BR112019000504B1

BR112019000504B1 - Método de suporte de tecido da retina, formulação ocular injetável e uso de um polímero núcleo-funcional e de um polímero eletro-funcional para o tratamento de descolamento de retina e outros distúrbios oculares

Info

Publication number: BR112019000504B1
Application number: BR112019000504-8A
Authority: BR
Inventors: James Anthony Stefater, Iii; Tomasz Pawel Stryjewski
Original assignee: Massachusetts Eye And Ear Infirmary
Priority date: 2016-07-13
Filing date: 2017-07-13
Publication date: 2022-03-03
Also published as: US20210077662A1; BR122021015728B1; US20210187168A1; US11077232B2; EP4371536A2; AU2017295715A1; CN109641077A; EP3484534A1; WO2018013819A1; US11547779B2; US20220133956A1; JP7038697B2; EP3484534A4; US20210077664A1; JP2019522006A; CA3030767C; US10973955B2; BR112019000504A2; US20210077663A1; US20190224375A1

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos e composições poliméricas para o tratamento do descolamento de retina e outros distúrbios oculares, onde os métodos empregam composições poliméricas que podem formar um hidrogel no olho de um indivíduo. O hidrogel é formado pela reação de (i) de um polímero núcleo-funcional, que é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster, tal como um polímero de álcool poli(vinílico) tiolado e (ii) um polímero eletro-funcional, que é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo de tiol reativo, tal como um polímero de poli(etileno glicol) que contém grupos de éster alfa-beta insaturado.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Esse pedido reivindica o benefício e a prioridade para a Patente Provisória dos Estados Unidos número de série 62/361.746, depositada em 13 de julho de 2016.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A invenção fornece métodos e composições poliméricas para tratar o descolamento da retina e outros distúrbios oculares, onde os métodos empregam composições poliméricas que podem formar um hidrogel no olho de um indivíduo.

ANTECEDENTES

[003] Os distúrbios da retina são uma causa comum de perda de visão debilitante. A cirurgia pode ser necessária como parte de um regime de tratamento para vários distúrbios da retina, tais como descolamentos de retina, roturas retinianas e buracos maculares. A primeira etapa em tais cirurgias é a remoção do gel vítreo que preenche o olho (isto é, uma vitrectomia), permitindo assim o acesso cirúrgico ao tecido da retina. No final destas vitrectomias, um agente (isto é, um agente de tamponamento) é colocado no olho para aplicar força à retina e desejavelmente vedar quaisquer roturas da retina, mantendo dessa maneira o tecido da retina em sua localização desejada enquanto a retina cicatriza. Agentes de tamponamento comumente usados na prática médica atual incluem um gás expansivo e óleo de silicone

[004] Os agentes de tamponamento de gás expansivo e de óleo de silicone atualmente disponíveis possuem múltiplos aspectos que são indesejáveis. Por exemplo, pacientes tratados com um agente de tamponamento de gás expansivo devem permanecer em decúbito frontal por várias semanas após a cirurgia, a qualidade da visão pós-operatória dos pacientes é tipicamente deficiente e os pacientes geralmente não têm permissão para viajar de avião ou ir para grandes altitudes durante vários meses. Além disso, o agente de tamponamento de gás expansivo é frequentemente pouco eficaz no suporte do tecido da retina na metade inferior da retina, o que representa um problema quando a patologia retiniana está localizada na metade inferior da retina. Um agente de tamponamento de óleo de silicone sofre com a desvantagem de distorcer substancialmente a visão do paciente, o paciente deve passar por uma segunda cirurgia para remover o óleo de silicone do olho após o tecido da retina ter cicatrizado e o óleo aplica uma força de tamponamento mais fraca em relação ao gás.

[005] As limitações anteriores e outras dos agentes de tamponamento comumente usados na prática médica atual levaram a investigações sobre o uso de outros materiais como um agente de tamponamento. Materiais alternativos exemplificadores investigados para uso como agentes de tamponamento incluem, por exemplo, vários materiais poliméricos tais como os descritos, por exemplo, em Baino em Polymers (2010) vol. 2, páginas 286-322; Crafoord et al. em Graefes Arch. Clin. Exp. Oftalmol. (2011) vol. 249, páginas 1167-1174; e Patente U.S. No. 9.072.809. Entretanto, é difícil obter uma composição polimérica que possa ser facilmente administrada ao olho, que uma vez no olho forneça suporte/pressão suficiente sobre toda a retina, não seja tóxico para o paciente, seja opticamente límpida e sofra biodegradação em um nível apropriado, tal que o tecido da retina é suportado por um período de tempo apropriado para facilitar a cicatrização do tecido da retina após uma vitrectomia sem ter que realizar uma segunda cirurgia para remover o agente de tamponamento.

[006] Consequentemente, existe a necessidade de novos agentes de tamponamentos da retina e métodos para instalar um tamponamento da retina e/ou tratar o descolamento da retina e outros distúrbios oculares. A presente invenção aborda essa necessidade e fornece outras vantagens relacionadas.

SUMÁRIO

[007] A invenção fornece métodos e composições poliméricas para tratar o descolamento da retina e outros distúrbios oculares, onde os métodos empregam composições poliméricas que podem formar um hidrogel no olho de um indivíduo. Os métodos envolvem a administração ao olho do indivíduo (i) de um polímero núcleo-funcional, ou seja, um polímero bio-compatível contendo uma pluralidade de grupos tio funcionais -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster, e ( ii) um polímero eletro-funcional, ou seja, um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo de tiol reativo, tal como um éster alfa-beta insaturado. O polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional são, desejavelmente, materiais de baixa viscosidade que podem ser injetados facilmente no olho de um paciente através de uma agulha de calibre estreito, permitindo dessa maneira a administração dos polímeros através de pequenas portas cirúrgicas no olho do doente. Isso minimiza o trauma no olho do paciente e é cirurgicamente viável. O polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional começam a reagir espontaneamente uma vez misturados, onde maior parte da reação entre o polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional ocorre enquanto os polímeros estão no olho do paciente, formando dessa maneira um hidrogel no olho do paciente que aplicará pressão e suportará o tecido da retina no olho do paciente.

[008] Uma vantagem exemplificadora dos métodos e composições poliméricas aqui descritos é que nenhum agente iniciador tóxico ou luz ultravioleta são necessários para facilitar a reação entre o polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional. Vantagens exemplificadoras adicionais dos métodos e composições poliméricas aqui descritos é que a reação entre o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional não gera subprodutos ou resulta na formação de qualquer calor medicamente significativo. Assim, os métodos e composições poliméricas aqui descritos são muito mais seguros do que várias composições poliméricas descritas previamente na literatura. Ainda outras vantagens exemplificadoras dos métodos e composições poliméricas aqui descritas é que os polímeros podem ser inseridos através de pequenas incisões cirúrgicas no olho do paciente sem causar qualquer degradação significativa do polímero, e o hidrogel resultante formado pela reação dos polímeros não é tóxico e sofre biodegradação em uma taxa apropriada para suportar o tecido da retina durante o período de tempo necessário para a cicatrização do tecido da retina. A taxa de biodegradação apropriada é vantajosa porque, por exemplo, a eliminação natural do hidrogel a partir do olho do paciente no momento apropriado evita a necessidade de realizar uma cirurgia subsequente para remover o agente de tamponamento de hidrogel. Vários aspectos e modalidades da invenção estão descritos em mais detalhes abaixo, juntamente com descrição adicional de múltiplas vantagens fornecidas pela invenção.

[009] Consequentemente, um aspecto da invenção fornece um método de contatar o tecido da retina no olho de um indivíduo com um hidrogel. O método compreende (a) administrar na cavidade vítrea de um olho do indivíduo uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional; e (b) permitir que o polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio- compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo. O polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional podem ser administrados em conjunto como uma composição única na cavidade vítrea do olho do indivíduo ou, alternativamente, o polímero com núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional podem ser administrados separadamente à cavidade vítrea do olho do indivíduo. O método pode ainda ser caracterizado de acordo, por exemplo, com a identidade do polímero núcleo-funcional, polímero eletro-funcional e as características físicas do hidrogel formado a partir deles, como descrito na descrição detalhada abaixo. Indivíduos exemplificadores que podem se beneficiar do método incluem, por exemplo, indivíduos com uma descontinuidade física no tecido da retina, tais como indivíduos com uma rotura no tecido da retina, uma descontinuidade no tecido da retina ou um buraco no tecido da retina. Em certas modalidades, o indivíduo foi submetido a cirurgia para um buraco macular ou sofreu uma vitrectomia por tração vítreo-macular. Em certas modalidades, o indivíduo foi submetido a cirurgia para reparar um descolamento seroso de retina, para reparar um descolamento de retina por tração ou para remover pelo menos uma porção de uma membrana epirretiniana.

[0010] Outro aspecto da invenção fornece um método de suporte do tecido da retina no olho de um indivíduo, o método compreendendo: (a) administrar à cavidade vítrea de um olho do indivíduo uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol grupo reativo. O polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional podem ser administrados em conjunto como uma composição única na cavidade vítrea do olho do indivíduo ou, alternativamente, o polímero com núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional podem ser administrados separadamente à cavidade vítrea do olho do indivíduo. O método pode ainda ser caracterizado de acordo, por exemplo, com a identidade do polímero núcleo-funcional, polímero eletro-funcional e as características físicas do hidrogel formado a partir deles, como descrito na descrição detalhada abaixo. Indivíduos exemplificadores que podem se beneficiar do método incluem, por exemplo, indivíduos com uma descontinuidade física no tecido da retina, tais como indivíduos com uma rotura no tecido da retina, uma descontinuidade no tecido da retina ou um buraco no tecido da retina. Em certas modalidades, o indivíduo foi submetido a cirurgia para um buraco macular ou sofreu uma vitrectomia por tração vítreo-macular. Em certas modalidades, o indivíduo foi submetido a cirurgia para reparar um descolamento seroso de retina, para reparar um descolamento de retina tracionado ou para remover pelo menos uma porção de uma membrana epirretiniana.

[0011] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo com um descolamento de retina, o método compreendendo: (a) administrar uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional à cavidade vítrea de um olho do indivíduo com um descolamento de pelo menos uma porção de tecido da retina; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; em que o hidrogel suporta o tecido da retina durante a reinserção da porção do tecido da retina, o polímero núcleo-funcional é um polímero bio- compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol grupo reativo. O polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional podem ser administrados em conjunto como uma composição única na cavidade vítrea do olho do indivíduo ou, alternativamente, o polímero com núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional podem ser administrados separadamente à cavidade vítrea do olho do indivíduo. O método pode ainda ser caracterizado de acordo com, por exemplo, a identidade do polímero núcleo-funcional, polímero eletro-funcional e as características físicas do hidrogel formado a partir deles, como descrito na descrição detalhada abaixo. O descolamento de retina pode ser, por exemplo, um descolamento de retina regmatogênico, um descolamento de retina tracional ou um descolamento de retina seroso.

[0012] Outro aspecto da invenção fornece uma formulação ocular injetável para formar um hidrogel no olho de um indivíduo, a formulação compreendendo: (a) um polímero núcleo-funcional que é um polímero bio- compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster; (b) um polímero eletro-funcional que é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol ativo; e (c) um veículo líquido farmaceuticamente aceitável para administração ao olho de um indivíduo. Tal formulação ocular injetável para formar um hidrogel pode ser utilizada nos métodos aqui descritos.

[0013] O polímero núcleo-funcional pode ser, por exemplo, um polímero bio-compatível selecionado dentre um polímero de polialquileno e poli-heteroalquileno sendo cada um substituído por (i) uma pluralidade de grupos tio funcionais - R1-SH, e opcionalmente (ii) uma ou mais hidroxilas, éster alquílico, éster hidroxialquílico ou grupos amida. Em certas formas de realização, o polímero núcleo-funcional é um polímero de álcool poli(vinílico) bio-compatível que compreende:

[0014] em que a é um número inteiro entre 1 a 10 e b é um número inteiro entre 1 a 10.

[0015] O polímero eletro-funcional pode ser, por exemplo, um polímero bio-compatível selecionado entre um polímero de polialquileno e poli-heteroalquileno, sendo cada um substituído por pelo menos um grupo tiol reativo. Em certas modalidades, o grupo de tiol reativo é -OC (O)CH=CH2. Ainda em outras modalidades, o polímero eletro-funcional possui a fórmula:

[0016] em que R* é independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e m é um inteiro na faixa de 5 a 15.000.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0017] A FIGURA 1 é um cromatografia de GPC que mostra materiais de partida exemplificadores (isto é, TPVA e PEGDA) e produtos de degradação de um hidrogel submetido a condições de degradação, como descrito no Exemplo 1 onde o hidrogel foi formado pela reação de álcool polivinílico tiolado e poli(diacrilato de etilenoglicol).

[0018] A FIGURA 2 é um espectro 1H RMN (D20) do polímero de álcool polivinílico tiolado, conforme descrito no Exemplo 2.

[0019] A FIGURA 3 é um espectro de absorbância tirado de uma amostra de hidrogel de teste, como descrito adicionalmente no Exemplo 2.

[0020] A FIGURA 4 é um gráfico que mostra os resultados de uma análise das propriedades reológicas do hidrogel de teste, conforme descrito no Exemplo 4.

