JP2017101051A - 抗原提示細胞ターゲティング癌ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
プチドに消化され、MHC分子上にロードされる。ペプチド抗原に特異的なT細胞は、活性化され、免疫応答の増強に至る。ワクチンは、少なくとも1つの受容体に結合するドメインに連結された抗原(複数可)又は少なくとも1つの受容体に結合するドメインに連結された抗原(複数可)をコードするDNAプラスミドを含んでいてもよい。本発明の好ましい実施形態は、CD40受容体に対してHIV−1 env抗原をターゲティングし、CD40陽性細胞に対する抗原のデリバリー及びT細胞に対してHIV−1 env抗原を提示する細胞上のCD40受容体の選択的な活性化がもたらされる。
けられる。手短に言えば、CD40発現細胞上でのCD40シグナル伝達の刺激によって媒介される疾患を治療するための療法において使用するための組成物及び方法が開示され、提供される。方法は、治療有効量のアンタゴニスト抗CD40抗体又はその抗原結合断片をそれを必要とする患者に投与するステップを含む。アンタゴニスト抗CD40抗体又はその抗原結合断片は、著しいアゴニスト活性はないが、抗体がヒトCD40発現細胞上のCD40抗原に結合する場合に、アンタゴニスト活性を示す。抗CD40抗体又はその抗原結合断片のアンタゴニスト活性は、B細胞などのヒトCD40発現細胞の増殖及び/又は分化を有利に阻害する。
号において教示される。手短に言えば、この出願は、完全なウイルス、細菌、若しくは酵母、又は膜、スフェロプラスト(spheroplast)、サイトプラスト(cytoplast)、若しくは赤血球ゴースト(ghost)などのその一部分等、少なくとも1つの微生物TLRアゴニ
スト、CD40アゴニスト又は4−1BBアゴニストを含み、抗原も含んでよいアジュバントの組合せであって、3つの成分がすべて、異なっていてもよい又は同じ組換え微生物若しくは組換えウイルスを含んでいてもよい、アジュバントの組合せを教示し、これらが開示される。癌及びHIV感染症などの様々な慢性疾患の治療のためのこれらの免疫アジュバントの使用もまた、提供される。
くとも1つの修飾を含み、修飾により、親抗体と比較して、FcγRに対する親和性が改変される又はエフェクター機能が改変される。本発明の抗体を使用するための方法もまた、開示される。
bは、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc、又はScFvから選択される抗体断片である。
列番号14)から選択される。
;PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG(配列番号12);TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP(配列番号13);及びTNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(配列番号14)から選択される。他の態様で
は、第1及び第2のポリヌクレオチドは、恒常的プロモーターの下流にある。
Lは、少なくとも1つのグリコシル化部位を含む少なくとも1つのペプチドリンカーであり、Agは、少なくとも1つの免疫原性抗原であり、且つxは、1〜20の整数であり、融合タンパク質は、可溶性でない又は安定していないAb−Agタンパク質のみと比較して、溶液中で安定し、可溶性である、安定し、分泌可能な融合タンパク質である。
p17〜p24(253〜284):NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILD(配列番号4);及びPol 325〜355(RT 158〜188):AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLY(配列番号5)から選択される。他の態様では、Agは、19〜32の残基である
。他の態様では、Agは、MHCクラスI分子との関連において提示されるHIV−1 Nefタンパク質、Gagタンパク質、及びEnvタンパク質において同定される細胞傷害性Tリンパ球(CTL,cytotoxic T lymphocyte)エピトープから選択される。他の態様では、Agは、HIV gp120、gp41、Gag、p17、p24、p2、p7、p1、p6、Tat、Rev、PR、RT、IN、Vif、Vpr、Vpx、Vpu、及びNefから選択される。他の態様では、xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19を含む。他の態様では、Agは、異なるペプチドリンカーによって隔てられる、異なる抗原に由来するウイルスペプチドを含む。他の態様では、Agは、アラニン及びセリンを含む少なくとも1つのPLによって隔てられる。他の態様では、融合タンパク質は、配列番号21、22、23、24、25、26、及び36から選択される。他の態様では、融合タンパク質は、融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドベクター、配列番号21、22、23、24、25、26、又は36を含むポリヌクレオチドベクターを含む細胞から単離される。他の態様では、Abは、配列番号37及び38を含む。
ヘパドナウイルス、又は海綿状ウイルスに由来するペプチドを含む。他の態様では、少なくとも1つのウイルス抗原は、HIV、CMV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ;麻疹、ポリオ、痘瘡、風疹;呼吸器合胞体ウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、日本脳炎ウイルス、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、又は感冒ウイルスのうちの少なくとも1つに由来するペプチドを含む。
17〜p24(253〜284):NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILD(配列番号4);及び/又はPol 325〜355(RT 158〜188):AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLY(配列番号5)から選択される。他の態様では、Agは、19〜32の残基で
あり、MHCクラスI分子との関連において提示されるHIV−1 Nefタンパク質、Gagタンパク質、及びEnvタンパク質において同定される細胞傷害性Tリンパ球(CTL,cytotoxic T lymphocyte)エピトープから選択される。他の態様では、Agは、HIV gp120、gp41、Gag、p17、p24、p2、p7、p1、p6、Tat、Rev、PR、RT、IN、Vif、Vpr、Vpx、Vpu、及びNefから選択される。他の態様では、xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19を含む。他の態様では、Agは、異なるウイルスに由来する2又は3以上のウイルス抗原を含む。他の態様では、PLは、アラニン及びセリンを含む。他の態様では、ワクチンは、配列番号21、22、23、24、25、26、又は36から選択される。他の態様では、Abは、配列番号37及び38を含む。他の態様では、Agは、配列番号52〜56、58〜60、61〜69、70〜72、又は73〜77の少なくとも1つから選択される。他の態様では、Agは、17〜6
0の残基である。他の態様では、Agは、8、10、12、14、15、16、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55〜60残基長である。他の態様では、Agは、8、10、12、14、15、16、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55〜60残基長である。他の態様では、Agは、リポペプチドを含む。他の態様では、Agは、カルボキシ末端にあり、カルボキシ末端(Palm)−NH2基を含む。他の態様では、PLは、SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP(配列番号11);PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG(配列番号12);TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP(配列番号1
3);及びTNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(配列番号14)から選択される。
IFNγ産生T細胞が豊富であり、抗CD40抗体は、配列番号37及び38又はその断片を含む、方法である。一態様では、対象は、HIV感染症を有することが疑われている患者である。他の態様では、融合タンパク質は、2又は3以上のHIVペプチドを含み、且つペプチドは、1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる。他の態様では、融合タンパク質は、2又は3以上のHIVペプチドを含み、且つペプチドは、グリコシル化配列を含む1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる。他の態様では、融合タンパク質は、2又は3以上のHIVペプチドを含み、且つペプチドは、アラニン及びセリンを含む1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる。他の態様では、1又は2以上のHIVペプチドは、少なくとも1つのリポペプチドを含む。他の態様では、1又は2以上のHIVペプチドは、カルボキシ末端(Palm)−NH2基を含む。他の態様では、1又は2以上のHIVペプチドは、19〜32のアミノ酸長であり、異なるMHCクラスI分子との関連におけるHIV−1 Nefタンパク質、Gagタンパク質、及びEnvタンパク質において同定される細胞傷害性Tリンパ球(CTL)エピトープから選択される。他の態様では、1又は2以上のHIVペプチドは、HIV gp120、gp41、Gag、p17、p24、p2、p7、p1、p6、Tat、Rev、PR、RT、IN、Vif、Vpr、Vpx、Vpu、及びNefから選択される。他の態様では、1又は2以上のウイルスペプチドは、Nef(66〜97):VGFPVTPQVPLRPMTYKAAVDLSHFLKEKGGL(配列番号1);Nef(116〜145):HTQGYFPDWQNYTPGPGVRYPLTFGWLYKL(配列番号2);Gag p17(17〜35):EKIRLRPGGKKKYKLKHIV(配列番号3
);Gag p17〜p24(253〜284):NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILD(配列番号4);及び/又はPol 325〜355(RT 158〜188):AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLY(配列番号5)のうちの少なくとも1つから選択される。
p24(253〜284):NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILD(配列番号4);及び/又はPol 325〜355(RT 158〜188):AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLY(配列番号5)のうちの少なくとも1つから選択される。
断片であり、PLは、少なくとも1つのグリコシル化部位を含む少なくとも1つのペプチドリンカーであり、Agは、少なくとも1つのウイルス抗原であり、且つxは、1〜20の整数であるステップ及び融合タンパク質の発現を可能にするのに十分な条件下でベクターを培養するステップを含む方法をも含む。一態様では、融合タンパク質は、グリコシル化部位を有していない同一の融合タンパク質よりも溶液中でより大きな安定性を有する。他の態様では、少なくとも1つのウイルス抗原は、アデノウイルス、レトロウイルス、ピコルナウイルス、ヘルペスウイルス、ロタウイルス、ハンタウイルス、コロナウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ブンヤウイルス、アレナウイルス、レオウイルス、パピローマウイルス、パルボウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、又は海綿状ウイルスに由来するペプチドを含む。他の態様では、少なくとも1つのウイルス抗原は、HIV、CMV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ;麻疹、ポリオ、痘瘡、風疹;呼吸器合胞体ウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、日本脳炎ウイルス、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、又は感冒ウイルスのうちの少なくとも1つに由来するペプチドを含む。他の態様では、融合タンパク質は、Abの軽鎖、Abの重鎖、又はAbの軽鎖及び重鎖の両方である。他の態様では、Agは、Nef(66〜97):VGFPVTPQVPLRPMTYKAAVDLSHFLKEKGGL(配列番号1);Nef(116〜145):HTQGYFPDWQNYTPGPGVRYPLTFGWLYKL(配列番号2);Gag p17(17〜35):EKIRLRPGGKKKYKLKHIV(配列番号3);Gag p17〜p24(253〜284
):NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILD(配列番号4);及び/又はPol 325〜355(RT 158〜188):AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLY(配列番号5)から
選択される。
−(PL−Ag)x−PL;又はAb−(Ag−PL)x−Agを含む融合タンパク質を含む治療用ワクチンであって、Abは、抗体又はその断片であり、PLは、少なくとも1つのグリコシル化部位を含む少なくとも1つのペプチドリンカーであり、Agは、少なくとも1つのウイルス抗原であり、且つxは、1〜20の整数である治療用ワクチンである。
、HER−2/neu、BAGE、GAGE、MAGE 1〜4、6、及び12、MUC関連タンパク質(ムチン)(MUC−1、MUC−2など)、GM2ガングリオシド及びGD2ガングリオシド、ras、myc、チロシナーゼ、MART(黒色腫抗原)、MARCO−MART、サイクリンB1、サイクリンD、Pmel 17(gp100)、N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ(acetylglucoaminyltransferase)VイントロンV配列(GnT−VイントロンV配列,GnT-V intron V sequence)、前立腺Ca
psm、前立腺血清抗原(PSA,prostate serum antigen)、PRAME(黒色腫抗原)、β−カテニン、黒色腫遍在性突然変異遺伝子産物(MUM−1−B,melanoma ubiquitous mutated gene product)、GAGE(黒色腫抗原)1、BAGE(黒色腫抗原)2〜10、c−ERB2(Her2/neu)、エプスタイン−バーウイルス核抗原(EBNA,Epstein-Barr Virus nuclear antigen)1〜6、gp75、ヒトパピローマウイルス(HPV,human papilloma virus)E6及びE7、p53、肺抵抗性タンパク質(L
RP,lung resistance protein)、Bcl−2、並びにKi−67から選択される腫瘍
