JP2016527314A - CD32BおよびCD79bに結合可能な二重特異性の一価のFcダイアボディ、ならびにその使用 - Google Patents
CD32BおよびCD79bに結合可能な二重特異性の一価のFcダイアボディ、ならびにその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016527314A JP2016527314A JP2016533386A JP2016533386A JP2016527314A JP 2016527314 A JP2016527314 A JP 2016527314A JP 2016533386 A JP2016533386 A JP 2016533386A JP 2016533386 A JP2016533386 A JP 2016533386A JP 2016527314 A JP2016527314 A JP 2016527314A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- domain
- polypeptide chain
- diabody
- seq
- cd32b
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/624—Disulfide-stabilized antibody (dsFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/73—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing coiled-coiled motif (leucine zippers)
Abstract
Description
本出願は、米国特許出願第号61/864,217(2013年8月9日出願;係属中);同第61/866,416号(2013年8月15日出願;係属中);同第61/869,519号(2013年8月23日出願;係属中);および同第61/907,525号(2013年11月22日;係属中)に対して優先権を主張するものであり、上述の特許出願はそれぞれ、参照によりその全体が本出願に援用される。
本出願は、連邦規則法典第37巻第1.821節以下による1つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、書類及びコンピュータ可読媒体の両方において開示されており、上記書類及びコンピュータ可読型開示は、参照によりその全体が本出願に援用される。
発明の分野:
本発明は、免疫グロブリンFcドメインを含む二重特異性の一価のダイアボディ(「二重特異性の一価のFcダイアボディ」)であって、3つのポリペプチド鎖から構成され、かつCD32Bのエピトープに特異的な少なくとも1つの結合部位、およびCD79bのエピトープに特異的な1つの結合部位を保有するダイアボディ(すなわち、「CD32B×CD79bのFcダイアボディ」)に関する。本発明の二重特異性の一価のFcダイアボディは、CD32BおよびCD79bに対して同時に結合し得る。本発明は、このような組成物に、このような二重特異性の一価のFcダイアボディを含む薬学的組成物に、ならびに炎症性の疾患または状態、具体的には、全身性エリテマトーデス(SLE)および移植片対宿主病の処置におけるそれらの使用のための方法に関する。
I.Fcγ受容体およびCD32B
抗体−抗原複合体と、免疫系の細胞との相互作用は、抗体依存性の細胞傷害性、肥満細胞脱顆粒、および食作用のようなエフェクタ機能から、リンパ球増殖および抗体分泌の調節のような免疫調節性シグナルにおよぶ幅広い応答を生じる。全てのこれらの相互作用は、造血細胞上の特異的な細胞表面レセプターに対する抗体または免疫複合体のFcドメインの結合を通じて開始される。抗体および免疫複合体によって誘発される細胞応答の多様性は、Fc受容体の構造的な不均質性に起因する。Fc受容体は、おそらく細胞内シグナル伝達を媒介する、構造的に関連するリガンド結合ドメインを共有する。
B細胞は、抗体の産生を担う免疫系細胞である。抗原に応答するB細胞は、正常な免疫系の必須の構成要素である。B細胞は、特異的な細胞表面レセプター(B細胞受容体;「BCR」)を保有する。B細胞が細胞のBCRに結合し得る抗原に遭遇すると、B細胞は刺激されて増殖し、その結合した抗原に特異的な抗体を産生する。抗原に対する有効な応答を生じるために、BCR関連タンパク質およびT細胞の支援もまた必要である。抗原/BCR複合体は、内部移行されて、その抗原はタンパク質分解的にプロセシングされる。抗原の小さな部分は、B細胞の表面上の主要組織適合遺伝子複合体II(「MHC−II」)分子と複合体を形成したままであり、ここでは、この複合体がT細胞によって認識され得る。そのような抗原提示によって活性化されたT細胞は、B細胞成熟を誘導する様々なリンホカインを分泌する。
炎症とは、身体の白血球および化学物質が、細菌およびウイルスのような外来物質による感染から我々の身体を防御するプロセスである。炎症は通常、罹った領域の疼痛、腫脹、温覚および発赤によって特徴付けられる。サイトカインおよびプロスタグランジンとして公知の化学物質は、このプロセスを制御して、順序付けされ自己限定性のカスケードで血液または罹患した組織中に放出される。この化学物質の放出は、損傷または感染の領域への血流を増大して、発赤および温覚を生じ得る。いくつかの化学物質が、組織中への体液の漏出を生じ、これが腫脹を生じる。この防御プロセスは、神経を刺激して、疼痛を生じ得る。これらの変化は、関連する領域で限られた期間で生じる場合、身体にとって利点となる。
完全な未修飾抗体(例えばIgG)の、抗原のエピトープに結合する能力は、免疫グロブリンの軽鎖および重鎖上の可変ドメイン(すなわち、それぞれ、VLドメインおよびVHドメイン)の存在に依存する。ダイアボディの設計は、単鎖Fv構築物(scFv)に基づく(例えば、非特許文献19;特許文献54;特許文献55;非特許文献20;非特許文献21;特許文献56;非特許文献22;非特許文献23;非特許文献24;非特許文献25;非特許文献26を参照)。
本発明は、免疫グロブリンFc領域を含むCD32B×CD79bの二重特異性の一価のダイアボディ(「CD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディ」)に関する。本発明のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディは、3つのポリペプチド鎖(「第一」、「第二」および「第三」のポリペプチド鎖)から構成され、第一のポリペプチド鎖および第二のポリペプチド鎖は、互いに共有結合されて、第一のポリペプチド鎖および第三のポリペプチド鎖は互いに共有結合される。このような共有結合は、例えば、各々のポリペプチド鎖内に位置するシステイン残基のジスルフィド結合による。本発明のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディの第一のポリペプチド鎖および第二のポリペプチド鎖は、お互いとヘテロ二量体の方式で会合して、CD32Bのエピトープに特異的な1つの結合部位、およびCD79bのエピトープに特異的な1つの結合部位を形成する。したがって、本発明のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディは、それらがCD32Bのエピトープのコピー1つだけに、およびCD79bのエピトープのコピー1つだけに結合し得るという点では一価であるが、単一のダイアボディが、CD32Bのエピトープに対して、およびCD79bのエピトープに対して同時に結合し得るという点では二重特異性である。本発明の二重特異性の一価のFcダイアボディは、CD32BおよびCD79bに同時に結合し得る。本発明は、このようなCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディに関し、このような二重特異性の一価のFcダイアボディを含む薬学的組成物に関する。さらに、本発明は、このようなダイアボディを炎症性の疾患または状態の処置に使用する方法に関し、特に、全身性エリテマトーデス(SLE)および移植片対宿主病の処置に使用する方法に関する。
A.第一のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって:
i.ドメイン1であって:
(1)システイン含有ペプチド(特に、ペプチド1(配列番号1)の配列を有するペプチド)を含むサブドメイン(1A);および
(2)IgGのFcドメインのポリペプチド部分(最も好ましくは、IgG免疫グロブリンFc領域のCH2ドメインおよびCH3ドメインを有する)を含むサブドメイン(1B);
を含むドメイン1と;
ii.ドメイン2であって:
(1)CD32Bに結合し得るモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD32B)(配列番号11)を含むサブドメイン(2A);および
(2)CD79bに結合し得るモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD79b)(配列番号14)を含むサブドメイン(2B);
を含んでおり、サブドメイン(2A)および(2B)が、ペプチドリンカー(特に、配列番号4の配列を有するペプチドリンカー(リンカー2))によって相互に隔てられているドメイン2と;
iii.ドメイン3であって、ドメイン3は、E−コイルドメイン(配列番号7)またはK−コイルドメイン(配列番号8)であり、ドメイン3は、ドメイン2からペプチドリンカー(特に、配列番号5の配列を有するペプチドリンカー)によって隔てられているドメイン3と;および
iv.C末端スペーサーペプチド(特に、配列番号6の配列を有するスペーサーペプチド)と;
を含み;
B.第二のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって:
i.ドメイン1であって:
(1)CD79bに結合し得るモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD79b)(配列番号13)を含むサブドメイン(1A);および
(2)CD32Bに結合し得るモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD32B)(配列番号12)を含むサブドメイン(1B);
を含んでおり、サブドメイン(1A)および(1B)が、ペプチドリンカー(特に、配列番号4の配列を有するペプチドリンカー(リンカー2))によって相互に隔てられているドメイン1と;
ii.ドメイン2であって、ドメイン2は、K−コイルドメイン(配列番号8)またはE−コイルドメイン(配列番号7)であり、ドメイン2は、ドメイン1からペプチドリンカー(特に、配列番号5の配列を有するペプチドリンカー)によって隔てられており;かつ第一のポリペプチド鎖のドメイン3と、第二のポリペプチド鎖のドメイン2は、両方E−コイルドメインでも、両方K−コイルドメインでもないドメイン2と;
を含み;ならびに
C.第三のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、ドメイン1を含み、ドメイン1は:
(1)システイン含有ペプチド(特に、ペプチド1(配列番号1)の配列を有するペプチドリンカー)を含むサブドメイン(1A);および
(2)IgGのFcドメインのポリペプチド部分(最も好ましくは、IgG免疫グロブリンFc領域のCH2ドメインおよびCH3ドメインを有する)を含むサブドメイン(1B);
を含み;
かつ:
(a)第一のポリペプチド鎖および第三のポリペプチド鎖のIgGのFcドメインのポリペプチド部分は、IgGのFcドメインを形成し;
(b)第一のポリペプチド鎖のVLドメインおよび第二のポリペプチド鎖のVHドメインが、CD32Bのエピトープに対して特異的に結合し得る抗原結合ドメインを形成し;および
(c)第一のポリペプチド鎖のVHドメインおよび第二のポリペプチド鎖のVLドメインが、CD79bのエピトープに対して特異的に結合し得る抗原結合ドメインを形成する。
A.第一のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって:
i.ドメイン1であって:
(1)システイン含有ペプチド(特に、ペプチド1(配列番号1)の配列を有するペプチド)を含むサブドメイン(1A);および
(2)IgGのFcドメインのポリペプチド部分(最も好ましくは、IgG免疫グロブリンFc領域のCH2ドメインおよびCH3ドメインを有する)を含むサブドメイン(1B);
を含むドメイン1と;
ii.ドメイン2であって:
(1)CD79b(VLCD79b)に結合し得るモノクローナル抗体のVLドメイン(配列番号13)を含むサブドメイン(2A);および
(2)CD32B(VHCD32B)に結合し得るモノクローナル抗体のVHドメイン(配列番号12)を含むサブドメイン(2B);
を含んでおり、サブドメイン(2A)および(2B)が、ペプチドリンカー(特に、配列番号4の配列を有するペプチドリンカー)によって相互に隔てられているドメイン2と;
