JP2016528264A - 肺癌処置のための組成物およびワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
・5T4(栄養芽層糖タンパク質(Trophoblast glycoprotein)、TPBG)、
・サバイビン(バキュロウイルスIAP反復含有タンパク質5(Baculoviral IAP repeat-containing protein 5)、BIRC5)、
・NY−ESO−1(ニューヨーク食道扁平上皮細胞癌1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1)、CTAG1B)、
・MAGE−C1(メラノーマ抗原ファミリーC1(Melanoma antigen family C1))、
・MAGE−C2(メラノーマ抗原ファミリーC2(Melanoma antigen family C2))、および、
・MUC1(ムチン−1)、
または、これらのフラグメントをコードしており、かつ、上記少なくとも1つのmRNAは、モノシストロニック、バイシストロニックまたはマルチシストロニックである。
5’−コード領域−ヒストンステムループ−ポリ(A)/(C)配列−3’、または、
5’−コード領域−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’、または、
5’−コード領域−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−3’、または、
5’−コード領域−ポリアデニル化シグナル−ヒストンステムループ−3’、または、
5’−コード領域−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリ(A)/(C)配列−3’、または、
5’−コード領域−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−3’、または、
5’−コード領域−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’、または、
5’−コード領域−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’など。
ステム1境界エレメントN1〜6、またはステム2境界エレメントN1〜6は、1つから6つのNの連続配列、好ましくは、2つから6つのNの連続配列、より好ましくは、2つから5つのNの連続配列、さらにより好ましくは、3つから5つのNの連続配列、もっとも好ましくは、4つから5つのNの連続配列、または、5つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、
ステム1〔N0−2GN3−5〕は、エレメントステム2と逆相補的であるか、または部分的に逆相補的であり、かつ、5ヌクレオチドから7ヌクレオチドの連続配列であり、
N0−2は、0から2つのNの連続配列、好ましくは0から1つのNの連続配列、より好ましくは1つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、
N3−5は、3つから5つのNの連続配列、好ましくは4つから5つのNの連続配列、より好ましくは4つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチドアナログから選択され、かつ、
Gは、グアノシンまたはそのアナログであり、ステム2中のその相補的ヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置換されている条件で、シチジンまたはそのアナログによって必要に応じて置換されていてもよく、
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4]は、エレメントステム1とエレメントステム2との間に位置し、かつ、3つから5つのヌクレオチドの連続配列、より好ましくは4つのヌクレオチドの連続配列であり、
ここで、各々のN0−4は、別の連続配列とは独立して、0から4つのNの連続配列、好ましくは、1つから3つのNの連続配列、より好ましくは、1つから2つのNの連続配列であり、ここで、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、G、およびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、かつ、
ここで、U/Tは、ウリジン、または必要に応じてチミジンを示し、
ステム2[N3−5CN0−2]は、エレメントステム1と逆相補的であるか、または部分的に逆相補的であり、かつ5ヌクレオチドから7ヌクレオチドの連続配列であり、
ここで、N3〜5は、3つから5つのNの連続配列、好ましくは4つから5つのNの連続配列、より好ましくは4つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、
ここで、N0〜2は、0から2つのNの連続配列、好ましくは0から1つの連続配列、より好ましくは1つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、また、
ここで、Cは、シチジンまたはそのアナログであり、ステム1中のその相補的ヌクレオチドであるグアノシンがシチジンに置換されている条件で、グアノシンまたはそのアナログに必要に応じて置換されていてもよく、
ここで、ステム1およびステム2は、互いに塩基対合し、逆相補的配列を形成することができ、例えば、ヌクレオチドAおよびU/TもしくはGおよびCのワトソン−クリック型塩基対によって、または、非ワトソン−クリック型塩基対、例えば、揺らぎ塩基対、逆ワトソン−クリック型塩基対、フーグスティーン型塩基対、逆フーグスティーン型塩基対によって、塩基対がステム1とステム2との間で生じ得るか、または、互いに塩基対合し、部分的に逆相補的配列を形成することができ、一方のステム中の1つ以上の塩基が、もう一方のステムの逆相補的配列における相補的塩基を有してないことに起因して、不完全な塩基対がステム1とステム2との間で生じ得る。
N、C、G、TおよびUは、上記で規定された通りである。
N、C,G、TおよびUは、上記で規定された通りである。
N、C、G、TおよびUは、上記で規定した通りであり、
各々のUは、Tによって置換されてもよく、
ステムエレメント1およびステムエレメント2において(高度に)保存された各々のGまたはCは、対応するステムにおけるその相補的なヌクレオチドがその相補的ヌクレオチドにより並行して置換されるという条件で、その相補的ヌクレオチド塩基CまたはGによって置換されてもよく、および/または、
G、A、T、U、C、R、Y、M、K、S、W、H、B、V、DおよびNは、下記の表で規定されるヌクレオチド塩基である。
VGYYYYHHTHRVVRCB(式(Ic)に従った配列番号38)
SGYYYTTYTMARRRCS(式(Ic)に従った配列番号39)
SGYYCTTTTMAGRRCS(式(Ic)に従った配列番号40)
DGNNNBNNTHVNNNCH(式(Ie)に従った配列番号41)
RGNNNYHBTHRDNNCY(式(Ie)に従った配列番号42)