関連抗原から選択される。他の態様では、Agは、白血病及びリンパ腫、星状細胞腫若しくは膠芽腫などの神経性の腫瘍、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸腫瘍、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、膣癌、精巣癌、前立腺癌、若しくは陰茎癌などの泌尿生殖器の腫瘍、骨腫瘍、血管腫瘍、又は唇、鼻咽頭、咽頭及び口腔、食道、直腸、胆嚢、胆管、喉頭、肺及び気管支、膀胱、腎臓、脳及び神経系の他の部分、甲状腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病に由来する抗原を含む腫瘍関連抗原から選択される。
列番号77);又はSLYTKVVHYRKWIKDTIVANP (配列番号78)、及びその断片のうちの少なくとも1つから選択される。他の態様では、Agは、IMDQVPFSV (配列番号113); ITDQVPFSV (配列番号114); YLEPGPVTV (配列番号115); YLEPGPVTA (配列番号116); KTWGQYWQV (配列番号117); DTTEPATPTTPVTTPTTTKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSQSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQ (配列番号122); PLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRAXVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPAS (配列番号124); GTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAA (配列番号126); QVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQ (配列番号128);及びGIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQR
LCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIVPGILLTGQEAGLGQ (配列番号130)、及びその断片のうちの少なくとも1つから選択される。
を含み、且つペプチドは、1又は2又は3以上のペプチドリンカーによって隔てられる。他の態様では、融合タンパク質は、2又は3以上の癌ペプチドを含み、且つペプチドは、アラニン及びセリンを含む1又は2以上のリンカーによって隔てられる。他の態様では、癌ペプチドは、CEA、前立腺特異的抗原(PSA)、HER−2/neu、BAGE、GAGE、MAGE 1〜4、6、及び12、MUC関連タンパク質(ムチン)(MUC−1、MUC−2など)、GM2ガングリオシド及びGD2ガングリオシド、ras、myc、チロシナーゼ、MART(黒色腫抗原)、MARCO−MART、サイクリンB1、サイクリンD、Pmel 17(gp100)、GnT−VイントロンV配列(N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼVイントロンV配列)、前立腺Ca psm、前立腺血清抗原(PSA)、PRAME(黒色腫抗原)、β−カテニン、MUM−1−B(黒色腫遍在性突然変異遺伝子産物)、GAGE(黒色腫抗原)1、BAGE(黒色腫抗原)2〜10、c−ERB2(Her2/neu)、EBNA(エプスタイン−バーウイルス核抗原)1〜6、gp75、ヒトパピローマウイルス(HPV)E6及びE7、p53、肺抵抗性タンパク質(LRP)、Bcl−2、並びにKi−67から選択される腫瘍関連抗原から選択される。他の態様では、Agは、白血病及びリンパ腫、星状細胞腫若しくは膠芽腫などの神経性の腫瘍、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸腫瘍、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、膣癌、精巣癌、前立腺癌、若しくは陰茎癌などの泌尿生殖器の腫瘍、骨腫瘍、血管腫瘍、又は唇、鼻咽頭、咽頭及び口腔、食道、直腸、胆嚢、胆管、喉頭、肺及び気管支、膀胱、腎臓、脳及び神経系の他の部分、甲状腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病に由来する抗原を含む腫瘍関連抗原から選択される。
列番号77);及びSLYTKVVHYRKWIKDTIVANP (配列番号78)のうちの少なくとも1つから選択される。
7); DTTEPATPTTPVTTPTTTKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSQSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQ (配
列番号122); PLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRAXVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPAS (配列番号124); GTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAA (配列番号126); QVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQ (配列番号128);及びGIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIVPGILLTGQEAGLGQ (配列番号130)、及びその断片のうちの少なくとも1つから選択される。
IKCDPDCLRACQEQIEALLESSLRQAQQNMDPKAAEEEEEEEEEVDLACTPTDVRDVDI (配列番号144)、及びその断片のうちの少なくとも1つから選択される。他の態様では、Agは、19〜32のアミノ酸長である。他の態様では、Agは、17〜60のアミノ酸長であり、且つPSA又はサイクリン1において同定される細胞傷害性Tリンパ球(CTL)エピトープから選択される。他の態様では、xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19を含む。他の態様では、融合タンパク質は、異なるペプチドリンカーによって隔てられる、異なる抗原に由来する癌ペプチドを含む。他の態様では、融合タンパク質は、アラニン及びセリンを含む1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる2又は3以上の癌ペプチドを含む。他の態様では、抗体は、配列番号38及び39を含む。他の態様では、融合タンパク質は、配列番号40及び41を含む核酸発現ベクターによって発現される。他の態様では、ペプチドリンカーは、SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP (配列番号11); PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG (配列番
号12); TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP (配列番号13);又はTNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA (配列番号14)から選択される。
nT−VイントロンV配列(N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼVイントロンV配列)、前立腺Ca psm、前立腺血清抗原(PSA)、PRAME(黒色腫抗原)、β−カテニン、MUM−1−B(黒色腫遍在性突然変異遺伝子産物)、GAGE(黒色腫抗原)1、BAGE(黒色腫抗原)2〜10、c−ERB2(Her2/neu)、EBNA(エプスタイン−バーウイルス核抗原)1〜6、gp75、ヒトパピローマウイルス(HPV)E6及びE7、p53、肺抵抗性タンパク質(LRP)、Bcl−2、並びにKi−67から選択される腫瘍関連抗原から選択される。他の態様では、癌ペプチドは、白血病及びリンパ腫、星状細胞腫若しくは膠芽腫などの神経性の腫瘍、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸腫瘍、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、膣癌、精巣癌、前立腺癌、若しくは陰茎癌などの泌尿生殖器の腫瘍、骨腫瘍、血管腫瘍、又は唇、鼻咽頭、咽頭及び口腔、食道、直腸、胆嚢、胆管、喉頭、肺及び気管支、膀胱、腎臓、脳及び神経系の他の部分、甲状腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病に由来する抗原を含む腫瘍関連抗原から選択される。他の態様では、癌ペプチドは、MWVPVVFLTLSVTWIGAAPLILSRIVGGWECEKHSQPWQVLVASRGRAVCGGVLVHPQWV (配列番号74); LTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYDMSLLKNRFLRPGDDSSHD (配
列番号75); LMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLTPKKLQCVDLHVIS (配列
番号76); NDVCAQVHPQKVTKFMLCAGRWTGGKSTCSGDSGGPLVCNGVLQGITSWGSEPCALPERP (配列番
号77);及びSLYTKVVHYRKWIKDTIVANP (配列番号78)のうちの少なくとも1つから選択される。
14); YLEPGPVTV (配列番号115); YLEPGPVTA (配列番号116); KTWGQYWQV (配列番号117); DTTEPATPTTPVTTPTTTKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSQSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQ (配列番号122); PLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRAXVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPAS (配列番号124); GTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAA (配列番号126); QVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQ (配
列番号128);及びGIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIVPGILLTGQEAGLGQ (配列番号130)、及びその断片のうちの少なくとも1つから選択される。
4)、及びその断片のうちの少なくとも1つから選択される。
ために細胞によるサイトカイン産生を評価するステップを含む方法を含む。
すなわち、本発明は、
(1)式:
Ab−(PL−Ag)x;
Ab−(Ag−PL)x;
Ab−(PL−Ag−PL)x;
Ab−(Ag−PL−Ag)x;
Ab−(PL−Ag)x−PL;又は
Ab−(Ag−PL)x−Agを含み、
式中、Abが、抗体又はその断片であり、
PLが、少なくとも1つのグリコシル化部位を含む少なくとも1つのペプチドリンカーであり、
Agが、少なくとも1つの癌抗原であり、且つ、
xが、1〜20の整数である、融合タンパク質、
(2)グリコシル化部位を有していない同じ融合タンパク質よりも溶液中でより大きな安定性を有する、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(3)Agが、CEA、前立腺特異的抗原(PSA)、HER−2/neu、BAGE、GAGE、MAGE 1〜4、6及び12、MUC関連タンパク質(ムチン)(MUC−1、MUC−2など)、GM2ガングリオシド及びGD2ガングリオシド、ras、myc、チロシナーゼ、MART(黒色腫抗原)、MARCO−MART、サイクリンB1、サイクリンD、Pmel 17(gp100)、N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼVイントロンV配列(GnT−VイントロンV配列)、前立腺Ca psm、前立腺血清抗原(PSA)、PRAME(黒色腫抗原)、β−カテニン、黒色腫遍在性突然変異遺伝子産物(MUM−1−B)、GAGE(黒色腫抗原)1、BAGE(黒色腫抗原)2〜10、c−ERB2(Her2/neu)、エプスタイン−バーウイルス核抗原(EBNA)1〜6、gp75、ヒトパピローマウイルス(HPV)E6及びE7、p53、肺抵抗性タンパク質(LRP)、Bcl−2、並びにKi−67から選択される腫瘍関連抗原から選択される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(4)Agが、白血病及びリンパ腫、星状細胞腫若しくは膠芽腫などの神経性の腫瘍、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸腫瘍、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、膣癌、精巣癌、前立腺癌、若しくは陰茎癌などの泌尿生殖器の腫瘍、骨腫瘍、血管腫瘍、又は唇、鼻咽頭、咽頭及び口腔、食道、直腸、胆嚢、胆管、喉頭、肺及び気管支、膀胱、腎臓、脳及び神経系の他の部分、甲状腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病に由来する抗原を含む腫瘍関連抗原から選択される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(5)Agが、
MWVPVVFLTLSVTWIGAAPLILSRIVGGWECEKHSQPWQVLVASRGRAVCGGVLVHPQWV(配列番号74);
LTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYDMSLLKNRFLRPGDDSSHD(配列番号75);
LMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLTPKKLQCVDLHVIS(配列番号76);
NDVCAQVHPQKVTKFMLCAGRWTGGKSTCSGDSGGPLVCNGVLQGITSWGSEPCALPERP(配列番号77);又は
SLYTKVVHYRKWIKDTIVANP(配列番号78)、及びその断片のうちの少なくとも1つから選択
される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(6)Agが、
IMDQVPFSV(配列番号113);
ITDQVPFSV(配列番号114);
YLEPGPVTV(配列番号115);
YLEPGPVTA(配列番号116);
KTWGQYWQV(配列番号117);
DTTEPATPTTPVTTPTTTKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSQSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQ(配列番号
122);
PLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRAXVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPAS(配列番号124);
GTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAA(配列番号126);
QVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQ(配列番号128);及び
GIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIVPGILLTGQEAGLGQ(配列番号130)、並びにその断片のうちの少なくとも