iii.ドメイン3であって、ドメイン3は、E−コイルドメイン(配列番号7)またはK−コイルドメイン(配列番号8)であり、ドメイン3は、ドメイン2からペプチド(特に、配列番号5の配列を有するペプチドリンカー)によって隔てられているドメイン3と;
iv.C末端スペーサーペプチド(特に、配列番号6の配列を有するスペーサーペプチド)と;
を含み;
B.第二のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって:
i.ドメイン1であって:
(1)CD32B(VLCD32B)に結合し得るモノクローナル抗体のVLドメイン(配列番号11)を含むサブドメイン(1A);および
(2)CD79b(VHCD79b)に結合し得るモノクローナル抗体のVHドメイン(配列番号14)を含むサブドメイン(1B);
を含んでおり、サブドメイン(1A)および(1B)が、ペプチドリンカー(特に、配列番号4の配列を有するペプチドリンカー)によって相互に隔てられているドメイン1と;
ii.ドメイン2であって、ドメイン2は、K−コイルドメイン(配列番号8)またはE−コイルドメイン(配列番号7)であり、ドメイン2は、ドメイン1からペプチドリンカー(特に、配列番号5の配列を有するペプチドリンカー)によって隔てられており;かつ第一のポリペプチド鎖のドメイン3と、第二のポリペプチド鎖のドメイン2は、両方E−コイルドメインでも、両方K−コイルドメインでもないドメイン2と;
を含み;
C.第三のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、ドメイン1を含み、ドメイン1は:
(1)システイン含有ペプチド(特に、ペプチド1(配列番号1)の配列を有するペプチドリンカー)を含むサブドメイン(1A);および
(2)IgGのFcドメインのポリペプチド部分(最も好ましくは、IgG免疫グロブリンFc領域のCH2ドメインおよびCH3ドメインを有する)を含むサブドメイン(1B);
を含み;
かつ:
(a)第一のポリペプチド鎖および第三のポリペプチド鎖のFcドメインのポリペプチド部分は、IgGのFc領域を形成し;
(b)第一のポリペプチド鎖のVLドメインおよび第二のポリペプチド鎖のVHドメインが、CD79bのエピトープに対して特異的に結合し得る抗原結合ドメインを形成し;および
(c)第一のポリペプチド鎖のVHドメインおよび第二のポリペプチド鎖のVLドメインが、CD32Bのエピトープに対して特異的に結合し得る抗原結合ドメインを形成する。
(1)配列番号15のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド鎖と;
(2)配列番号16のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチド鎖と;および
(3)配列番号17のアミノ酸配列を有する第三のポリペプチド鎖とを含み、第三のポリペプチド鎖のアミノ酸残基1〜10が、ペプチド1(配列番号1)であり、第三のポリペプチド鎖のアミノ酸残基11−227が、IgG抗体のFc領域のCH2ドメインおよびCH3ドメイン(配列番号10)であり;
第一および第二のポリペプチド鎖が第一のジスルフィド結合によって互いに共有結合され、第一および第三のポリペプチド鎖が第二のジスルフィド結合によって互いに共有結合される。
本発明は、免疫グロブリンFcドメインを含む二重特異性の一価のFcダイアボディ(「二重特異性の一価のFcダイアボディ」)であって、3つのポリペプチド鎖から構成されており、かつCD32Bのエピトープに特異的な少なくとも1つの結合部位、およびCD79bのエピトープに特異的な1つの結合部位を保有する二重特異性の一価のFcダイアボディ(すなわち、「CD32B×CD79bのFcダイアボディ」)に関する。本発明の二重特異性の一価のFcダイアボディは、CD32BおよびCD79bに対して同時に結合し得る。本発明は、このような組成物、このような二重特異性の一価のFcダイアボディを含む薬学的組成物、ならびに炎症性の疾患または状態の処置に使用する方法に関し、特に、全身性エリテマトーデス(SLE)および移植片対宿主病の処置に使用する方法に関する。
本発明の好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディは、それらがFcドメインを含むので、「Fc」ダイアボディと呼ばれる。図1に模式的に示すとおり、このようなFcダイアボディは、3つのポリペプチド鎖から構成され、そのうち第一のポリペプチド鎖および第二のポリペプチド鎖が互いに共有結合され、かつ第一のポリペプチド鎖および第三のポリペプチド鎖が互いに結合される。第一のポリペプチド鎖のVLドメインは、第二のポリペプチド鎖のVHドメインと相互作用して、第一の抗原に特異的である第一の機能的な抗原結合部位(すなわち、CD32BまたはCD79bのいずれか)を形成する。同様に、第二のポリペプチド鎖のVLドメインは、第一のポリペプチド鎖のVHドメインと相互作用して、第二の抗原に特異的である第二の機能的な抗原結合部位(すなわち、第一の抗原が特定されることにより決まるCD79bまたはCD32Bのいずれか)を形成する。従って、第一のポリペプチド鎖および第二のポリペプチド鎖のVLドメインおよびVHドメインの選択は、2つのポリペプチド鎖が共同でCD32BおよびCD79bに結合し得るVLドメインおよびVHドメインを含むように調整される(すなわち、それらは、VLCD32B/VHCD32BおよびVLCD79b/VHCD79bを含む)(図1)。各々のこのようなVLドメインおよびVHドメイン、ならびにそれらを隔てる介在するリンカーは、まとめて分子の抗原−結合ドメインと呼ばれる。
EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK
を含むように設計され、2つのポリペプチド鎖のうちの他方は、残基がpH7では正の荷電を形成するヘテロ二量体促進性「K−コイル」ドメイン(配列番号8):
KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE
を含むように設計される。このような荷電されたドメインの存在は、第一のポリペプチドと第二のポリペプチドとの間の会合を促進し、これによってヘテロ二量体化が助長される。第一および第二のポリペプチド鎖で使用されるコイルが異なっており、これによってこれらのポリペプチド鎖の間のヘテロ二量体化が助長される限りは、どちらのコイルがどちらの鎖に提供されるかは重要ではない。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGK
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGK
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQEIS GYLSWLQQKP GKAPRRLIYA
ASTLDSGVPS RFSGSESGTE FTLTISSLQP EDFATYYCLQ YFSYPLTFGG
GTKVEIK
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS DAWMDWVRQA PGKGLEWVAE
IRNKAKNHAT YYAESVIGRF TISRDDAKNS LYLQMNSLRA EDTAVYYCGA
LGLDYWGQGT LVTVSS
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSLL DSDGKTYLNW FQQRPGQSPN
RLIYLVSKLD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
LTFGGGTKLE IK
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGM
IDPSDSETHY NQKFKDRVTM TTDTSTSTAY MELRSLRSDD TAVYYCARAM
GYWGQGTTVT VSS
DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED
PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK
CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGKAPS SSPMEDIQMT QSPSSLSASV
GDRVTITCRA SQEISGYLSW LQQKPGKAPR RLIYAASTLD SGVPSRFSGS
ESGTEFTLTI SSLQPEDFAT YYCLQYFSYP LTFGGGTKVE IKGGGSGGGG
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGM
IDPSDSETHY NQKFKDRVTM TTDTSTSTAY MELRSLRSDD TAVYYCARAM
GYWGQGTTVT VSSGGCGGGE VAALEKEVAA LEKEVAALEK EVAALEKGGG
NS
gacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagccgcggggggaccgt
cagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccc
tgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttc
aactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggagg
agcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccagga
ctggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc
cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgt
acaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgtggtg
cctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatggg
cagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctcct
tcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgt
cttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagc
ctctccctgtctccgggtaaagccccttccagctcccctatggaagacatccaga
tgacccagtctccatcctccttatctgcctctgtgggagatagagtcaccatcac
ttgtcgggcaagtcaggaaattagtggttacttaagctggctgcagcagaaacca
ggcaaggcccctagacgcctgatctacgccgcatccactttagattctggtgtcc
catccaggttcagtggcagtgagtctgggaccgagttcaccctcaccatcagcag
ccttcagcctgaagattttgcaacctattactgtctacaatattttagttatccg
ctcacgttcggaggggggaccaaggtggaaataaaaggaggcggatccggcggcg
gaggccaggttcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggcgcctc
agtgaaggtctcctgcaaggcttctggttacacctttaccagctactggatgaac
tgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatcggaatgattgatcctt
cagacagtgaaactcactacaatcaaaagttcaaggacagagtcaccatgaccac
agacacatccacgagcacagcctacatggagctgaggagcctgagatctgacgac
acggccgtgtattactgtgcgagagctatgggctactgggggcaagggaccacgg
tcaccgtctcctccggaggatgtggcggtggagaagtggccgcactggagaaaga
ggttgctgctttggagaaggaggtcgctgcacttgaaaaggaggtcgcagccctg
gagaaaggcggcgggaactct
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSLL DSDGKTYLNW FQQRPGQSPN
RLIYLVSKLD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
LTFGGGTKLE IKGGGSGGGG EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS
DAWMDWVRQA PGKGLEWVAE IRNKAKNHAT YYAESVIGRF TISRDDAKNS
LYLQMNSLRA EDTAVYYCGA LGLDYWGQGT LVTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
gatgttgtgatgactcagtctccactctccctgcccgtcacccttggacagccgg
cctccatctcctgcaagtcaagtcagagcctcttagatagtgatggaaagacata
tttgaattggtttcagcagaggccaggccaatctccaaaccgcctaatttatctg
gtgtctaaactggactctggggtcccagacagattcagcggcagtgggtcaggca
ctgatttcacactgaaaatcagcagggtggaggctgaggatgttggggtttatta
ctgctggcaaggtacacattttccgctcacgttcggcggagggaccaagcttgag
atcaaaggaggcggatccggcggcggaggcgaagtgcagcttgtggagtctggag
gaggcttggtgcaacctggaggatccctgagactctcttgtgccgcctctggatt
cacttttagtgacgcctggatggactgggtccgtcaggccccaggcaaggggctt
gagtgggttgctgaaattagaaacaaagctaaaaatcatgcaacatactatgctg
agtctgtgatagggaggttcaccatctcaagagatgacgccaaaaacagtctgta
cctgcaaatgaacagcttaagagctgaagacactgccgtgtattactgtggggct
ctgggccttgactactggggccaaggcaccctggtgaccgtctcctccggaggat
gtggcggtggaaaagtggccgcactgaaggagaaagttgctgctttgaaagagaa
ggtcgccgcacttaaggaaaaggtcgcagccctgaaagag
DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED
PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK
CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG
NVFSCSVMHE ALHNRYTQKS LSLSPGK
gacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagccgcggggggaccgt
cagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccc
tgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttc
aactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggagg
agcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccagga
ctggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc
cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgt
acaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgagttg
cgcagtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatggg
cagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctcct
tcttcctcgtcagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgt
cttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccgctacacgcagaagagc
ctctccctgtctccgggtaaa
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLIDNAKS AEGVKALID EILAALP
本発明の他のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディ分子を、図2に模式的に示す。このような他のCD32B×CD79bのFcダイアボディ分子は、3つのポリペプチド鎖を保有しており、第一のポリペプチド鎖および第二のポリペプチド鎖は互いに共有結合され、第一のポリペプチド鎖および第三のポリペプチド鎖は互いに結合される。他のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディ分子は、好ましいCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディ分子におけるドメインの順序に対して、ドメインの順序が異なる。しかし、好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディの場合のように、他のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディの第一のポリペプチド鎖のVLドメインは、他のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディの第二のポリペプチド鎖のVHドメインと相互作用して、第一の抗原に特異的である第一の機能的な抗原結合部位を形成する(すなわち、CD32BまたはCD79bのいずれか)。同様に、他のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディの第二のポリペプチド鎖のVLドメインは、他のCD32B×CD79bの二重特異性の一価のFcダイアボディの第一のポリペプチド鎖のVHドメインと相互作用して、第二の抗原に特異的である第二の機能的な抗原結合部位を形成する(すなわち、第一の抗原が特定されることにより決まるCD79bまたはCD32Bのいずれか)。従って、第一および第二のポリペプチド鎖のVLドメインおよびVHドメインの選択は、2つのポリペプチド鎖が協働でCD32BおよびCD79bに結合し得るVLドメインおよびVHドメインを含むように調整される(すなわち、それらは、VLCD32B/VHCD32BおよびVLCD79b/VHCD79bを含む)(図2)。各々のこのようなVLドメインおよびVHドメイン、ならびにそれらを隔てる介在するリンカーは、まとめて分子の抗原−結合ドメインと呼ばれる。
本発明の組成物は、薬学的処方物の製造に有用なバルクの薬物組成物(例えば、不純な組成物または無菌でない組成物)および単位剤形の調製に用いられ得る薬学的組成物(すなわち、被験体または患者に対する投与に適切な組成物)を含む。このような組成物は、予防上または治療上有効な量の本発明のCD32B×CD79bのFcダイアボディを含み、特に、本明細書に開示される任意のCD32B×CD79bのFcダイアボディまたはこのような剤の組み合わせ、ならびに薬学的に許容され得る担体を含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防上または治療上有効な量の1種以上の本発明の分子、および薬学的に許容され得る担体を含む。
本発明のCD32B×CD79bのFcダイアボディは、CD79bの発現に関連するかもしくはそれによって特徴付けられるか、または疾患に対するB細胞成分を有する、任意の疾患もしくは状態を処置する能力を有する。従って、限定するものではないが、このような分子を含んでいる薬学的組成物は、自己免疫または炎症性の疾患または状態の診断または処置において使用され得る。
本発明の組成物は、被験体に対して有効量の本発明の薬学的組成物を投与することによる、疾患、障害または感染に関連する1つ以上の症状の処置、予防および緩和のために提供され得る。好ましい局面では、このような組成物は実質的に精製される(すなわち、その効果を制限するか、または望ましくない副作用を生じる物質を実質的に含まない)。特定の実施形態では、被験体とは、動物、好ましくは、哺乳動物、例えば、非霊長類(例えば、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類など)、または霊長類(例えば、カニクイザルなどのサル、ヒトなど)である。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
表1は、発現されて精製された、好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディのポリペプチド鎖の配列のリストを含む。さらに、2つの対照ダイアボディを生成した。1つは、CD32BおよびFITCについて二重特異性の一価のダイアボディであり、2つ目は、CD79bおよびFITCについて二重特異性の一価のダイアボディである。
CD32B×CD79b(ABD)ダイアボディは、N末端からC末端方向へ向かって、CD32Bに結合する抗体のVLドメイン(VLCD32B)、リンカー2、CD79bに結合する抗体のVHドメイン(VHCD79b)、リンカー3、E−コイルドメイン、リンカー5、アルブミン結合ドメインおよびC末端を含む第一のポリペプチド鎖から形成される。第二のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、CD79bに結合する抗体のVLドメイン(VLCD79b)、リンカー2、CD32Bに結合する抗体のVHドメイン(VHCD32B)、リンカー3、K−コイルドメインおよびC末端を含む。このようなポリペプチドのアミノ酸配列は以下のとおりである。
第一のポリペプチド鎖のアミノ酸配列(配列番号20):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQEIS GYLSWLQQKP GKAPRRLIYA
ASTLDSGVPS RFSGSESGTE FTLTISSLQP EDFATYYCLQ YFSYPLTFGG
GTKVEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWMN
WVRQAPGQGL EWIGMIDPSD SETHYNQKFK DRVTMTTDTS TSTAYMELRS
LRSDDTAVYY CARAMGYWGQ GTTVTVSSGG CGGGEVAALE KEVAALEKEV
AALEKEVAAL EKGGGSLAEA KVLANRELDK YGVSDYYKNL IDNAKSAEGV
KALIDEILAA LP
第二のポリペプチド鎖のアミノ酸配列(配列番号21):
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSLL DSDGKTYLNW FQQRPGQSPN
RLIYLVSKLD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
LTFGGGTKLE IKGGGSGGGG EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS
DAWMDWVRQA PGKGLEWVAE IRNKAKNHAT YYAESVIGRF TISRDDAKNS
LYLQMNSLRA EDTAVYYCGA LGLDYWGQGT LVTVSSGGCG GGKVAALKEK
VAALKEKVAA LKEKVAALKE
CD32B×CD79bダイアボディは、CD32B×CD79b(ABD)ダイアボディとは、アルブミン結合ドメインを有さないと言う点で異なる。従って、このようなダイアボディは、N末端からC末端方向へ向かって、CD32Bに結合する抗体のVLドメイン(VLCD32B)、リンカー2、CD79bに結合する抗体のVHドメイン(VHCD79b)、リンカー3、E−コイルドメイン、およびC末端を含む第一のポリペプチド鎖から形成される。第二のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、CD79bに結合する抗体のVLドメイン(VLCD79b)、リンカー2、CD32Bに結合する抗体のVHドメイン(VHCD32B)、リンカー3、K−コイルドメインおよびC末端を含む。このダイアボディの第一のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、以下のとおりである(配列番号22)。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQEIS GYLSWLQQKP GKAPRRLIYA
ASTLDSGVPS RFSGSESGTE FTLTISSLQP EDFATYYCLQ YFSYPLTFGG
GTKVEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWMN
WVRQAPGQGL EWIGMIDPSD SETHYNQKFK DRVTMTTDTS TSTAYMELRS
LRSDDTAVYY CARAMGYWGQ GTTVTVSSGG CGGGEVAALE KEVAALEKEV
AALEKEVAAL EK
このダイアボディの第二のポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、上記で示される配列番号21である。
本発明のCD32B×CD79bのFcダイアボディが、免疫系を弱めるか、または阻害する能力をさらに実証するために、上記の好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディを、2つのドナーから得た初代ヒトB細胞の存在下でインキュベートした。増殖は、ヤギ抗ヒトIgM Fc μF(ab)2(5μg/ml)および種々の濃度のCD32B×CD79bのFcダイアボディまたはCD32B×CD79bのABDダイアボディのいずれかの存在下で、48時間後に、3H−TdRの取り込みによってモニターした。その結果を、図3A(ドナー1)および図3B(ドナー2)に示しており、その結果は、CD32B×CD79bのFcダイアボディまたはCD32B×CD79b(ABD)ダイアボディの存在下におけるB細胞増殖の顕著な低下を示している。
本発明のCD32B×CD79bのFcダイアボディが、B細胞による免疫系のシグナル伝達を減弱させるまたは阻害する能力をさらに実証するために、精製されたナイーブB細胞または記憶B細胞を、ヤギ抗ヒトIgM Fcμ(抗μ)(30μg/ml)単独の存在下で、または追加して上記の好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディの存在下で、30分間インキュベートした。図4A(ナイーブB細胞)および図4B(記憶B細胞)に示されるとおり、好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディ、CD32B×CD79b(ABD)ダイアボディ、またはCD32B×CD79bダイアボディの存在は、全てがB細胞シグナル伝達を顕著に低下させた。
本発明のCD32B×CD79bのFcダイアボディが、B細胞による免疫系のシグナル伝達を減弱させるまたは阻害する能力をさらに実証するために、全身性エリテマトーデス(SLE)に罹患している患者のB細胞を、ヤギ抗ヒトIgM Fcμ(抗μ)単独の存在下で、または追加して上記の好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディの存在下で、インキュベートした。増殖は、3H−TdRの取り込みによってモニターした。
本発明のCD32B×CD79bのFcダイアボディが、B細胞による免疫系のシグナル伝達を減弱させるまたは阻害する能力をさらに実証するために、ヒトPBMCを、免疫欠損のNSGマウスに注射した(Agliano、A.ら、(2008)「Human Acute Leukemia Cells Injected In NOD/Ltsz-Scid/IL-2Rgamma Null Mice Generate A Faster And More Efficient Disease Compared To Other NOD/Scid-Related Strains」、Int.J.Cancer 123(9):2222−2227;Sanchez、P.V.ら、(2009)「A Robust Xenotransplantation Model For Acute Myeloid Leukemia」、Leukemia 23(11):2109−2117;Racki、W.J.ら、(2010)「NOD-Scid IL2rgamma(Null) Mouse Model Of Human Skin Transplantation And Allograft Rejection」、Transplantation 89(5):527−536;Choi、B.ら、(2011)「Human B Cell Development And Antibody Production In Humanized NOD/SCID/IL-2Rγ(Null)(NSG) Mice Conditioned By Busulfan」、J.Clin.Immunol.31(2):253−264;Sartelet、H.ら、(2012)「Description Of A New Xenograft Model Of Metastatic Neuroblastoma Using NOD/SCID/Il2rg Null(NSG) Mice」、In Vivo 26(1):19−29;Spranger、S.ら、(2012)「NOD/scid IL-2Rg(null)Mice:A Preclinical Model System To Evaluate Human Dendritic Cell-Based Vaccine Strategies in vivo」、J.Transl.Med.10:30;von Bonin、M.ら、(2013)「in vivo Expansion Of Co-Transplanted T Cells Impacts On Tumor Re-Initiating Activity Of Human Acute Myeloid Leukemia In NSG Mice」、PLoS One.8(4):e60680)。動物には、対照ビヒクル(100μlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)/動物、q3d×2週)、上記の好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディ(100μl/動物、q3d×2週)、またはCD32B×CD79bダイアボディ(2つのポリペプチド鎖のみから構成されており、かつアルブミン結合ドメインを含んでいる)を投与した。血漿は、その両方とも移植片対宿主病の発現の指標である、ヒトIgM(図6A)またはヒトIgG(図6B)の存在下で7日および14日にELISAによってアッセイした。
本発明のCD32B×CD79bのFcダイアボディが、B細胞による免疫系のシグナル伝達を減弱させるまたは阻害する能力をさらに実証するために、ヒトPBMC(5×106細胞、静脈内注射)を免疫不全のNOD.scid IL2rγヌル(null)NSGマウスに注射した。動物に、対照ビヒクル(100μlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)/動物)、上記の好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディ(5mg/kgまたは10mg/kgのいずれか)または抗CD20抗体(リツキシマブ;5mg/kg;1回用量)を投与した。マウスの累積的生存を経時的に測定した。図7に示されるとおり、好ましいCD32B×CD79bのFcダイアボディのいずれかの用量を投与されている動物は、PCS対照またはリツキシマブのいずれかを投与されているマウスに対して生存の顕著な向上を示した。
Claims (13)
- 二重特異性の一価のFcダイアボディであって、前記二重特異性の一価のFcダイアボディは、CD32BのエピトープおよびCD79bのエピトープに対して特異的に結合することができ、かつIgGのFcドメインを保有しており、前記二重特異性の一価のFcダイアボディは、第一のポリペプチド鎖、第二のポリペプチド鎖および第三のポリペプチド鎖を含み、前記第一のポリペプチド鎖および前記第二のポリペプチド鎖は互いに共有結合され、前記第一のポリペプチド鎖および前記第三のポリペプチド鎖は互いに共有結合され、かつ:
A.前記第一のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって:
i.ドメイン1であって:
(1)システイン含有ペプチド(配列番号1)を含むサブドメイン(1A);および
(2)IgG免疫グロブリンFc領域のCH2ドメインおよびCH3ドメインを有するIgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(1B);
を含むドメイン1と;
ii.ドメイン2であって:
(1)CD32Bに結合し得るモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD32B)(配列番号11)を含むサブドメイン(2A);および
(2)CD79bに結合し得るモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD79b)(配列番号14)を含むサブドメイン(2B);
を含んでおり、前記サブドメイン(2A)および(2B)が、ペプチドリンカー(リンカー2)(配列番号4)によって相互に隔てられているドメイン2と;
iii.ドメイン3であって、前記ドメイン3は、E−コイルドメイン(配列番号7)またはK−コイルドメイン(配列番号8)であり、前記ドメイン3は、前記ドメイン2からペプチドリンカー(配列番号5)によって隔てられているドメイン3と;および
iv.C末端スペーサーペプチド(配列番号6)と;
を含み;
B.前記第二のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって:
i.ドメイン1であって:
(1)CD79bに結合し得るモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD79b)(配列番号13)を含むサブドメイン(1A);および
(2)CD32Bに結合し得るモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD32B)(配列番号12)を含むサブドメイン(1B);
を含んでおり、前記サブドメイン(1A)および(1B)が、ペプチドリンカー(リンカー2)(配列番号4)によって相互に隔てられているドメイン1と;
ii.ドメイン2であって、前記ドメイン2は、K−コイルドメイン(配列番号8)またはE−コイルドメイン(配列番号7)であり、前記ドメイン2は、前記ドメイン1からペプチドリンカー(配列番号5)によって隔てられており;かつ前記第一のポリペプチド鎖の前記ドメイン3と、前記第二のポリペプチド鎖の前記ドメイン2は、両方E−コイルドメインでも、両方K−コイルドメインでもないドメイン2と;
を含んでおり;ならびに
C.前記第三のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、ドメイン1を含み、前記ドメイン1は:
(1)システイン含有ペプチド(配列番号1)を含むサブドメイン(1A);および
(2)IgG免疫グロブリンFc領域のCH2ドメインおよびCH3ドメインを有するIgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(1B);
を含み;かつ:
(a)前記第一のポリペプチド鎖および前記第三のポリペプチド鎖のIgGのFcドメインの前記ポリペプチド部分は、IgGのFcドメインを形成し;
(b)前記第一のポリペプチド鎖の前記VLドメインおよび前記第二のポリペプチド鎖の前記VHドメインが、CD32Bのエピトープに対して特異的に結合し得る抗原結合ドメインを形成し;および
(c)前記第一のポリペプチド鎖の前記VHドメインおよび前記第二のポリペプチド鎖の前記VLドメインが、CD79bのエピトープに対して特異的に結合し得る抗原結合ドメインを形成する、二重特異性の一価のFcダイアボディ。 - 前記第一のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(1B)が、前記第三のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(1B)の配列とは異なる配列を含む、請求項1に記載の二重特異性の一価のFcダイアボディ。
- 前記第一のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(1B)が、配列番号9のアミノ酸配列を有し、前記第三のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(1B)が、配列番号10のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の二重特異性の一価のFcダイアボディ。
- 前記第一のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(1B)が、配列番号10のアミノ酸配列を有し、前記第三のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(1B)が、配列番号9のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の二重特異性の一価のFcダイアボディ。
- 前記第一のポリペプチド鎖の前記ドメイン1および/または前記第三のポリペプチド鎖の前記ドメイン1が、Fcγ受容体に対する結合の変化を示す改変体CH2−CH3配列を含む、請求項1または2に記載の二重特異性の一価のFcダイアボディ。