RGNDBYHYTHRDHNCY(式(Ie)に従った配列番号43)
VGYYYTYHTHRVRRCB(式(If)に従った配列番号44)
SGYYCTTYTMAGRRCS(式(If)に従った配列番号45)
SGYYCTTTTMAGRRCS(式(If)に従った配列番号46)
GGYYCTTYTHAGRRCC(式(Ig)に従った配列番号47)
GGCYCTTYTMAGRGCC(式(Ig)に従った配列番号48)
GGCTCTTTTMAGRGCC(式(Ig)に従った配列番号49)
DGHYCTDYTHASRRCC(式(Ih)に従った配列番号50)
GGCYCTTTTHAGRGCC(式(Ih)に従った配列番号51)
GGCYCTTTTMAGRGCC(式(Ih)に従った配列番号52)。
H*H*HHVVGYYYYHHTHRVVRCBVHH*N*N*(式(IIc)に従った配列番号53)
M*H*MHMSGYYYTTYTMARRRCSMCH*H*H*(式(IIc)に従った配列番号54)
M*M*MMMSGYYCTTTTMAGRRCSACH*M*H*(式(IIc)に従った配列番号55)
N*N*NNNDGNNNBNNTHVNNNCHNHN*N*N*(式(IIe)に従った配列番号56)
N*N*HHNRGNNNYHBTHRDNNCYDHH*N*N*(式(IIe)に従った配列番号57)
N*H*HHVRGNDBYHYTHRDHNCYRHH*H*H*(式(IIe)に従った配列番号58)
H*H*MHMVGYYYTYHTHRVRRCBVMH*H*N*(式(IIf)に従った配列番号59)
M*M*MMMSGYYCTTYTMAGRRCSMCH*H*H*(式(IIf)に従った配列番号60)
M*M*MMMSGYYCTTTTMAGRRCSACH*M*H*(式(IIf)に従った配列番号61)
H*H*MAMGGYYCTTYTHAGRRCCVHN*N*M*(式(IIg)に従った配列番号62)
H*H*AAMGGCYCTTYTMAGRGCCVCH*H*M*(式(IIg)に従った配列番号63)
M*M*AAMGGCTCTTTTMAGRGCCMCY*M*M*(式(IIg)に従った配列番号64)
N*H*AAHDGHYCTDYTHASRRCCVHB*N*H*(式(IIh)に従った配列番号65)
H*H*AAMGGCYCTTTTHAGRGCCVMY*N*M*(式(IIh)に従った配列番号66)
H*M*AAAGGCYCTTTTMAGRGCCRMY*H*M*(式(IIh)に従った配列番号67)。
元の配列(野生型mRNA)においてThrをコードしている全てのコドンの、ACC(またはACG)への置換、および、
Serをもともとコードしている全てのコドンの、UCC(またはUCGまたはAGC)への置換、元の配列においてIleをコードしているすべてのコドンの、AUCへの置換、および、
Lysをもともとコードしている全てのコドンの、AAGへの置換、および、
Tyrをもともとコードしている全てのコドンの、UACへの置換、元の配列においてValをコードしているすべてのコドンの、GUC(またはGUG)への置換、および、
Gluをもともとコードしている全てのコドンの、GAGへの置換、および、
Alaをもともとコードしている全てのコドンの、GCC(またはGCG)への置換、および、
Argをもともとコードしている全てのコドンの、CGC(またはCGG)への置換、元の配列においてValをコードしているすべてのコドンの、GUC(またはGUG)への置換、および、
Gluをもともとコードしている全てのコドンの、GAGへの置換、および、
Alaをもともとコードしている全てのコドンの、GCC(またはGCG)への置換、および、
Glyをもともとコードしている全てのコドンの、GGC(またはGGG)への置換、および、
Asnをもともとコードしている全てのコドンの、AACへの置換、元の配列においてValをコードしているすべてのコドンの、GUC(またはGUG)への置換、および、
Pheをもともとコードしている全てのコドンの、UUCへの置換、および、
Cysをもともとコードしている全てのコドンの、UGCへの置換、および、
Leuをもともとコードしている全てのコドンの、CUG(またはCUC)への置換、および、
Glnをもともとコードしている全てのコドンの、CAGへの置換、および、
Proをもともとコードしている全てのコドンの、CCC(またはCCG)への置換など。好ましくは、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAにおけるコード領域のG/C含有量は、本明細書で規定される抗原、抗原性タンパク質もしくは抗原性ペプチド、またはそのフラグメント、もしくはその変異体、をコードしている野生型mRNAのコード領域のG/C含有量と比較して、少なくとも7%、より好ましくは、少なくとも15%、特に好ましくは、少なくとも20%、増加される。具体的な実施形態によると、本明細書で規定される抗原、抗原性タンパク質もしくは抗原性ペプチド、またはそのフラグメント、その変異体、または野生型mRNA配列の全配列、をコードしている領域における置換可能なコドンのうちの、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、より好ましくは、少なくとも70%、さらにより好ましくは、少なくとも80%、また、最も好ましくは、少なくとも90%、95%、または100%は、置換され、それにより、上記の配列のGC/含有量を上昇させる。これに関し、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAにおけるG/C含有量を、特に、タンパク質をコードする領域において、野生型配列と比較して極限まで(すなわち置換可能なコドンの100%)増加させる。本発明によると、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAにおけるさらに好ましい改変は、翻訳効率も、細胞におけるtRNAの発生の異なる頻度によって決定されるという発見に基づいている。従って、いわゆる“稀なコドン”が、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAにおいて、増加した程度に存在する場合、対応する改変された少なくとも1つのmRNA配列は、比較的に“頻度が高い”tRNAをコードしているコドンが存在する場合より、有意に劣る程度で翻訳される。本発明によると、本発明に係る組成物の改変された少なくとも1つのmRNAにおいて、細胞中では比較的に稀であるtRNAをコードしている、野生型配列のうちの少なくとも1つのコドンが、細胞中で比較的に頻度が高く、かつ比較的に稀なtRNAと同一のアミノ酸を送達する、tRNAをコードしているコドンと交換されるように、上記で規定された抗原のうちの1つをコードしている領域は、野生型mRNAの対応する領域と比較して改変される。この改変によって、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAの配列は、頻繁に発生するtRNAが利用することができるコドンが挿入されるように改変される。言い換えると、本発明によると、この改変によって、細胞中で比較的に稀であるtRNAをコードしている野生型配列のすべてのコドンは、細胞中で比較的に頻度が高く、かつ、各ケースにおいて、比較的に稀なtRNAと同一のアミノ酸を送達する、tRNAをコードしているコドンと、各ケースにおいて交換され得る。