1つから選択される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(7)Agが、
MEMKILRALNFGLGRPLPLHFLRRASKIGEVDVEQHTLAKYLMELTMLDY(配列番号132);及び
DWLVQVQMKFRLLQETMYMTVSIIDRFMQNNCVPKK(配列番号133)のうちの少なくとも1つから選択される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(8)Agが、
MEHQLLCCEVETIRRAYPDANLLNDRVLRAMLKAEETCAPSVSYFKCV(配列番号141);
QKEVLPSMRKIVATWMLEVCEEQKCEEEVFPLAMNYLDRFLSLEPVKKSRLQLLGATCMFVASKMKETIPLTAEKLCIYTDNSIRPEELLQMELL(配列番号142);
LVNKLKWNLAAMTPHDFIEHFLSKMPEAEENKQIIRKHAQTFVALCATDVKFISNPPSMV(配列番号143);及
び
AAGSVVAAVQGLNLRSPNNFLSYYRLTRFLSRVIKCDPDCLRACQEQIEALLESSLRQAQQNMDPKAAEEEEEEEEEVDLACTPTDVRDVDI(配列番号144)、並びにその断片のうちの少なくとも1つから選択される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(9)Agが、19〜32アミノ酸長である、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(10)Agが、17〜60アミノ酸長であり、PSA又はサイクリン1において同定される細胞傷害性Tリンパ球(CTL)エピトープから選択される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(11)xが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19を含む、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(12)Agが、PLによって隔てられる異なる癌抗原に由来する2又は3以上の癌ペプチドを含む、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(13)Agが、アラニン及びセリンを含む、少なくとも1つのPLによって隔てられる、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(14)Agが、配列番号74〜78、79〜86、87〜92、93〜95、113〜
117、122〜130、132〜133及び141〜144から選択される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(15)Abが、抗CD40_12E12.3F3(ATCC受託番号PTA−9854)抗体、抗CD40_12B4.2C10(ATCC寄託番号HS446、受託番号______)抗体、及び抗CD40_11B6.1C3(ATCC寄託番号HS440、受託番号______)抗体の可変領域を少なくとも含む、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(16)Abが、配列番号40及び41を含む核酸発現ベクターによって発現される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(17)Abが、配列番号148、150、及び153の重鎖可変ドメインと90、95、99、又は100%の配列同一性を有する少なくとも1つの可変ドメイン、或いは配列番号149、151、152、若しくは154の軽鎖可変ドメインと90、95、99、又は100%の配列同一性を有する少なくとも1つの可変ドメイン、或いはその両方を含む、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(18)PLが、
SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP (配列番号11);
PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG (配列番号12);
TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP (配列番号13);及び
TNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA (配列番号14)
から選択される、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(19)PLが、アラニン及びセリンを含む、上記(1)に記載の融合タンパク質、
(20)抗CD40抗体又はその断片、並びに、前記抗CD40抗体の軽鎖、重鎖、又は軽鎖及び重鎖の両方のカルボキシ末端にある2又は3以上の癌ペプチドを発現する抗原デリバリーベクターであって、2又は3以上の癌ペプチドが存在する場合、前記癌ペプチドが、少なくとも1つのグリコシル化部位を含む1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる、抗原送達用ベクター、
(21)1又は2以上のペプチドリンカーが、
SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP(配列番号11);
PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG(配列番号12);
TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP(配列番号13);及び
TNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(配列番号14)
から選択される、上記(1)に記載のベクター、
(22)抗CD40抗体又はその断片、並びに、前記抗CD40抗体のカルボキシ末端にある1又は2以上の癌ペプチドを含む、抗CD40融合タンパク質であって、2又は3以上の癌ペプチドが存在する場合、前記癌ペプチドは、少なくとも1つのグリコシル化部位を含む1又は2以上のリンカーペプチドによって隔てられる、抗CD40融合タンパク質、
(23)抗体が、抗CD40_12E12.3F3(ATCC受託番号PTA−9854)抗体、抗CD40_12B4.2C10(ATCC寄託番号HS446、受託番号______)抗体、及び抗CD40_11B6.1C3(ATCC寄託番号HS440、受託番号______)抗体の可変領域を少なくとも含む、上記(22)に記載の融合タンパク質、
(24)Abが、配列番号148、150、及び153の重鎖可変ドメインと90、95、99、又は100%の配列同一性を有する少なくとも1つの可変ドメイン、或いは配列番号149、151、152、若しくは154の軽鎖可変ドメインと90、95、99、又は100%の配列同一性を有する少なくとも1つの可変ドメイン、或いはその両方を含む、上記(22)に記載の融合タンパク質、
(25)癌抗原が、配列番号74〜78、79〜86、87〜92、93〜95、113〜117、122〜130、132〜133、及び141〜144から選択される、上記(22)に記載の融合タンパク質、
(26)癌ペプチドを安定化させる方法であって、
不安定な若しくは不溶性の1又は2以上の癌ペプチドを抗体と共に融合タンパク質の中に組み込むステップを含み、前記抗体及び前記癌ペプチドが、1又は2以上のグリコシル化部位を含む、1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる、方法、
(27)融合タンパク質が、2又は3以上の癌ペプチドを含み、前記癌ペプチドが、1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる、上記(26)に記載の方法、
(28)融合タンパク質が、2又は3以上の癌ペプチドを含み、前記ペプチドが、1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる、上記(26)に記載の方法、
(29)融合タンパク質が、2又は3以上の癌ペプチドを含み、前記ペプチドが、アラニン及びセリンを含む1又は2以上のリンカーによって隔てられる、上記(26)に記載の方法、
(30)Agが、CEA、前立腺特異的抗原(PSA)、HER−2/neu、BAGE、GAGE、MAGE 1〜4、6及び12、MUC関連タンパク質(ムチン)(MUC−1、MUC−2など)、GM2ガングリオシド及びGD2ガングリオシド、ras、myc、チロシナーゼ、MART(黒色腫抗原)、MARCO−MART、サイクリンB1、サイクリンD、Pmel 17(gp100)、GnT−VイントロンV配列(N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼVイントロンV配列)、前立腺Ca psm、前立腺血清抗原(PSA)、PRAME(黒色腫抗原)、β−カテニン、MUM−1−B(黒色腫遍在性突然変異遺伝子産物)、GAGE(黒色腫抗原)1、BAGE(黒色腫抗原)2〜10、c−ERB2(Her2/neu)、エプスタイン−バーウイルス核抗原(EBNA)1〜6、gp75、ヒトパピローマウイルス(HPV)E6及びE7、p53、肺抵抗性タンパク質(LRP)、Bcl−2、並びにKi−67から選択される腫瘍関連抗原から選択される、上記(26)に記載の方法、
(31)Agが、白血病及びリンパ腫、星状細胞腫若しくは膠芽腫などの神経性の腫瘍、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸腫瘍、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、膣癌、精巣癌、前立腺癌、若しくは陰茎癌などの泌尿生殖器の腫瘍、骨腫瘍、血管腫瘍、又は唇、鼻咽頭、咽頭及び口腔、食道、直腸、胆嚢、胆管、喉頭、肺及び気管支、膀胱、腎臓、脳及び神経系の他の部分、甲状腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病に由来する抗原を含む腫瘍関連抗原から選択される、上記(26)に記載の方法、
(32)Agが、
MWVPVVFLTLSVTWIGAAPLILSRIVGGWECEKHSQPWQVLVASRGRAVCGGVLVHPQWV(配列番号74);
LTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYDMSLLKNRFLRPGDDSSHD(配列番号75);
LMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLTPKKLQCVDLHVIS(配列番号76);
NDVCAQVHPQKVTKFMLCAGRWTGGKSTCSGDSGGPLVCNGVLQGITSWGSEPCALPERP(配列番号77);及び
SLYTKVVHYRKWIKDTIVANP(配列番号78)
のうちの少なくとも1つから選択される、上記(26)に記載の方法、
(33)Agが、
IMDQVPFSV(配列番号113);
ITDQVPFSV(配列番号114);
YLEPGPVTV(配列番号115);
YLEPGPVTA(配列番号116);
KTWGQYWQV(配列番号117);
DTTEPATPTTPVTTPTTTKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSQSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQ(配列番号
122);
PLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRAXVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPAS(配列番号124);
GTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGT
TLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAA(配列番号126);
QVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQ(配列番号128);及び
GIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIVPGILLTGQEAGLGQ(配列番号130)、並びにその断片のうちの少なくとも
1つから選択される、上記(26)に記載の方法、
(34)Agが、
MEMKILRALNFGLGRPLPLHFLRRASKIGEVDVEQHTLAKYLMELTMLDY(配列番号132);及び
DWLVQVQMKFRLLQETMYMTVSIIDRFMQNNCVPKK(配列番号133)
のうちの少なくとも1つから選択される、上記(26)に記載の方法、
(35)Agが、
MEHQLLCCEVETIRRAYPDANLLNDRVLRAMLKAEETCAPSVSYFKCV(配列番号141);
QKEVLPSMRKIVATWMLEVCEEQKCEEEVFPLAMNYLDRFLSLEPVKKSRLQLLGATCMFVASKMKETIPLTAEKLCIYTDNSIRPEELLQMELL(配列番号142);
LVNKLKWNLAAMTPHDFIEHFLSKMPEAEENKQIIRKHAQTFVALCATDVKFISNPPSMV(配列番号143);及
び
AAGSVVAAVQGLNLRSPNNFLSYYRLTRFLSRVIKCDPDCLRACQEQIEALLESSLRQAQQNMDPKAAEEEEEEEEEVDLACTPTDVRDVDI(配列番号144)、並びにその断片のうちの少なくとも1つから選択される、上記(26)に記載の方法、
(36)Agが、19〜32アミノ酸長である、上記(26)に記載の方法、
(37)Agが、17〜60アミノ酸長であり、PSA又はサイクリン1において同定される細胞傷害性Tリンパ球(CTL)エピトープから選択される、上記(26)に記載の方法、
(38)xが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19を含む、上記(26)に記載の方法、
(39)融合タンパク質が、異なるペプチドリンカーによって隔てられる異なる抗原に由来する癌ペプチドを含む、上記(26)に記載の方法、
(40)融合タンパク質が、1又は2以上のペプチドリンカーによって隔てられる2又は3以上の癌ペプチドを含み、前記ペプチドリンカーが、アラニン及びセリンを含む、上記(26)に記載の方法、
(41)抗体が、配列番号38及び39を含む、上記(26)に記載の方法、
(42)融合タンパク質が、配列番号40及び41を含む核酸発現ベクターによって発現される、上記(26)に記載の方法、
(43)ペプチドリンカーが、
SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP(配列番号11);
PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG(配列番号12);
TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP(配列番号13);及び
TNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(配列番号14)
から選択される、上記(26)に記載の方法、
(44)抗CD40抗体又はその一部分、及び前記抗CD40抗体のカルボキシ末端に連結された1又は2以上の癌ペプチドを含む融合タンパク質を含む、有効量のワクチンを用いてワクチン接種の必要のある対象を免疫するステップを含む、T細胞応答を増強するための方法、
(45)癌ペプチドが、CEA、前立腺特異的抗原(PSA)、HER−2/neu、BAGE、GAGE、MAGE 1〜4、6、及び12、MUC(ムチン)(例えばMUC−1、MUC−2など)、GM2ガングリオシド及びGD2ガングリオシド、ras、myc、チロシナーゼ、MART(黒色腫抗原)、MARCO−MART、サイクリンB1、サイクリンD、Pmel 17(gp100)、N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼVイントロンV配列(GnT−VイントロンV配列)、前立腺Ca psm、前立腺血清抗原(PSA)、PRAME(黒色腫抗原)、β−カテニン、黒色腫遍在性突然
変異遺伝子産物(MUM−1−B)、GAGE(黒色腫抗原)1、BAGE(黒色腫抗原)2〜10、c−ERB2(Her2/neu)、エプスタイン−バーウイルス核抗原(EBNA)1〜6、gp75、ヒトパピローマウイルス(HPV)E6及びE7、p53、肺抵抗性タンパク質(LRP)、Bcl−2、並びにKi−67から選択される腫瘍関連抗原から選択される、上記(44)に記載の方法、
(46)癌ペプチドが、白血病及びリンパ腫、星状細胞腫若しくは膠芽腫などの神経性の腫瘍、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸腫瘍、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、膣癌、精巣癌、前立腺癌、若しくは陰茎癌などの泌尿生殖器の腫瘍、骨腫瘍、血管腫瘍、又は唇、鼻咽頭、咽頭及び口腔、食道、直腸、胆嚢、胆管、喉頭、肺及び気管支、膀胱、腎臓、脳及び神経系の他の部分、甲状腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病に由来する抗原を含む腫瘍関連抗原から選択される、上記(44)に記載の方法、
(47)宿主細胞において抗CD40抗体又はその断片を含む融合タンパク質を発現させるステップであって、前記融合タンパク質が、前記抗CD40抗体又はその断片のカルボキシ末端にある1又は2以上の癌ペプチドを含み、2又は3以上の癌ペプチドは、少なくとも1つのリンカーがグリコシル化部位を含む1又は2以上のリンカーによって分離されるステップ;及び前記融合タンパク質を単離するステップを含む、抗CD40抗原融合タンパク質を作製する方法、
(48)抗体が、抗CD40_12E12.3F3(ATCC受託番号PTA−9854)抗体、抗CD40_12B4.2C10(ATCC寄託番号HS446、受託番号______)抗体、及び抗CD40_11B6.1C3(ATCC寄託番号HS440、受託番号______)抗体の可変領域を少なくとも含む、上記(47)に記載の方法、
(49)宿主が、真核細胞である、上記(47)に記載の方法、
(50)癌ペプチドが、CEA、前立腺特異的抗原(PSA)、HER−2/neu、BAGE、GAGE、MAGE 1〜4、6、及び12、MUC関連タンパク質(ムチン)(MUC−1、MUC−2など)、GM2ガングリオシド及びGD2ガングリオシド、ras、myc、チロシナーゼ、MART(黒色腫抗原)、MARCO−MART、サイクリンB1、サイクリンD、Pmel 17(gp100)、N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼVイントロンV配列(GnT−VイントロンV配列)、前立腺Ca psm、前立腺血清抗原(PSA)、PRAME(黒色腫抗原)、β−カテニン、MUM−1−B(黒色腫遍在性突然変異遺伝子産物)、GAGE(黒色腫抗原)1、BAGE(黒色腫抗原)2〜10、c−ERB2(Her2/neu)、エプスタイン−バーウイルス核抗原(EBNA)1〜6、gp75、ヒトパピローマウイルス(HPV)E6及びE7、p53、肺抵抗性タンパク質(LRP)、Bcl−2、並びにKi−67から選択される腫瘍関連抗原から選択される、上記(47)に記載の方法、
(51)癌ペプチドが、白血病及びリンパ腫、星状細胞腫若しくは膠芽腫などの神経性の腫瘍、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、胃腸腫瘍、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、膣癌、精巣癌、前立腺癌、若しくは陰茎癌などの泌尿生殖器の腫瘍、骨腫瘍、血管腫瘍、又は唇、鼻咽頭、咽頭及び口腔、食道、直腸、胆嚢、胆管、喉頭、肺及び気管支、膀胱、腎臓、脳及び神経系の他の部分、甲状腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病に由来する抗原を含む腫瘍関連抗原から選択される、上記(47)に記載の方法、
(52)癌ペプチドが、
MWVPVVFLTLSVTWIGAAPLILSRIVGGWECEKHSQPWQVLVASRGRAVCGGVLVHPQWV(配列番号74);
LTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYDMSLLKNRFLRPGDDSSHD(配列番号75);
LMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLTPKKLQCVDLHVIS(配列番号76);
NDVCAQVHPQKVTKFMLCAGRWTGGKSTCSGDSGGPLVCNGVLQGITSWGSEPCALPERP(配列番号77);及び
SLYTKVVHYRKWIKDTIVANP(配列番号78)
のうちの少なくとも1つから選択される、上記(47)に記載の方法、
(53)癌ペプチドが、
IMDQVPFSV(配列番号113);
ITDQVPFSV(配列番号114);
YLEPGPVTV(配列番号115);
YLEPGPVTA(配列番号116);
KTWGQYWQV(配列番号117);
DTTEPATPTTPVTTPTTTKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSQSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQ(配列番号
122);
PLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRAXVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPAS(配列番号124);
GTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAA(配列番号126);
QVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQ(配列番号128);及び
GIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIVPGILLTGQEAGLGQ(配列番号130)、並びにその断片のうちの少なくとも
1つから選択される、上記(47)に記載の方法、
(54)癌ペプチドが、
MEMKILRALNFGLGRPLPLHFLRRASKIGEVDVEQHTLAKYLMELTMLDY(配列番号132);及び
DWLVQVQMKFRLLQETMYMTVSIIDRFMQNNCVPKK(配列番号133)
のうちの少なくとも1つから選択される、上記(47)に記載の方法、
(55)癌ペプチドが、
MEHQLLCCEVETIRRAYPDANLLNDRVLRAMLKAEETCAPSVSYFKCV(配列番号141);
QKEVLPSMRKIVATWMLEVCEEQKCEEEVFPLAMNYLDRFLSLEPVKKSRLQLLGATCMFVASKMKETIPLTAEKLCIYTDNSIRPEELLQMELL(配列番号142);
LVNKLKWNLAAMTPHDFIEHFLSKMPEAEENKQIIRKHAQTFVALCATDVKFISNPPSMV(配列番号143);及
び
AAGSVVAAVQGLNLRSPNNFLSYYRLTRFLSRVIKCDPDCLRACQEQIEALLESSLRQAQQNMDPKAAEEEEEEEEEVDLACTPTDVRDVDI(配列番号144)、並びにその断片のうちの少なくとも1つから選択される、上記(47)に記載の方法、
(56)インビトロにおいて抗原特異的T細胞を増大させるための方法であって、
癌患者から末梢血単核細胞(PBMC)を単離するステップ;
前記単離されたPBMCを、免疫原性量のαCD40−(PL−Ag)x又はαCD40−(Ag−PL)xワクチンと共にインキュベートするステップであって、Agが、腫瘍関連抗原であり、且つxが、整数1〜20であるステップ;
有効量のIL−2の存在下において前記PBMCを増大させるステップ;
前記細胞を採取するステップ;及び
抗癌特異的T細胞の存在を決定するために前記細胞によるサイトカイン産生を評価するステップを含む方法、
(57)癌患者から末梢血単核細胞(PBMC)を単離するステップ;
前記単離されたPBMCを、免疫原性量のαCD40−(PL−Ag)x又はαCD40−(Ag−PL)xワクチンと共にインキュベートするステップであって、Agが、腫瘍関連抗原であり、且つxが、整数1〜20であるステップ;
有効量のIL−2の存在下において前記PBMCを増大させるステップ;
前記細胞を採取するステップ;及び
腫瘍関連抗原特異的T細胞の存在を決定するために前記細胞によるサイトカイン産生を評価するステップを含む方法によって作製される腫瘍関連抗原特異的T細胞、
(58)式:Ab−(PL−Ag)x;Ab−(Ag−PL)x;Ab−(PL−Ag−PL)x;Ab−(Ag−PL−Ag)x;Ab−(PL−Ag)x−PL;又はAb−
(Ag−PL)x−Agを含み、式中Abは、抗体又はその断片であり、PLは、少なくとも1つのグリコシル化部位を含む少なくとも1つのペプチドリンカーであり、Agは、少なくとも1つの癌抗原であり、且つxは、1〜20の整数である融合タンパク質を含む治療用ワクチン、
に関する。
される、すなわち、抗体は、タンパク質抗原(CD40)に特異的なだけではなく、MHCによるT細胞への提示のための1又は2以上のペプチドエピトープを運搬する。ある場合には、本発明のワクチン又は融合タンパク質によってデリバリーされる抗原は、内部移行され、例えば、抗体又は融合タンパク質の1又は2以上の部分の切断によって、提示前に抗原提示細胞によって処理される。
。ドメインは、Tmの差異が、同じ溶液中で測定された場合に、少なくとも約2℃、より好ましくは約4℃、より好ましくは約7℃、より好ましくは約10℃、より好ましくは約15℃、より好ましくは約20℃、より好ましくは約25℃、最も好ましくは約30℃である場合、他のドメインと比較して、安定している。
用ペプチドのインフレームの挿入を可能にするために抗体の重鎖及び/又は軽鎖のカルボキシ末端の位置の中に設計されてもよい。本明細書において使用される場合、用語「単離ポリヌクレオチド」は、ゲノム、cDNA、又は合成起源のもの又はそのいくつかの組合せのポリヌクレオチドを指す。その起源により、「単離ポリヌクレオチド」は、(1)「単離ポリヌクレオチド」が自然界において見つけられるポリヌクレオチドのすべて若しくは一部と関連していない、(2)それが自然界において連結されていないポリヌクレオチドに作動可能に連結されている、又は(3)より大きな配列の一部として自然界に存在しない。当業者は、式Ab−(PL−Ag)x又はAb−(Ag−PL)xを有するベクターをデザインし、且つ実現するために、関連する部分が参照によって本明細書に組み込まれるCurrent Protocols in Molecular Biology, 2007 by John Wiley and Sonsにおいて
教示されるものなどの、当技術分野において知られている技術を使用することによって核酸レベルで操作することができることを認識するであろう。手短に言えば、Ab、Ag、及びPLをコードする核酸配列は、発現ベクターであってもよいベクターにおけるポリメラーゼ連鎖反応、オリゴヌクレオチド又はポリメラーゼ連鎖反応断片の酵素による挿入を使用して挿入することができる。抗体軽鎖、重鎖、又は両方のカルボキシ末端での(PL−Ag)x又は(Ag−PL)xの挿入を容易にするために、マルチクローニングサイト(MCS)は抗体配列を有する配列中に設計されてもよい。
来のコンホメーションで単一の球状の領域になり、且つ個別の結合特性又は機能的特性を示してもよいポリペプチドの配列を指す。
酸配列YTSILHS(配列番号42)を有し、CDR3Lは、アミノ酸配列QQFNKLPPT(配列番号43)を有し、これらのアミノ酸配列は、配列番号37において示される、少なくとも1つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含むCD40結合分子、及びその直接的な等価物を提供する。
配列RGLPFHAMDY(配列番号46)を有し、これらのアミノ酸配列は、配列番号38において示される、少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含む抗原結合部位を含むCD40結合分子、及びその直接的な等価物を提供する。
配列番号41)を有し、CDR2Lは、アミノ酸配列YTSILHS(配列番号42)を有し、
CDR3Lは、アミノ酸配列QQFNKLPPT(配列番号43)を有し、これらのアミノ酸配列
は、配列番号1において示される、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VL)、b)配列中に、超可変領域CDR1H、CDR2H、及びCDR3Hを含み、CDR1Hは、アミノ酸配列GFTFSDYYMY(配列番号44)を有し、CDR2’は、アミノ酸配列YINSGGGSTYYPDTVKG(配列番号45)を有し、CDR3Hは、アミノ酸配列RGLPFHAMDY(配列番号46
)を有し、これらのアミノ酸配列は、配列番号38において示される、免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VH)を含む少なくとも1つの抗原結合部位を含む、重鎖(VH)及び軽鎖(VL)可変ドメインの両方を含むCD40結合分子、及びその直接的な等価物を提供する。
によって本明細書に組み込まれる欧州特許第0546073 B1号、米国特許第5,545,806号明細書、米国特許第5,569,825号明細書、米国特許第5,625,126号明細書、米国特許第5,633,425号明細書、米国特許第5,661,016号明細書、米国特許第5,770,429号明細書、欧州特許第0 438474 B1号、及び欧州特許第0 463151 B1号において概括的な用語で記載されるように、重鎖及び軽鎖の両方の定常領域及び可変領域がすべてヒト起源のものであり又は必ずしも同じ抗体に由来しないが、ヒト起源の配列と実質的に同一であり、且つマウス、ハムスター、又はラットの免疫グロブリン可変部分及び定常部分の遺伝子がそれらのヒト対応物と交換された、マウスによって産生された抗体を含む、抗体を指す。
したヒト定常領域ドメインを含む。核酸配列は、例えば配列番号8及び9中に見つけることができる。
のような抗体の使用が限定される。そのため、ヒトに投与された場合に実質的な同種応答を誘発しないであろう一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、又はとりわけヒト抗体を使用するのが特に有用である。本発明は、実質的に同一の特性を有する元々のタンパク質の単に対立形質である、1つの、少数の、又はさらにいくつかのアミノ酸の欠失、付加、又は置換などのアミノ酸配列の小さな変化を有する抗体を含む。
列に関して書かれた情報のみを考慮しての、組換えDNA技術による抗体の産生のための十分な教示を提供する。手短に言えば、方法は、所望のDNA配列を提供するために、多くのオリゴヌクレオチドの合成、PCR法によるそれらの増幅、及びそれらのスプライシングを含む。
化している、CD40結合分子を含む。
、予防的な使用において、良好な結果は、体重1キログラム当たり約0.05mg〜約10mg、より通常では、体重1キログラム当たり約0.1mg〜約5mgの投薬量で一般に見出される。予防的な使用のための投薬の頻度は、通常、1週間当たり約1回〜3カ月ごとに約1回の範囲、より通常では、2週間ごとに約1回〜10週間ごとに約1回、例えば4〜8週間ごとに1回の範囲にあるであろう。本発明の抗CD40抗体は、非経口的に、静脈内に、例えば、肘前静脈若しくは他の末梢静脈の中に、筋肉内に、又は皮下に投与することができる。
本発明で使用するためのウイルス抗原の例は、HIV、HCV、CMV、アデノウイルス、レトロウイルス、ピコルナウイルスなどを含むが、これらに限定されない。非限定的な例は、gag、pol、及びenv遺伝子の遺伝子産物、Nefタンパク質、リバーストランスクリプターゼ、並びに他のHIV成分などのヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗原に由来するレトロウイルス抗原などのレトロウイルス抗原;B型肝炎ウイルスのS、M、及びLタンパク質、B型肝炎ウイルスのプレS抗原、並びにC型肝炎ウイルスRNAなどの、他の肝炎、例えばA型、B型、C型肝炎ウイルス成分などの肝炎ウイルス抗原;赤血球凝集素及びノイラミニダーゼなどのインフルエンザウイルス抗原並びに他のインフルエンザウイルス成分;麻疹ウイルス融合タンパク質などの麻疹ウイルス抗原及び他の麻疹ウイルス成分;タンパク質E1及びE2などの風疹ウイルス抗原並びに他の風疹ウイルス成分;VP7scなどのロタウイルス抗原及び他のロタウイルス成分;エンベロープ糖タンパク質Bなどのサイトメガロウイルス抗原及び他のサイトメガロウイルス抗原成分;RSV融合タンパク質、M2タンパク質などの呼吸器合胞体ウイルス抗原及び他の呼吸器合胞体ウイルス抗原成分;前初期タンパク質、糖タンパク質Dなどの単純ヘルペスウイルス抗原及び他の単純ヘルペスウイルス抗原成分;gpI、gpIIなどの帯状疱疹ウイルス抗原及び他の帯状疱疹ウイルス抗原成分;タンパク質E、M−E、M−E−NS1、NS1、NS1−NS2A、80%Eなどの日本脳炎ウイルス抗原及び他の日本脳炎ウイルス抗原成分;狂犬病糖タンパク質、狂犬病核タンパク質などの狂犬病ウイルス抗原及び他の狂犬病ウイルス抗原成分。ウイルス抗原のさらなる例については、Fundamental Virology, Second Edition, eds. Fields, B. N. and Knipe, D. M. (Raven Press, New York, 1991)を参照されたい。少なくとも1つのウイルス抗原は、アデノウイルス、レトロウイルス
、ピコルナウイルス、ヘルペスウイルス、ロタウイルス、ハンタウイルス、コロナウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ブンヤウイルス、アレナウイルス、レオウイルス、パピローマウイルス、パルボウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、又は海綿状ウイルスに由来するペプチドであってもよい。ある特定の非限定的な実施例では、少なくとも1つのウイルス抗
原は、HIV、CMV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、麻疹、ポリオ、痘瘡、風疹;呼吸器合胞体ウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、日本脳炎ウイルス、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、及び/又は感冒ウイルスのうちの少なくとも1つから得られるペプチドである。
列番号3);Gag p17〜p24(253〜284):NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILD(配列番号4);及びPol 325〜355(RT 158〜188):AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLY(配列番号5)のうちの少なくとも1つから選択される。一
態様では、融合タンパク質ペプチドは、SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP(配列番号11);PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG(配列番号12);TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP(配列番号1
3);及びTNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(配列番号14)から選択される1又は2以上の
リンカーによって隔てられる。
毒素又はトキソイドなどの破傷風細菌抗原及び他の破傷風細菌抗原成分;Mタンパク質などのストレプトコッカス細菌抗原及び他のストレプトコッカス細菌抗原成分;リポ多糖などのグラム陰性桿菌細菌抗原及び他のグラム陰性細菌抗原成分、ミコール酸、熱ショックタンパク質65(HSP65,heat shock protein 65)、30kDa主要分泌タンパク
質、抗原85Aなどのマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)細菌抗原及び他のミコバクテリウムの抗原成分;ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)細菌抗原成分;ニューモリシン、肺炎球菌莢膜多糖などの肺炎球菌細菌
抗原及び他の肺炎球菌細菌抗原成分;莢膜多糖などのヘモフィルス・インフルエンザエ(haemophilus influenza)細菌抗原及び他のヘモフィルス・インフルエンザエ細菌抗原成
分;炭疽菌防御抗原などの炭疽菌細菌抗原及び他の炭疽菌細菌抗原成分;rompAなどのリケッチア細菌抗原及び他のリケッチア細菌抗原成分を含むが、これらに限定されない。本明細書において記載される細菌抗原と共に、他の細菌抗原、マイコバクテリウム抗原、マイコプラズマ抗原、リケッチア抗原、又はクラミジア抗原もまた含まれる。部分的な又は完全な病原体はまた、ヘモフィルス・インフルエンザエ(haemophilus influenza)
;熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum);髄膜炎菌(neisseria meningitidis
);ストレプトコッカス・ニューモニエ(streptococcus pneumoniae);ナイセリア・ゴ
ノレー(neisseria gonorrhoeae);サルモネラ血清型チフス;赤痢菌;ビブリオ・コレ
ラエ(vibrio cholerae);デング熱;脳炎;日本脳炎;ライム病;ペスト菌;西ナイル
ウイルス;黄熱;ツラレミア;肝炎(ウイルス;細菌);呼吸器合胞体ウイルス(RSV,respiratory syncytial virus);HPIV 1及びHPIV 3;アデノウイルス;
痘瘡;アレルギー、並びに癌であってもよい。
ズマ菌類抗原及び他のヒストプラズマ菌類抗原成分;莢膜多糖などのクリプトコッカス菌類抗原及び他のクリプトコッカス菌類抗原成分;小球抗原(spherule antigen)などのコクシジオイデス菌類抗原及び他のコクシジオイデス菌類抗原成分;並びにトリコフィチンなどの白癬菌類抗原及び他のコクシジオイデス菌類抗原成分を含むが、これらに限定されない。
原虫抗原;SAG−1、p30、及び他のトキソプラズマ抗原成分などのトキソプラズマ抗原;グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、パラミオシン、及び他の住血吸虫抗原成分などの住血吸虫抗原;gp63、リポホスホグリカン、及びその関連タンパク質などのリーシュマニア主要抗原及び他のリーシュマニア抗原並びに他のリーシュマニア抗原成分;並びに75〜77kDa抗原、56kDa抗原、及び他のトリパノソーマ抗原成分などのトリパノソーマ・クルージ(trypanosoma cruzi)抗原を含むが、これらに限定されな
い。
多発性骨髄腫、並びに白血病に由来する抗原を含む。
ute necrotizing hemorrhagic encephalopathy)、特発性両側性進行性感音難聴、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少症、多発軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、扁平苔癬、クローン病、グレーブス眼症、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎、並びに間質性肺線維症。自己免疫疾患に関与する抗原の例は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ65(GAD 65,glutamic acid decarboxylase 65)、天然DNA、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンプロテオリピドタンパク質、アセチルコリン受容体成分、チログロブリン、及び甲状腺刺激ホルモン(TSH,thyroid stimulating hormone)受容体を含ん
でいる。
なる反応性の官能基に曝露する又は付着させるために誘導体化することができる。
に存在する条件下で切断可能なリンカーが、使用されてもよい(例えば腫瘍関連酵素又は酸性pHに曝露される場合)。
週間の間隔又は3〜6週間の間隔で行われることが多いであろう。1〜5年、通常3年の間隔の定期的なブースターは、防御レベルの免疫応答を維持するのに又は寛解若しくは再感染の見込みに際して望ましい可能性がある。免疫の過程の後に、最も一般的にインビトロにおいて行われる、例えばT細胞活性化、サイトカイン分泌、又はさらに抗体産生についてのアッセイが続けられてもよい。これらの免疫応答アッセイは、よく知られており、種々様々の特許において、また本明細書において教示されるように見出される。
例えば、放射標識は、写真フィルム又はシンチレーションカウンターを使用して検出されてもよく、蛍光マーカーは、放射される照射を検出するために光検出器を使用して検出されてもよい。酵素による標識は、典型的に、基質と共に酵素を提供し、且つ基質に対する酵素の作用によって産生される反応産物を検出することによって検出され、比色定量標識は、単に色標識を視覚化することによって検出される。
’S PHARMACEUTICAL SCIENCE, 19TH ED., Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1995)などの刊行物においてより詳細に記載されている。
直径を有する。マイクロ粒子は、典型的に、直径が約100μmであり、皮下に又は筋肉内に投与される。
(1993))。例えば、ブロックコポリマー及びpoloxamer 407(登録商標)
は、低温で粘着性で、さらに流動性の液体として存在するが、体温で半流動性ゲルを形成し、ヒドロキシアパタイトは、タンパク質の放出制御のためのマイクロ担体として使用されてきた及び/又はリポソームは、脂質カプセル剤の薬剤ターゲティング及び放出制御に使用されてもよい。治療用タンパク質のデリバリー制御のための多数のさらなる系が知られている。例えば、これらのそれぞれの関連する部分が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第5,055,303号明細書、第5,188,837号明細書、第4,235,871号明細書、第4,501,728号明細書、第4,837,028号明細書、第4,957,735号明細書及び第5,019,369号明細書、第5,055,303号明細書;第5,514,670号明細書;第5,413,797号明細書;第5,268,164号明細書;第5,004,697号明細書;第4,902,505号明細書;第5,506,206号明細書、第5,271,961号明細書;第5,254,342号明細書、並びに第5,534,496号明細書を参照されたい。
えば、キットは、標識を検出するための方法をさらに含有していてもよい(例えば、酵素による標識のための酵素基質、蛍光標識を検出するためのフィルターセット、ヒツジ抗マウスHRPなどの適切な二次標識、又はその他同種のもの)。キットは、特定の方法の実施に日常的に使用される緩衝液及び他の試薬をさらに含んでいてもよい。そのようなキット及び適切な内容物は、当業者らによく知られている。
5つの19〜32アミノ酸長配列を、様々なMHCクラスI分子との関連において、HIV−1 Nef、Gag、及びEnvタンパク質中で同定される多数の細胞傷害性Tリンパ球(CTL)エピトープから選択した。CTL応答は、マウス、霊長動物、及びヒトにおいてリポペプチドワクチンによって効率的に誘発することができることが報告されている。次いで、5つのHIVペプチドは、(Palm)−NH2基によってC末端の位置で修飾した、また、5つのHIVペプチド配列は、科学文献において[例えばCharacterization of a multi-lipopeptides mixture used as an HIV-1 vaccine candidate (1999)
Klinguer et al., Vaccine, Volume 18, 259-267]且つ特許出願において[Cytotoxic T
lymphocyte-inducing lipopeptides and use as vaccines. Gras-Masse H. et al.、欧
州特許第EP0491628号(1992-06-24);米国特許第5871746号明細書(1999-02-16)]十分に記載されている。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−Pep−gag17]C655は、
である。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−Pep−gag253]C656は、
である。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−Pep−nef116]C680は、
である。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−Pep−nef66]C679は、
である。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−Pep−pol158]C667は、
である。
分かった。
ベンス(Bacteroides cellulosolvens)]に由来し、これらは、関連する部分が参照によって本明細書に組み込まれる、同時出願中の米国特許出願第61/081,234号において本発明者らによって記載されている。
Flex1は、SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP(配列番号11)である。
Flex2は、PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG(配列番号12)である。
Flex3は、TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP(配列番号13)である。
Flex4は、TNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(配列番号14)である。
。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−gag17−nef66−nef116]C694は、
である。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−gag17−f1−nef116]C692は、
である。
ングの融合タンパク質であり、それぞれのHIVペプチド配列[イタリック体で影付き]は、ペプチド間スペーサーf[太字で示す]によって隔てられる。この場合、セルロソームアンカースキャフォルディンB前駆物質[太字のイタリック体で下線を引いたバクテロイデス・セルロソルベンス領域]に由来する27アミノ酸長リンカーflex−v1(v1)[太字のイタリック体で示す]は、H鎖C末端及びHIVペプチド可動性スペーサーストリングの間に挿入した。下線を引いたAS残基は、結合配列である。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−Flex−v1−Pep−gag17−f1−gag253−f2−nef66]C711は、
である。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−Pep−pol158−gag17−nef66−nef116−gag253]C713は、
である。
ーン5(上部バンド)は、H鎖に直接融合された5つのHIVペプチドのストリングも全く発現されないことを示す。この結果は、可動性リンカー及びHIVペプチドコード配列のある種の組合せ及び関連が、組換え抗体−HIVペプチド融合タンパク質の分泌を増強することができることを示唆する(レーン1、2、及び3)。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−hIgG4H−Flex−v1−Pep−gag17−f1−gag253−f2−nef116−f3−nef66−f4−pol158]C825は、
である。
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−Pep−gag17]C655:
[mAnti−DCIR_9E8_H−LV−hIgG4H−C−hIgG4H−Flex−v1−Pep−gag17−f1−gag253−f2−nef116−f3−nef66−f4−pol158]C825:
端の可動性リンカー又はHIVペプチドコドンに先行するSpe I部位[a|ctagt]、C末
端の可動性リンカー又はHIVペプチドコドンを追加されたNhe I部位、その後に続くT
GA終止コドン、その後に続くEco RI部位、その後に続くNot I部位を有する。そのよう
な可動性リンカー又はHIVペプチドSpe I−Not I断片は、Nhe I−Not I消化を用いて調製されたH鎖ベクターの中に挿入される。Nhe I及びSpe Iは適合する部位であるが、ライゲーションされた場合、[g|ctagt]は、もはやNhe I部位でもSpe I部位でもない。したがって、さらなるSpe I−Not I可動性リンカー又はHIVペプチド断片は、最初の可動性リンカー又はHIVペプチドに対して遠位の、新しいNhe I−Not Iの間に挿入することができる。この方法で、HIVペプチド及び/又は可動性リンカーコード領域のストリングは、発現ベクターH鎖コード領域に追加することができる。
インビトロにおけるHIV患者に対する抗CD40.LIPO5 HIVペプチドワクチン試験。αCD40.LIPO5 HIVペプチド融合組換え抗体(αCD40.LIPO5 rAb)が抗原提示を媒介する能力を研究するために、融合rAbは、HIVに感染した個人に由来する血液細胞に追加し、末梢血単核細胞(PBMC)からのサイトカイン産生を測定した。
細胞受容体[TCR]特異性を有するT細胞による)について評価する。そのようなアッセイにおいて検出された抗原特異的サイトカイン産生は、それが抗CD40.LIPO5
HIVペプチドワクチンの存在に依存する場合、培養物中の抗原提示細胞[APC]によるワクチン取り込み及びプロセシング[タンパク質分解性の分解]及びMHC上へのペプチドの提示を反映する。抗原−MHC複合体は、特定のHIV抗原−MHC複合体のみを認識するTCRを有するT細胞によって認識される。HIV患者では、そのような細胞は、HIV感染症に応じて患者内に増大した記憶T細胞であろう。
図9は、DCによる、ターゲティングによる取り込み及びそれらの表面MHC複合体上へのペプチドエピトープの提示から結果として生じる抗原特異的T細胞の増大を指示するためのその能力についてαCD40.LIPO5 HIVペプチドワクチンを試験するためのプロトコールを示す図である。手短に言えば、HIV患者単球は、IFNα及びGM−CSFを用いる2日間の培養によってDCに分化する。次いで、異なる用量のαCD40.LIPO5 HIVペプチドワクチン又は5つのペプチドのミックスを18時間追加する。自己由来T細胞を3日目に共培養物(1:20の比で)に追加した。5日目に、100U/ml IL−2を培養物に追加し、次いで、培地は、2日ごとに100U/ml
IL−2を用いてリフレッシュする。10日目に、増大した細胞に、αCD40.LIPO5 HIVペプチド融合rAb中に組み込まれる5つのHIVペプチド配列に対応する個々の長いペプチドを48時間再度曝露する。次いで、培養上清は、採取し、Luminex
を使用してサイトカイン産生について評価する。
HIVペプチドワクチン及び非LIPO5ワクチン[αCD40.LIPO5 HIVペプチドワクチン中の配列に相当する配列を有する5つの非脂質付加HIVペプチドの混合物]の間に応答の一致がある。したがって、αCD40.LIPO5 HIVペプチドワクチンは、このインビトロ環境において十分に機能し、培養されたDCは、HIV抗原を有効に処理し、T細胞に提示する。これは、エクスビボにおけるワクチン接種のためのαCD40.LIPO5 HIVペプチドワクチンの使用を例証し、それに従って「ワクチン接種されるDC」は、同じ患者への将来の再注射のために凍結保存されるであろう。
。
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASQTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNPASEKIRLRPGGKKKYKLKHIVASSSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSPASNPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILDASPTSTPADSSTITPTATPTATPTIKGASHTQGYFPDWQNYTPGPGVRYPLTFGWLYKLASTVTPTATATPSAIVTTITPTATTKPASVGFPVTPQVPLRPMTYKAAVDLSHFLKEKGGLASTNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAAASAIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLYAS (配列番号37)
を有する抗CD40_12E12.3F3_H−LV−hIgG4H−C−Flex−v1−Pep−gag17−f1−gag253−f2−nef116−f3−nef66−f4−pol158]である。
。
。
。
。
R)は、アミノ酸配列SASQGISNYLN(配列番号41)を有するCDR1L、アミノ酸配列YTSILHS(配列番号42)を有するCDR2L、及びアミノ酸配列QQFNKLPPT(配列番号4
3)を有するCDR3Lに対して少なくとも80%、90%、95%、又はそれよりも高い同一性を有し、重鎖相補性決定領域は、CDR1H、CDR2H、及びCDR3Hに対して少なくとも80%、90%、95%、又はそれよりも高い同一性を含み、CDR1Hは、アミノ酸配列GFTFSDYYMY(配列番号45)を有し、CDR2Hは、アミノ酸配列YINSGGGSTYYPDTVKG(配列番号46)を有し、CDR3Hは、アミノ酸配列RGLPFHAMDY(配列
番号47)を有する。例えば、ヒト化抗体は、配列番号38のフレームワークに対して少なくとも95%の同一性を有するVLフレームワーク及び配列番号39のフレームワークに対して少なくとも95%の同一性を有するVHフレームワークを含んでいてもよい。他の態様では、ドナーCDR配列は、抗CD40_12E12.3F3に由来し、さらに、抗体又はその断片は、CD40に特異的に結合する。
抗CD40 mAbの内部移行。1×106 IL−4DCは、非特異的結合をブロックするために3%BSAを含有するPBS中で3mg/mlヒトガンマグロブリンと共に氷中で1時間インキュベートした。細胞に、Alexa 568標識抗CD40 mAbを氷上で30分間適用した(すべて、非特異的ブロック中20ng/ml最終濃度で)。次いで、細胞は、洗浄し、37℃で、0〜90分間の異なる時間、表面結合抗体を内部移行させた。内部移行の後に、細胞は、1%BSA及び0.05%アジ化ナトリウムを含有する氷冷PBS(PBA)を用いて2度洗浄し、4℃で一晩、PBS中、氷冷1%メタノール不含ホルムアルデヒド(MFF)中で固定した。細胞は、4℃で20分間、0.5%サポニンを含有するPBS 3%BSA(PBAS)中で浸透性にし、96ウェル丸底ポリプロピレンマイクロタイタープレートに移入した。氷冷PBASを用いて2度洗浄した後に、細胞は、PBAS中3mg/mlヒトガンマグロブリンと共に氷上で1時間インキュベートした。BODIPY−ファロイジンをPBAS中で希釈し、氷中で1時間、細胞と共にインキュベートした。細胞は、さらに、核対比染色として、TOPRO−IIを用いて染色した。スライドは、Leica SP1共焦点顕微鏡上で画像処理した。
+及びCD8+T細胞は、StemCellキット(CA)を使用することによって精製した。
ART−1)をロードした5×103 DCを、8日間、2×105 CFSE標識CD4+T細胞と共に共培養した。増殖は、APCを用いて標識した抗CD4抗体を用いて細胞を染色した後に、CFSE希釈液を測定することによって試験した。
、近位のインフレームXho I部位並びに遠位の6C末端His残基、その後に続くTGA
終止コドン及びNot I部位を追加しながら、AP残基133〜1581(gb|BC00
9647|)についてのcDNAを増幅するために、PCRを使用して生成した。このXho I−Not I断片を、上記の外部ドメイン.IgGベクター中のヒトIgG Fcコード配列と交換した。融合タンパク質は、メーカーのプロトコールに従ってFreeStyle(商標)293発現系(Invitrogen社製、CA)を使用して産生した(1.3ml 293Fectin試薬/Lを用いる合計1mgのプラスミドDNAのトランスフェクション)。受容
体外部ドメイン.hIgGは、0.1Mグリシン、pH2.7を用いて溶出した、1ml
HiTrapプロテインAアフィニティークロマトグラフィー(GE Healthcare社製、CA)
によって精製した。画分は、2M Trisを用いて中和し、次いで、PBSに対して透析した。
]。次いで、陽性ウェルは、完全長受容体cDNAをコードする発現プラスミドを用いて一時的にトランスフェクトした293F細胞を使用してFACSにおいてスクリーニング
した。選択されたハイブリドーマは、単細胞クローニングし、CELLineフラスコ(Integra社製、CA)中で増大させた。ハイブリドーマ上清は、等量の1.5Mグリシン、3M NaCl、1×PBS、pH7.8(結合緩衝液)と混合し、MabSelect樹脂(GE Healthcare社製、CA)(800μl/5ml上清)に流した。樹脂は、結合緩衝液を用いて洗浄し、0.1Mグリシン、pH2.7を用いて溶出した。2M Trisを用いる中和の後に、mAbはPBSに対して透析した。
用して、cDNA合成及びPCR(SMART RACEキット、BD Biosciences社製)に使用した。次いで、PCR産物は、クローニングし(pCR2.1 TAキット、Invitrogen社製)、DNA塩基配列決定(MC Lab、CA)によって特徴づけた。マウス重(H)及び軽(L)鎖可変(V)領域cDNAの誘導配列を使用して、特異的なプライマーは、下流のヒトIgGκ又はIgG4H領域をコードする発現ベクターの中にクローニングするために、側面に位置する制限部位を組み込みながら、シグナルペプチド及びV領域をPCR増幅するために使用した。キメラmVκ−hIgκの発現のためのベクターは、Xho I及びNot Iの部位が側面に位置する残基401〜731(gi|63101937|)を増幅し、pIRES2−DsRed2(BD Biosciences社製)のXho I−Not Iの間にこれを挿入することによって構築した。PCRは、開始コドンからmAb Vκ領域を増幅するために使用し、Nhe I又はSpe I部位を、次いでCACCを(例えばgi|76779294|の残基126)をコードする領域に追加し、遠位のXho I部位を追加した。次いで
、PCR断片は、上記のベクターのNhe I−Not Iの間にクローニングした。コントロールヒトIgGκ配列は、gi|49257887|残基26〜85及びgi|21669402|残基67〜709に相当する。コントロールヒトIgG4Hベクターは、ジスルフィド結合を安定化し、残存性のFcR相互作用を抑止するS229P及びL236Eの置換を有するgi|19684072|の残基12〜1473に相当し[J. Immunol. 164:
1925-1933 (2000)]、終止コドンの代わりに配列5’gctagctgattaattaa3’を追加しながらpIRES2−DsRed2のBgl II及びNot I部位の間に挿入した。PCRは、開
始コドンからmAb VH領域を増幅するために使用し、CACC、次いでBgl II部位を、gi|19684072|の残基473をコードする領域に追加した。次いで、PCR断片は、上記のベクターのBgl II−Apa Iの間にクローニングした。
し、6つのC末端His残基を有する赤血球凝集素[インフルエンザA型ウイルス(A/プエルトリコ/8/34(H1N1))]gi|126599271|残基18〜331であり、組換え抗体HA1融合タンパク質(rAb.HA1)をコードするためにH鎖ベクターNhe I及びNot I部位の間に挿入した。同様に、組換え抗体−PSA融合タンパク質(rAb.PSA)は、近位の配列GCTAGCGATACAACAGAACCTGCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACACTTCTAGCGC(配列番号50)(Nhe I部位及びCipAスペーサー)並びに
遠位のNot I部位と共にgi|34784812|前立腺特異的抗原残基101〜832
を同じH鎖ベクターの中に挿入することによってコードした。組換え抗体タンパク質は、hFc融合タンパク質について上記に記載されるように、発現し、精製した。ある場合には、rAb.抗原コード領域及び対応する軽鎖コード領域は、異なるcetHS-puro UCOEベ
クター(Millipore社製、CA)に移入した。前もって適応された血清なしの浮遊細胞系と
組み合わせたUCOEベクターの使用により、大量のタンパク質の迅速な産生を可能にした[Cytotechnology 38, 43-46 (2002)]。GlutaMAX及びHT培地(Invitrogen社製)を
補足したCD-CHO中で成長させたCHO−S細胞を、500ml Corning Ehrlenmyerフラスコ中にトランスフェクションの24時間前に5×105mlで接種し、125rpmで8%CO2中でインキュベートした。トランスフェクションの日に、少なくとも95%の生存率を有する1.2×107細胞を、GlutaMAXを有するCD-CHO中に、125mlフラスコ中30mlの最終容量まで追加した。0.6mlのOptiPRO SFM(Invitrogen社製)中
48μlのFreeStyle Max試薬(Invitrogen社製)は、24μgのSce I直線化軽鎖ベクター及び24μgのSce I直線化H鎖ベクターに緩やかに混合しながら追加し、混合し、0
.6mlのOptiPRO SFM中に滅菌濾過した。20分後に、DNA脂質複合体を、回旋しな
がら、125ml CHO-S培養フラスコにゆっくり追加した。細胞は、5μg/mlのピ
ューロマイシン(A.G. Scientific社製、CA)、2×GlutaMAX、及び0.25×Pen/Strep(Invitrogen社製)を含有する、CHO-M5(Sigma社製、CHOキット1のC0363成分)とCD-CHOの30mlの混合培地溶液を追加する24時間前にインキュベートした。2日目に、さ
らに5μg/mlのピューロマイシンを培養物に直接追加し、トランスフェクション後6日から細胞生存率を経過観察しながら、約10〜14日、選択を進行させた。生細胞数が減少し、生存密度が約2〜3×106/mlとなったら、細胞は、1E6/mlで、新鮮な選択培地(2×GlutaMAX、0.25×Pen/Strep、10μg/mlピューロマイシンを
有するCD CHO-S+CHO M5)に移入した。生存率が90%超に到達した場合、凍結細胞ストックを調製した。細胞密度が2×106/mlを超過したら、細胞は、500mlフラスコ中4×250mlに調整するまで選択培地中で分けた。細胞生存率が、80%未満に落ちた場合、上清を採取し、最大の最終細胞密度は約7×106/mlであった。内毒素レベルは、0.2ユニット/ml未満であった。
His6タグと共にインフレームでM1 ORFを置き、したがってHis.Flu M1タンパク質をコードした。Nco I及びNhe I部位の間に挿入されたC.サーモセラム(未公開)に由来するN末端169残基コヒーシンドメインをコードするpET28b(+)誘導体は
、Coh.Hisを発現した。コヒーシン−Flex−hMART−1−ペプチドA−Hisの発現について、配列GACACCACCGAGGCCCGCCACCCCCACCCCCCCGTGACCACCCCCACCACCACCGACCGGAAGGGCACCACCGCCGAGGAGCTGGCCGGCATCGGCATCCTGACCGTGATCCTGGGCGGCAAGCGGACCAACAACAGCACCCCCACCAAGGGCGAATTCTGCAGATATCCATCACACTGGCGGCCG(配列番号51)(DTTEARHPHPPVTTPTTDRKGTTAEELAGIGILTVILGGKRTNNSTPTKGEFCRYPSHWRP(配列番号52)をコードするイ
タリック体の残基は、免疫優性HLA−A2拘束性ペプチドであり、ペプチドを囲む下線を引いた残基は、MART−1に由来する)は、上記のベクターのNhe I及びXho I部位の間に挿入した。タンパク質は、大腸菌(E. coli)株BL21(DE3)(Novagen社製)又はT7 Express(NEB社製)中で発現させ、120mg/L IPTGを追加したら、カナマ
イシン抵抗性(40μg/ml)について選択し、200回/分で振盪しながら、対数増殖期中期まで37℃でLB中で成長させた。3時間後に、細胞は、遠心分離によって採取し、−80℃で保存した。それぞれの1Lの発酵に由来する大腸菌細胞は、0.1mlのプロテアーゼ阻害剤Cocktail II(Calbiochem社製、CA)と共に、30ml 氷冷50m
M Tris、1mM EDTA pH8.0(緩衝液B)中で再懸濁した。細胞は、5分間の休み時間と共に、設定18(Fisher Sonic Dismembrator 60)で2×5分間、氷上で超音波処理し、次いで、4℃で20分間、17,000r.p.m.(Sorvall SA-600)で回転させた。His.Flu M1精製については、50ml細胞溶解物上清画分は、5ml Q Sepharoseビーズを通過させ、6.25ml 160mM Tris、40mMイミ
ダゾール、4M NaCl pH7.9を、Q Sepharose通過画分に追加した。これは、
Ni++を用いて荷電した5ml HiTrapキレート化HPカラム上に4ml/分でロードした。カラムに結合したタンパク質は、20mM NaPO4、300mM NaCl
pH7.6(緩衝液D)を用いて洗浄し、100mM H3COONa pH4.0を用いてさらに洗浄した。結合したタンパク質は、100mM H3COONa pH4.0を用いて溶出した。ピーク画分は、プールし、100mM H3COONa pH5.5を用いて平衡化した5ml HiTrap Sカラム上に4ml/分でロードし、平衡緩衝液を用いて洗浄し、その後、50mM NaPO4 pH5.5中0〜1M NaClの勾配を用いて溶出した。約500mM NaClで溶出するピーク画分をプールした。Coh.Flu M1.His精製については、2Lの培養物に由来する細胞を上記のように溶解した。遠心分離後に、2.5ml Triton X114は、5分間氷上でインキュベーション
しながら上清に追加した。5分間の25℃でのさらなるインキュベーションの後に、上清は、25℃での遠心分離後にTriton X114から分離した。抽出は、反復し、上清は、5m
lのQ Sepharoseビーズを通過させ、6.25ml 160mM Tris、40mMイミダ
ゾール、4M NaCl pH7.9を、Q Sepharose通過画分に追加した。次いで、タ
ンパク質は、上記に記載されるようにNi++キレート化クロマトグラフィーによって精製し、緩衝液D中0〜500mMイミダゾールを用いて溶出した。
ィングしたIFNDCと共に共培養したCD8+T細胞は、10uMペプチドエピトープをロードしたT2細胞と混合した。
は、健常ドナーに由来する。
。細胞は、HLA−A*0201陽性健常ドナーに由来する。結果により、抗CD40がPSAをDCに有効にデリバリーし、これは、次に、PSA特異的CD8+T細胞の増大を誘発することが実証される。手短に言えば、2ug/mlの抗CD40−PSAをロードした5×10e3 IFNDCは、10日間、精製自己由来CD8+T細胞(2×10e5)と共に共培養した。次いで、細胞は、テトラマーを用いて染色した。細胞は、HLA−0*201陽性健常ドナーに由来する。
HA1配列:
MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCR (配列番号53)
LKGIAPLQLGKCNIAGWLLGNPECDPLLPVRSWSYIVETPNSENGICYPGDFIDYEELRE (配列番号54)
QLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHNTNGVTAACSHEGKSSFYRNLLWLTEKEGSYPKLKNS (配列番号55)
YVNKKGKEVLVLWGIHHPPNSKEQQNLYQNENAYVSVVTSNYNRRFTPEIAERPKVRDQA (配列番号56)
GRMNYYWTLLKPGDTIIFEANGNLIAPMYAFALSRGFGSGIITSNASMHECNTKCQTPLG (配列番号57)
AINSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSI (配列番号58)
ペプチド22: SSFERFEIFPKESSWPN (配列番号59)
ペプチド45: GNLIAPWYAFALSRGFG (配列番号60)
ペプチド46: WYAFALSRGFGSGIITS (配列番号61)
MASQGTKRSYEQMETDGERQNATEIRASVGKMIGGIGRFYIQMCTELKLSDYEGRLIQNS (配列番号62)
LTIERMVLSAFDERRNKYLEEHPSAGKDPKKTGGPIYRRVNGKWMRELILYDKEEIRRIW (配列番号63)
RQANNGDDATAGLTHMMIWHSNLNDATYQRTRALVRTGMDPRMCSLMQGSTLPRRSGAAG (配列番号64)
AAVKGVGTMVMELVRMIKRGINDRNFWRGENGRKTRIAYERMCNILKGKFQTAAQKAMMD (配列番号65)
QVRESRNPGNAEFEDLTFLARSALILRGSVAHKSCLPACVYGPAVASGYDFEREGYSLVG (配列番号66)
IDPFRLLQNSQVYSLIRPNENPAHKSQLVWMACHSAAFEDLRVLSFIKGTKVLPRGKLST (配列番号67)
RGVQIASNENMETMESSTLELRSRYWAIRTRSGGNTNQQRASAGQISIQPTFSVQRNLPF (配列番号68)
DRTTIMAAFNGNTEGRTSDMRTEIIRMMESARPEDVSFQGRGVFELSDEKAASPIVPSFD (配列番号69)
MSNEGSYFFGDNAEEYDN (配列番号70)
ペプチド22: GKWVRELVLYDKEEIRR (配列番号71)
ペプチド33: RTGMDPRMCSLMQGSTL (配列番号72)
ペプチド46: MCNILKGKFQTAAQKAM (配列番号73)
MWVPVVFLTLSVTWIGAAPLILSRIVGGWECEKHSQPWQVLVASRGRAVCGGVLVHPQWV (配列番号74)
LTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYDMSLLKNRFLRPGDDSSHD (配列番号75)
LMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLTPKKLQCVDLHVIS (配列番号76)
NDVCAQVHPQKVTKFMLCAGRWTGGKSTCSGDSGGPLVCNGVLQGITSWGSEPCALPERP (配列番号77)
SLYTKVVHYRKWIKDTIVANP (配列番号78)
ペプチド1: APLILSRIVGGWECE (配列番号79)
ペプチド4:ECEKHSQPWQVLVAS (配列番号80)
ペプチド25:GDDSSHDLMLLRLSE (配列番号81)
ペプチド26: SHDLMLLRLSEPAEL (配列番号82)
ペプチド49: SGDSGGPLVCNGVLQ (配列番号83)
ペプチド54: GSEPCALPERPSLYT (配列番号84)
ペプチド56: ERPSLYTKVVHYRKW (配列番号85)
ペプチド58: VVHYRKWIKDTIVAN (配列番号86)
MRSYRFSDYLHMSVSFSNDMDLFCGEDSGVFSGESTVDFSSSEVDSWPGDSIACFIEDER (配列番号87)
HFVPGHDYLSRFQTRSLDASAREDSVAWILKVQAYYNFQPLTAYLAVNYMDRFLYARRLP (配列番号88)
ETSGWPMQLLAVACLSLAAKMEEILVPSLFDFQVAGVKYLFEAKTIKRMELLVLSVLDWR (配列番号89)
LRSVTPFDFISFFAYKIDPSGTFLGFFISHATEIILSNIKEASFLEYWPSSIAAAAILCV (配列番号90)
ANELPSLSSVVNPHESPETWCDGLSKEKIVRCYRLMKAMAIENNRLNTPKVIAKLRVSVR (配列番号91)
ASSTLTRPSDESSFSSSSPCKRRKLSGYSWVGDETSTSN (配列番号92)
ペプチド7: DRVLRAMLKAEETCA (配列番号93)
ペプチド8: RAMLKAEETCAPSVS (配列番号94)
ペプチド10: TCAPSVSYFKCVQKE (配列番号95)
3つのペプチド、開始/終止部位を有するMART−1構築物に下線を引き、ペプチド1は太字とし、ペプチド2は太字イタリック体とし、ペプチド3は太字で下線を引く。
ペプチド3は太字とし、下線を引いたFlex−4アミノ酸配列が続く。
ペプチド1は太字とし、下線を引いたFlex−3アミノ酸配列が続く。
ペプチド3は太字とする。
MART1−ペプチド3、イタリック体の部分はCD4+免疫優性エピトープである。
ASTNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAAAS (配列番号105)
Flex-3: ASTVTPTATATPSAIVTTITPTATTKPAS (配列番号107)
VLLLIGCWYCRRRNGYRALMDKSLHVGTQCALTRRCPQEG(配列番号108)
ペプチド3は、太字イタリック体で下線を引き、flex−4は太字とし、ペプチド1は、太字イタリック体で下線を引く。
GP100 M: 209-217 (2M): IMDQVPFSV (配列番号113); 209-217 WT: ITDQVPFSV (配列番号114) GP100 M: 280-288 (9V): YLEPGPVTV (配列番号115) 280-288 WT: YLEPGPVTA (配列番号116) GP100 WT: 154-162: KTWGQYWQV (配列番号117)
である。
、さらなる抗CD40gp100ペプチド抗体の発現及び構築物のデザインを示す。
GATACAACAGAACCTGCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACAAAAGTACCCAGAAACCAGGACTGGCTTGGTGTCTCAAGGCAACTCAGAACCAAAGCCTGGAACAGGCAGCTGTATCCAGAGTGGACAGAAGCCCAGAGACTTGACTGCTGGAGAGGTGGTCAAGTGTCCCTCAAGGTCAGTAATGATGGGCCTACACTGATTGGTGCAAATGCCTCCTTCTCTATTGCCTTGAACTTCCCTGGAAGCCAAAAGGTATTGCCAGATGGGCAGGTTATCTGGGTCAACAATACCATCATCAATGGGAGCCAGGTGTGGGGAGGACAGCCAGTGTATCCCCAGGAAACTGACGATGCCTGCATCTTCCCTGATGGTGGACCTTGCCCATCTGGCTCTTGGTCTCAGAAGAGAAGCTTTGTTTATGTCTGGAAGACCTGGGGCCAATACTGGCAAGTTCTAGGGGGCCCAGTGTCTGGGCTGAGCATTGGGACAGGCAGGGCAATGCTGGGCACACACACCATGGAAGTGACTGTCTACCATCGCCGGGGATCCCAGAGCTATGTGCCTCTTGCTCATTCCAGCTCAGCCTTCACCATTACTGACCAGGTGCCTTTCTCCGTGAGCGTGTCCCAGTTGCGGGCCTTGGATGGAGGGAACAAGCACTTCCTGAGAAATCAG (配列番号121)
DTTEPATPTTPVTTPTTTKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSQSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQ (配列番号
122)
GGCACCACAGATGGGCACAGGCCAACTGCAGAGGCCCCTAACACCACAGCTGGCCAAGTGCCTACTACAGAAGTTGTGGGTACTACACCTGGTCAGGCGCCAACTGCAGAGCCCTCTGGAACCACATCTGTGCAGGTGCCAACCACTGAAGTCATAAGCACTGCACCTGTGCAGATGCCAACTGCAGAGAGCACAGGTATGACACCTGAGAAGGTGCCAGTTTCAGAGGTCATGGGTACCACACTGGCAGAGATGTCAACTCCAGAGGCTACAGGTATGACACCTGCAGAGGTATCAATTGTGGTGCTTTCTGGAACCACAGCTGCA (配列番号123)
GTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAA (配列番号124)
CAGGTAACAACTACAGAGTGGGTGGAGACCACAGCTAGAGAGCTACCTATCCCTGAGCCTGAAGGTCCAGATGCCAGCTCAATCATGTCTACGGAAAGTATTACAGGTTCCCTGGGCCCCCTGCTGGATGGTACAGCCACCTTAAGGCTGGTGAAGAGACAAGTCCCCCTGGATTGTGTTCTGTATCGATATGGTTCCTTTTCCGTCACCCTGGACATTGTCCAG (配列番号1
25)
QVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQ (
配列番号126)
GGTATTGAAAGTGCCGAGATCCTGCAGGCTGTGCCGTCCGGTGAGGGGGATGCATTTGAGCTGACTGTGTCCTGCCAAGGCGGGCTGCCCAAGGAAGCCTGCATGGAGATCTCATCGCCAGGGTGCCAGCCCCCTGCCCAGCGGCTGTGCCAGCCTGTGCTACCCAGCCCAGCCTGCCAGCTGGTTCTGCACCAGATACTGAAGGGTGGCTCGGGGACATACTGCCTCAATGTGTCTCTGGCTGATACCAACAGCCTGGCAGTGGTCAGCACCCAGCTTATCGTGCCTGGGATTCTTCTCACAGGTCAAGAAGCAGGCCTTGGGCAG (配列番号127)
GIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIVPGILLTGQEAGLGQ (配列番号128)
CCTCTGACCTTTGCCCTCCAGCTCCATGACCCTAGTGGCTATCTGGCTGAAGCTGACCTCTCCTACACCTGGGACTTTGGAGACAGTAGTGGAACCCTGATCTCTCGGGCACYTGTGGTCACTCATACTTACCTGGAGCCTGGCCCAGTCACTGCCCAGGTGGTCCTGCAGGCTGCCATTCCTCTCACCTCCTGTGGCTCCTCCCCAGTTCCAGCTAGC (配列番号129)
PLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRAXVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPAS(配列
番号130)
ペプチド-1 MEMKILRALNFGLGRPLPLHFLRRASKIGEVDVEQHTLAKYLMELTMLDY (配列番号132)
ペプチド-2
DWLVQVQMKFRLLQETMYMTVSIIDRFMQNNCVPKK (配列番号133)
ATGAACTTGGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTTGTTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGG
GGGAGGCTTAGTGCAGCCCGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCCGGCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGTGACTGGCTAGTACAGGTTCAAATGAAATTCAGGTTGTTGCAGGAGACCATGTACATGACTGTCTCCATTATTGATCGGTTCATGCAGAATAATTGTGTGCCCAAGAAGGCTAGTATGGAAATGAAGATTCTAAGAGCTTTAAACTTTGGTCTGGGTCGGCCTCTACCTTTGCACTTCCTTCGGAGAGCATCTAAGATTGGAGAGGTTGATGTCGAGCAACATACTTTGGCCAAATACCTGATGGAACTAACTATGTTGGACTATGCTAGTACCAACGACAGCATCACCGTGGCCGCCACCGCCCCCACCGTGACCCCCACCGTGAACGCCACCCCCAGCGCCGCCGCTAGCTGA (配列番号135)
ATGAACTTGGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTTGTTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCCGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCCGGCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCT
TGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGTGACTGGCTAGTACAGGTTCAAATGAAATTCAGGTTGTTGCAGGAGACCATGTACATGACTGTCTCCATTATTGATCGGTTCATGCAGAATAATTGTGTGCCCAAGAAGGCTAGTACCGTGACCCCCACCGCCACCGCCACCCCCAGCGCCATCGTGACCACCATCACCCCCACCGCCACCACCAAGCCCGCTAGCTGA (配列番号137)
ATGAACTTGGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTTGTTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCCGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCCGGCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACT
ACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGTATGGAAATGAAGATTCTAAGAGCTTTAAACTTTGGTCTGGGTCGGCCTCTACCTTTGCACTTCCTTCGGAGAGCATCTAAGATTGGAGAGGTTGATGTCGAGCAACATACTTTGGCCAAATACCTGATGGAACTAACTATGTTGGACTATGCTAGTACCAACGGCAGCATCACCGTGGCCGCCACCGCCCCCACCGTGACCCCCACCGTGAACGCCACCCCCAGCGCCGCCGCTAGCTGA (配列番号139)
MEHQLLCCEVETIRRAYPDANLLNDRVLRAMLKAEETCAPSVSYFKCV (配列番号141)
QKEVLPSMRKIVATWMLEVCEEQKCEEEVFPLAMNYLDRFLSLEPVKKSRLQLLGATCMFVASKMKETIPLTAEKLCIYTDNSIRPEELLQMELL (配列番号142)
LVNKLKWNLAAMTPHDFIEHFLSKMPEAEENKQIIRKHAQTFVALCATDVKFISNPPSMV (配列番号143)
AAGSVVAAVQGLNLRSPNNFLSYYRLTRFLSRVIKCDPDCLRACQEQIEALLESSLRQAQQNMDPKAAEEEEEEEEEVDLACTPTDVRDVDI (配列番号144)
TNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA (配列番号14)
TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP (配列番号13)
QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP (配列番号145)
端に対する直接的な融合物として十分に発現することを示す。これらは、293F細胞の中への、L鎖発現ベクターと共にコトランスフェクトしたH鎖ベクターの一過性のトランスフェクションであり、上清は、発現の48〜72時間後に採取した。H鎖C末端でともに連結されたサイクリンD1 p3+p4セグメントもまた、十分に発現するが、分散したflexセグメントを有する及び有していない様々な他の組合せは、発現しない又は発現が非常に不十分である。
抗CD40_12E12.3F3_H−V−hIgG4H−Cの下線を引いた領域は、重鎖V領域アミノ酸配列を示す。
MNLGLSLIFLVLVLKGVQCEVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTFVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS (配列番号148)
MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQGISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIGNLEPEDIATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC- (
配列番号149)
抗CD40_12B4.2C10重鎖:
MEWSWIFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYVLHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGYPAYSGYAMDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQKGEFV (配列番号150)
MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCHHGNTLPWTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (配
列番号151)
MDFQVQIFSFLLISASVIMSRGQIVLTQSPAILSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYRYQQKPGSSPKPWIYGTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQYHSYPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (
配列番号152)
抗CD40_11B6.1C3重鎖:
MGWSWIFLFLLSGTAGVLSEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYYMHWVKQSHVKSLEWIGRINPYNGATSYNQNFKDKASLTVDKSSSTAYMELHSLTSEDSAVYYCAREDYVYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQKGEFV (配列番号153)
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFALKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(配列番号154)
ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTAGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGTGCAAGTCAGGGCATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTATTACACATCAATTTTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGATTATTCTCTCACCATCGGCAACCTGGAACCTGAAGATATTGCCACTTACTATTGTCAGCAGTTTAATAAGCTTCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG (配列番号1
55)
ATGAACTTGGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTTGTTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCCGGCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGG
AGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA (配列番号156)
ATGGAATGGAGTTGGATATTTCTCTTTCTTCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTGACTATGTTTTGCACTGGGTGAAACAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGATATATTAATCCTTACAATGATGGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAAGGCAAGGCCACACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACCTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGGGGCTATCCGGCCTACTCTGGGTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA (配列番号157)
ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATAATGTCCAGGGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCCTGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACAGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCACCCAAACCCTGGATTTATGGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACCTCTTATTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAATATCATAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG (配列番号158)
ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCCACTTACTTTTGCCATCATGGTAATACGCTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG (配列番号1
59)
ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTCTTTCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCTCTCTGAGGTCCAGCTGCAACAGTCT
GGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACTACATGCACTGGGTGAAGCAAAGCCATGTAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGACGTATTAATCCTTACAATGGTGCTACTAGCTACAACCAGAATTTCAAGGACAAGGCCAGCTTGACTGTAGATAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGAGGACTACGTCTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA (配列番号160)
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCGCACTCAAGATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG (配列番号161)
示的に示されない限り、「及び/又は」を意味するために使用される又は選択肢は相互に排他的であるが、開示は、選択肢のみ及び「及び/又は」を指す定義を支持する。本出願の全体にわたって、用語「約」は、値が、値を決定するために用いられるデバイス、方法についての誤差の固有の偏差又は研究対象の間に存在する偏差を含むことを示すために使用される。
任意の形態)、「有する(having)」(並びに「有する(have)」及び「有する(has)
」などの有する(having)の任意の形態)、「含む(including)」(並びに「含む(includes)」及び「含む(include)」などの含む(including)の任意の形態)、又は「含
有する(containing)」(並びに「含有する(contains)」及び「含有する(contain)
」などの含有する(containing)の任意の形態)は、包括的又は非限定的であり、さらなる、記載されていないエレメント又は方法のステップを除外しない。
Claims (1)
- 式:
Ab−(PL−Ag)x;
Ab−(Ag−PL)x;
Ab−(PL−Ag−PL)x;
Ab−(Ag−PL−Ag)x;
Ab−(PL−Ag)x−PL;又は
Ab−(Ag−PL)x−Agを含み、
式中、Abが、抗体又はその断片であり、
PLが、少なくとも1つのグリコシル化部位を含む少なくとも1つのペプチドリンカーであり、
Agが、少なくとも1つの癌抗原であり、且つ、
xが、1〜20の整数である、融合タンパク質。
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