- 前記第一のポリペプチド鎖の前記ドメイン3が、E−コイル(配列番号7)を含み、かつ前記第二のポリペプチド鎖の前記ドメイン2が、K−コイル(配列番号8)を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重特異性の一価のFcダイアボディ。
- 前記第一のポリペプチド鎖の前記ドメイン3が、K−コイル(配列番号8)を含み、かつ前記第二のポリペプチド鎖の前記ドメイン2が、E−コイル(配列番号7)を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重特異性の一価のFcダイアボディ。
- 二重特異性の一価のFcダイアボディであって、前記二重特異性の一価のFcダイアボディが、CD32BのエピトープおよびCD79bのエピトープに対して特異的に結合することができ、かつIgGのFcドメインを保有し、前記二重特異性の一価のFcダイアボディが:
(1)配列番号15のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド鎖と;
(2)配列番号16のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチド鎖と;および
(3)配列番号17のアミノ酸配列を有する第三のポリペプチド鎖であって、前記第三のポリペプチド鎖のアミノ酸残基1〜10が、ペプチド1(配列番号1)であり、前記第三のポリペプチド鎖のアミノ酸残基11〜227が、IgG抗体のFc領域のCH2ドメインおよびCH3ドメイン(配列番号10)であり;
前記第一のポリペプチド鎖および前記第二のポリペプチド鎖が第一のジスルフィド結合によって互いに共有結合され、前記第一のポリペプチド鎖および前記第三のポリペプチド鎖が第二のジスルフィド結合によって互いに共有結合される、二重特異性の一価のFcダイアボディ。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の二重特異性の一価のFcダイアボディ、および生理学的に許容され得る担体を含んでいる、薬学的組成物。
- 炎症性の疾患または状態の処置における、請求項9に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記炎症性の疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項10に記載の使用。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)である、請求項10に記載の使用。
- 前記炎症性の疾患または状態が移植片対宿主病(GvHD)である、請求項10に記載の使用。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361864217P | 2013-08-09 | 2013-08-09 | |
US61/864,217 | 2013-08-09 | ||
US201361866416P | 2013-08-15 | 2013-08-15 | |
US61/866,416 | 2013-08-15 | ||
US201361869519P | 2013-08-23 | 2013-08-23 | |
US61/869,519 | 2013-08-23 | ||
US201361907525P | 2013-11-22 | 2013-11-22 | |
US61/907,525 | 2013-11-22 | ||
PCT/US2014/049848 WO2015021089A1 (en) | 2013-08-09 | 2014-08-06 | Bi-specific monovalent fc diabodies that are capable of binding cd32b and cd79b and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016527314A true JP2016527314A (ja) | 2016-09-08 |
JP2016527314A5 JP2016527314A5 (ja) | 2017-09-07 |
JP6395834B2 JP6395834B2 (ja) | 2018-09-26 |
Family
ID=52461888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016533386A Active JP6395834B2 (ja) | 2013-08-09 | 2014-08-06 | CD32BおよびCD79bに結合可能な二重特異性の一価のFcダイアボディ、ならびにその使用 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10344092B2 (ja) |
EP (1) | EP3030264B1 (ja) |
JP (1) | JP6395834B2 (ja) |
KR (1) | KR102294018B1 (ja) |
CN (2) | CN112898432B (ja) |
AU (1) | AU2014306105B2 (ja) |
CA (1) | CA2920021C (ja) |
CL (1) | CL2016000293A1 (ja) |
DK (1) | DK3030264T3 (ja) |
DO (1) | DOP2016000044A (ja) |
EA (1) | EA033658B1 (ja) |
ES (1) | ES2720730T3 (ja) |
GE (1) | GEP201706794B (ja) |
HU (1) | HUE043229T2 (ja) |
IL (1) | IL244009B (ja) |
MX (1) | MX2016001741A (ja) |
PE (1) | PE20160508A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500242A1 (ja) |
PL (1) | PL3030264T4 (ja) |
PT (1) | PT3030264T (ja) |
SG (1) | SG11201600855VA (ja) |
TN (1) | TN2016000042A1 (ja) |
TW (1) | TW201536805A (ja) |
UA (1) | UA116479C2 (ja) |
WO (1) | WO2015021089A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019535011A (ja) * | 2016-09-30 | 2019-12-05 | セントレ ナショナル デ ラ レセルシュ シャンティフィク | 細胞マーカー |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
EP3045475B1 (en) * | 2008-04-02 | 2017-10-04 | MacroGenics, Inc. | Bcr-complex-specific antibodies and methods of using same |
EP2840091A1 (en) * | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
GB201409558D0 (en) | 2014-05-29 | 2014-07-16 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
GB201412658D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
SG11201700885SA (en) | 2014-08-06 | 2017-03-30 | Astellas Pharma Inc | NOVEL ANTI-HUMAN Igβ ANTIBODY |
CN106795223B (zh) | 2014-08-13 | 2021-05-04 | 苏伯利莫尔公司 | 针对Fcγ受体IIB及Fcε受体的抗体 |
SG11201702544WA (en) * | 2014-09-29 | 2017-04-27 | Univ Duke | Bispecific molecules comprising an hiv-1 envelope targeting arm |
AU2016232693B2 (en) | 2015-03-19 | 2021-08-12 | Duke University | HIV-1 neutralizing antibodies and uses thereof |
US10450368B2 (en) | 2015-03-19 | 2019-10-22 | Duke University | HIV-1 neutralizing antibodies and uses thereof (CD4bs antibodies) |
WO2016149710A2 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Duke University | Hiv-1 neutralizing antibodies and uses thereof |
WO2016149698A2 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Duke University | Hiv-1 neutralizing antibodies and uses thereof (v3 antibodies) |
WO2017011413A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Duke University | Bispecific molecules comprising an hiv-1 envelope targeting arm |
WO2017011414A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Duke University | Bispecific molecules comprising an hiv-1 envelope targeting arm |
GB201601075D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies molecules |
GB201601077D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecule |
GB201601073D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
PE20181066A1 (es) * | 2015-08-17 | 2018-07-04 | Macrogenics Inc | Diacuerpos monovalentes biespecificos que son capaces de unirse a b7-h3 y cd3, y usos de los mismos |
GB201521383D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech | Method |
GB201521382D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521393D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521391D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521389D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
TW201730212A (zh) * | 2016-02-17 | 2017-09-01 | 宏觀基因股份有限公司 | Ror1-結合分子及其使用方法 |
AU2017278329A1 (en) * | 2016-06-07 | 2019-01-03 | Macrogenics, Inc. | Methods for the use of CD32B x CD79B-binding molecules in the treatment of inflammatory diseases and disorders |
CN110325209A (zh) | 2017-02-24 | 2019-10-11 | 宏观基因有限公司 | 能够结合cd137和肿瘤抗原的双特异性结合分子及其用途 |
RU2020122822A (ru) | 2017-12-12 | 2022-01-13 | Макродженикс, Инк. | Биспецифичные связывающие cd16 молекулы и их применение при лечении заболеваний |