どのtRNAが細胞中で比較的に頻繁に発生するか、また、反対に、どのtRNAが比較的に稀に発生するかは、当業者に知られている。例えば、Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6): 660-666を参照すること。最も頻繁に発生するtRNAを特定のアミノ酸のために使用するコドン、例えば、(ヒト)細胞中で最も頻繁に発生するtRNAを使用するGlyコドンが特に好ましい。本発明によると、mRNAのコード領域によってコードされたタンパク質のアミノ酸配列を改変することなく、本発明に係る組成物の改変された少なくとも1つのmRNAにおいて、増加された連続的G/C含有量、特に、最大化された連続的G/C含有量と、“頻度の高い”コドンとを関連付けることが特に好ましい。この好ましい実施形態は、本発明に係る組成物の、特に効率的に翻訳および安定化された(改変された)少なくとも1つのmRNAの提供を可能にする。上記で説明された本発明(増加されたG/C含有量、tRNAの交換)に係る組成物の改変された少なくとも1つのmRNAの測定は、WO02/098443で説明されているコンピュータプログラムを使用して実施され得る。当該開示内容は、その全範囲が本発明に含まれる。このコンピュータプログラムを使用することで、細胞中で可能な限り頻繁に発生するtRNAをコードしているコドン、改変されていない配列と比較して好ましくは改変されていない、少なくとも1つの改変mRNAによってコードされているアミノ酸配列、の使用を組み合わせて、最大限のG/C含有量が生じるように、任意で所望のmRNAのヌクレオチド配列が、遺伝コードの援助、またはその変性の性質の援助により改変され得る。あるいは、元の配列と比較して、G/C含有量だけ、またはコドン使用頻度だけ、改変することも可能である。また、Visual Basic 6.0(development environment used: Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 with Servicepack 3)のソースコードは、WO02/098443で説明されている。本発明のさらに好ましい実施形態において、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAのリボソーム結合サイトの環境におけるA/U含有量は、その特定の野生型mRNAのリボソーム結合サイトの環境におけるA/Uと比較して増加される。この改変(リボソーム結合サイト周辺で増加したA/U含有量)は、少なくとも1つのmRNAへのリボソーム結合の効率を上昇させる。リボソーム結合サイト(コザック配列:GCCGCCACCAUGG(配列番号68)、AUGは、開始コドンを形成する)へのリボソームの効果的な結合もまた、少なくとも1つのmRNAの効率的な翻訳の効果を有する。本発明のさらなる実施形態によると、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAは、潜在的に不安定化させる配列エレメントに関して改変されてもよい。特に、この少なくとも1つのmRNAのコード領域ならびに/または5’および/もしくは3’非翻訳領域は、それが、不安定化配列エレメント、その特定の野生型mRNAと比較して好ましくは改変されていない、少なくとも1つの改変mRNAによってコードされたアミノ酸配列、を含まないように、特定の野生型mRNAと比較して改変されていてもよい。例えば、真核生物のRNAの配列において、不安定化配列エレメント(DSE)が発生し、これに対して、シグナルタンパク質は、インビボで結合し、RNAの酵素分解を調節することが知られている。改変された少なくとも1つのmRNAのさらなる安定化のために、本明細書で規定される抗原、抗原性タンパク質または抗原性ペプチドをコードしている領域において、不安定化配列エレメントがここに含まれないか、または実質的に含まれないように、野生型mRNAの対応する領域と比較した1つ以上の上記の改変が、必要に応じて実施され得る。また、本発明によると、非翻訳領域(3’−UTRおよび/または5’−UTR)に存在するDSEも、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAから、上記の改変によって除去され得る。上記の不安定化配列は、例えば、AUリッチ配列(AURES)であり、当該AUリッチ配列は、多くの不安定なRNAの3’−UTRセクションで生じる(Caput et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83: 1670 to 1674)。従って、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAは、好ましくは、少なくとも1つのmRNAが上記の不安定化配列を含まないように、野生型mRNAと比較して改変されている。また、これは、可能性のあるエンドヌクレアーゼによって認識されるそれらの配列モチーフ、例えば、配列GAACAAGに適用される。当該配列モチーフは、トランスフェリン受容体をコードしている遺伝子の3’−UTRセグメントに含まれる(Binder et al., EMBO J. 1994, 13: 1969 to 1980)。また、これらの配列モチーフは、好ましくは、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAで取り除かれる。また、好ましくは、本発明によると、改変された形態で、例えば、リボソーム結合を向上するために、または、本発明に係る組成物の少なくとも1つ(バイシストロニックまたはマルチシストロニック)のmRNAに位置するコードされた種々の抗原の発現を可能にするために、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAは、改変された形態で、上記で規定された少なくとも1つのIRES、ならびに/または、少なくとも1つの5’安定化配列および/もしくは3’安定化配列を有する。また、好ましくは、本発明によると、例えば、リボソーム結合を向上するために、または、本発明に係る組成物の少なくとも1つ(バイシストロニックまたはマルチシストロニック)のmRNAに位置するコードされた種々の抗原の発現を可能にするために、本発明に係る組成物の少なくとも1つのmRNAは、改変された形態で、上記で規定された少なくとも1つのIRES、ならびに/または、少なくとも1つの5’安定化配列および/または3’安定化配列を有する。
α−グロビン遺伝子のα−複合体−結合中心部位(本明細書では“muag”とも呼ばれる)
GCCCGAUGGGCCUCCCAACGGGCCCUCCUCCCCUCCUUGCACCG(配列番号70)。
本発明は、肺癌の治療のための組成物を提供し、ここで、この組成物は、哺乳類の(適応性)免疫応答を誘発できる少なくとも6個の抗原をコードする少なくとも1つのmRNAを含み、ここで、抗原は、5T4(栄養芽層糖タンパク質、TPBG)、サバイビン(バキュロウイルスIAP反復含有タンパク質5、BIRC5)、NY−ESO−1(ニューヨーク食道扁平上皮癌1、CTAG1B)、MAGE−C1(メラノーマ抗体ファミリーC1)、MAGE−C2(メラノーマ抗体ファミリーC2)およびMUC1(ムチン−1)から成る群から選択される。このような組成物は、肺癌の効果的な治療または従来の療法を用いるときの補足的治療を可能にする。これはさらに、治療方法のためのアプローチとしてRNAの使用により、誘導されたDNA配列の非制御の成長の問題を回避する。本発明の組成物で用いられるmRNAは、DNA発現システムに関するさらなる顕著な利点を有し、例えば、免疫応答、免疫付与またはワクチン接種である。これらの利点は、特に、細胞中に導入されるRNAがゲノム中に統合されないことを含んでいる。これは、さもなければ完全にまたは部分的に不活化されまたは誤情報を導くような、この遺伝子の変異の危険を回避する。これはさらに、患者に他者のDNAが導入されて(致命的となる可能性のある)免疫応答をもたらすような該患者への病原性の抗DNA抗体の誘導などの免疫応答を誘導するための薬剤として(例えばワクチンとして)DNAを用いることの他の危険を回避する。一方、抗RNA抗体は検出されていない。
次の実施例は、本発明をさらに例証することを意図している。これらは、本発明の主題を制限することを意図してはいない。
〔1.1 MUC1に基づいたmRNAワクチンの調製〕
mRNAワクチンは、MUC1(配列番号16)をコードしているGC最適化mRNAから構成される。mRNAを、比(1:2)(w/w)(アジュバント成分)において、mRNAへのプロタミンの添加によってプロタミンと複合体化した。10分間のインキュベーションの後、抗原提供のmRNAとして用いた同様の量の遊離mRNAを添加した。
上記1.1下に記載されているように、mRNAワクチンの1つを32μg用いてC57BL/6マウスの皮内にワクチン接種した。コントロールマウスの皮内に、バッファ(リンガー乳酸)を注射した。ワクチン接種は、1週間当たり2つの免疫を伴い5つの免疫を含んだ。免疫反応を、ワクチン接種サイクルの完了から5日後または6日後に分析した。
CTL(細胞傷害性T細胞)反応の検出のために、特異的な刺激に対する反応におけるIFN−γ分泌の分析を、ELISPOT技術を用いて単細胞レベルにおいて視覚化し得る。
この研究は、低い免疫原性(LLC)腫瘍を有する、C57BL/6マウスにおけるワクチン接種および放射線照射組み合わせの有効性を調査した。
〔研究薬〕
配列番号19に従い5T4(栄養芽層糖タンパク質、TPBG)をコードするmRNA、配列番号20に従いサバイビン(バキュロウイルスIAP反復含有タンパク質5;BIRC5)をコードするmRNA、配列番号21に従いNY−ESO−1(ニューヨーク食道扁平上皮癌1;CTAG1B)をコードするmRNA、配列番号22に従いMAGE−C1(メラノーマ抗原ファミリーC1)をコードするmRNA、配列番号23に従いMAGE−C2(メラノーマ抗原ファミリーC2)をコードするmRNA、および配列番号24に従いMUC1(ムチン−1)をコードするmRNAを含んでいる組成物を、実施例1.1に従いプロタミンと複合体化し、ワクチンとして用いた。各抗体提供のmRNAを、無菌凍結乾燥物として提供した。リンガー乳酸における再構成は、皮内注射のための溶液を提供する。臨床研究において用いられる製剤は、CV9202と称される。それは、6つの製剤構成要素を含んでいるワクチンであり、それぞれの要素が異なる抗原提供のmRNAを含んでいる。
層1:ステージIV非小細胞肺癌(NSCLC)および非扁平上皮組織像を有し、表皮成長因子受容器(EGFR)突然変異の活性化がなく、白金およびペメトレキセドベースのファーストライン化学療法の少なくとも4サイクル後の部分寛解(PR)または不変(SD)を達成し、ペメトレキセドを用いた維持療法のための指標を有する患者。
層2:ステージIVNSCLCおよび扁平上皮細胞組織像を有し、白金ベースおよび非白金化合物ファーストライン化学療法(白金ベースの組み合わせ化学療法)の少なくとも4サイクル後のPRまたはSDを達成した患者。
層3:ステージIVNSCLCおよび非扁平上皮組織像、活性化したEGFR突然変異を有し、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を用いた治療の6カ月後までPRを達成した患者。
1.患者:組織学的にまたは細胞学的に確認されたステージIVNSCLC、および非扁平上皮細胞組織像の場合において確認されたEGFR突然変異状態を有する18歳を超える患者。
層1:活性化されたEGFR突然変異なしの非扁平上皮NSCLC
層2:扁平上皮NSCLC
層3:活性化したEGFR突然変異を有している非扁平上皮NSCLC
2.ファーストライン療法後のRECISTVersion1.1に従うPRまたはSD、ファーストライン療法は以下から構成されるべきである:
層1:シスプラチンまたはカルボプラチンおよびペメトレキセド治療(少なくとも4サイクル)後のPRまたはSD
層2:シスプラチンまたはカルボプラチンおよび非白金化合物治療(少なくとも4サイクル)後のPRまたはSD
層3:6カ月後までのゲフィチニブ、エルロチニブまたはアファチニブ治療後のPR
3.層1における患者については、ペメトレキセドを用いる維持療法が、研究者の意見として示唆されるべきである。
4.4x5GYによる放射線のために望ましい少なくとも1つの腫瘍部位の存在、およびRECIST Version1.1に従う少なくとも1つのさらなる測定可能な腫瘍部位
放射線のために望ましい腫瘍部位:
骨移転
鎖骨側、腋下または頸部におけるリンパ節
皮膚または皮下移転
層1および層2のみにおける患者について:胸部(肺門または縦隔において中心に位置する肺腫瘍リンパ節)
5.活動指標:米国東海岸癌臨床研究グループ(ECOG)0から1
6.適切な臓器機能:
骨髄機能:ワクチン接種の開始における血液学的な価値:95g/L以上のヘモグロビン、75000/μL以上の血小板数、2000/μL以上の白血球数、1000/μL以上の絶対好中球、0.8×109/L以上のリンパ球数
肝臓:ALTおよびAST肝移転を伴わない患者における2.5倍以下のULNおよび肝移転を伴う患者における5倍以下のULN
腎臓:2mg/dL以下の血清クレアチニン、およびMDRD化学式に従う45mL/分以上のクレアチニンクリアランス
7.研究に参加している間、出産可能性のある患者における非常に効果的な避妊薬の使用および最後の免疫化の後1ヵ月間
8.処置に関連する任意の研究を行う前の文章によるインフォームド・コンセント
・治療期間:各患者において、疾患進行までワクチンを投与し、その後の全身セカンドライン治療、または容認できない毒性の出現、どちらでも初めに起こったものを認める。
・スクリーニングのタイミング:患者の2週間のスクリーニングを、ファーストライン化学療法(層1および2)の最終サイクルの1日後、またはEGFRTKI(エルロチニブまたはゲフィチニブ)(層3)を用いた治療の開始後6ヶ月のうちに開始する。
各抗原提供のmRNAを、合計12の注射で与えた各々200μlの2回の皮内注射と同日に、個別的に与える。
1.治療の半永久的な中断を必要とする毒性の出現
2.後の全身治療の開始を必要とする疾患発達。
各々1回のワクチン接種の時点において、各6つの薬物構成要素を、同日において別々に投与する。各200μLの2回の皮内(i.d.)注射を、構成要素ごとに行い、結果として合計12回の注射とする。
放射線治療を、好ましくは9〜12日目から、5GYを1日4回の割合で行い、各々を一週間以内に行う。
放射線照射のために選択される部位は、最も長い直径において少なくとも2センチあるべきで、試行部位における放射線腫瘍医は、このプロトコルに従いそれぞれの部位が放射線照射のために望ましいことを、患者が登録される前に確認しなければならない。
第一優先:骨転移
第二優先:鎖骨側におけるリンパ節、腋下または頸部
第三優先:皮膚または皮下移転
第四優先(層1および2における患者のみ):胸部(肺門または縦隔における中心に位置する肺腫瘍リンパ節)。
Claims (50)
- 少なくとも1つのmRNAを含む組成物であって、
上記少なくとも1つのmRNAは、以下の抗原:
・5T4(栄養芽層糖タンパク質(Trophoblast glycoprotein)、TPBG)、
・サバイビン(バキュロウイルスIAP反復含有タンパク質5(Baculoviral IAP repeat-containing protein 5)、BIRC5)、
・NY−ESO−1(ニューヨーク食道扁平上皮細胞癌1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1)、CTAG1B)、
・MAGE−C1(メラノーマ抗原ファミリーC1(Melanoma antigen family C1))、
・MAGE−C2(メラノーマ抗原ファミリーC2(Melanoma antigen family C2))、および、
・MUC1(ムチン−1)、
または、これらのフラグメントをコードしており、かつ、
上記少なくとも1つのmRNAは、モノシストロニック、バイシストロニックまたはマルチシストロニックである、組成物。 - 各々の上記抗原またはそれらのフラグメントは、個別のmRNAによってコードされている、請求項1に記載の組成物。
- 5T4、サバイビン、NY−ESO−1、MAGE−C1、MAGE−C2およびMUC1またはそれらのフラグメントは、1つのmRNAによってコードされている、請求項1に記載の組成物。
- 上記抗原またはそれらのフラグメントは、少なくとも1つのバイシストロニックmRNAおよび/またはマルチシストロニックmRNAによってコードされている、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つのmRNA、好ましくは、少なくとも2つのmRNA、より好ましくは、少なくとも3つのmRNA、さらにより好ましくは、少なくとも4つのmRNA、さらにより好ましくは、少なくとも5つのmRNA、または、さらにより好ましくは、少なくとも6つのmRNAは、それぞれ、配列番号2、5、8、11、14または17のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列から選択される少なくとも1つのコード配列を含む、請求項1〜4の何れか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1つのmRNAは、コード配列を含み、
上記コード配列は、配列番号2、5、8、11、14または17のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含むか、または、配列番号2、5、8、11、14または17のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列からなる、請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物。 - 上記少なくとも1つのmRNAは、改変されたmRNA、特に、安定化されたmRNAである、請求項1〜6の何れか1項に記載の組成物。
- 上記少なくとも1つのmRNAのコード領域のG/C含有量は、野生型mRNAのコード領域のG/C含有量と比較して、増加しており、
好ましくは、上記少なくとも1つのmRNAのコードされたアミノ酸配列は、野生型mRNAのコードされたアミノ酸配列と比較して、改変されていない、請求項1〜7の何れか1項に記載の組成物。 - 少なくとも1つのmRNAは、コード配列を含み、
上記コード配列は、配列番号3、6、9、12、15または25のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、または、配列番号3、6、9、12、15または25のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列からなる、請求項1〜8の何れか1項に記載の組成物。 - 上記少なくとも1つのmRNAは、5’キャップ構造を含み、および/または、
3’UTRは、好ましくは、10から200までの、10から100までの、40から80までの、もしくは50から70までのアデノシンヌクレオチドのポリ(A)テールを含み、および/または、
3’UTRは、好ましくは、10から200までの、10から100までの、20から70までの、20から60までの、もしくは10から40までのシトシンヌクレオチドのポリ(C)テールを含む、請求項1〜9の何れか1項に記載の組成物。 - 上記少なくとも1つのmRNAは、3’UTRを含み、
上記3’UTRは、次のエレメント:
a)好ましくは、10から200までの、10から100までの、40から80までの、または50から70までのアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール、
b)好ましくは、10から200までの、10から100までの、20から70までの、20から60までの、または10から40までのシトシンヌクレオチドからなるポリ(C)テール、および、
c)ヒストンステムループ、
を(5’から3’方向に)含む、請求項1〜10の何れか1項に記載の組成物。 - 6つのmRNAを含み、
各々のmRNAは、5T4(栄養芽層糖タンパク質、TPBG)、サバイビン(バキュロウイルスIAP反復含有タンパク質5、BIRC5)、NY−ESO−1(ニューヨーク食道扁平上皮細胞癌1、CTAG1B)、MAGE−C1(メラノーマ抗原ファミリーC1)、MAGE−C2(メラノーマ抗原ファミリーC2)およびMUC1(ムチン−1)からなる群から選択される異なる抗原をコードし、かつ、
好ましくは、各々のmRNAは、配列番号1、4、7、10、13および16のRNA配列から選択される異なるRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、請求項1〜11の何れか1項に記載の組成物。 - 上記ヒストンステムループは、完全または部分的に逆相補的な2つの隣り合った配列の分子内塩基対によって形成される、請求項1〜12の何れか1項に記載の組成物。
- 対になったステムループエレメントは、少なくとも1つのミスマッチ塩基を含む、請求項1〜13の何れか1項に記載の組成物。
- ヒストンステムループ中のループは、3塩基から15塩基の長さ、好ましくは、3塩基から10塩基の長さ、3塩基から8塩基の長さ、3塩基から7塩基の長さ、3塩基から7塩基の長さ、3塩基から6塩基の長さ、4塩基から5塩基の長さ、または4塩基の長さを有する、請求項1〜14の何れか1項に記載の組成物。
- ヒストンステムループ中のステム領域を形成している配列は、5塩基から10塩基の長さ、好ましくは、5塩基から8塩基の長さを有する、請求項1〜15の何れか1項に記載の組成物。
- 上記少なくとも1つのmRNAの3’UTRは、下記の式(I)または(II):
式(I)(ステム境界エレメント無しのステムループ配列):
ステム1境界エレメントまたはステム2境界エレメントのN1−6は、1つから6つのNの連続配列、好ましくは、2つから6つのNの連続配列、より好ましくは、2つから5つのNの連続配列、さらにより好ましくは、3つから5つのNの連続配列、もっとも好ましくは、4つから5つのNの連続配列、または、5つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、
ステム1〔N0−2GN3−5〕は、エレメントステム2と逆相補的であるか、または部分的に逆相補的であり、かつ、5ヌクレオチドから7ヌクレオチドの連続配列であり、
N0−2は、0から2つのNの連続配列、好ましくは0から1つのNの連続配列、より好ましくは1つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、
N3−5は、3つから5つのNの連続配列、好ましくは4つから5つのNの連続配列、より好ましくは4つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチドアナログから選択され、かつ、
Gは、グアノシンまたはそのアナログであり、ステム2中のその相補的ヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置換されている条件で、シチジンまたはそのアナログによって必要に応じて置換されていてもよく、
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4]は、エレメントステム1とエレメントステム2との間に位置し、かつ、3つから5つのヌクレオチドの連続配列、より好ましくは4つのヌクレオチドの連続配列であり、
各々のN0−4は、別の連続配列とは独立して、0から4つのNの連続配列、好ましくは、1つから3つのNの連続配列、より好ましくは、1つから2つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、G、およびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、かつ、
U/Tは、ウリジン、または必要に応じてチミジンを示し、
ステム2[N3−5CN0−2]は、エレメントステム1と逆相補的であるか、または部分的に逆相補的であり、かつ5ヌクレオチドから7ヌクレオチドの連続配列であり、
N3〜5は、3つから5つのNの連続配列、好ましくは4つから5つのNの連続配列、より好ましくは4つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、
N0〜2は、0から2つのNの連続配列、好ましくは0から1つの連続配列、より好ましくは1つのNの連続配列であり、各々のNは、別のNとは独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそれらのヌクレオチドアナログから選択され、
Cは、シチジンまたはそのアナログであり、ステム1中のその相補的ヌクレオチドであるグアノシンがシチジンに置換されている条件で、グアノシンまたはそのアナログに必要に応じて置換されていてもよく、
ステム1およびステム2は、互いに塩基対合することができ、塩基対がステム1とステム2との間で生じ得る逆相補的配列を形成しているか、または、不完全な塩基対がステム1とステム2との間で生じ得る部分的逆相補的配列を形成している、請求項1〜16の何れか1項に記載の組成物。 - 配列番号26〜67のヒストンステムループヌクレオチド配列のうちの何れか1つ、好ましくは、配列番号71のヌクレオチド配列、もっとも好ましくは、配列番号72のRNA配列、を含む、請求項1〜18の何れか1項に記載の組成物。
- 上記少なくとも1つのmRNAは、配列番号19〜24のRNA配列の何れか1つに従ったRNA配列と同一または少なくとも80%同一である少なくとも1つのmRNAを含む、請求項1〜19の何れか1項に記載の組成物。
- 6つのmRNAを含み、
各々のmRNAは、5T4(栄養芽層糖タンパク質、TPBG)、サバイビン(バキュロウイルスIAP反復含有タンパク質5、BIRC5)、NY−ESO−1(ニューヨーク食道扁平上皮細胞癌1、CTAG1B)、MAGE−C1(メラノーマ抗原ファミリーC1)、MAGE−C2(メラノーマ抗原ファミリーC2)およびMUC1(ムチン−1)からなる群から選択される異なる抗原をコードし、かつ、各々のmRNAは、配列番号19、20、21、22、23または24に従ったRNA配列から選択される異なるRNA配列と同一または少なくとも80%同一である、請求項1〜20の何れか1項に記載の組成物。 - 1つのmRNAは、5T4をコードし、かつ配列番号19と同一または少なくとも80%同一であり、
1つのmRNAは、サバイビンをコードし、かつ配列番号20と同一または少なくとも80%同一であり、
1つのmRNAは、NY−ESO−1をコードし、かつ配列番号21と同一または少なくとも80%同一であり、
1つのmRNAは、MAGE−C1をコードし、かつ配列番号22と同一または少なくとも80%同一であり、
1つのmRNAは、MAGE−C2をコードし、かつ配列番号23と同一または少なくとも80%同一であり、かつ、
1つのmRNAは、MUC1をコードし、かつ配列番号24と同一または少なくとも80%同一である、請求項1〜21の何れか1項に記載の組成物。 - 上記少なくとも1つのmRNAは、1つ以上のポリカチオン、好ましくはプロタミンまたはオリゴフェクトアミン、もっとも好ましくはプロタミンと、複合体化している、請求項1〜22の何れか1項に記載の組成物。
- 上記1つ以上のポリカチオンに対する上記少なくとも1つのmRNAのN/P比は、約0.1から10の範囲にあり、当該範囲は、約0.3から4の範囲、約0.5から2の範囲、約0.7から2の範囲、および約0.7から1.5の範囲を含む、請求項23に記載の組成物。
- 1つ以上のポリカチオンと複合体化した少なくとも1つのRNA、および少なくとも1つの遊離RNAを含む、請求項1〜24の何れか1項に記載の組成物。
- 上記複合体化RNAは、上記遊離RNAと同一である、請求項25に記載の組成物。
- 上記遊離RNAに対する上記複合体化RNAのモル比は、約0.001:1から約1:0.001までのモル比から選択され、当該モル比は、約1:1の比を含む、請求項25または26に記載の組成物。
- 上記組成物は、少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項1〜27の何れか1項に記載の組成物。
- 上記少なくとも1つのアジュバントは、
カチオン性またはポリカチオン性の化合物であって、上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物は、カチオン性もしくはポリカチオン性のペプチドまたはカチオン性もしくはポリカチオン性のタンパク質を含み、これらのペプチドまたはタンパク質は、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミンもしくはスペルミジン、ポリ−L−リジン(PLL)、ポリ−アルギニン、塩基性ポリペプチド、HIV結合ペプチドを含む細胞透過性ペプチド(CPP)、Tat、HIV−1 Tat(HIV)、Tat由来ペプチド、ペネトラチン、VP22由来ペプチドもしくはVP22アナログペプチド、HSV VP22(単純ヘルペス)、MAP、KALAもしくはタンパク質形質導入ドメイン(PTD)、PpT620、プロリンリッチペプチド、アルギニンリッチペプチド、リジンリッチペプチド、MPG−ペプチド、Pep−1、L−オリゴマー、カルシトニンペプチド、アンテナペディア由来ペプチド(特に、ショウジョウバエアンテナペディア由来)、pAntp、plsl、FGF、ラクトフェリン、トランスポータン、ブホリン−2、Bac715−24、SynB、SynB(1)、pVEC、hCT由来ペプチド、SAP、プロタミン、スペルミン、スペルミジン、もしくはヒストン、キトサンを含むカチオン性ポリサッカリド、ポリブレン、ポリエチレンイミン(PEI)を含むカチオン性ポリマー、DOTMA:1−(2,3−シオレイルオキシ)プロピル)−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリドを含むカチオン性脂質、DMRIE、ジ−C14−アミジン、DOTIM、SAINT、DC−Chol、BGTC、CTAP、DOPC、DODAP、DOPE:ジオレイルホスファチジルエタノール−アミン、DOSPA、DODAB、DOIC、DMEPC、DOGS:ジオクタデシルアミドグリシル(glicyl)スペルミン、DIMRI:ジミリスト−オキシプロピルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、DOTAP:ジオレオイルオキシ−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン、DC−6−14:O,O−ジテトラデカノイル−N−(−トリメチルアンモニオアセチル)ジエタノールアミンクロリド、CLIP1:rac−(2,3−ジオクタデシルオキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)−ジメチル塩化アンモニウム、CLIP6:rac−2(2,3−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシメチルオキシ)エチルトリメチルアンモニウム、CLIP9:rac−2(2,3−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシスクシニルオキシ)エチル−トリメチルアンモニウム、オリゴフェクトアミン)、または、−アミノ酸−ポリマーまたは逆ポリアミドを含む修飾ポリアミノ酸を含むカチオン性もしくはポリカチオン性のポリマー、PVP(ポリ(N−エチル−4−ビニルピリジニウムブロミド))を含む修飾ポリエチレン、pDMAEMA(ポリ(ジメチルアミノエチルメチルアクリラート))を含む修飾アクリラート、pAMAM(ポリ(アミドアミン))を含む修飾アミドアミン、ジアミン末端修飾1,4ブタンジオールジアクリラート−コ−5−アミノ−1−ペンタノールポリマーを含む修飾ポリβアミノエステル(PBAE)、ポリプロピルアミンデンドリマーまたはpAMAMベースのデンドリマーを含むデンドリマー、PEI:ポリ(エチレンイミン)を含むポリイミン、ポリ(プロピレンイミン)、ポリアリルアミン、シクロデキストリンベースのポリマーを含む糖骨格ベースのポリマー、デキストランベースのポリマー、キトサンなど、PMOXA−PDMSコポリマーなどのシラン骨格ベースのポリマー、上記のカチオン性ポリマーから選択される1つ以上のカチオン性ブロックと1つ以上の親水性または疎水性ブロック(例えば、ポリエチレングリコール)との組み合わせからなるブロックポリマー、を含んでいるような、カチオン性またはポリカチオン性の化合物;
または、
以下の全体的な式(I)(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)xを有する以下のタンパク質またはペプチドから選択されるカチオン性もしくはポリカチオン性のタンパク質、またはカチオン性もしくはポリカチオン性のペプチドであって、l+m+n+o+x=8〜15であり、かつ、Arg、Lys、HisおよびOrnの全体的な含有量が上記オリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも50%を示すという条件で、l、m、nまたはoは、互いに独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15から選択される任意の数であってもよく、Xaaは、Arg、Lys、HisまたはOrn以外のネイティブな(=天然に存在する)アミノ酸またはネイティブではないアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってもよく、かつ、Xaaの全体的な含有量が上記オリゴペプチドの全アミノ酸の50%を超えないという条件で、xは、0、1、2、3または4から選択される任意の数であってもよい、カチオン性もしくはポリカチオン性のタンパク質、またはカチオン性もしくはポリカチオン性のペプチド;
または、
式(II):GlXmGnを有する核酸であって、Gは、グアノシン、ウラシル、またはグアノシンもしくはウラシルのアナログであり、Xは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン、またはこれらのヌクレオチドのアナログであり、lは、1から40までの整数であり、l=1の場合、Gは、グアノシンまたはそのアナログであり、l>1の場合、少なくとも50%のヌクレオチドは、グアノシンまたはそのアナログであり、mは、整数であり、かつ少なくとも3であり、m=3の場合、Xは、ウラシルまたはそのアナログであり、m>3の場合、少なくとも3つの連続したウラシルまたはウラシルのアナログが生じ、nは、1から40までの整数であり、n=1の場合、Gは、グアノシンまたはそのアナログであり、n>1の場合、少なくとも50%のヌクレオチドは、グアノシンまたはそのアナログである、核酸;
または、
式(III):ClXmCnを有する核酸であって、Cは、シトシン、ウラシル、またはシトシンもしくはウラシルのアナログであり、Xは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン、またはこれらのヌクレオチドのアナログであり、lは、1から40までの整数であり、l=1の場合、Cは、シトシンまたはそのアナログであり、l>1の場合、少なくとも50%のヌクレオチドは、シトシンまたはそのアナログであり、mは、整数であり、かつ少なくとも3であり、m=3の場合、Xは、ウラシルまたはそのアナログであり、m>3の場合、少なくとも3つの連続したウラシルまたはウラシルのアナログが生じ、nは、1から40までの整数であり、n=1の場合、Cは、シトシンまたはそのアナログであり、n>1の場合、少なくとも50%のヌクレオチドは、シトシンまたはそのアナログである、核酸;
からなる群から選択される、請求項1〜28の何れか1項に記載の組成物。 - 請求項1〜29の何れか1項に記載の組成物を含む、ワクチン。
- 請求項1〜29の何れか1項に記載の組成物は、適応免疫反応を誘発する、請求項30に記載のワクチン。
- 上記ワクチンは、薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む、請求項30または31に記載のワクチン。
- 上記組成物の少なくとも1つのmRNAは、被検体に、個別的に投与される、請求項30〜32の何れか1項に記載のワクチン。
- 肺癌、好ましくは非小細胞肺癌(NSCLC)の治療のためのワクチンとしての使用のための、請求項1〜29の何れか1項に記載の組成物。
- 各々のmRNAは、5T4(栄養芽層糖タンパク質(Trophoblast glycoprotein)、TPBG)、サバイビン(バキュロウイルスIAP反復含有タンパク質5(Baculoviral IAP repeat-containing protein 5)、BIRC5)、NY−ESO−1(ニューヨーク食道扁平上皮細胞癌1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1)、CTAG1B)、MAGE−C1(メラノーマ抗原ファミリーC1(Melanoma antigen family C1))、MAGE−C2(メラノーマ抗原ファミリーC2(Melanoma antigen family C2))およびMUC1(ムチン−1)からなる群から選択される1つの抗原をコードする、肺癌の治療のための6つのmRNAの組み合わせの使用。
- 1つのmRNAは、コード配列を含み、当該コード配列は、5T4をコードし、かつ、配列番号2または3のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、または、1つのmRNAは、コード配列を含み、当該コード配列は、5T4をコードし、かつ、配列番号2または3のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列からなり、
1つのmRNAは、コード配列を含み、当該コード配列は、サバイビンをコードし、かつ、配列番号5または6のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、または、配列番号5または6のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列からなり、
1つのmRNAは、コード配列を含み、当該コード配列は、NY−ESO−1をコードし、かつ、配列番号8または9のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、または、配列番号8または9のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列からなり、
1つのmRNAは、コード配列を含み、当該コード配列は、MAGE−C1をコードし、かつ、配列番号11、12または25のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、または、配列番号11、12または25のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列からなり、
1つのmRNAは、コード配列を含み、当該コード配列は、MAGE−C2をコードし、かつ、配列番号14または15のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、または、配列番号14または15のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列からなり、
1つのmRNAは、コード配列を含み、当該コード配列は、MUC1をコードし、かつ、配列番号17または18のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、または、配列番号17または18のRNA配列と同一または少なくとも80%同一であるRNA配列からなる、請求項35に記載の使用。 - 少なくとも1つのmRNAは、3’UTR領域にヒストンステムループを含む、請求項35または36に記載の使用。
- 各々のmRNAは、配列番号19〜24に従ったRNA配列の異なる1つと同一または少なくとも80%同一であるRNA配列を含む、請求項35〜37の何れか1項に記載の使用。
- 6つのmRNAを含み、
1つのmRNAは、5T4をコードし、かつ、配列番号19と同一または少なくとも80%同一であり、1つのmRNAは、サバイビンをコードし、かつ、配列番号20と同一または少なくとも80%同一であり、1つのmRNAは、NY−ESO−1をコードし、かつ、配列番号21と同一または少なくとも80%同一であり、1つのmRNAは、MAGE−C1をコードし、かつ、配列番号22と同一または少なくとも80%同一であり、1つのmRNAは、MAGE−C2をコードし、かつ、配列番号23と同一または少なくとも80%同一であり、1つのmRNAは、MUC1をコードし、かつ、配列番号24と同一または少なくとも80%同一である、請求項35〜38の何れか1項に記載の使用。 - 上記6つのmRNAの各々は、別々に投与される、請求項35〜39の何れか1項に記載の使用。
- 上記mRNAは、皮内注射により投与される、請求項35〜40の何れか1項に記載の使用。
- 上記治療は、さらなる活性薬学的成分の投与を含む、請求項35〜41の何れか1項に記載の使用。
- 上記さらなる活性薬学的成分は、化学療法剤、またはキナーゼ阻害剤である、請求項35〜42の何れか1項に記載の使用。
- 上記治療は、放射線治療をさらに含む、請求項35〜43の何れか1項に記載の使用。
- 請求項1〜29の何れか1項に記載の組成物、ならびに/または、請求項30〜33の何れか1項に記載のワクチン、ならびに、随意的に、可溶化するための液体賦形剤、ならびに、随意的に、上記活性組成物および/もしくは上記ワクチンの投与および投与量の情報を伴った技術的指示書、を含む、キット、好ましくはパーツのキット。
- 上記キットは、パーツのキットであり、かつ、上記キットの各パーツは、少なくとも1つのmRNAを含み、当該少なくとも1つのmRNAは、好ましくは、請求項1に規定された抗原から選択される異なる抗原をコードしており、パーツのキットのすべてのパーツは、請求項1〜29の何れか1項または請求項34に記載の組成物または請求項30〜33の何れか1項に記載のワクチンを形成する、請求項45に記載のキット。
- 上記キットは、6つのmRNAを含む少なくとも2つのパーツを含む、請求項45または46に記載のキット。
- 6つのすべてのmRNAは、別々のパーツ中の凍結乾燥形態で提供される、請求項45〜47の何れか1項に記載のキット。
- 上記キットは、一部分として、乳酸リンガー溶液を含む、請求項48に記載のキット。
- 上記キットは、6つのパーツを含み、各々のパーツは、上記6つのmRNAの1つを含む、請求項45〜49の何れか1項に記載のキット。
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