述水凝胶的胶凝时间为约1分钟至约5分钟。
16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述水凝胶在约3天至约7天、约1周至约4周、约2周至约8周、或约4个月至约6个月内，或者12个月或24个月内发生从所述对象的眼中的完全生物降解。
17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中当置于眼的玻璃体腔内时，所述水凝胶的生物降解半衰期为约1周至约3周或约8周至约15周。
18.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述水凝胶在眼内产生小于约35mmHg或约20mmHg至约35mmHg的压力。
19.权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述电子官能聚合物、所述核官能聚合物和所述聚(乙二醇)聚合物各自作为分开的液体水性药物组合物或作为单个液体水性药物组合物一起施用于所述对象眼的玻璃体腔。
20.权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述核官能聚合物和所述聚(乙二醇)聚合物作为单个液体水性药物组合物一起施用于所述对象眼的玻璃体腔。
21.权利要求19或20所述的方法，其中所述分开的药物组合物或所述单个药物组合物包含量为约0.5％w/v至约30％w/v的所述聚(乙二醇)聚合物。
22.权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述分开的药物组合物或所述单个药物组合物包含量为约0.5％w/v至约15％w/v的所述核官能聚合物。
23.权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所述分开的药物组合物或所述单个药物组合物包含量为约0.5％w/v至约15％w/v的所述电子官能聚合物。
24.权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述分开的药物组合物或所述单个药物组合物的pH为约7.2至约7.6或pH为约7.4。
25.权利要求19至24中任一项所述的方法，其中所述分开的药物组合物或所述单个药物组合物包含磷酸缓冲盐水。
26.权利要求19至25中任一项所述的方法，其中所述分开的药物组合物或所述单个药物组合物的渗量浓度为约275mOsm/kg至约350mOsm/kg。
27.权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述聚(乙二醇)聚合物是PEG 400或PEGDA。
28.权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代并且巯基化百分比最高约30％或者约1％至约10％、约5％至约10％或约5％至约7％的生物相容性聚(乙烯醇)聚合物。
29.可注射药物组合物，其包含：
a.核官能聚合物，其是被(i)多个-OH基和(ii)多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性聚亚烷基聚合物，其中R1是含酯的接头；
b.聚(乙二醇)聚合物；以及
c.水性可药用载体。
30.权利要求29所述的组合物，其还包含电子官能聚合物，其是包含至少一个巯基反应性基团的生物相容性聚合物。
31.权利要求29或30所述的组合物，其中所述组合物包含量为约0.5％w/v至约30％w/v的所述聚(乙二醇)聚合物。
32.权利要求29至31中任一项所述的组合物，其中所述聚(乙二醇)聚合物的数均分子量为约200g/mol至约1,000g/mol。
33.权利要求29至32中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含量为约0.5％w/v至约15％w/v的所述核官能聚合物。
34.权利要求30至33中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含量为约0.5％w/v至约15％w/v的所述电子官能聚合物。
35.权利要求29至34中任一项所述的组合物，其中所述核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代的生物相容性聚(乙烯醇)聚合物。
36.权利要求29至35中任一项所述的组合物，其中所述核官能聚合物是水解度为至少85％的生物相容性的、部分水解的聚(乙烯醇)聚合物。
37.权利要求29至36中任一项所述的组合物，其中所述巯基官能团-R1-SH是-OC(O)-(CH2CH2)-SH。
38.权利要求29至37中任一项所述的组合物，其中所述核官能聚合物的重均分子最高约75,000g/mol。
39.权利要求30至38中任一项所述的组合物，其中所述电子官能聚合物选自各自被至少一个巯基反应性基团取代的聚亚烷基和聚杂亚烷基聚合物。
40.权利要求30至39中任一项所述的组合物，其中所述电子官能聚合物的重均分子量最高约15,000g/mol。
41.权利要求29至40中任一项所述的组合物，其中所述聚(乙二醇)聚合物是PEG 400或PEGDA。
42.权利要求29至41中任一项所述的组合物，其中所述核官能聚合物是被多个巯基官能团-R1-SH取代并且巯基化百分比最高约30％或者约1％至约10％、约5％至约10％或约5％至约7％的生物相容性聚(乙烯醇)聚合物。
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