JP7337079B2 (ja) | 2018-02-15 | 2023-09-01 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型cd3結合ドメイン、及び疾患の治療のための併用療法におけるその使用 |
AU2019269383A1 (en) * | 2018-05-18 | 2020-12-10 | Duke University | Optimized GP41-binding molecules and uses thereof |
BR112022001699A2 (pt) * | 2019-07-30 | 2022-05-24 | Provention Bio Inc | Métodos e composições para reduzir imunogenicidade através de inibidores não deplecionais de célula b |
JP2022543669A (ja) | 2019-08-08 | 2022-10-13 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 新規抗原結合分子フォーマット |
EP4132582A1 (en) * | 2020-04-10 | 2023-02-15 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Targeted reduction of activated immune cells |
KR20230113312A (ko) * | 2020-11-01 | 2023-07-28 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 루푸스 치료 방법 및 조성물 |
WO2023122798A2 (en) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for treating barth syndrome |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012512894A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディ及びその使用 |
WO2012162068A2 (en) * | 2011-05-21 | 2012-11-29 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
JP2013540696A (ja) * | 2010-08-02 | 2013-11-07 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディおよびその使用 |
JP2016512557A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-04-28 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 活性化受容体を発現する免疫エフェクター細胞およびウイルス感染した細胞が発現する抗原に対して免疫反応性である二重特異性分子ならびにその使用 |
JP2017504577A (ja) * | 2013-08-23 | 2017-02-09 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | Cd123及びcd3に結合できる二重特異性1価ダイアボディ、並びにその使用 |
Family Cites Families (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US192737A (en) | 1877-07-03 | Improvement in corn-planters | ||
ATE37983T1 (de) | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
US4752601A (en) | 1983-08-12 | 1988-06-21 | Immunetech Pharmaceuticals | Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin FC receptors |
US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US5985599A (en) | 1986-05-29 | 1999-11-16 | The Austin Research Institute | FC receptor for immunoglobulin |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US4800078A (en) | 1987-05-28 | 1989-01-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Immunotherapeutic method of treating respiratory disease by intranasal administration of Igb |
US4880078A (en) | 1987-06-29 | 1989-11-14 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Exhaust muffler |
JP3095168B2 (ja) | 1988-02-05 | 2000-10-03 | エル. モリソン,シェリー | ドメイン‐変性不変部を有する抗体 |
US5169933A (en) | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
US5576184A (en) | 1988-09-06 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
GB8916400D0 (en) | 1989-07-18 | 1989-09-06 | Dynal As | Modified igg3 |
WO1991005548A1 (en) | 1989-10-10 | 1991-05-02 | Pitman-Moore, Inc. | Sustained release composition for macromolecular proteins |
JP2571874B2 (ja) | 1989-11-06 | 1997-01-16 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド | タンパク質マイクロスフェア組成物 |
US5364930A (en) | 1990-10-16 | 1994-11-15 | Northwestern University | Synthetic C1q peptide fragments |
GB9105245D0 (en) | 1991-03-12 | 1991-04-24 | Lynxvale Ltd | Binding molecules |
ES2181673T3 (es) | 1991-05-01 | 2003-03-01 | Jackson H M Found Military Med | Procedimiento de tratamiento de las enfermedades respiratorias infecciosas. |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
US5223408A (en) | 1991-07-11 | 1993-06-29 | Genentech, Inc. | Method for making variant secreted proteins with altered properties |
AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
CA2118508A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Elizabeth S. Ward | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
GB9225453D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Medical Res Council | Binding proteins |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
PT682710E (pt) | 1993-02-10 | 2004-03-31 | Unilever Nv | Processo de isolamento utilizando proteinas imobilizadas com capacidades de ligacao especificas |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
WO1995004069A1 (en) | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Affymax Technologies N.V. | Biotinylation of proteins |
GB9316989D0 (en) | 1993-08-16 | 1993-09-29 | Lynxvale Ltd | Binding molecules |
WO1995031483A1 (en) | 1994-05-13 | 1995-11-23 | Eclagen Limited | Improvements in or relating to peptide delivery |
JPH10511957A (ja) | 1995-01-05 | 1998-11-17 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン | 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法 |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
AU710347B2 (en) | 1995-08-31 | 1999-09-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
US5942328A (en) | 1996-02-29 | 1999-08-24 | International Business Machines Corporation | Low dielectric constant amorphous fluorinated carbon and method of preparation |
DK0885002T3 (da) | 1996-03-04 | 2011-08-22 | Penn State Res Found | Materialer og fremgangsmåder til forøgelse af cellulær internalisering |
CA2249195A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US6300065B1 (en) | 1996-05-31 | 2001-10-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Yeast cell surface display of proteins and uses thereof |
US6699658B1 (en) | 1996-05-31 | 2004-03-02 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Yeast cell surface display of proteins and uses thereof |
ES2300113T3 (es) | 1996-08-02 | 2008-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Un procedimiento para inhibir toxicidad inducida por inmunoglobulinas que resulta del uso de inmunoglobulinas en terapia y diagnostico in vivo. |
US6025485A (en) | 1997-02-14 | 2000-02-15 | Arcaris, Inc. | Methods and compositions for peptide libraries displayed on light-emitting scaffolds |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