[0021] A FIGURA 5 é uma ilustração da pré-mistura de hidrogel que foi dispensada da seringa para um recipiente, como descrito adicionalmente no Exemplo 5.

[0022] A FIGURA 6 é uma ilustração de um hidrogel que se formou em um recipiente, onde o recipiente é mantido em uma posição vertical, como descrito adicionalmente no Exemplo 5.

[0023] A FIGURA 7 é uma ilustração da análise histopatológica de tecido de retina de coelho obtido no dia 7 após a injeção intra-vítrea em olhos de coelho que (i) recebeu a pré-mistura de hidrogel ("olho tratado com hidrogel") e (ii) não recebeu pré-mistura de hidrogel (isto é, "controle"), conforme descrito em Exemplo 7.

[0024] A FIGURA 8 é uma ilustração de um olho de coelho depois de uma vitrectomia usando o hidrogel de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 8.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0025] A invenção fornece métodos e composições poliméricas para tratar o descolamento da retina e outros distúrbios oculares, onde os métodos empregam composições poliméricas que podem formar um hidrogel no olho de um indivíduo. Os métodos envolvem a administração ao olho do indivíduo (i) de um polímero núcleo-funcional que é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais - R1- SH, em que R1 é um ligante que contém um éster, e ( ii) um polímero eletro- funcional que é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo de tiol reativo, tal como um éster alfa-beta insaturado. O polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional são, desejavelmente, materiais de baixa viscosidade que podem ser injetados facilmente no olho de um paciente através de uma agulha de calibre pequeno, permitindo dessa maneira a administração dos polímeros através de pequenas incisões cirúrgicas no olho do doente. Isso minimiza o trauma no olho do paciente. O polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional começam a reagir espontaneamente uma vez misturados, onde a maior parte da reação entre o polímero funcional e o polímero eletro-funcional ocorre enquanto os polímeros estão no olho do paciente, formando um hidrogel no olho do paciente que aplicará pressão e apoiará o tecido da retina no olho do paciente.

[0026] Uma vantagem exemplificadora dos métodos e composições poliméricas aqui descritas é que nenhum agente iniciador tóxico ou luz ultravioleta são necessários para facilitar a reação entre o polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional. Vantagens exemplificadoras adicionais dos métodos e das composições poliméricas aqui descritas são que a reação entre o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro- funcional não gera subprodutos ou resulta na formação de qualquer calor medicamente significativo. Assim, os métodos e composições poliméricas aqui descritas são muito mais seguros do que várias composições poliméricas descritas anteriormente na literatura. Ainda outras vantagens exemplificadoras dos métodos e das composições poliméricas aqui descritas é que os polímeros podem ser inseridos através de pequenas incisões cirúrgicas no olho do paciente sem causar qualquer degradação significativa do polímero e o hidrogel resultante formado pela reação dos polímeros não é tóxico e sofre biodegradação em uma taxa apropriada para suportar o tecido da retina durante o período de tempo necessário para a cicatrização do tecido da retina. A taxa de biodegradação apropriada é vantajosa porque, por exemplo, a eliminação natural do hidrogel do olho do paciente no momento apropriado evita a necessidade de realizar uma cirurgia subsequente para remover o agente de tamponamento de hidrogel.

[0027] Vários aspectos da invenção são apresentados abaixo em seções; no entanto, os aspectos da invenção descritos em uma seção particular não devem ser limitados a qualquer seção particular.

I. DEFINIÇÕES

[0028] Para facilitar uma compreensão da presente invenção, várias expressões e frases são definidas abaixo.

[0029] As expressões "um" e "uma" como usadas aqui significam "um ou mais" e incluem o plural a menos que o contexto seja inapropriado

[0030] A expressão "alquila", como usada aqui, se refere a um hidrocarboneto linear ou ramificado saturado, tal como um grupo linear ou ramificado de 1-12, 1-10 ou 1-6 átomos de carbono, referido aqui como C1-C12alquila, C1-C10alquila e C1-C6alquila, respectivamente. Grupos alquila exemplificadores incluem, mas não estão limitados a metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3- metil-1-butila , 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3- metil-1- pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila , 3-metil-2-pentila, 4- metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3, 3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, etc.

[0031] A expressão "cicloalquila" se refere a um grupo hidrocarboneto cíclico, bicíclico ou com ponte, monovalente, saturado (por exemplo, adamantila) de 3-12, 3-8, 4-8 ou 4-6 carbonos, referidos aqui, por exemplo, como "C4-C8cicloalquila", derivado de um cicloalcano. Grupos cicloalquila exemplificadores incluem, mas não estão limitados a ciclo-hexanos, ciclopentanos, ciclobutanos e ciclopropanos.

[0032] A expressão "arila" é reconhecida na técnica e se refere a um grupo aromático carbocíclico. Grupos arila representativos incluem fenila, naftila, antracenila e semelhantes. Salvo indicação em contrário, o anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com, por exemplo, porções de halogêneo, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, ácido carboxílico, -C(O)alquila, -CO2alquila, carbonila, carboxila, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, sulfonamida, cetona, aldeído, éster, heterociclila, arila ou heteroarila, -CF3, -CN ou semelhantes. A expressão "arila" também inclui sistemas de anéis policíclicos que possuem dois ou mais anéis carbocíclicos, nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas e/ou arilas. Em certas modalidades, o anel aromático é substituído em uma ou mais posições de anel com halogêneo, alquila, hidroxila ou alcoxila. Em certas outras modalidades, o anel aromático não é substituído, isto é, não é substituído.

[0033] A expressão "aralquila" se refere a um grupo alquila substituído com um grupo arila.

[0034] A expressão "heteroarila" é reconhecida na técnica e se refere a grupos aromáticos que incluem pelo menos um heteroátomo no anel. Em certos casos, um grupo heteroarila contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Exemplos representativos de grupos heteroarila incluem pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila e pirimidinila e semelhantes. Salvo indicação em contrário, o anel heteroarila pode estar substituído em uma ou mais posições do anel com, por exemplo, porções de halogêneo, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, ácido carboxílico, -C(O) alquila, -CO2alquila, carbonila, carboxila, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, sulfonamida, cetona, aldeído, éster, heterociclila, arila ou heteroarila, -CF3, -CN ou semelhantes. A expressão "heteroarila" também inclui sistemas de anéis policíclicos que possuem dois ou mais anéis nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas e/ou arilas. Em certas modalidades, o anel heteroarila é substituído em uma ou mais posições do anel com halogêneo, alquila, hidroxila ou alcoxila. Em certas outras modalidades, o anel de heteroarila não é substituído, isto é, não é substituído.

[0035] A expressão "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarila.

[0036] As expressões orto, meta e para são reconhecidas na técnica e se referem a benzenos 1,2, 1,3 e 1,4 dissubstituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2-dimetilbenzeno e orto-dimetilbenzeno são sinônimos.

[0037] As expressões "heterociclila" e "grupo heterocíclico" são reconhecidas na técnica e se referem a estruturas saturadas ou parcialmente insaturadas em anel de 3 a 10 membros, alternativamente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. O número de átomos no anel no grupo heterocíclico pode ser especificado usando a nomenclatura Cx-Cx onde x é um número inteiro que especifica o número de átomos do anel. Por exemplo, um grupo C3-C7 heterociclila se refere a uma estrutura em anel de 3 a 7 membros, saturada ou parcialmente insaturada, que contém um a quatro heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. A designação "C3-C7" indica que o anel heterocíclico contém um total de 3 a 7 átomos no anel, incluindo quaisquer heteroátomos que ocupem uma posição de átomo do anel. Um exemplo de um C3heterociclila é aziridinila. Os heterociclos podem também ser mono-, bi- ou outros sistemas de anéis multicíclicos. Um heterociclo pode ser fundido a um ou mais anéis arila, parcialmente insaturados ou saturados. Os grupos heterociclila incluem, por exemplo, biotinila, cromenila, di-hidrofurila, di-hidroindolila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, ditiazolila, homopiperidinila, imidazolidinila, isoquinolila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxolanila, oxazolidinila, fenoxantenila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolidinila, pirazolinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidin-2-onila, pirrolinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidroisoquinolila, tetra-hidropiranila, tetra-hidroquinolila, tiazolidinila, tiolanila, tiomorfolinila, tiopiranila, xantenila, lactonas, lactamas tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonas e semelhantes. Salvo indicação em contrário, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído em uma ou mais posições com substituintes tais como alcanoíla, alcoxila, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamida, sulfonila e tiocarbonila. Em certas modalidades, o grupo heterociclila não está substituído, isto é, não é substituído.

[0038] As expressões "amina" e "amino" são reconhecidas na técnica e se referem a aminas não substituídas e substituídas, por exemplo, uma porção representada pela fórmula geral -N(R50)(R51), em que R50 e R51 representam, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila, arila, aralquila ou -(CH2)m-R61; ou R50 e R51, tomados em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, completam um heterociclo que possui 4 a 8 átomos na estrutura do anel; R61 representa uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, um heterociclo ou um policiclo; e m é zero ou um número inteiro no intervalo de 1 a 8. Em certas modalidades, R50 e R51 representam, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila ou -(CH2)m-R61.

[0039] As expressões "alcoxila" ou "alcoxi" são reconhecidos na técnica e se referem a um grupo alquila, como definido acima, que possui um radical oxigênio ligado a ele. Grupos alcoxila representativos incluem metoxila, etoxila, propiloxila, terc-butoxila e semelhantes. Um "éter" são dois hidrocarbonetos covalentemente ligados por um oxigênio. Por conseguinte, o substituinte de um alquila que torna essa alquila um éter é ou se assemelha a uma alcoxila, tal como pode ser representado por um dos grupos -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -(CH2)m-R61, em que m e R61 estão descritos acima.

[0040] A expressão "amida" ou "amido" como usada aqui se refere a um radical da forma -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, -C(O)NRbRc, ou - C(O)NH2, em que Ra, Rb e Rc são, cada um independentemente, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, cicloalquila, éster, éter, formila, halogêneo, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidrogênio, hidroxila, cetona ou nitro. A amida pode ser anexada a outro grupo através do carbono, nitrogênio, Rb, Rc ou Ra. A amida também pode ser cíclica, por exemplo, Rb e Rc, Ra e Rb ou Ra e Rc podem ser unidos para formar um anel de 3 a 12 membros, tal como um anel de 3 a 10 membros ou um anel de 5 a 6 membros.

[0041] Os compostos da descrição podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisômeros, tais como isômeros geométricos, enantiômeros e diastereoisômeros. A expressão "estereoisômeros", quando aqui utilizada, consiste em todos os isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereoisômeros. Estes compostos podem ser designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico. A presente invenção abrange vários estereoisômeros destes compostos e suas misturas. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros. Misturas de enantiômeros ou diastereoisômeros podem ser designadas "(±)" na nomenclatura, mas aquele versado na técnica reconhecerá que uma estrutura pode denotar implicitamente um centro quiral. É entendido que representações gráficas de estruturas químicas, por exemplo, estruturas químicas genéricas, abrangem todas as formas estereoisoméricas dos compostos especificados, salvo indicação em contrário.

[0042] Como aqui utilizado, as expressões "indivíduo" e "paciente" se referem a organismos a serem tratados pelos métodos da presente invenção. Tais organismos são preferencialmente mamíferos (por exemplo, murinos, símios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos e semelhantes), e mais preferivelmente humanos.

[0043] Como usada aqui, a expressão "quantidade eficaz" se refere à quantidade de um composto (por exemplo, um composto da presente invenção) suficiente para produzir resultados benéficos ou desejados. Como usada aqui, a expressão "tratamento" inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação, melhoria ou eliminação, que resulte na melhoria da condição, doença, distúrbio e semelhantes, ou na melhoria de um sintoma da mesma.

[0044] Como usada aqui, a expressão "composição farmacêutica" se refere à combinação de um agente ativo com um veículo, inerte ou ativo, que torna a composição especialmente adequada para utilização em diagnóstico ou terapêutica in vivo ou ex vivo.

[0045] Como usada aqui, a expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer dos veículos farmacêuticos padronizados, tais como uma solução salina tamponada com fosfato, água, emulsões (por exemplo, tal como uma emulsão de óleo água ou água/óleo) e vários tipos de agentes umectantes. Em certas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é ou compreende uma solução salina equilibrada. As composições também podem incluir estabilizantes e conservantes. Para exemplos de veículos, estabilizantes e adjuvantes, veja, por exemplo, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]. As composições podem opcionalmente conter um corante. Por conseguinte, em certas modalidades, a composição compreende ainda um corante.

[0046] Ao longo da descrição, o peso molecular de um polímero é o peso molecular médio ponderado a menos que o contexto indique claramente o contrário, tal como indicando claramente que o peso molecular do polímero é o peso molecular médio numérico.

[0047] Ao longo da descrição, onde as composições e kits são descritos como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos ou onde processos e métodos são descritos como tendo, incluindo, ou compreendendo etapas específicas, é contemplado que, adicionalmente, existem composições e kits de a presente invenção que consistem essencialmente nos ou consistem nos componentes citados, e que existem processos e métodos de acordo com a presente invenção que consistem essencialmente nas ou consistem nas etapas de processamento citadas.

[0048] De um modo geral, as composições que especificam um percentual são em peso, salvo indicação em contrário. Além disso, se uma variável não é acompanhada por uma definição, então a definição anterior da variável controla.

II. MÉTODOS TERAPÊUTICOS E FORMULAÇÕES OCULARES INJETÁVEIS PARA FORMAR UM HIDROGEL.

[0049] A invenção fornece métodos e composições poliméricas para tratar o descolamento da retina e outros distúrbios oculares, onde os métodos empregam composições poliméricas que podem formar um hidrogel no olho de um indivíduo. Os métodos incluem, por exemplo, métodos para contatar o tecido da retina no olho de um indivíduo com um hidrogel, métodos para suportar o tecido da retina, métodos para tratar um indivíduo com um descolamento de retina e métodos para tratar hipotonia, métodos para tratar uma efusão coroidal, métodos para suportar o tecido dentro ou adjacente à câmara anterior do olho e métodos para manter ou expandir um duto nasolacrimal e formulações oculares injetáveis para formar um hidrogel. Os métodos e as composições são descritos em mais detalhes abaixo.

PRIMEIRO MÉTODO - CONTATAR O TECIDO DA RETINA NO OLHO DE UM INDIVÍDUO COM UM HIDROGEL

[0050] Um aspecto da invenção fornece um método de contato do tecido da retina no olho de um indivíduo com um hidrogel. O método compreende (a) administrar à cavidade vítrea de um olho do indivíduo uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro- funcional; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio- compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo.

[0051] O método pode ainda ser caracterizado, por exemplo, pela identidade do indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo tem uma descontinuidade física no tecido da retina. Em certas modalidades, a descontinuidade física é uma rotura no tecido da retina, uma quebra no tecido da retina ou um buraco no tecido da retina. Em outras modalidades, o indivíduo foi submetido a cirurgia para um buraco macular, foi submetido a cirurgia para remover pelo menos uma porção de uma membrana epirretiniana ou foi submetido a uma vitrectomia devido a tração vítreo- macular. Em outras modalidades, o indivíduo tem um descolamento de pelo menos uma porção do tecido da retina. O descolamento de retina pode ser, por exemplo, um descolamento de retina regmatogênico. Alternativamente, o descolamento de retina pode ser descolamento de retina por tração ou descolamento seroso de retina.

[0052] O polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional são administrados ao olho do indivíduo em uma quantidade eficaz para produzir um hidrogel que contata o tecido da retina. Esta quantidade eficaz pode variar dependendo do volume da cavidade ocular a ser preenchida, de tal modo que uma grande cavidade ocular necessitará de mais polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional para produzir um hidrogel que ocupe mais volume, como pode ser facilmente determinado por aqueles versados na técnica com base nos ensinamentos aqui fornecidos.

[0053] O método também pode ser ainda caracterizado, por exemplo, pela identidade do polímero núcleo-funcional, a identidade do polímero eletro-funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

SEGUNDO MÉTODO - SUPORTE DO TECIDO RETINIANO

[0054] Outro aspecto da invenção fornece um método de suporte do tecido da retina no olho de um indivíduo, o método compreendendo: (a) administrar à cavidade vítrea de um olho do indivíduo uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e de um polímero eletro-funcional; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo.

[0055] O método pode ainda ser caracterizado, por exemplo, pela identidade do indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo tem uma descontinuidade física no tecido da retina. Em certas modalidades, a descontinuidade física é uma ruptura no tecido da retina, uma quebra no tecido da retina ou um orifício no tecido da retina. Em outras modalidades, o indivíduo foi submetido a cirurgia para um buraco macular, foi submetido a cirurgia para remover pelo menos uma porção de uma membrana epirretiniana ou foi submetido a uma vitrectomia devido à tração vitreo- macular. Em outras modalidades, o indivíduo tem um descolamento de pelo menos uma porção do tecido da retina. O descolamento de retina pode ser, por exemplo, um descolamento de retina regmatogênico. Alternativamente, o descolamento de retina pode ser descolamento de retina por tração ou descolamento seroso de retina.

[0056] O polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional são administrados ao olho do indivíduo em uma quantidade eficaz para suportar o tecido da retina, tal como uma quantidade que depois da formação do hidrogel, o hidrogel contata o tecido da retina

[0057] O método também pode ser ainda caracterizado, por exemplo, pela identidade do polímero funcional, a identidade do polímero eletro- funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

TERCEIRO MÉTODO - TRATAMENTO DE UM INDIVÍDUO COM DESCOLAMENTO DE RETINA

[0058] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo com um descolamento de retina, o método compreendendo: (a) administrar um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional à cavidade vítrea de um olho do indivíduo com um descolamento de pelo menos uma porção do tecido da retina; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; em que o hidrogel suporta o tecido da retina durante a reinserção da porção do tecido da retina, o polímero núcleo-funcional é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio- compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo.

[0059] O método pode ainda ser caracterizado, por exemplo, pela natureza do descolamento da retina. Em certas modalidades, o descolamento de retina é um descolamento de retina regmatogênico. Em outras modalidades, o indivíduo tem descolamento de retina por tração ou descolamento de retina seroso.

[0060] O polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional são administrados ao olho do indivíduo em uma quantidade eficaz para suportar o tecido da retina, facilitando assim o tratamento do descolamento da retina.

[0061] O método também pode ser ainda caracterizado, por exemplo, pela identidade do polímero funcional, a identidade do polímero eletro- funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

QUARTO MÉTODO - TRATAMENTO DA HIPOTONIA

[0062] Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo com baixa pressão no olho (isto é, hipotonia), o método compreendendo: (a) administrar uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional à cavidade vítrea de um olho do indivíduo; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; para dessa maneira tratar o indivíduo com baixa pressão no olho, em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio- compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo. Em certas modalidades, o método provoca um aumento na pressão de pelo menos cerca de 1 mmHg, 2 mmHg, 5 mmHg, 7 mmHg ou 10 mmHg no olho do indivíduo.

[0063] Em certas modalidades, o indivíduo sofre de uma efusão coroidal (por exemplo, uma efusão coroidal serosa ou efusão coroidal hemorrágica).

[0064] O método também pode ser ainda caracterizado, por exemplo, pela identidade do polímero funcional, a identidade do polímero eletro- funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

QUINTO MÉTODO - TRATAMENTO DA EFUSÃO COROIDAL

[0065] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de uma efusão coroidal, o método compreendendo: (a) administrar uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro- funcional a um olho do indivíduo com uma efusão coroidal; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel; para tratar dessa maneira a efusão coroidal, em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo.

[0066] Em certas modalidades, a efusão coroidal é uma efusão coroidal serosa ou uma efusão coroidal hemorrágica.

[0067] Em certas modalidades, o método causa um aumento na pressão de pelo menos cerca de 1 mmHg, 2 mmHg, 5 mmHg, 7 mmHg ou 10 mmHg no olho do indivíduo.

[0068] O método também pode ser ainda caracterizado, por exemplo, pela identidade do polímero núcleo-funcional, a identidade do polímero eletro-funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

SEXTO MÉTODO - MELHORA DO DESEMPENHO VISUAL

[0069] Outro aspecto da invenção fornece um método para melhorar o desempenho visual em um paciente que sofre de um descolamento da retina, o método compreendendo: (a) administrar à cavidade vítrea de um olho do indivíduo uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional; e (b) permitir que o polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio- compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo.

[0070] O método pode ainda ser caracterizado, por exemplo, pela identidade do indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo pode ter sofrido de um descolamento de retina que é um descolamento de retina regmatogênico. Alternativamente, o descolamento de retina pode ser descolamento de retina por tração ou descolamento de retina seroso.

[0071] O polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional são administrados ao olho do indivíduo em uma quantidade eficaz para suportar o tecido da retina, tal como uma quantidade que depois da formação do hidrogel, o hidrogel contata o tecido da retina.

[0072] O desempenho visual diz respeito à qualidade geral da visão do paciente e inclui a capacidade do paciente de enxergar com clareza, assim como a capacidade de distinguir entre um objeto e seu segundo plano. Um aspecto do desempenho visual é a acuidade visual, que é uma medida da capacidade de um paciente ver claramente. A acuidade visual pode ser avaliada, por exemplo, usando "tabelas oculares" convencionais nas quais a acuidade visual é avaliada pela capacidade de discernir letras de um certo tamanho, com cinco letras de um dado tamanho presentes em cada linha (ver, por exemplo, tabela ocular "ETDRS" descrita em Murphy, R.P., CURRENT TECHNIQUES IN OPHTHALMIC ASER SURGERY, 3a Ed., Editado por L.D. Singerman e G. Cascas, Butterworth Heinemann, 2000). A avaliação da acuidade visual também pode ser obtida pela medida da velocidade e o tempo de leitura. A acuidade visual pode ser medida para avaliar se a administração de um inibidor de necrose e/ou um inibidor de apoptose para o olho afetado preserva ou permite a melhoria da acuidade visual (por exemplo, para a visão de 20/40 ou para a visão de 20/20). Em certas modalidades, uma tabela de Snellen pode ser usada para medir a acuidade visual de um paciente e a medição pode ser realizada sob condições que testam a acuidade visual de baixo contraste ou sob condições que testam a acuidade visual de alto contraste. Além disso, a medição da acuidade visual pode ser feita em condições escotópicas, condições mesópicas e/ou condições fotópicas.

[0073] Outro aspecto do desempenho visual é a sensibilidade ao contraste, que é uma medida da capacidade do paciente de distinguir entre um objeto e seu plano de fundo. A sensibilidade ao contraste pode ser medida sob várias condições de iluminação, incluindo, por exemplo, condições fotópicas, condições mesópicas e condições escotópicas. Em certas modalidades, a sensibilidade ao contraste é medida em condições mesópicas.

[0074] Em certas modalidades, a melhoria no desempenho visual fornecida pelo método é a acuidade visual aperfeiçoada. Em certas modalidades, a melhoria no desempenho visual fornecida pelo método é a acuidade visual melhorada em condições escotópicas. Em certas modalidades, a melhoria no desempenho visual fornecida pelo método é a acuidade visual melhorada sob condições mesópicas. Em certas modalidades, a melhoria no desempenho visual fornecida pelo método é a acuidade visual melhorada sob condições fotópicas. Em certas modalidades, a melhoria na acuidade visual é uma melhoria de duas linhas na visão do paciente, conforme medido usando a tabela de Snellen. Em certas outras modalidades, a melhoria na acuidade visual é uma melhoria de uma linha na visão do paciente, conforme medida usando a tabela de Snellen.

[0075] Em certas modalidades, a melhoria no desempenho visual fornecida pelo método é uma sensibilidade ao contraste melhorada. A melhoria na sensibilidade ao contraste pode ser medida sob várias condições de luz, tais como condições fotópicas, condições mesópicas e condições escotópicas. Em certas modalidades, a melhoria no desempenho visual fornecida pelo método é uma sensibilidade ao contraste melhorada sob condições fotópicas. Em certas modalidades, a melhoria no desempenho visual fornecida pelo método é uma melhor sensibilidade ao contraste em condições mesópicas. Em certas modalidades, a melhoria no desempenho visual fornecida pelo método é uma melhor sensibilidade ao contraste em condições escotópicas.

[0076] Os resultados obtidos pelos métodos podem ser caracterizados de acordo com a melhora na sensibilidade ao contraste do paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a melhoria na sensibilidade ao contraste é de pelo menos 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% de melhoria medida sob condições mesópicas usando um teste reconhecido técnica, como um Sistema Automatizado de Sensibilidade ao Contraste de Holladay. Em certas modalidades, a melhoria na sensibilidade ao contraste é de pelo menos 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% de melhoria medido sob condições fotópicas utilizando um teste reconhecido na técnica, como um Sistema Automatizado de Sensibilidade ao Contraste de Holladay. Em certas outras modalidades, a melhoria na sensibilidade ao contraste é de pelo menos 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% de melhoria medido sob condições mesópicas ou condições escotópicas usando um teste reconhecido na técnica, como um Sistema Automatizado de Sensibilidade ao Contraste Holladay.

[0077] O desempenho visual também pode ser medido pela determinação da existência de um aumento na espessura da mácula (por exemplo, a espessura da mácula é 15% mais espessa do que, 35% mais espessa do que, 50% mais espessa do que, 60% mais espessa do que, ou 80% mais espessa do que a mácula sem o tratamento como medida pela tomografia de coerência óptica (OCT); uma melhoria na camada de células fotorreceptoras ou suas subdivisões como visto na OCT; uma melhoria do campo visual (por exemplo, pelo menos de 10% no desvio padrão médio no Teste do Campo Visual de Humphrey; uma melhoria em uma eletrorretinografia (ERG), uma medida da resposta elétrica da retina à estimulação luminosa (por exemplo, aumentar a amplitude da ERG em pelo menos 15%) e/ou preservação ou melhoria da ERG multifocal, que avalia a resposta da retina à estimulação multifocal e permite a caracterização da função de uma área limitada da retina.

[0078] O desempenho visual também pode ser medido pela eletrooculografia (EOG), que é uma técnica para medir o potencial de repouso da retina. A EOG é particularmente útil para a avaliação da função de RPE. A EOG pode ser usada para avaliar se a administração de um inibidor de necrose e/ou um inibidor de apoptose na retina do olho afetado preserva ou permite a melhora, por exemplo, na proporção de Arden (por exemplo, um aumento na proporção de Arden de pelo menos 10%).

[0079] O desempenho visual também pode ser avaliado por meio de imagens de autofluorescência do fundo de olho (AF), que é uma ferramenta clínica que permite avaliar a interação entre as células fotorreceptoras e a RPE. Por exemplo, foi demonstrado que AF do fundo aumentada ou AF do fundo diminuída ocorrem na AMD e em outros distúrbios oculares. A imagem de AF de fundo pode ser usada para avaliar se a administração de um inibidor de necrose e/ou um inibidor de apoptose na retina do olho afetado retarda a progressão da doença.

[0080] O desempenho visual também pode ser avaliado pela microperimetria, que monitora a função visual da retina contra a espessura ou estrutura da retina e a condição de fixação do indivíduo ao longo do tempo. A microperimetria pode ser utilizada para avaliar se a administração de um inibidor de necrose e/ou um inibidor de apoptose na retina do olho afetado preserva ou permite a melhoria da sensibilidade e fixação da retina.

[0081] O método também pode ser ainda caracterizado, por exemplo, pela identidade do polímero núcleo-funcional, a identidade do polímero eletro-funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

SÉTIMO MÉTODO - SUPORTE AO TECIDO DENTRO OU ADJACENTE À CÂMARA ANTERIOR DO OLHO

[0082] Outro aspecto da invenção fornece um método de suporte de tecido dentro ou adjacente à câmara anterior do olho de um indivíduo, o método compreendendo: (a) administrar uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional ao câmara anterior de um olho do indivíduo; e (b) permitir que o polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cara anterior; em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio- compativel que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo. Em certas modalidades, o método suporta um enxerto na câmara anterior do olho. O hidrogel fornece suporte ao tecido dentro ou adjacente à câmara anterior do olho ao entrar em contato com tal tecido e exercendo opcionalmente uma força (por exemplo, 0,1, 0,5, 1,0 ou 2,0 N) contra esse tecido.

[0083] O método também pode ser ainda caracterizado, por exemplo, pela identidade do polímero núcleo-funcional, a identidade do polímero eletro-funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

OITAVO MÉTODO - MANUTENÇÃO OU EXPANSÃO DE UM DUTO NASOLACRIMAL

[0084] Outro aspecto da invenção fornece um método para manter ou expandir um ducto naso-lacrimal em um indivíduo, o método compreendendo: (a) administrar uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e um polímero eletro-funcional a um duto nasolacrimal em um indivíduo; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel no duto nasolacrimal; em que o polímero núcleo-funcional em que o polímero núcleo- funcional é um polímero bio-compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster e o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo. O hidrogel consegue manter ou expandir um duto naso-lacrimal ao entrar em contato com esse tecido e, opcionalmente, exercendo uma força (por exemplo, 0,1, 0,5, 1,0 ou 2,0 N) contra esse tecido.

[0085] O método também pode ser ainda caracterizado, por exemplo, pela identidade do polímero núcleo-funcional, a identidade do polímero eletro-funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

FORMULAÇÀO OCULAR, INJETÁVEL PARA A FORMAÇÃO DE UM HIDROGEL

[0086] Outro aspecto da invenção fornece uma formulação ocular injetável para formar um hidrogel no olho de um indivíduo, a formulação compreendendo: (a) um polímero núcleo-funcional que é um polímero bio- compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster; (b) um polímero eletro-funcional que é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo; e (c) um veículo líquido farmaceuticamente aceitável para administração ao olho de um indivíduo. A formulação pode ainda ser caracterizada, por exemplo, pela identidade do polímero núcleo-funcional, a identidade do polímero eletro-funcional, características físicas do hidrogel formado e outras características descritas abaixo.

CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS MÉTODOS E FORMULAÇÃO OCULAR INJETÁVEL

[0087] Características gerais dos métodos e da formulação ocular injetável estão descritas abaixo.

CARACTERÍSTICAS DO HIDROGEL

[0088] Os métodos terapêuticos e as composições para formar hidrogéis podem ser ainda caracterizados de acordo com características do hidrogel. Características exemplificadoras do hidrogel incluem, por exemplo, índice de refração, transparência, densidade, tempo de gelificação, módulo elástico, viscosidade (por exemplo, viscosidade dinâmica), biodegradação e pressão gerada pelo hidrogel no interior do olho ou outra localização na qual os polímeros que formam um hidrogel são inseridos.

[0089] O hidrogel é formado pela reação do polímero núcleo-funcional e polímero eletro-funcional e a subsequente absorção de água do indivíduo (por exemplo, o olho do indivíduo). Em uma modalidade mais específica de um polímero de álcool poli(vinílico) tiolado como o polímero núcleo-funcional e um poli(etilenoglicol) (PEG) que contém grupos que reagem com tiol como o polímero eletro-funcional, o hidrogel é formado por uma reação de reticulação de álcool poli(vinílico) tiolado (TPVA) com poli(etilenoglicol) (PEG) que contém grupos tiol reativos. O polímero de álcool poli(vinílico) tiolado pode ser preparado de acordo com procedimentos descritos na literatura (veja, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente US 2016/0009872, que está incorporada aqui por referência), em que grupos tiol são incorporados no álcool poli(vinílico) (PVA) através do acoplamento das funcionalidades tiol aos grupos hidroxila do álcool poli(vinílico) ou através da utilização de funcionalidades tiol protegidas com subsequente desproteção. Certos polímeros de poli(etilenoglicol) que contém grupos tiol reativos (por exemplo, um acrilato, metacrilato, maleimidila ou N-hidroxi-succinimidila) foram descritos na literatura (veja, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2016/0009872).

[0090] A reticulação do álcool poli(vinílico) tiolado e do poli(etilenoglicol) que contém grupos tiol reativos ocorre através de uma adição de Michael, sem formação de subprodutos e não requer o uso de iniciadores tóxicos ou uma fonte de UV. Além disso, não há liberação de calor medicamente significativa durante a reação de reticulação. Além disso, não é necessário um processo de congelamento-descongelamento, como é comumente usado para formar hidrogéis de álcool poli(vinílico). Portanto, o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional podem ser facilmente misturados em uma sala de cirurgia. Além disso, na medida em que existe qualquer polímero núcleo-funcional e/ou polímero eletro- funcional não reagido, o peso molecular destes componentes é desejavelmente baixo o suficiente para que sejam prontamente eliminados do olho por processos naturais.

[0091] A formação de álcool poli(vinílico) tiolado a partir de PVA (em que alguns dos grupos hidroxila do PVA permanecem esterificados como grupos acetato) e então reação do álcool poli(vinílico) tiolado com um poli(etileno glicol) que contém grupos tiol reativos é ilustrado no esquema abaixo.

ÍNDICE DE REFRAÇÃO

[0092] Os métodos e as composições terapêuticas podem ser caracterizados de acordo com o índice de refração do hidrogel formado. Por exemplo, em certas modalidades, o hidrogel tem um índice de refração na faixa entre cerca de 1,2 a cerca de 1,5. Em certas outras modalidades, o hidrogel tem um índice de refração na faixa entre cerca de 1,3 a cerca de 1,4. Em certas outras modalidades, o hidrogel tem um índice de refração na faixa entre cerca de 1,30 a cerca de 1,35 ou entre cerca de 1,31 a cerca de 1,36.

TRANSPARÊNCIA

[0093] Os métodos e as composições terapêuticas podem ser caracterizados de acordo com a transparência do hidrogel formado. Por exemplo, em certas modalidades, o hidrogel tem uma transparência de pelo menos 95% para a luz no espectro visível quando medida através de um hidrogel com uma espessura de 2 cm. Em certas modalidades, o hidrogel tem uma transparência de pelo menos 90%, 94% ou 98% para a luz no espectro visível quando medida através do hidrogel com uma espessura de 2 cm

DENSIDADE

[0094] Os métodos e as composições terapêuticas podem ser caracterizados de acordo com a densidade do hidrogel formado. Por exemplo, em certas modalidades, o hidrogel tem uma densidade na faixa de cerca de 1 a cerca de 1,5 g/mL. Em certas outras modalidades, o hidrogel tem uma densidade na faixa de cerca de 1 a cerca de 1,2 g/ mL, cerca de 1,1 a cerca de 1,3 g/mL, cerca de 1,2 a cerca de 1,3 g/ mL, ou cerca de 1,3 a cerca de 1,5 g/mL. Em certas outras modalidades, o hidrogel tem uma densidade na faixa de cerca de 1 a cerca de 1,2 g/mL. Em certas outras modalidades, o hidrogel tem uma densidade na faixa de cerca de 1 a cerca de 1,1 g/mL.

TEMPO DE GELIFICAÇÃO

[0095] Os métodos e composições terapêuticas podem ser caracterizados de acordo com o tempo de gelificação do hidrogel (isto é, quanto tempo leva para o hidrogel se formar uma vez que o polímero núcleo-funcional tenha se combinado com o polímero eletro-funcional). Por exemplo, em certas modalidades, o hidrogel tem um tempo de gelificação de cerca de 1 minuto a cerca de 30 minutos após a combinação do polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional. Em certas modalidades, o hidrogel tem um tempo de gelificação de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos após a combinação do polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional. Em certas outras modalidades, o hidrogel tem um tempo de gelificação de cerca de 5 minutos a cerca de 20 minutos após a combinação do polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional. Em certas outras modalidades, o hidrogel tem um tempo de gelificação de cerca de 5 minutos a cerca de 10 minutos após a combinação do polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional. Em certas outras modalidades, o hidrogel tem um tempo de gelificação menor do que cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos.

MÓDULO ELÁSTICO

[0096] Os métodos e composições terapêuticas podem ser caracterizados de acordo com o módulo elástico do hidrogel formado. Por exemplo, em certas modalidades, o hidrogel tem um módulo elástico na faixa de cerca de 200 Pa a cerca de 15 kPa a uma temperatura de 25°C. Em certas modalidades, o hidrogel tem um módulo elástico na faixa de cerca de 600 Pa a cerca de 7 kPa a uma temperatura de 25°C.

Viscosidade dinâmica

[0097] Os métodos e composições terapêuticas podem ser caracterizados de acordo com a viscosidade dinâmica do hidrogel formado. Por exemplo, em certas modalidades, o hidrogel tem uma viscosidade dinâmica na faixa de cerca de 20 a 60 cP a uma temperatura de 20°C.

BIODEGRADAÇÃO

[0098] Os métodos e composições terapêuticas podem ser caracterizados de acordo com o fato de o hidrogel ser biodegradável. Consequentemente, em certas modalidades, o hidrogel é biodegradável. Um hidrogel biodegradável pode ainda ser caracterizado de acordo com a taxa na qual o hidrogel sofre biodegradação no olho. Em certas modalidades, o hidrogel sofre biodegradação completa no olho do indivíduo dentro de cerca de 2 semanas a cerca de 8 semanas. Em certas modalidades, o hidrogel sofre biodegradação completa no olho do indivíduo dentro de cerca de 3 semanas a cerca de 5 semanas. Em certas modalidades, o hidrogel sofre biodegradação completa no olho do indivíduo dentro de cerca de 4 meses a cerca de 6 meses. Em certas modalidades, o hidrogel sofre biodegradação completa no olho do indivíduo dentro de cerca de 3 dias a cerca de 7 dias. Em certas modalidades, o hidrogel sofre biodegradação completa no olho do indivíduo dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 semanas. Em certas modalidades, o hidrogel sofre biodegradação completa do olho no indivíduo dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 meses.

[0099] Em certas modalidades, o hidrogel tem uma meia-vida de biodegradação na faixa de cerca de 4 dias a cerca de 20 dias quando disposto dentro da cavidade vítrea de um olho. Em certas modalidades, o hidrogel tem uma meia-vida de biodegradação na faixa de cerca de 1 mês a cerca de 2 meses quando disposto dentro da cavidade vítrea de um olho. Em certas modalidades, o hidrogel tem uma meia-vida de biodegradação na faixa de cerca de 1 semana a cerca de 3 semanas quando disposto dentro da cavidade vítrea de um olho. Em certas modalidades, o hidrogel tem uma meia-vida de biodegradação na faixa de cerca de 8 semanas a cerca de 15 semanas quando disposto dentro da cavidade vítrea de um olho. Em certas modalidades, o hidrogel tem uma meia-vida de biodegradação inferior a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 semanas quando dispostas dentro da cavidade vítrea de um olho. Em certas modalidades, o hidrogel tem uma meia-vida de biodegradação inferior a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 meses quando colocado dentro da cavidade vítrea de um olho.

[00100] Ainda em outras modalidades, o hidrogel se transforma em líquido depois de aproximadamente 5 semanas em uma temperatura na faixa de 20°C a 25°C ou dentro de cerca de 4 semanas a 10 semanas, incluindo todos os valores e faixas entre estas. Em modalidades, as ligações de éster remanescentes no hidrogel podem sofrer degradação em temperatura ambiente em solução, tal como em uma solução salina tamponada com fosfato. Em modalidades, a degradação pode se iniciar depois de alguns dias e o hidrogel pode ser quase totalmente degradado, isto é, ele forma produtos solúveis e o hidrogel se transforma em líquido em cerca de cinco semanas em uma temperatura na faixa de 20°C a 25°C. A taxa de degradação dependerá de vários parâmetros, incluindo a densidade total de reticulação, número de ligações éster nas ligações cruzadas e os parâmetros específicos do ambiente.

[00101] A inclusão deliberada de constituintes degradáveis no polímero núcleo-funcional e/ou no polímero eletro-funcional permite o ajuste da degradabilidade e da longevidade destes materiais na sua aplicação escolhida. Exemplos de constituintes degradáveis podem estar nas ligações cruzadas ou em outro local e podem incluir, por exemplo, qualquer molécula ou grupo que contenha uma ligação éster (por exemplo, carbamato, amida, carbonato, ácido lático, ácido glicólico, caprolactona ou outros). Em modalidades particulares, os elementos degradáveis podem ser incorporados em uma quantidade na faixa de 1 a 6 por agente de reticulação. Similarmente, a incorporação de outros grupos funcionais no hidrogel, tal como a modificação do álcool poli(vinílico) ou poli (etilenoglicol), fornece graus adicionais de ajuste das propriedades do hidrogel.

PRESSÃO GERADA DENTRO DO OLHO

[00102] Os métodos e composições terapêuticas podem ser caracterizados de acordo com a quantidade de pressão gerada pelo hidrogel no olho do indivíduo. Por exemplo, em certas modalidades, o hidrogel gera uma pressão dentro do olho menor do que 25 mmHg. Em certas outras modalidades, o hidrogel gera uma pressão dentro do olho na faixa de cerca de 10 mmHg a cerca de 25 mmHg. Em certas outras modalidades, o hidrogel gera uma pressão dentro do olho de cerca de 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 mmHg.

[00103] Está contemplado que, após a formação inicial do hidrogel no olho de um indivíduo, o hidrogel estará em um estado hiperosmótico, onde a concentração de hidrogel é tal que o fluido adicional é puxado para dentro (se disponível) pelo gel para dilatá-lo. Esta abordagem permite que o hidrogel injetado preencha passivamente o tamanho da cavidade e, em seguida, puxe mais água para exercer uma pressão ativa de intumescimento no interior do olho adequada para o efeito de tamponamento. A extensão do estado hiperosmótico pode ser ajustável usando a concentração dos ingredientes ativos. A fonte da água in vivo poderá ser a produção aquosa natural no olho, que é conhecida ser produzida em uma taxa de aproximadamente 2-3 μL/min.

CARACTERÍSTICAS DO POLÍMERO NÚCLEO-FUNCIONAL

[00104] Os métodos e composições terapêuticas para formar um hidrogel podem ser caracterizados de acordo com as características do polímero núcleo-funcional. Consequentemente, em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional é um polímero bio-compatível selecionado a partir de um polímero de polialquileno e de poli-heteroalquileno sendo cada um substituído por (i) uma pluralidade de grupos tio-funcionais -R1-SH (onde, como descrito acima, R1 é um ligante que contém éster) e opcionalmente (ii) um ou mais grupos hidroxila, éster alquílico, éster hidroxialquílico ou amida. Em certas modalidades, o polímero núcleo- funcional é um polímero de polialquileno bio-compativel substituído por (i) uma pluralidade de grupos tio-funcionais -R1-SH e (ii) uma pluralidade de grupos selecionados do grupo que consiste em grupos hidroxila, éster alquílico, éster hidroxialquílico e amida. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional é um polímero bio-compatível selecionado entre álcool(polivinílico), metacrilato de álcool poli(vinílico), poliacrilamida ou poli(metacrilato de 2-hidroxietila), sendo cada um deles substituído por uma pluralidade de grupos tio-funcionais -R1-SH. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional é um polímero de álcool poli(vinílico) bio- compatível substituído por uma pluralidade de grupos tio-funcionais -R1- SH. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional é um polímero de álcool poli(vinílico) bio-compatível, parcialmente hidrolisado, substituído por uma pluralidade de grupos tio-funcionais -R1-SH. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional é um polímero de álcool poli(vinílico) bio-compatível, parcialmente hidrolisado substituído por uma pluralidade de grupos tio-funcionais -R1-SH, em que o grau de hidrólise do polímero de álcool poli(vinílico) parcialmente hidrolisado é de pelo menos 85%, 88%>, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% ou 99%. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional é um polímero de álcool poli(vinílico) bio- compatível, parcialmente hidrolisado substituído por uma pluralidade de grupos tio-funcionais -R1-SH, em que o grau de hidrólise do polímero de álcool poli(vinílico) parcialmente hidrolisado é de pelo menos 95%. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional o polímero núcleo- funcional é um polímero de álcool poli(vinílico) bio-compatível, parcialmente hidrolisado substituído por uma pluralidade de grupos tio- funcionais -R1-SH, em que o grau de hidrólise do polímero de álcool poli(vinílico) parcialmente hidrolisado é de pelo menos 98%.

[00105] Em certas modalidades, o grupo tio-funcional -R1-SH é -OC (O)-(C1-C6 alquileno)-SH. Em certas modalidades, o grupo tio-funcional -- R1-SH é -OC(O)-(CH2CH2)-SH.

[00106] Como descrito na literatura, o álcool poli(vinílico) é preparado polimerizando primeiro o acetato de vinila para produzir poli (acetato de vinila), e então o poli (acetato de vinila) é submetido a condições hidrolíticas para clivar a ligação éster do grupo acetato deixando apenas um grupo hidroxila ligado ao arcabouço do polímero. Dependendo das condições de hidrólise usadas para clivar a ligação éster do grupo acetato, o produto polimérico resultante pode ainda conter alguns grupos acetato. Ou seja, nem todos os grupos acetato no polímero são clivados. Por esta razão, pela nomenclatura comum usada na literatura, o álcool polivinílico pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com o fato dele ser (a) totalmente hidrolisado (isto é, todos os grupos acetato do material de partida de poli(acetato de vinila) foram convertidos em grupos hidroxila)) ou (b) parcialmente hidrolisado isto é, onde alguma percentagem de grupos acetato do material de partida de poli (acetato de vinila) não foi convertida em grupos hidroxila). Um álcool(poli vinílico) parcialmente hidrolisado pode ser referido como um álcool (polivinílico-co- acetato de vinila)). Por uso comum na literatura, um álcool(poli vinílico) que é parcialmente hidrolisado pode ser caracterizado de acordo com o grau de hidrólise (isto é, o percentual de grupos acetato do material inicial de acetato de (polivinila) que foi convertido em hidroxila grupos), tais como maiores do que cerca de 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%. Em certas modalidades, o grau de hidrólise está na faixa de cerca de 75% a cerca de 95%, cerca de 80% a cerca de 95%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 80% a cerca de 85%, cerca de 95%, ou cerca de 85% a cerca de 90%. Para maior clareza, a expressão "poli (álcool vinílico)" aqui utilizado abrange tanto (a) totalmente hidrolisado (isto é, todos os grupos acetato do material de partida poli (acetato de vinilo) de partida foram convertidos em grupos hidroxilo)) e (b) parcialmente hidrolisado (isto é, onde alguma porcentagem de grupos acetato do material de partida de poli (acetato de vinila) não foi convertida em grupos hidroxila).

[00107] Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional é um polímero de álcool(poli vinílico) bio-compatível que compreende:

[00108] em que a é um número inteiro entre 1 a 20 e b é um número inteiro entre 1 a 20.

[00109] Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional é um polímero de álcool(poli vinílico) bio-compatível que compreende:

[00110] em que a é um número inteiro entre 1 a 20 e b é um número inteiro entre 1 a 20 e c é um número inteiro entre cerca de 20 a cerca de 500.

[00111] O polímero núcleo-funcional pode ainda ser caracterizado de acordo com o seu peso molecular, tal como o peso molecular médio ponderado do polímero. Em certas modalidades, o polímero núcleo- funcional tem um peso molecular médio ponderado na faixa de cerca de 500 g/mol a cerca de 1.000.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular médio ponderado na faixa de cerca de 2.000 g/mol a cerca de 500.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular médio ponderado na faixa de cerca de 4.000 g/mol a cerca de 30.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular médio ponderado inferior a cerca de 200.000 g/mol ou inferior a cerca de 100.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular médio ponderado na faixa de cerca de 26.000 g/mol a cerca de 32.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular médio ponderado de cerca de 29.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular médio ponderado de cerca de 30.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular médio ponderado na faixa de cerca de 45.000 g/mol a cerca de 55.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular médio ponderado de cerca de 50.000 g/mol.

[00112] Em uma modalidade mais específica, o polímero núcleo- funcional é um álcool (polivinílico) tiolado que foi totalmente hidrolisado ou parcialmente hidrolisado (por exemplo, hidrólise de cerca de 75% ou mais, incluindo todos os valores e faixas entre 75% a 99,9%, incluindo 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%), 97%), 98%), 99%), etc.). O álcool (polivinílico) tiolado pode ainda ser caracterizado de acordo com o seu peso molecular, tal como onde o álcool (polivinílico) tiolado tem um peso molecular médio (Mw) na faixa de 2 kDa a 2.000.000 kDa, incluindo todos os valores e faixas estre esses, e tal como 2 kDa a 1.000.000 kDa, 2 kDa a 200 kDa e 30 kDa a 50 kDa, etc. O álcool (polivinílico) tiolado pode ser fornecido em uma solução, dissolvido em água ou outros solventes (incluindo, mas não limitados a, dimetilsulfóxido (DMSO) ou dimetilformamida (DMF)) em qualquer concentração viável e preferivelmente em uma concentração na faixa de 0,0001% em peso a 50% em peso, incluindo todos os valores e incrementos entre estes.

[00113] O álcool poli(vinílico) tiolado pode ser preparado pela reação de uma gama de grupos funcionais que contém tiol com álcool poli(vinílico), como descrito adicionalmente na Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2016/0009872, que está aqui incorporada por referência. Em certas modalidades, o álcool poli(vinílico) tiolado preparado pela reação de (a) um composto que possui uma funcionalidade tiol e pelo menos um grupo hidroxila reativo, tal como, por exemplo, um grupo carboxila, representado por HS-R-CO2H, onde R pode incluir um grupo alcano, éter insaturado ou éster, e R inclui de 1 a 20 carbonos, com (b) um álcool poli(vinílico).

[00114] Em outras modalidades mais específicas, o álcool poli(vinílico) tiolado compreende o seguinte fragmento:

[00115] em que R inclui 1 a 20 carbonos e pode ser um alcano, éter saturado ou éster, e as unidades individuais são distribuídas aleatoriamente ao longo do comprimento da cadeia do álcool poli(vinílico). X está na faixa de 0,1-10%, n está na faixa de 80-99,9%, indicando o nível de hidrólise do polímero de álcool poli(vinílico) e permitindo a solubilidade em água do polímero e m, a quantidade de grupos acetato não hidrolisado, está na faixa de 0,1-20%.

[00116] A quantidade de grupos tiol no álcool poli(vinílico) pode ser controlada pelo número de grupos hidroxila no álcool poli(vinílico) que sofrem reação com o agente de tiolação para gerar o álcool poli(vinílico) tiolado. Em certas modalidades, a quantidade de grupos tiol funcionais no álcool poli(vinílico) pode ser caracterizada de acordo com a proporção molar de grupos funcionais tiol para polímero de álcool poli(vinílico), tal como de cerca de 0,1: 1 a cerca de 10,0: 1, incluindo todos os valores e intervalos entre esses. Além disso, a quantidade de grupos tiol no álcool poli(vinílico) pode ser regulada pela temperatura da reação e tempo de reação utilizado quando o agente de tiolação é reagido com o álcool poli(vinílico) para formar o álcool poli(vinílico) tiolado. Em certas modalidades, a temperatura de reação pode estar na faixa de 40°C a 95°C e o tempo de reação pode estar na faixa de 5 horas a 48 horas, incluindo todos os valores e faixas nesse intervalo. É claro que temperaturas de reação mais frias podem ser utilizadas também, tal como na faixa de 20°C até 40°C.

[00117] Mais geralmente, o polímero núcleo-funcional que contém uma pluralidade de grupos tio-funcionais pode ser preparado com base em procedimentos descritos na literatura, como o Pedido de Patente US 2016/0009872 em que um polímero que possui grupos nucleofílicos (por exemplo, grupos hidroxila) é reagido com um composto que contém tiol tal que o polímero resultante contenha um grupo tiol ligado ao arcabouço do polímero através de um ligante.

CARACTERÍSTICAS DO POLÍMERO ELETRO-FUNCIONAL

[00118] Os métodos terapêuticos e composições para formar um hidrogel podem ser caracterizados de acordo com as características do polímero eletro-funcional. Por conseguinte, em certas modalidades, o polímero eletro-funcional é um polímero bio-compatível selecionado entre um polímero de polialquileno e de poli-heteroalquileno sendo cada um substituído por pelo menos um grupo tiol reativo. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional é um polímero de poli-heteroalquileno bio- compativel substituído por pelo menos um grupo tiol reativo. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional é um polímero de poli(oxialquileno) bio-compativel substituído por pelo menos um grupo tiol reativo. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional é um polímero de poli(etilenoglicol) bio-compatível substituído por pelo menos um grupo tiol reativo.

[00119] Em certas modalidades, o grupo tiol reativo é um éster alfa-beta insaturado, maleimidila ou

' cada um dos quais é opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de alquila, arila ou aralquila. Em certas modalidades, o grupo tiol reativo é um éster alfa-beta insaturado opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de alquila, arila ou aralquila. Em certas modalidades, o grupo tiol reativo é um grupo -OC(O)CH=CH2.

[00120] Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional tem a fórmula:

[00121] em que R* é independentemente para cada ocorrência hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e m é um número inteiro na faixa entre 5 a 15.000. Em certas modalidades, R* é hidrogênio. Ainda em outras modalidades, m é um inteiro na faixa entre cerca de 20 a cerca de 100, cerca de 100 a cerca de 500, cerca de 500 a cerca de 750, cerca de 750 a cerca de 1.000, cerca de 1.000 a cerca de 2.000, cerca de 2.000 a 5.000, cerca de 5.000 a cerca de 7.500, cerca de 7.500 a cerca de 10.000, cerca de 10.000 a cerca de 12.500, cerca de 12.500 a cerca de 15.000.

[00122] O polímero eletro-funcional pode ainda ser caracterizado de acordo com o seu peso molecular, tal como o peso molecular ponderado médio do polímero. Consequentemente, em certas modalidades, o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa entre cerca de 500 g/mol a cerca de 1.000.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa entre cerca de 1.000 g/mol a cerca de 100.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa entre cerca de 2.000 g/mol a cerca de 8.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio menor do que cerca de 200.000 g/mol ou menor do que cerca de 100.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa entre cerca de 3.000 g/mol a cerca de 4.000 g/mol. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa entre cerca de 3.200 g/mol a cerca de 3.800 g/mol. Em certas modalidades, o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio de cerca de 3.500 g/mol.

[00123] O polímero eletro-funcional pode ser um polímero de cadeia linear ou um polímero de cadeia ramificada. Ainda em outras modalidades, o polímero eletro-funcional pode ser um polímero com múltiplos braços descrito na Patente US No. 9.072.809, que está incorporada aqui por referência, tal como pentaeritritol polietileno glicol maleimida (4ARM-PEG- MAL) (peso molecular selecionado entre cerca de 5.000 e cerca de 40.000, por exemplo, 10.000 ou 20.000), succinato de pentaeritritol polietileno glicol succinimidila (4ARM-PEG-SS) (peso molecular selecionado entre cerca de 5.000 e cerca de 40.000, por exemplo, 10.000 ou 20.000), glutarato de pentaeritritol polietileno glicol succinimidila (4ARM-PEG-SG) (peso molecular selecionado de cerca de 5.000 a cerca de 40.000, por exemplo, 10.000 ou 20.000), glutaramida de pentaeritritol polietileno glicol succinimidila (4ARM-PEG-SGA) (peso molecular selecionado entre cerca de 5.000 a cerca de 40.000, por exemplo, 10.000 ou 20.000), succinato de hexaglicerina polietilenoglicol succinimidila (8ARM-PEG-SS) (peso molecular selecionado entre cerca de 5.000 a cerca de 40.000, por exemplo, 10.000 ou 20.000), glutarato de hexaglicerina polietilenoglicol succinimidila (8ARM-PEG-SG) (peso molecular selecionado entre cerca de 5.000 a cerca 40.000, por exemplo, 10.000, 15.000, 20.000 ou 40.000), glutaramida de hexaglicerina polietilenoglicol succinimidila (8ARM-PEG- SGA) (peso molecular selecionado entre cerca de 5.000 a cerca de 40.000, por exemplo, 10.000, 15.000, 20.000 ou 40.000), succinato de tripentaeritritol polietilenoglicol succinimidila (8ARM (TP)-PEG-SS) (peso molecular selecionado entre cerca de 5.000 e cerca de 40.000, por exemplo, 10.000 ou 20.000), glutarato de tripentaeritritol polietilenoglicol succinimidila (8ARM(TP)-PEG-SG) (peso molecular selecionado de cerca de 5.000 a cerca de 40.000, por exemplo, 10.000, 15.000, 20.000 ou 40.000), ou glutaramida de tripentaeritritol polietilenoglicol succinimidila (8ARM(TP)-PEG-SGA) (peso molecular selecionado entre cerca de 5.000 e cerca de 40.000, por exemplo, 10.000, 15.000, 20.000, ou 40.000).

[00124] Em outra modalidade mais específica, o polímero eletro- funcional pode ser um polietilenoglicol com extremidade protegida com pelo menos dois grupos tiol reativo. O poli (etilenoglicol) pode ser linear, ramificado, um dendrímero ou com múltiplos braços. O grupo tiol reativo pode ser, por exemplo, um acrilato, metacrilato, maleimidila, haloacetila, piridilditiol ou N-hidroxisuccinimidila. Um exemplo de poli-(etilenoglicol) com extremidade protegida com grupos tiol reativos pode ser representado pela fórmula Y-[-O-CH2CH2-]n-O-Y, em que cada Y um grupo tiol reativo e n está, exemplo, na faixa entre 200 a 20.000. Em outra forma modalidade mais específica, o polímero eletro-funcional pode ser CH2=CHC(O)O-[- CH2CH2-O-]bC(O)CH=CH2, em que b está, por exemplo, na faixa entre cerca de 200 a cerca de 20.000. Alternativamente ou adicionalmente às modalidades linear descritas acima, o poli(etilenoglicol) pode ser um dendrímero. Por exemplo, o poli(etilenoglicol) pode ser um dendron de 4 a 32 hidroxilas. Em modalidades adicionais, o poli(etilenoglicol) pode ter múltiplos braços. Em tais modalidades, o poli(etilenoglicol) pode ter, por exemplo, 4, 6 ou 8 braços e ser terminado em hidroxila. O peso molecular do poli(etilenoglicol) pode ser variado e, em alguns casos, um dos grupos tiol reativo pode ser substituído por outras estruturas para formar cadeias pendentes, em vez de ligações cruzadas. Em certas modalidades, o peso molecular (Mw) é menor do que 20.000, incluindo todos os valores e faixas entre 200 a 20.000, tais como 200 a 1.000, 1.000 a 10.000, etc.Adicionalmente, o grau de funcionalidade pode ser variado, o que significa que o poli(etilenoglicol) pode ser monofuncional, di-funcional ou multifuncional.

[00125] De modo geral, o polímero eletro-funcional pode ser adquirido a partir de fontes comerciais ou preparado com base em procedimentos descritos na literatura, tal como pelo tratamento de um polímero núcleo- funcional com reagente (s) para instalar um ou mais grupos eletrofílicos (por exemplo, pela reação do polietilenoglicol com ácido acrílico em uma reação de esterificação para formar diacrilato de polietileno glicol).

QUANTIDADE RELATIVA DE POLÍMERO NÚCLEO-FUNCIONAL E POLÍMERO ELETRO-FUNCIONAL

[00126] Os métodos terapêuticos e as composições para formar um hidrogel podem ser caracterizados de acordo com a quantidade relativa de polímero núcleo-funcional e polímero eletro-funcional utilizada. Consequentemente, em certas modalidades, a proporção molar de (i) grupos tio funcionais -R1-SH para (ii) grupo tiol reativo está na faixa de 10:1 a 1:10. Em certas modalidades, a proporção molar de (i) grupos tio funcionais -R1-SH para (ii) grupos tiol reativos está na faixa de 5:1 a 1:1. Em certas modalidades, a proporção molar de (i) grupos tio funcionais -R1- SH para (ii) grupos tiol reativo está na faixa de 2:1 a 1:1.

[00127] Em uma modalidade mais específica, um álcool poli(vinílico) tiolado e um diacrilato de poli(etilenoglicol) estão distribuídos em uma proporção de grupos funcionais (mmol/mmol) na faixa de 2:1 a 0,5:1, incluindo todos os valores e faixas entre eles e preferivelmente 1:1. Além disso, uma vez combinada, a combinação do álcool poli(vinílico) tiolado e do diacrilato de poli(etilenoglicol) está presente em solução na faixa entre cerca de 6 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, incluindo todos os valores e faixas entre esses, e preferivelmente cerca de 25 mg/mL a cerca de 65 mg/mL e, às vezes, cerca de 45 mg/mL. A viscosidade do álcool poli(vinílico) tiolado e do diacrilato de poli(etilenoglicol), antes da reticulação e da gelificação, está na faixa entre cerca de 0,005 Pa*s a cerca de 0,35 Pa*s, incluindo todos os valores e faixas entre esses, tal como na faixa entre cerca de 0,010 Pa*s a cerca de 0,040 Pa*s, e às vezes cerca de 0,028 Pa*s.

CARACTERÍSTICAS DE ADMINISTRAÇÃO DO POLÍMERO NÚCLEO- FUNCIONAL E DO POLÍMERO ELETRO-FUNCIONAL

[00128] O método pode ainda ser caracterizado de acordo com o fato de o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional serem administrados em conjunto como uma composição única na cavidade vítrea do olho do indivíduo, ou alternativamente o polímero núcleo- funcional e o polímero eletro-funcional são administrados separadamente na cavidade vítrea do olho do indivíduo. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional são administrados em conjunto como uma composição única na cavidade vítrea do olho do indivíduo. A composição única pode ainda compreender, por exemplo, um veículo líquido farmaceuticamente aceitável para administração no olho de um indivíduo. Em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional são administrados em conjunto como uma composição farmacêutica líquida aquosa na cavidade vítrea do olho do indivíduo.

[00129] Em certas outras modalidades, o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional são administrados separadamente à cavidade vítrea do olho do indivíduo. Mesmo quando administrado separadamente, o polímero núcleo-funcional pode ser administrado como uma formulação ocular líquida que compreende um veículo líquido farmaceuticamente aceitável para administração ao olho de um indivíduo. Isso facilita a fácil administração do polímero núcleo-funcional através de incisões cirúrgicas no olho do indivíduo. Similarmente, o polímero eletro-funcional pode ser administrado como uma formulação ocular líquida que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável para administração ao olho de um indivíduo. Isso facilita a administração do polímero eletro-funcional através de incisões cirúrgicas no olho do indivíduo. Consequentemente, em certas modalidades, o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional são administrados separadamente à cavidade vítrea do olho do indivíduo, em que o polímero núcleo-funcional é administrado como uma composição farmacêutica líquida única na cavidade vítrea do olho do indivíduo e o polímero eletro-funcional é administrado como uma composição farmacêutica líquida única na cavidade vítrea do olho do indivíduo.

[00130] A composição farmacêutica líquida aquosa pode ainda ser caracterizada de acordo com, por exemplo, pH, osmolalidade e presença e/ou identidade de sais. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida tem um pH na faixa entre cerca de 7,1 a cerca de 7,7. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida tem um pH na faixa entre cerca de 7,3 a cerca de 7,5. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida tem um pH de cerca de 7,4. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida compreende ainda um sal de metal alcalino. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida compreende ainda um sal de halogeneto de metal alcalino, um sal de halogeneto de metal alcalino-terroso ou uma combinação destes. Em certas modalidades, a composição farmacêutica líquida aquosa compreende ainda cloreto de sódio. Em certas modalidades, a composição farmacêutica líquida aquosa compreende ainda cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio ou uma combinação de dois ou mais dos anteriores. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida tem uma osmolalidade na faixa entre cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 315 mOsm / kg. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida tem uma osmolalidade na faixa entre cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 300 mOsm/kg. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida tem uma osmolalidade faixa entre cerca de 285 mOsm/kg a cerca de 295 mOsm/kg. Em certas modalidades, a composição farmacêutica aquosa líquida tem uma osmolalidade de cerca de 290 mOsm / kg.

[00131] Uma formulação líquida que contém (i) um polímero núcleo- funcional e/ou o polímero eletro-funcional e (ii) um veículo líquido farmaceuticamente aceitável para administração no olho de um indivíduo pode ser ainda caracterizada de acordo com a viscosidade da formulação. Em certas modalidades, a formulação líquida tem uma viscosidade dentro de 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200% ou 300%) de água. Em certas outras modalidades, a formulação líquida tem uma viscosidade de tal modo que pode ser administrada através de uma agulha com um calibre menor ou igual a 23 utilizando uma força não superior a 5N. Em certas modalidades, a formulação líquida tem uma viscosidade tal que 1 a 2 mL da formulação líquida podem ser administrados dentro de 3 minutos utilizando uma agulha que tem um calibre inferior ou igual a 23 utilizando uma não superior a 5N.

[00132] Em uma modalidade mais específica, um polímero funcional e/ou o polímero eletro-funcional são fornecidos em uma composição farmacêutica aquosa para a administração ao olho. Tais composições farmacêuticas aquosas são desejavelmente líquidos de baixa viscosidade. Em modalidades, os líquidos exibem uma viscosidade na faixa de 0,004 Pa*s a 0,5 Pa*s, incluindo todos os valores e faixas entre estes, tal como 0,010 Pa*s a 0,05 Pa*s. Por exemplo, uma composição farmacêutica aquosa pode desejavelmente compreender diacrilato de poli(etilenoglicol) em uma concentração de 3 mg/mL a 300 mg/mL, incluindo todos os valores e faixas entre estes, tal como na gama de 10 mg / mL a 50 mg / mL, e até o valor mais específico de cerca de 30 mg/mL. Outra modalidade mais específica é uma solução aquosa de diacrilato poli(etilenoglicol) com uma viscosidade na faixa de 0,007 Pa*s a 0,5 Pa*s, incluindo todos os valores e faixas entre estes, tal como na faixa de 0,01 Pa*s a 0,05 Pa*s, ou o valor mais específico de cerca de 0,035 Pa*s. Outra modalidade mais específica é uma solução aquosa de álcool poli(vinílico) tiolado, em uma faixa de 10 mg/mL a 200 mg/mL, incluindo todos os valores e faixas entre estes, tal como na faixa 40 mg/ mL a 80 mg/mL e o valor mais específico de cerca de 60 mg/mL. Outra modalidade mais específica é uma solução aquosa de álcool poli(vinílico) tiolado que possui uma viscosidade na faixa de 0,004 Pa*s a 0,2 Pa*s, incluindo todos os valores e faixas entre estes, tal como na faixa 0,010 Pa*s a 0,040 Pa*s ou o valor mais específico de cerca de 0,020 Pa*s.

[00133] Entende-se que as propriedades e tempos de gelificação dos géis formados in situ podem ser regulados pela concentração de álcool poli(vinílico) tiolado e diacrilato de poli(etilenoglicol), a sua proporção utilizada para reticulação e funcionalidade (quantidade de tiol grupos ligados ao álcool poli(vinílico) e à quantidade de grupos tiol reativos por molécula de poli (etilenoglicol). Alterando a proporção de álcool poli(vinílico) tiolado para poli(etileno glicol), pode-se também regular a fração de cadeias pendentes de poli (etileno glicol) que podem ser usadas para aperfeiçoar as propriedades da superfície do hidrogel. Além disso, a mistura de uma combinação de reticuladores de poli(etilenoglicol) monofuncionais e bifuncionais, em que a funcionalidade são os grupos reativos tiol, permitirá o ajuste da reticulação versus hidrofilicidade do hidrogel. O controle do comprimento do agente de reticulação monofuncional e bifuncional ou o tamanho do álcool poli(vinílico) de partida permite a modificação de propriedades mecânicas, de dilatação, de lubrificação, morfologia e hidrofilicidade assim como propriedades de atrito e desgaste. Estas características descritas em relação ao álcool poli(vinílico) e diacrilato de poli(etilenoglicol) aplicam-se geralmente ao escopo mais amplo dos polímeros núcleo-funcionais e polímeros eletro- funcionais aqui descritos.

ETAPA ADICIONAL DE REMOÇÃO DO HUMOR VÍTREO DO OLHO

[00134] O método pode opcionalmente compreender ainda a etapa de remover humor vítreo do olho antes da administração do polímero núcleo- funcional e do polímero eletro-funcional.

III. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS OCULARES INJETÁVEIS

[00135] A invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem (i) um polímero núcleo-funcional e/ou um polímero eletro- funcional e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável para administração ao olho. Preferivelmente, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica líquida. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser a água ou qualquer outro líquido adequado para administração no olho de um indivíduo.

[00136] A composição farmacêutica é estéril e pode opcionalmente conter um conservante, antioxidante e/ou um modificador da viscosidade. Modificadores da viscosidade exemplificadores incluem, por exemplo, acácia, ágar, ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, carragenina, ceratonia, álcool cetoestearílico, quitosana, dióxido de silício coloidal, ciclometicona, etilcelulose, gelatina, glicerina, beenato de glicerila, goma guar, hectorita, óleo vegetal hidrogenado tipo I, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamida, hipromelose, silicato de alumínio e magnésio, maltodextrina, metilcelulose, polidextrose, polietilenoglicol, éter poli(metilvinil/anidrido maleico), ftalato de acetato de polivinila, álcool poli(vinílico), cloreto de potássio, povidona, alginato de propilenoglicol, saponita, alginato de sódio, cloreto de sódio, álcool estearílico, sacarose, éter sulfobutílico, 3-ciclodextrina, tragacanto, goma xantana e derivados e misturas destes. Em algumas modalidades, o modificador de viscosidade é um bio-adesivo ou compreende um polímero bio-adesivo.

[00137] Em algumas modalidades, a concentração do modificador da viscosidade na composição farmacêutica varia entre 0,1 a 20% em peso. Em certas modalidades, a concentração do modificador de viscosidade na composição farmacêutica varia entre 5 a 20% em peso. Em certas modalidades, a concentração do modificador de viscosidade na composição farmacêutica é menor do que 20%, menor do que 15%, menor do que 10%, menor do que 9%, menor do que 8%, menor do que 7%, menor do que 6%, menor do que 5%), menor do que 4%, menor do que 3%, menor do que 2%, menor do que 1,8%, menor do que 1,6%, menor do que 1,5%, menor do que 1,4%, menor do que 1,2%, menor do que 1% menor do que 0,9%, menor do que 0,8%, menor do que 0,7%, menor do que 0,6%, menor do que 0,5%, menor do que 0,4%, menor do que 0,3%, menor do que 0,2% ou menor do que 0,1% em peso.

[00138] A composição farmacêutica pode ainda ser caracterizada de acordo com a sua viscosidade. Em certas modalidades, a viscosidade da composição farmacêutica é menor do que 4000 cP, menor do que 2000 cP, menor do que 1000 cP, menor do que 800 cP, menor do que 600 cP, menor do que 500 cP, menor do que 400 cP, menor do que 200 cP menor que 100 cP, menor que 80 cP, menor que 60 cP, menor que 50 cP, menor que 40 cP, menor que 20 cP, menor que 10 cP, menor que 8 cP, menor que 6 cP, menor que 5 cP , menor do que 4 cP, menor do que 3 cP, menor do que 2 cP, menor do que 1 cP. Em algumas modalidades, a viscosidade da composição farmacêutica é pelo menos 4.000 cP, pelo menos 2.000 cP, pelo menos 1.000 cP, pelo menos 800 cP, pelo menos 600 cP, pelo menos 500 cP, pelo menos 400 cP, pelo menos 200 cP , pelo menos 100 cP, pelo menos 80 cP, pelo menos 60 cP, pelo menos 50 cP, pelo menos 40 cP, pelo menos 20 cP, pelo menos 10 cP, pelo menos 8 cP, pelo menos 6 cP, pelo menos 5 cP , pelo menos 4 cP, pelo menos 3 cP, pelo menos 2 cP, pelo menos 1 cP. Em certas modalidades, a viscosidade da composição farmacêutica é cerca de 4.000 cP, cerca de 2.000 cP, cerca de 1.000 cP, cerca de 800 cP, cerca de 600 cP, cerca de 500 cP, cerca de 400 cP, cerca de 200 cP, cerca de 100 cP, cerca de 80 cP, cerca de 60 cP, cerca de 50 cP , cerca de 40 cP, cerca de 20 cP, cerca de 10 cP, cerca de 8 cP, cerca de 6 cP, cerca de 5 cP, cerca de 4 cP, cerca de 3 cP, cerca de 2 cP, cerca de 1 cP. Em algumas modalidades, a viscosidade da viscosidade da composição farmacêutica está entre cerca de 5 cP e 50 cP.

[00139] A composição farmacêutica pode ainda ser caracterizada de acordo com o seu pH. Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH no intervalo entre cerca de 5 a cerca de 9 ou cerca de 6 a cerca de 8. Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH no intervalo entre cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 7.

[00140] Em certas modalidades, a composição farmacêutica contém água e a formulação tem um pH na faixa de cerca de 7,1 a cerca de 7,7. Em certas modalidades, a composição farmacêutica contém água e a formulação tem um pH na faixa entre cerca de 7,1 a cerca de 7,6, cerca de 7,1 a cerca de 7,5, cerca de 7,1 a cerca de 7,4, cerca de 7,2 a cerca de 7,4, cerca de 7,2 a cerca de 7,5 , cerca de 7,2 a cerca de 7,3, cerca de 7,3 a cerca de 7,7, cerca de 7,3 a cerca de 7,6, cerca de 7,3 a cerca de 7,5, cerca de 7,3 a cerca de 7,4, cerca de 7,4 a cerca de 7,7, cerca de 7,4 a cerca de 7,6 ou cerca de 7,4 a cerca de 7,5. Em certas modalidades, a composição farmacêutica contém água e a formulação tem um pH na faixa entre cerca de 7,3 a cerca de 7,5. Em certas modalidades, a composição farmacêutica contém água e a formulação tem um pH de cerca de 7,4.

[00141] A composição farmacêutica pode ainda ser caracterizada de acordo com a osmolalidade e a presença e/ou identidade de sais. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica tem uma osmolalidade na faixa entre cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 315 mOsm/kg. Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem uma osmolalidade na faixa entre cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 300 mOsm/kg. Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem uma osmolalidade na faixa entre cerca de 285 mOsm/kg a cerca de 295 mOsm/kg. Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem uma osmolalidade de cerca de 290 mOsm/kg. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um sal de metal alcalino. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um sal halogeneto de metal alcalino, um sal halogeneto de metal alcalino-terroso ou uma combinação destes. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda cloreto de sódio. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, ou uma combinação de dois ou mais dos anteriores.

IV. KITS PARA USO EM APLICAÇÕES MÉDICAS

[00142] Outro aspecto da invenção fornece um kit para tratar um distúrbio. O kit compreende: i) instruções para a realização de um dos métodos aqui descritos (por exemplo, método para contato do tecido da retina no olho de um indivíduo com um hidrogel, métodos para apoiar o tecido da retina e métodos para tratar um indivíduo com descolamento de retina); e ii) um polímero núcleo-funcional aqui descrito e/ou um polímero eletro-funcional aqui descrito.

[00143] A descrição acima descreve múltiplos aspectos e modalidades da invenção. O pedido de patente contempla especificamente todas as combinações e permutas dos aspectos e modalidades.

EXEMPLOS

[00144] A invenção sendo agora genericamente descrita, será mais facilmente compreendida por referência aos exemplos a seguir, que são incluídos meramente para fins de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção e não pretendem limitar a invenção.

EXEMPLO 1- PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE UM HIDROGEL EXEMPLIFICADOR

[00145] O hidrogel é formado pela reação de um álcool poli(vinílico) tiolado (abreviado TPVA) com um diacrilato de poli(etilenoglicol) (abreviado PEGDA). TPVA é preparado por uma reação de esterificação de PVA com ácido 3-mercaptopropiônico e caracterizado por 1H MR. O TPVA formado contém cadeias pendentes com ligações éster ligando os grupos tiol ao arcabouço de PVA. A reação de gelificação entre TPVA e PEGDA ocorre em condições fisiológicas em um ambiente aquoso sem iniciadores de radical ou irradiação.

FORMAÇÃO DO HIDROGEL

[00146] Os valores do tempo de gelificação e do módulo elástico (G') para hidrogéis exemplificadores são fornecidos na Tabela 1. O tempo de gelificação rápido é importante porque um tempo de gelificação de várias horas para reticulação cria o risco de eventos médicos adversos, como a migração sub-retinal, que seria clinicamente catastrófica e levaria a um novo descolamento. TABELA 1: Tempo de gelificação e módulo para a formulação preliminary

DEGRADAÇÃO DO HIDROGEL

[00147] A degradação do hidrogel é facilitada pela presença de grupos éster no hidrogel, que são facilmente hidrolisáveis e não requerem a presença de enzimas para que degradação ocorra. A degradabilidade e intumescimento de hidrogéis de PVA-PEG exemplificadores foram testadas em 1 x PBS em temperatura ambiente. Hidrogéis com 3% em peso de sólidos poliméricos começaram a se desintegrar após 18 dias e estavam completamente solubilizados após 35 dias, como descrito na Publicação do Pedido de Patente U.S. US 2016/0009872.

[00148] GPC foi usada para analisar os produtos iniciais do processo de degradação in vitro. Um cromatograma de GPC é fornecido na Figura 1, que é marcado de acordo com materiais identificados que incluem produtos de degradação de TPVA, PEGDA e TVPA/PEGDA.

EXEMPLO 2 - PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DO HIDROGEL ADICIONAL EXEMPLIFICADOR

[00149] Um hidrogel foi formado pela reação de um álcool poli(vinílico) tiolado (abreviado TPVA) com um diacrilato de poli(etilenoglicol) (abreviado PEGDA). As propriedades físicas do hidrogel foram analisadas, como descrito abaixo.

FORMAÇÃO DE HIDROGEL

[00150] A uma cuveta descartável de polipropileno foi adicionado 1 mL de uma solução de TPVA e 1 mL de uma solução de PEGDA, para desse modo formar uma pré-mistura de hidrogel. A pré-mistura de hidrogel foi colocada em uma incubadora estática em uma temperatura de 37°C durante aproximadamente 8 minutos, tempo durante o qual ocorreu a gelificação, para desse modo fornecer o hidrogel de teste.

[00151] A solução de TPVA era de álcool poli(vinílico) tiolado 6% p/p em solução salina tamponada com fosfato. O polímero de álcool poli(vinílico) tiolado é um álcool poli(vinílico) em que aproximadamente 4,3% dos grupos hidroxila no polímero foram substituídos por -OC(O) CH2CH2-SH. Um espectro de 1H RMN (D2O) do polímero de álcool poli(vinílico) tiolado é mostrado na Figura 2, que como ilustrado tem um pico a 2,697 ppm (correspondendo a dois átomos de hidrogênio, que se crê serem devidos ao grupo CH2 ligado ao grupo -SH) e um pico a 3,889 ppm (correspondendo a um átomo de hidrogênio, que se pensa ser devido ao átomo de hidrogênio de C-H no arcabouço do polímero para átomos de carbono portadores de um grupo hidroxila). O peso molecular ponderado médio do polímero de álcool poli(vinílico) tiolado foi calculado como sendo cerca de 29.000 g/mol. O polímero de álcool poli(vinílico) tiolado foi preparado a partir de álcool poli(vinílico) com um peso molecular ponderado médio de aproximadamente 27.000 g/mol, com base nos procedimentos descritos em Ossipov et al. em Macromolecules (2008), vol. 41 (11), páginas 3971-3982.

[00152] A solução de PEGDA é diacrilato de poli(etilenoglicol) a 3% p/p em solução salina tamponada com fosfato, em que o diacrilato de poli(etilenoglicol) tem um peso molecular ponderado médio de aproximadamente 3400 g/mol.

ANÁLISE DA ABSORÇÃO DE LUZ UV VISÍVEL

[00153] A absorbância da luz UV visível do hidrogel de teste foi analisada colocando o hidrogel de teste em um espectrofotômetro Thermo Scientific Genesys 10S UV-Vis e realizando uma varredura de absorbância em comprimentos de onda que variam entre 300 nm e 900 nm. Os valores de absorbância para o hidrogel de teste foram analisados em relação aos valores de absorbância obtidos utilizando uma cuveta vazia que contém água destilada. Os resultados da varredura da absorbância da luz UV Visível do hidrogel de teste são mostrados na Figura 3.

EXEMPLO 3 - ÍNDICE DE REFRAÇÃO DO HIDROGEL EXEMPLIFICADOR

[00154] Uma alíquota da solução de TPVA do Exemplo 2 foi misturada com um volume igual de uma alíquota da solução de PEGDA do Exemplo 2 para produzir uma pré-mistura de hidrogel, e uma alíquota de 1 mL da pré-mistura de hidrogel foi colocada em um detector de índice de refração em uma temperatura de 37°C. O hidrogel foi deixado se formar. Uma vez formado o hidrogel, o índice de refração do hidrogel foi medido e determinado como sendo 1,3376. O instrumento usado para medir o índice de refração foi um Refratômetro Anton Paar Abbemat 200.

EXEMPLO 4 - TEMPO DE GELIFICAÇÃO E MÓDULO ELÁSTICO DO HIDROGEL EXEMPLIFICADOR

[00155] Uma alíquota de 1 mL da solução de TPVA do Exemplo 2 foi misturada com uma alíquota de 1 mL da solução de PEGDA do Exemplo 2 e a mistura resultante foi colocada na plataforma superior do Advanced Rheometer AR 550 da marca TA. A plataforma superior foi mantida em uma temperatura de 37°C. Um cone com 2° 60 mm foi aplicado à mistura para fornecer a geometria do topo. As propriedades reológicas da mistura na plataforma superior foram medidas durante um período de 30 minutos com oscilação em pontos de tempo predeterminados em uma velocidade de 6,283 rad/s. Os resultados são mostrados na Figura 4.

EXEMPLO 5 - TRANSMISSÃO DA PRÉ-MISTURA DE HIDROGEL ATRAVÉS DA INCISÃO CIRÚRGICA

[00156] Uma alíquota da solução de TPVA do Exemplo 2 foi misturada com um volume igual de uma alíquota da solução de PEGDA do Exemplo 2 para produzir uma pré-mistura de hidrogel. A pré-mistura foi imediatamente carregada em uma seringa com uma agulha de injeção com um diâmetro interno de aproximadamente 300 micrômetros. A pré- mistura foi facilmente dispensada da seringa através da agulha de injeção. A Figura 5 é uma ilustração da pré-mistura de hidrogel que foi dispensada da seringa para um recipiente. Uma vez dispensada a pré-mistura de hidrogel no recipiente, foi observado que a pré-mistura de hidrogel formava um hidrogel em aproximadamente 3-5 minutos em uma temperatura de aproximadamente 37°C. A Figura 6 é uma ilustração do hidrogel que se formou no recipiente, onde o recipiente é mantido em uma posição vertical.

EXEMPLO 6 - ANÁLISE DA TOXICIDADE IN VITRO DO HIDROGEL EXEMPLIFICADOR

[00157] Uma alíquota da solução de TPVA descrita no Exemplo 2 foi misturada com um volume igual de uma alíquota de uma solução de PEGDA descrita no Exemplo 2 para produzir uma pré-mistura de hidrogel contida em um tubo de 15 mL, observando que nesta experiência (i) o álcool poli(vinílico) tiolado foi tratado com luz ultravioleta (254 nm) durante alguns minutos antes de ser misturado com a solução salina tamponada com fosfato para formar a solução de TPVA e (ii) o diacrilato de poli (etilenoglicol) foi tratado com luz ultravioleta (254 nm) durante alguns minutos antes de se misturar com solução salina tamponada com fosfato para formar a solução PEGDA. A pré-mistura de hidrogel foi deixada gelificar durante 20 minutos em uma temperatura de 37°C, de modo a formar o hidrogel.

[00158] Amostras do (i) álcool poli(vinílico) tiolado, (ii) diacrilato de poli (etilenoglicol) e (iii) hidrogel foram submetidas a análise de toxicidade in vitro de acordo com um protocolo de citotoxicidade ISO 10993-5 realizado pelo Nelson Laboratories.

[00159] Para testar a toxicidade in vitro do álcool poli(vinílico) tiolado, uma alíquota de álcool poli(vinílico) tiolado foi misturada com meio de cultura de células de mamífero suplementado com soro (MEM) para gerar uma mistura que tinha 6% p/p de álcool poli(vinílico) tiolado. A mistura resultante foi aplicada às células L929. As células foram avaliadas quanto à evidência de efeitos de toxicidade devida à mistura. Os resultados do ensaio foram que uma pontuação de 1 foi observada indicando "uma discreta citotoxicidade".

[00160] Para testar a toxicidade in vitro do diacrilato de poli(etilenoglicol), uma alíquota de diacrilato de poli(etilenoglicol) foi misturada com MEM para gerar uma mistura que tinha diacrilato de poli (etilenoglicol) 3% p/p. A mistura resultante foi aplicada às células L929. As células foram avaliadas quanto à evidência de efeitos de toxicidade devido à mistura. Os resultados do ensaio foram que uma pontuação de 1 foi observada indicando "uma discreta citotoxicidade".

[00161] Para testar a toxicidade in vitro do hidrogel, o hidrogel foi extraído com MEM e o extrato resultante foi aplicado às células L929. As células foram avaliadas quanto à evidência de efeitos de toxicidade devido ao extrato. Os resultados do ensaio foram que uma pontuação de 0 foi observada indicando "nenhuma citotoxicidade observada".

[00162] Como uma pontuação < 2 é considerada um nível aceitável de citotoxicidade, todos os materiais testados nesta experiência foram determinados como tendo um nível aceitável de citotoxicidade.

EXEMPLO 7 - ANÁLISE DA TOXICIDADE IN VIVO DO HIDROGEL EXEMPLIFICADOR

[00163] O olho esquerdo em cada um dos três coelhos foi submetido a injeção intra-vítrea da pré-mistura de hidrogel do Exemplo 2. O olho direito em cada um dos três coelhos não recebeu tratamento e, portanto, foi usado como um "controle". Os olhos dos coelhos foram examinados após injeção intra-vítrea no dia da injeção, e novamente com 1, 2, 3 e 7 dias após a injeção intra-vítrea. Nenhuma evidência de inflamação, elevação da pressão intraocular no olho, formação de catarata ou alteração da retina foi observada clinicamente. Além disso, a análise histopatológica do tecido da retina dos coelhos mostrou uma arquitetura retiniana normal. A Figura 7 é uma ilustração da análise histopatológica do tecido de retina de coelho obtido no dia 7 após a injeção intra-vítrea para olhos de coelho que (i) tinha recebido pré-mistura de hidrogel ("olho tratado com hidrogel") e (ii) não tinha recebido pré-mistura de hidrogel (isto é, "controle").

EXEMPLO 8 - USO DO HIDROGEL EXEMPLIFICADOR NA VITRECTOMIA EM OLHOS DE COELHO

[00164] Três coelhos foram submetidos a uma vitrectomia 25 gauge via pars plana do olho esquerdo utilizando a pré-mistura de hidrogel do Exemplo 2. O procedimento acarretou o descolamento da face hialóide posterior, a troca de fluido-ar e depois a injeção da pré-mistura de hidrogel no olho dos coelhos. Os coelhos foram analisados uma semana após a conclusão do procedimento anterior. Foi determinado que todos os coelhos tinham pressão intraocular normal, tinham nervos ópticos bem perfundidos e estavam saudáveis. Os valores da pressão intraocular para os olhos dos coelhos são apresentados na Tabela 1 abaixo.TABELA 1

[00165] A Figura 8 fornece uma ilustração de um olho de coelho 1 dia após a realização de uma vitrectomia usando o hidrogel de acordo com este procedimento. Como representado na Figura 8, foi observado que o olho de coelho tem uma aparência normal do polo posterior.

EQUIVALENTES

[00166] A invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou características essenciais da mesma. As modalidades anteriores são, portanto, consideradas em todos os aspectos ilustrativas ao invés de limitantes invenção aqui descrita. O escopo da invenção está assim indicado pelas reivindicações anexas ao invés da descrição anterior e todas as alterações que estejam dentro do significado e da faixa de equivalência das reivindicações são pretendidas estar aqui abrangidas.

Claims

1. Método de suporte de tecido da retina, caracterizado pelo fato de que o método compreende: (a) prover uma quantidade eficaz de um polímero núcleo- funcional e de um polímero eletro-funcional; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel; em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio- compatível compreendendo álcool poli(vinílico) que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster, e o polímero eletro-funcional é um polímero bio- compatível compreendendo poli(etileno glicol) que contém pelo menos um grupo tiol reativo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro- funcional são providos separadamente como composições farmacêuticas líquidas aquosas ou em conjunto como uma composição farmacêutica líquida aquosa.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as composições farmacêuticas líquidas aquosas ou a composição farmacêutica líquida aquosa tem um pH na faixa de 7,2 a 7,6 ou tem um pH de 7,4.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o hidrogel tem um índice de refração na faixa de 1,2 a 1,5.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o hidrogel tem uma transparência de pelo menos 95% para a luz no espectro visível quando medida através de um hidrogel que tem uma espessura de 2 cm.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o hidrogel tem um tempo de gelificação de menos do que 10 minutos.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o hidrogel sofre biodegradação completa dentro de 3 dias a 7 dias, de 2 semanas a 8 semanas ou de 4 meses a 6 meses ou dentro de 12 meses a 24 meses.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o hidrogel tem uma meia-vida de biodegradação na faixa de 1 semana a 3 semanas ou de 8 semanas a 15 semanas quando disposto dentro da cavidade vítrea de um olho.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o hidrogel gera uma pressão dentro do olho menor do que 25 mmHg.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa de 500 g/mol a 1.000.000 g/mol; e em que o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa de 500 g/mol a 1.000.000 g/mol.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a proporção molar entre (i) os grupos tio funcionais -R1-SH para (ii) o pelo menos um grupo tiol reativo está na faixa de 10:1 a 1:10, 5:1 a 1:1 ou 2:1 a 1:1.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o tecido da retina é de um indivíduo que foi submetido a vitrectomia.

13. Formulação ocular injetável para a formação de um hidrogel no olho de um indivíduo, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende: (a) um polímero núcleo funcional que é um polímero bio- compatível compreendendo álcool poli(vinílico) que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais, -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster; (b) um polímero eletro-funcional que é um polímero bio- compatível compreendendo poli(etileno glicol) que contém pelo menos um grupo tiol ativo; e (c) um veículo líquido farmaceuticamente aceitável para administração ao olho de um indivíduo.

14. Formulação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o polímero núcleo-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa de 500 g/mol a 1.000.000 g/mol; e em que o polímero eletro-funcional tem um peso molecular ponderado médio na faixa de 500 g/mol a 1.000.000 g/mol.

15. Formulação de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a proporção molar entre (i) os grupos tio funcionais -R1-SH para (ii) o pelo menos um grupo tiol reativo está na faixa de 10:1 a 1:10, 5:1 a 1:1 ou 2:1 a 1:1; e/ou em que a formulação contém água e a formulação tem um pH na faixa de 7,1 a 7,7, de 7,2 a 7,6 ou tem um pH de 7,4.

16. Uso de um polímero núcleo-funcional e de um polímero eletro-funcional, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma formulação e/ou composições farmacêuticas para tratar descolamento da retina e outros distúrbios oculares, em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio- compatível compreendendo álcool poli(vinílico) que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais -R1-SH, em que R1 é um ligante que contém éster, e o polímero eletro-funcional é um polímero bio- compatível compreendendo poli(etileno glicol) que contém pelo menos um grupo tiol reativo.

17. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicações, por exemplo, produto ou processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente, tais como Método de contato do tecido da retina no olho de um indivíduo com um polímero, que compreende: (a) administrar à cavidade vítrea de um olho do indivíduo uma quantidade eficaz de um polímero núcleo-funcional e de um polímero eletro-funcional; e (b) permitir que o polímero núcleo-funcional e o polímero eletro-funcional reajam para formar um hidrogel na cavidade vítrea; em que o polímero núcleo-funcional é um polímero bio- compatível que contém uma pluralidade de grupos tio funcionais -R1- SH, em que R1 é um ligante que contém éster, e (ii) o polímero eletro- funcional, é um polímero bio-compatível que contém pelo menos um grupo tiol reativo; o descolamento da retina e outros distúrbios oculares.