ES2236832T3 (es) | 1997-01-16 | 2005-07-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparacion de particulas para inhalacion. |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
DE19721700C1 (de) | 1997-05-23 | 1998-11-19 | Deutsches Krebsforsch | Mutierter OKT3-Antikörper |
US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
CA2320403A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Lexigen Pharmaceuticals Corporation | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
US6455263B2 (en) | 1998-03-24 | 2002-09-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule library screening using FACS |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
CA2323757C (en) | 1998-04-02 | 2011-08-02 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
SE9802213D0 (sv) | 1998-06-18 | 1998-06-18 | Amersham Pharm Biotech Ab | A method for the removal/purification of serum albumins and means for use in the method |
AU747231B2 (en) | 1998-06-24 | 2002-05-09 | Alkermes, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
US20020142374A1 (en) | 1998-08-17 | 2002-10-03 | Michael Gallo | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
US7315786B2 (en) | 1998-10-16 | 2008-01-01 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
NZ539776A (en) | 1999-01-15 | 2006-12-22 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
DE19937264A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Deutsches Krebsforsch | F¶v¶-Antikörper-Konstrukte |
PL358215A1 (en) | 2000-03-24 | 2004-08-09 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the nkg2d receptor complex |
CA2410551A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw (Vib) | Heterodimeric fusion proteins |
EP2354149B1 (en) | 2000-12-12 | 2017-08-30 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
EP1497318A4 (en) | 2001-04-18 | 2006-03-01 | Dyax Corp | BINDING MOLECULES FOR FC ZONE POLYPEPTIDES |
WO2003030835A2 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Schering Corporation | Use of bispecific antibodies to regulate immune responses |
CA2463931A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-24 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secre Tary, Department Of Health And Human Services | Broadly cross-reactive neutralizing antibodies against human immunodeficiency virus selected by env-cd4-co-receptor complexes |
US20050142539A1 (en) | 2002-01-14 | 2005-06-30 | William Herman | Targeted ligands |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
AU2003217912A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Xencor | Antibody optimization |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
EP1354600A1 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-22 | Affimed Therapeutics AG | Antibody combination useful for tumor therapy |
CA2484182A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Genpat77 Pharmacogenetics Ag | Novel antibody binding tcr and tirc7 and its use in therapy and diagnosis |
DE60334453D1 (de) | 2002-05-30 | 2010-11-18 | Macrogenics Inc | Cd16a bindungsproteine und verwendung zur behandlung von immunkrankheiten |
CA2490009A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Dyax Corporation | Serum protein-associated target-specific ligands and identification method therefor |
US8044180B2 (en) | 2002-08-14 | 2011-10-25 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US20090017023A1 (en) | 2002-08-14 | 2009-01-15 | Macrogenics, Inc. | FcGammaRIIB Specific Antibodies and Methods of Use Thereof |
US8530627B2 (en) | 2002-08-14 | 2013-09-10 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8193318B2 (en) | 2002-08-14 | 2012-06-05 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8968730B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-03-03 | Macrogenics Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8946387B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-02-03 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8187593B2 (en) | 2002-08-14 | 2012-05-29 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
CA2495251C (en) | 2002-08-14 | 2018-03-06 | Macrogenics, Inc. | Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
ES2562177T3 (es) | 2002-09-27 | 2016-03-02 | Xencor Inc. | Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación |
AU2004204494B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-29 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
EP1596804A4 (en) | 2003-01-13 | 2008-02-06 | Macrogenics Inc | SOLUBLE FCyR FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE |
DE10303664A1 (de) | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Nemod Immuntherapie Ag | Erkennungsmoleküle zur Behandlung und Detektion von Tumoren |
US20050100543A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-05-12 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
JP4762156B2 (ja) | 2004-01-12 | 2011-08-31 | アプライド モレキュラー エボリューション,インコーポレイテッド | Fc領域変異体 |
MXPA06011425A (es) | 2004-03-31 | 2007-03-12 | Johnson & Johnson | Memiticuerpos de peptido-1 similar a glucagon de humano, composiciones, metodos y usos. |
EP1732613A2 (en) | 2004-04-06 | 2006-12-20 | Affibody AB | Use of serum albumin binding peptides conjugates for the preparation of a medicament |
KR20070038453A (ko) | 2004-04-16 | 2007-04-10 | 마크로제닉스, 인크. | FcγRIIB-특이적 항체 및 그의 사용 방법 |
US7521542B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-04-21 | Macrogenics, Inc. | Humanized FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
US7432419B2 (en) | 2004-05-14 | 2008-10-07 | Los Alamos National Security, Llc | Compositions and methods for the treatment of Pierce's disease |
US7632924B2 (en) | 2004-06-18 | 2009-12-15 | Ambrx, Inc. | Antigen-binding polypeptides and their uses |
ES2426817T3 (es) | 2004-08-04 | 2013-10-25 | Mentrik Biotech, Llc | Regiones Fc variantes |
AU2005335714B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
WO2006073921A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-13 | The Rockefeller University | Compositions and methods for enhanced dendritic cell maturation and function |
US20060193849A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Antisoma Plc | Biological materials and uses thereof |
ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
US9284375B2 (en) * | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US8663634B2 (en) | 2005-07-11 | 2014-03-04 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity |
DK2573114T3 (en) | 2005-08-10 | 2016-07-04 | Macrogenics Inc | The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same |
WO2007092772A2 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Inc. | Protein formulations |
EP2021029B1 (en) | 2006-05-26 | 2014-06-11 | MacroGenics, Inc. | Humanized fc gamma riib-specific antibodies and methods of use thereof |
EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
ES2599319T3 (es) | 2006-06-26 | 2017-02-01 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos específicos de Fc RIIB y métodos de uso de éstos |
US20080112961A1 (en) | 2006-10-09 | 2008-05-15 | Macrogenics, Inc. | Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same |
WO2008140603A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-11-20 | Macrogenics, Inc. | METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING |
EP3424951A1 (en) | 2007-06-21 | 2019-01-09 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
KR101747103B1 (ko) | 2009-06-26 | 2017-06-14 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 천연 면역글로불린 포맷을 가지는 용이하게 분리된 이중특이성 항체 |
JP5898082B2 (ja) | 2009-10-07 | 2016-04-06 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | フコシル化程度の変更により改良されたエフェクター機能を示すFc領域含有ポリペプチドおよびその使用法 |
WO2012109624A2 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof |
SI2714733T1 (sl) | 2011-05-21 | 2019-06-28 | Macrogenics, Inc. | CD3-vezavne molekule sposobne vezave na humani ali ne-humani CD3 |
-
2014
- 2014-06-08 UA UAA201601792A patent/UA116479C2/uk unknown
- 2014-08-06 PL PL14834798T patent/PL3030264T4/pl unknown
- 2014-08-06 TW TW103126989A patent/TW201536805A/zh unknown
- 2014-08-06 TN TN2016000042A patent/TN2016000042A1/en unknown
- 2014-08-06 CN CN202110078461.0A patent/CN112898432B/zh active Active
- 2014-08-06 EP EP14834798.2A patent/EP3030264B1/en active Active
- 2014-08-06 US US14/909,820 patent/US10344092B2/en active Active
- 2014-08-06 HU HUE14834798A patent/HUE043229T2/hu unknown
- 2014-08-06 CA CA2920021A patent/CA2920021C/en active Active
- 2014-08-06 ES ES14834798T patent/ES2720730T3/es active Active
- 2014-08-06 WO PCT/US2014/049848 patent/WO2015021089A1/en active Application Filing
- 2014-08-06 MX MX2016001741A patent/MX2016001741A/es active IP Right Grant
- 2014-08-06 DK DK14834798.2T patent/DK3030264T3/en active
- 2014-08-06 CN CN201480045937.9A patent/CN105611943B/zh active Active
- 2014-08-06 PT PT14834798T patent/PT3030264T/pt unknown
- 2014-08-06 KR KR1020167005947A patent/KR102294018B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-06 SG SG11201600855VA patent/SG11201600855VA/en unknown
- 2014-08-06 EA EA201690325A patent/EA033658B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-08-06 JP JP2016533386A patent/JP6395834B2/ja active Active
- 2014-08-06 PE PE2016000227A patent/PE20160508A1/es unknown
- 2014-08-06 GE GEAP201414076A patent/GEP201706794B/en unknown
- 2014-08-06 AU AU2014306105A patent/AU2014306105B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-04 PH PH12016500242A patent/PH12016500242A1/en unknown
- 2016-02-05 DO DO2016000044A patent/DOP2016000044A/es unknown
- 2016-02-05 CL CL2016000293A patent/CL2016000293A1/es unknown
- 2016-02-08 IL IL244009A patent/IL244009B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012512894A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディ及びその使用 |
JP2013540696A (ja) * | 2010-08-02 | 2013-11-07 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディおよびその使用 |
WO2012162068A2 (en) * | 2011-05-21 | 2012-11-29 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
JP2016512557A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-04-28 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 活性化受容体を発現する免疫エフェクター細胞およびウイルス感染した細胞が発現する抗原に対して免疫反応性である二重特異性分子ならびにその使用 |
JP2017504577A (ja) * | 2013-08-23 | 2017-02-09 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | Cd123及びcd3に結合できる二重特異性1価ダイアボディ、並びにその使用 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019535011A (ja) * | 2016-09-30 | 2019-12-05 | セントレ ナショナル デ ラ レセルシュ シャンティフィク | 細胞マーカー |
JP7083819B2 (ja) | 2016-09-30 | 2022-06-13 | セントレ ナショナル デ ラ レセルシュ シャンティフィク | 細胞マーカー |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6395834B2 (ja) | CD32BおよびCD79bに結合可能な二重特異性の一価のFcダイアボディ、ならびにその使用 | |
US11639386B2 (en) | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD19 and CD3, and uses thereof | |
US20210047426A1 (en) | Bi-Specific Monovalent Diabodies That are Capable of Binding CD123 and CD3, and Uses Thereof | |
EP3161004B1 (en) | Covalently bonded diabodies having immunoreactivity with pd-1 and lag-3, and methods of use thereof | |
JP6581985B2 (ja) | gpA33及びCD3に結合二重特異性1価ダイアボディ、並びにその使用 | |
KR102364383B1 (ko) | 삼중-특이적 결합 분자 및 그것의 사용 방법 | |
US20220372144A1 (en) | Bi-Specific Monovalent Fc Diabodies That Are Capable of Binding CD32B and CD79b and Uses Thereof | |
BR112016002738B1 (pt) | Diacorpo de fc monovalente biespecífico, composição farmacêutica, uso do diacorpo de fc monovalente biespecífico, e uso da composição farmacêutica |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170726 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170726 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180731 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180828 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6395834 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |