KR20230113312A - 루푸스 치료 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 명세서에서, 한 양상에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 비-고갈성 B 세포 억제제를 투여하는 것을 포함하는, B 세포 유발된 자가면역 및 알레르기성 질환, 예를 들어, 루푸스를 치료하는 방법이 개시된다. 관련 조성물 또한 제공된다.

Description

루푸스 치료 방법 및 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 11월 1일에 출원된 미국 가특허출원 제63/108,406호에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.

서열 목록

2021년 11월 1일에 생성되고 EFS-Web을 통해 제출된 파일명 “011002seq.txt”의 ASCII 텍스트 파일은 크기가 13,220바이트이며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 발명은 일반적으로 루푸스를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것으로, 특히, B 세포 억제제에 의한 치료에 관한 것이다.

배경

전신 홍반성 루푸스(SLE)는 생존, 장애, 및 삶의 질에 상당한 영향을 미치는 만성, 다기관 자가면역 질환이다. 이 질환은 주로 가임기 여성에게 영향을 주지만 모든 연령대가 영향을 받을 수 있다. 미국 루푸스 재단(LFA)에 따르면, 미국 전역에서 매년 16,000건 이상의 새로운 루푸스 사례가 보고되며, 미국에서 최소 150만 건, 전 세계적으로 500만 건의 유병률이 발생한다(LFA 2014).

SLE는 임상 양상과 질환 경과 모두에서 매우 다양하다(Bartels 2014). 질환의 동반이환 및 치료의 부작용은 SLE 환자의 이환율 및 사망 위험을 증가시킨다(Bertsias 2008). 루푸스의 병인 및 임상 경과에 대한 이해에 큰 진전이 있었고 전반적인 생존율이 개선되었음에도 불구하고, 루푸스 환자의 일반적인 예후는 질환의 높은 직간접 비용으로 인해 여전히 좋지 않다.

SLE는 여러 자가 항원에 대한 B 세포 및 자가항체의 병원성 하위 집합의 출현 및 지속을 특징으로 하며, 이는 피부, 관절 및 기타 조직에서 예측할 수 없는 염증 발적을 유발한다(Bartels 2014; Cancro 2009). 루푸스에 특화하여 개발된 승인된 치료법은 거의 없었으며 환자는 질환을 통제하기 위해 심각한 안전성 및 내약성 문제가 있는 오래되고 검증되지 않은 면역 조절제에 자주 의존해야 한다.

이와 같이, 루푸스의 치료 방법 및 조성물에 대한 수요가 존재한다.

요약

본 명세서에서, 한 양상에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 비-고갈성 B 세포 억제제를 투여하는 것을 포함하는, B 세포 유발된 자가면역 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어, 루푸스를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 건강한 대상체와 비교하여 CD32B 신호전달이 감소되어 있으며, 이 때 B 세포 억제제는 CD32B 신호전달이 감소됨에도 불구하고 CD32B를 작용시킬 수 있다.

비-고갈성 B 세포 억제제를 포함하는, B 세포 유발된 자가면역 및/또는 알레르기 질환, 예컨대, 루푸스의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 조성물이 본원에 또한 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 건강한 대상체와 비교하여 CD32B 신호전달이 감소되어 있는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이 때 B 세포 억제제는 CD32B 신호전달이 감소됨에도 불구하고 CD32B를 작용시킬 수 있다.

추가로 본 명세서는 B 세포 유발 자가면역 및/또는 알레르기 질환, 예컨대, 루푸스 치료용 약제의 제조를 위한 조성물의 용도를 개시하며, 이 때 상기 조성물은 비-고갈성인 B 세포 억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 건강한 대상체와 비교하여 CD32B 신호전달이 감소되어 있는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이 때 B 세포 억제제는 CD32B 신호전달이 감소됨에도 불구하고 CD32B를 작용시킬 수 있다.

일부 실시형태에서, B 세포 억제제는 CD32B의 에피토프 및 CD79B의 에피토프에 면역특이적으로 결합할 수 있는 CD32B x CD79B 이중특이성 항체이다. 일부 실시형태들에서, CD32B×CD79B 이중특이성 항체는 다음을 포함한다:

서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL_CD32B 도메인;

서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH_CD32B 도메인;

서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL_CD79B 도메인; 및

서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VH_CD79B 도메인.

일부 실시형태들에서, CD32B x CD79B 이중특이성 항체는 다음을 포함하는 Fc 디아바디이다:

서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 사슬;

서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬; 및

서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드 사슬.

일부 실시형태에서, Fc 디아바디는 약 5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 용량으로, 그리고 2 내지 8주 당 1회 투여의 투약 요법으로 총 2 내지 20회 투여동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc 디아바디는 약 5 내지 20 mg/kg의 용량으로, 그리고 2 내지 6주 마다 1회 투여의 투약 요법으로 총 5 내지 10회 투여 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc 디아바디는 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 2 내지 4주 마다 1회 투여의 투약 요법으로 총 6 내지 8회 투여 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc 디아바디는 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 4주 마다 1회 투여의 투약 요법으로 총 6회 투여 동안 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, Fc 디아바디는 정맥내 주입을 통해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc 디아바디는 약 1-10시간, 또는 약 2-4시간, 또는 약 2시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, Fc 디아바디는 4주마다 1회 10 mg/kg IV 또는 SC 상응하는 양으로 무기한으로(예를 들어, 만성 요법) 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 질환은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염(RA), 건선, 피부근염/다발성근염, 쇼그렌 증후군(SS), 원발성 혈관염(예: 류마티스성 다발근통/거대 세포 동맥염/베체트병), 이식편대숙주병(GVHD), 중증 근무력증, 천포창, 시신경척수염, 항-NMDA 수용체 뇌염, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 그레이브스 안병증, IgG4 관련 질환(IgG4-RD), 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 염증성 장질환(IBD) 및 크론병에서 선택될수 있다. 일부 실시형태에서, 질환은 전신성 홍반성 루푸스이다.

치료학적으로 유효한 단위 용량으로 제공되는(예를 들어, 포장된), 본원에 개시된 B 세포 억제제를 포함하는 약학 조성물 또한 본원에 제공된다. 본원에 개시된 투약 요법에 대한 지침이 또한 제공될 수 있다.

도면의 간단한 설명
특허 또는 출원 파일에는 컬러로 도시된 도면이 하나 이상 포함되어 있다. 컬러 도면(들)이 포함된 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청에 따라 및 필요한 수수료 지불 시 특허청에 의해 제공될 수 있다.
도 1: 반복 투약 시 용량 비례 PK.
도 2A-2B: PRV-3279를 반복 투여한 후 %(도 2A) 또는 전체(도 2B) B 세포에서 지속적인 감소가 없다.
도 3A-3B: 결합된 B 세포의 용량 의존적 비율(도 3A) 및 결합 강도(도 3B).
도 4A-4B: 지속적이고 용량 의존적인 IgM 감소(도 4A) 및 IgE 감소(도 4B).
도 5: ADA 발달의 시간 및 용량 의존적 억제.
도 6: 정상 대상체(패널 A) 또는 SLE 환자(패널 B)의 B 세포 억제.
도 7: 2a상 연구 설계의 개략도.

상세한 설명

본 명세서에서, 한 양상에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 비-고갈성인 B 세포의 기능적 억제제를 투여하는 것을 포함하는, B 세포 유발된 자가면역 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어, 루푸스를 치료하는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태들에서, B 세포 억제제는 미국 특허출원 공개공보 제 2016/0194396, WIPO 공개공보 WO 2015/021089 및 WO2017/214096에 개시된 것들과 같은 CD32B×CD79B 이중특이성 항체이며, 이들 각각은 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.

인간에서 CD32B의 다형성은 SLE의 유병률 증가와 관련이 있으며(Chen et al, Association of a transmembrane polymorphism of Fcgamma receptor IIb (FCGR2B) with systemic lupus erythematosus in Taiwanese patients. Arthritis Rheum. 2006;54(12):3908-3917), 적어도 루푸스 환자의 부분집합에서 CD32B 신호전달 감소의 증거가 존재한다(Floto et al, Loss of function of a lupus-associated FcgammaRIIb polymorphism through exclusion from lipid rafts. Nat Med. 2005;11(10):1056-1058). 놀랍게도, 본원에 개시된 바와 같이, PRV-3279는 루푸스 환자의 B 세포 기능을 건강한 대조군의 B 세포 기능과 동일한 정도로 억제할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, PRV-3279는 CD32B 신호전달 감소에도 불구하고 루푸스에서 CD32B 경로를 작용시키거나 활성화시킬 수 있다.

정의

편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 특정 용어들을 여기에 모아 설명한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다.

단어 “하나 (a 또는 an)”의 사용은, 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 “포함하는”과 함께 사용될 때, “하나 (one)”를 의미할 수 있으나 이는 또한 “하나 이상의”, “적어도 하나” 및 “하나 또는 이상”의 의미와 동일하다.

본 출원 전반에 걸쳐 용어 “약”은 한 수치가 장치의 고유한 오차 변화, 그 수치를 결정하기 위해 사용된 방법, 또는 연구 피험체들 중에 존재하는 변화를 포함함을 나타내기 위해 사용된다. 일반적으로 이 용어는 상황에 따라 대략 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% 이하의 가변성을 포함하는 것으로 한다.

용어 “실질적으로”는 50% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 가장 바람직하게는 90% 또는 95% 초과를 의미한다.

청구항에서 용어 “또는”의 사용은, 대안만을 지칭함이 또는 대안들이 서로 배타적임이 명확하게 표시되지 않는 한, “및/또는”을 의미하기 위해 사용되며, 본 명세서는 대안만 그리고 “및/또는”을 의미하는 정의를 뒷받침한다.

본 명세서 및 청구범위(들)에서 사용되는, 용어 “포함하는” (및 포함하는 것의 모든 형태, 예를 들어, “포함하다”), “가지는” (및 가지는 것의 모든 형태, 예를 들어, “가지다”), “비롯한” (및 비롯한 것의 모든 형태, 예를 들어, “비롯하다”) 또는 “함유하는” (및 함유하는 것의 모든 형태, 예를 들어, “함유하다”)은 포괄적이거나 개방적이며 언급되지 않은 추가적인 요소 또는 방법 단계들을 제외시키지 않는다. 본 명세서에서 논의된 임의의 실시형태는 본 발명의 임의의 방법, 시스템, 숙주 세포, 발현 벡터 및/또는 조성물과 관련하여 실시될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 조성물, 시스템, 숙주 세포 및/또는 벡터는 본 발명의 방법 및 단백질을 구현하기 위해 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 “~으로 본질적으로 구성되는”은 주어진 실시형태에 필요한 요소들을 지칭한다. 이 용어는 본 발명의 실시형태들의 기본적이고 신규한 또는 기능적 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소의 존재를 허용한다.

“~으로 구성된”이라는 용어는 본원에 기재된 조성물, 방법 및 이들의 각각의 구성요소를 지칭하며, 실시형태의 설명에서 인용되지 않은 임의의 요소를 제외시킨다.

용어 “예를 들어” 및 해당 약어 “예” (이탤릭체이든 아니든)의 사용은 언급되는 특정 용어가 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 참조되거나 인용되는 특정 예에 제한되는 것으로 의도되지 않는 본 발명의 대표적인 예 및 실시형태임을 의미한다.

본원에 사용된 “항체” 또는 “항체 분자”는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편을 지칭한다. 항체 분자는 항체 (예: 전장 항체) 및 항체 단편을 포함한다. 한 실시형태에서, 항체 분자는 전장 항체, 또는 전장 면역글로불린 사슬의 항원 결합 또는 기능적 단편을 포함한다. 예를 들어, 전장 항체는 자연적으로 발생하거나 정상적인 면역글로불린 유전자 단편 재조합 과정에 의해 형성되는 면역글로불린(Ig) 분자(예: IgG)이다. 실시형태들에서, 항체 분자는 항체 단편과 같은 면역글로불린 분자의 면역학적 활성, 항원-결합 부분을 지칭한다. 항체 단편, 예를 들어 기능적 단편은 항체의 일부, 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')₂, F(ab)₂, 가변 단편(Fv), 도메인 항체(dAb) 또는 단일 사슬 가변 단편(scFv)이다. 기능적 항체 단편은 온전한(예: 전장) 항체에 의해 인식되는 것과 동일한 항원에 결합한다. 용어 “항체 단편” 또는 “기능적 단편”은 또한 가변 영역들로 구성된 단리된 단편들, 예를 들어, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들로 구성된 “Fv” 단편 또는 경쇄 및 중쇄 가변 영역들이 펩티드 링커에 의해 연결되어 있는 재조합 단일 사슬 폴리펩티드 분자 (“scFv 단백질”)를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 항체 단편은 Fc 단편 또는 단일 아미노산 잔기와 같이 항원 결합 활성이 없는 항체의 부분을 포함하지 않는다. 예시적인 항체 분자는 전장 항체 및 항체 단편, 예를 들어, dAb(도메인 항체), 단일 사슬, Fab, Fab', 및 F(ab')₂ 단편, 및 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함한다. 용어 “Fab” 및 “Fab 단편”은 상호교환가능하게 사용되며 항체의 각 중쇄 및 경쇄의 하나의 불변 및 하나의 가변 도메인을 포함하는 영역, 즉, V_L, C_L, V_H, 및 C_H1을 지칭한다.

본원 전반에 걸쳐, IgG 중쇄의 불변 영역의 잔기 수는 본원에 참고문헌으로 포함되는 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5^th Ed. Public Health Service, NH1, MD (1991) (“Kabat”)에서와 같은 EU 색인의 수이다. 용어 “Kabat에서와 같은 EU 색인”은 인간 IgG1 EU 항체의 넘버링을 나타낸다. 면역글로불린의 성숙한 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인의 아미노산은 해당 사슬에서의 아미노산의 위치에 의해 지정된다. Kabat는 항체에 대한 수많은 아미노산 서열을 설명하고, 각 하위 그룹에 대한 아미노산 공통 서열을 식별하고, 각 아미노산에 잔기 번호를 할당하였으며, CDR들은 Kabat에 의해 정의된 바와 같이 식별된다 (Chothia, C. & Lesk, A. M. ((1987) “Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins,”. J. Mol. Biol. 196:901-917)에 정의된 CDR_H1은 5개 잔기가 더 일찍 시작되는 것으로 이해될 수 있다). Kabat의 넘버링 체계는 보존된 아미노산을 참조하여 문제의 항체를 Kabat의 공통 서열들 중 하나와 함께 정렬함으로써 그 개요서에 포함되지 않은 항체로까지 확장가능하다. 잔기 번호를 지정하는 이 방법은 해당 분야에서 표준이 되었으며 키메라 또는 인간화 변이체를 비롯한 다른 항체들에서 동등한 위치의 아미노산을 쉽게 식별한다. 예를 들어, 인간 항체 경쇄의 위치 50에 있는 아미노산은 마우스 항체 경쇄의 위치 50에 있는 아미노산과 동등한 위치를 차지한다.

실시형태에서, 항체 분자는 단일특이적이다, 예를 들어 단일 에피토프에 대한 결합 특이성을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 항체 분자는 다중특이적이며, 예를 들어, 이는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 항체 분자는 이중특이성 항체 분자이다.

용어 “이중특이성 항체 분자”, “디아바디” 및 “이 DART®” 단백질은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 하나 초과 (예를 들어, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상)의 에피토프 및/또는 항원에 대해 특이성을 갖는 항체 분자를 지칭한다. 일부 실시형태들에서, 항체는 미국 특허출원 공개공보 2016/0194396, WIPO 공개공보 WO 2015/021089 및 WO2017/214096에 개시된 것들과 같은 항원 결합 가능한 디아바디 또는 스캐폴드일 수 있으며, 이들 각 문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 일부 실시형태들에서, 항체는 CD32B × CD79B 이중특이성 항체 (즉, “CD32B x CD79B 디아바디”) 그리고 Fc 도메인을 추가적으로 포함하는 이러한 디아바디 (즉, “CD32B x CD79B Fc 디아바디”) 일 수 있다. 한 실시형태에서, 항체는 111.5 kDa의 분자량으로 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생산된 인간화 CD32B × CD79B DART® 단백질일 수 있다.

본원에 사용된 “항원”(Ag)은 모든 단백질 또는 펩티드를 포함하는 거대분자를 지칭한다. 일부 실시형태들에서, 항원은 예를 들어 특정 면역 세포의 활성화 및/또는 항체 생성을 포함하는 면역 반응을 유발할 수 있는 분자이다. 항원은 항체 생성에만 관여하는 것이 아니다. T 세포 수용체 또한 (펩티드 또는 펩티드 단편이 MHC 분자와 복합된 항원이기는 하지만) 항원을 인식했다. 거의 모든 단백질 또는 펩티드를 포함한 모든 거대분자는 항원이 될 수 있다. 항원은 또한 게놈 재조합체 또는 DNA로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 면역 반응을 유발할 수 있는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 부분 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA는 “항원”을 인코딩한다. 실시형태들에서, 항원은 유전자의 전장 뉴클레오티드 서열에 의해서만 인코딩될 필요가 없으며 항원이 유전자에 의해 인코딩될 필요도 전혀 없다. 실시형태에서, 항원은 생물학적 샘플, 예를 들어, 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 또는 다른 생물학적 성분을 포함하는 유체로부터 유래되거나 합성될 수 있다. 본원에서 사용되는 “종양 항원” 또는 상호교환적으로, “암 항원”은 면역 반응을 유발할 수 있는 암, 예를 들어 암 세포 또는 종양 미세환경 상에 존재하거나 이와 관련된 임의의 분자를 포함한다. 본원에서 사용되는 “면역 세포 항원”은 면역 반응을 유발할 수 있는 면역 세포 상에 존재하거나 이와 관련된 임의의 분자를 포함한다.

항체 분자의 “항원-결합 부위” 또는 “항원-결합 단편” 또는 “항원-결합 부분” (본원에서 상호교환가능하게 사용됨)은 항원 결합에 참여하는 항체 분자, 예를 들어, IgG와 같은 면역글로불린(Ig) 분자의 부분을 지칭한다. 일부 실시형태들에서, 항원 결합 부위는 중쇄(H) 및 경쇄(L)의 가변(V) 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 초가변 영역이라고 지칭되는, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 내 3개의 매우 상이한 스트레치들은 “프레임워크 영역” (FRs)이라 불리는 더욱 잘 보존된 연접 스트레치들 사이에 배치된다. FR은 면역글로불린의 초가변 영역들 사이에 그리고 이들에 인접하여 자연적으로 발견되는 아미노산 서열이다. 실시형태들에서, 하나의 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역과 중쇄의 3개의 초가변 영역은 3차원 공간에서 서로에 상대적으로 배치되어 결합된 항원의 3차원 표면에 상보적인 항원 결합 표면을 형성한다. 각각의 중쇄 및 경쇄의 3개의 초가변 영역을 “상보성 결정 영역” 또는 “CDR”이라 지칭한다. 프레임워크 영역 및 CDR은 예를 들어, Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, 및 Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917에 정의 및 기재되어 있다. 각각의 가변 사슬(예를 들어, 가변 중쇄 및 가변 경쇄)는 일반적으로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4의 아미노산 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 가변 경쇄(VL) CDR은 일반적으로 위치 27-32(CDR1), 50-56(CDR2), 및 91-97(CDR3)에 잔기를 포함하는 것으로 정의된다. 가변 중쇄(VH) CDR은 일반적으로 위치 27-33(CDR1), 52-56(CDR2), 및 95-102(CDR3)에 잔기를 포함하는 것으로 정의된다. 당업자는 프레임워크가 항체에 걸쳐 일관된 넘버링을 갖도록 루프가 항체 및 Kabat 또는 Chotia 대조군과 같은 넘버링 시스템 전반에 걸쳐 상이한 길이를 가질 수 있음을 이해할 것이다.

일부 실시형태들에서, 항체의 항원 결합 단편(예를 들어, 융합 분자의 일부로 포함될 때)은 전체 Fc 도메인이 결함되거나 없을 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체-결합 단편은 전체 IgG 또는 전체 Fc를 포함하지 않지만, 경쇄 및/또는 중쇄의 하나 이상의 불변 영역 (또는 이의 단편)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 항원-결합 단편은 임의의 Fc 도메인이 완전히 없을 수 있다. 일부 실시형태, 항원 결합 단편은 전체 Fc 도메인이 실질적으로 없을 수 있다. 일부 실시형태들에서, 항원 결합 단편은 전체 Fc 도메인의 일부(예를 들어, CH2 또는 CH3 도메인 또는 이의 일부)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 항원 결합 단편은 전체 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, Fc 도메인은 IgG 도메인, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 도메인이다. 일부 실시형태들에서, Fc 도메인은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.

본원에 사용된 “투여하는” 및 유사한 용어는 치료받을 개체에게 조성물을 전달하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 피하, 근육내, 또는 바람직하게는 정맥내 경로를 포함하는 비경구로 투여된다.

본원에 사용된 “유효량”은 임의의 의학적 치료 또는 진단 테스트에 수반되는 합리적인 위험/이익 비율로 원하는 국소 또는 전신 효과를 제공하기에 충분한 생물활성제 또는 진단제의 양을 의미한다. 이는 환자, 질환, 수행되는 치료 및 약제의 특성에 따라 다를 수 있다. 치료 유효량은 치료되는 환자 및 질환 상태, 예를 들어 환자의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여 용량 범위는, 예를 들어, 본원에 제공된 바와 같이, 약 1 ng 내지 약 10,000 mg, 약 5 ng 내지 약 9,500 mg, 약 10 ng 내지 약 9,000 mg, 약 20 ng 내지 약 8,500 mg, 약 30 ng 내지 약 7,500 mg, 약 40 ng 내지 약 7,000 mg, 약 50 ng 내지 약 6,500 mg, 약 100 ng 내지 약 6,000 mg, 약 200 ng 내지 약 5,500 mg, 약 300 ng 내지 약 5,000 mg, 약 400 ng 내지 약 4,500 mg, 약 500 ng 내지 약 4,000 mg, 약 1 μg 내지 약 3,500 mg, 약 5 μg 내지 약 3,000 mg, 약 10 μg 내지 약 2,600 mg, 약 20 μg 내지 약 2,575 mg, 약 30 μg 내지 약 2,550 mg, 약 40 μg 내지 약 2,500 mg, 약 50 μg 내지 약 2,475 mg, 약 100 μg 내지 약 2,450 mg, 약 200 μg 내지 약 2,425 mg, 약 300 μg 내지 약 2,000, 약 400 μg 내지 약 1,175 mg, 약 500 μg 내지 약 1,150 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1,125 mg, 약 1 mg 내지 약 1,100 mg, 약 1.25 mg 내지 약 1,075 mg, 약 1.5 mg 내지 약 1,050 mg, 약 2.0 mg 내지 약 1,025 mg, 약 2.5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 3.0 mg 내지 약 975 mg, 약 3.5 mg 내지 약 950 mg, 약 4.0 mg 내지 약 925 mg, 약 4.5 mg 내지 약 900 mg, 약 5 mg 내지 약 875 mg, 약 10 mg 내지 약 850 mg, 약 20 mg 내지 약 825 mg, 약 30 mg 내지 약 800 mg, 약 40 mg 내지 약 775 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 725 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 675 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 625 mg의 항체 또는 이의 항원 결합 부분 일 수 있다. 투약은 예를 들어 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다 또는 6주마다 일 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 투약 요법을 조정할 수 있다. 유효량은 또한 제제의 독성 또는 해로운 효과(부작용)가 유익한 효과에 비해 최소화 및/또는 더 큰 양이다. 투여는 정확히 또는 약 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg 또는 24 mg/kg을 매주(매주 1회) 또는 격주(2주마다 1회)의 빈도로 정맥내 투여될 수 있다. 추가 투약 요법은 아래에 설명되어 있다.

본원에서 사용되는, “약학적으로 허용되는”은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 그리고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 지칭할 것이며, 인간의 약학적 용도, 뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용되는 것을 포함한다. “약학적으로 허용되는 액체 담체”의 예는 물 및 유기 용매를 포함한다. 바람직한 약학적으로 허용되는 수성 액체는 PBS, 식염수, 및 덱스트로스 용액 등을 포함한다.

본 발명의 다양한 양상들을 아래에서 더욱 상세하게 설명한다. 본 출원 전반에 걸쳐 추가 정의들이 제시되어 있다.

비-고갈 B 세포 억제제 및 약학 조성물

다양한 실시형태에서, B 세포 억제제는 SLE 및 다른 자가면역 또는 알레르기 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 이러한 B 세포 억제제는 비-고갈 면역조절제이다. 본원에 사용된 “비-고갈” 또는 “비-고갈성”은 억제제 또는 면역조절제가 B 세포 활성을 완전히 고갈시키지 않음을 의미한다. 한편, B 세포의 “고갈”은 제제가 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙과 같은 B 세포를 제거하거나 파괴하는 작용을 한다는 것을 의미한다. 따라서, 한 실시형태에서, 본원에 개시된 비-고갈성 B 세포 억제제 또는 면역조절제는 리툭시맙이 아니다. 일부 실시형태들에서, 비-고갈 B 세포 억제제 또는 면역조절제는 항-CD20 항체 또는 기타 CD20 억제제가 아니다.

예시적인 비-고갈 B 세포 억제제에는, 제한없이, CD32B × CD79B 이중특이성 억제제; CD32B 조절제; B 세포 수용체 (BCR) 차단제, 예를 들어, 항-CD22 분자; B 세포 생존 및 활성화 억제제, 예를 들어, B 세포 활성화 인자 (BAFF) 또는 A 증식 유도 리간드 (APRIL) 억제제, 예를 들어, 벨리무맙; 항-CD40 및 항-CD40L 분자; 및 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제 , 예를 들어, 이브루티닙 (PCI-32765) 및 아칼라브루티닙이 포함된다.

일부 실시형태들에서, B 세포 억제제는 미국 특허출원 공개공보 제 2016/0194396, WIPO 공개공보 WO 2015/021089 및 WO2017/214096에 개시된 것들과 같은 CD32B×CD79B 이중특이성 항체, 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있으며, 이들 모두는 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.

예시적인 CD32B x CD79B 이중특이성 디아바디는 2개 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함할 수 있으며, 다음을 포함할 수 있다:

(1) CD32B (VL_CD32B)에 결합하는 항체의 VL 도메인, 이러한 VL_CD32B 도메인은 다음 서열(서열번호 1)을 가지고:

DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQEIS GYLSWLQQKP GKAPRRLIYA ASTLDSGVPS RFSGSESGTE FTLTISSLQP EDFATYYCLQ YFSYPLTFGG GTKVEIK

(2) CD32B (VH_CD32B)에 결합하는 항체의 VH 도메인, 이러한 VH_CD32B 도메인은 다음 서열(서열번호 2)을 가지고:

EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS DAWMDWVRQA PGKGLEWVAE IRNKAKNHAT YYAESVIGRF TISRDDAKNS LYLQMNSLRA EDTAVYYCGA LGLDYWGQGT LVTVSS

(3) CD79B (VL_CD79B)에 결합하는 항체의 VL 도메인, 이러한 VL_CD79B 도메인은 다음 서열(서열번호 3)을 가지고:

DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSLL DSDGKTYLNW FQQRPGQSPN RLIYLVSKLD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP LTFGGGTKLE IK

(4) CD79B (VH_CD79B)에 결합하는 항체의 VH 도메인, 이러한 VH_CD79B 도메인은 다음 서열(서열번호 4)을 가진다:

QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGM IDPSDSETHY NQKFKDRVTM TTDTSTSTAY MELRSLRSDD TAVYYCARAM GYWGQGTTVT VSS

한 실시형태에서, B 세포 억제제는 111.5 kDa의 분자량으로 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생산된 인간화 CD32B × CD79B DART® 단백질인 PRV-3279 일 수 있다. DART® 단백질은 2개의 별개 항원에 동시에 결합할 수 있는 이중특이성 항체 기반 분자이다. PRV-3279는 B 림프구의 CD32B (Fc 감마 수용체 IIb) 및 CD79B (B 세포 수용체(BCR) 복합체의 면역글로불린 관련 베타 소단위)를 표적으로 하도록 설계되었다. B 림프구에 대한 우선적인 시스 결합 모드에서 CD32B와 CD79B의 공동-결찰은 CD32B-결합된 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프 신호전달을 유발하여 광범위한 고갈 없이 항원 매개 순수 및 기억 B 세포 활성화를 감소시킨다. 생체 내 반감기를 연장하기 위해 PRV-3279에는 돌연변이된 인간 면역글로불린 G (IgG)1 Fc 영역이 포함되어 있어 FcγR 및 보체에 대한 바람직하지 않은 결합을 크게 줄이거나 제거하지만 신생아 FcR 결합에 대한 친화성을 유지하여 이 수용체에 의해 매개되는 IgG 구제 경로를 활용한다.

CD32B 분자는 B 세포 및 기타 면역 효과기 세포, 예를 들어, 대식세포, 호중구 및 비만 세포에서 광범위하게 발현되는 막횡단 억제 수용체이다. PRV-3279의 항-CD32B 성분은 MacroGenics의 독점적인 뮤린 모노클로날 항체(mAb) 8B5의 인간화 버전을 기반으로 한다. CD79B는 B 세포에서만 전적으로 발현되는 BCR의 필수 신호 전달 성분이다. PRV-3279의 항-CD79B 성분은 뮤린 mAb CB3의 인간화 버전을 기반으로 한다.

한 실시형태에서, PRV-3279는 다음 서열을 포함한다 (CDR들은 밑줄로 표시되고 코일 도메인들은 굵게 표시된다):

사슬1 (Fc - CD32BVL - CD79bVH - E 코일): (서열번호 5)

DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAPSSSPMEDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEISGYLSWLQQKPGKAPRRLIYAASTLDSGVPSRFSGSESGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYFSYPLTFGGGTKVEIKGGGSGGGGQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMNWVRQAPGQGLEWIGMIDPSDSETHYNQKFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARAMGYWGQGTTVTVSSGGCGGGEVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEKGGGNS

사슬2 (CD79bVL - CD32BVH - K 코일): (서열번호 6)

DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWFQQRPGQSPNRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPLTFGGGTKLEIKGGGSGGGGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDAWMDWVRQAPGKGLEWVAEIRNKAKNHATYYAESVIGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCGALGLDYWGQGTLVTVSSGGCGGGKVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE

사슬3 (Fc): (서열번호 7)

DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK

일부 실시형태들에서, 약학 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 B 세포 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. B 세포 억제제는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 약학 조성물로 제형화될 수 있다.

본원에 사용된 “약학적으로 허용되는 담체”는 생리학적으로 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 완충제, 및 기타 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 담체는 비경구, 경구 또는 국소 투여에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 예를 들어, 소분자 또는 생물학적 제제는 이러한 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연 조건의 작용으로부터 이러한 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말, 뿐만 아니라 정제, 알약, 캡슐 등의 제조를 위한 통상적인 부형제를 포함한다. 약학적 활성 물질의 제제화를 위한 이러한 매질 및 물질들의 사용은 해당 기술 분야에 널리 공지이다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본원에 제공된 약학 조성물에서 이들의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물 또한 조성물에 포함될 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체는 약학적으로 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 지용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.

본원에 제공된 상기 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 그리고 이의 적절한 혼합물, 그리고 주사가능한 유기 에스터, 가령, 에틸 올레에이트를 포함한다. 필요시, 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 가령, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 그리고 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 등장화제, 예를 들면 당류, 폴리알코올, 예를 들어, 만니톨, 솔비톨, 또는 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 유용할 수 있다. 주사가능한 조성물의 장기 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 기능성 부형제를 함유할 수 있다.

치료 조성물은 일반적으로 제조 및 보관 조건 하에서 멸균, 비계통발생성, 안정해야 한다. 이러한 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다.

멸균 주사 용액은 필요에 따라 위에 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입한 다음, 예를 들어 정밀여과에 의해 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산물은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들 중 필요한 그 외 성분들을 함유하는 무균 운반체에 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조 (냉동건조)를 포함하며 이는 사전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분과 함께 원하는 임의의 추가 성분으로 된 분말을 산출한다. 활성 물질(들)은 무균 조건하에서 또 다른 약학적으로 허용되는 담체(들), 그리고 필요에 따라 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 혼합된다.

미생물의 존재는 상기 살균 절차와 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 확실히 방지될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질들을 포함시킴에 의해 유발될 수 있다.

최적의 원하는 반응 (예: 치료 반응)을 제공하기 위해 용량 요법을 조정한다. 예를 들어, 치료 상황의 긴급성이 나타나는 바에 따라 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있거나, 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다.

항체 투여를 위한 예시적인 투여량 범위는 다음을 포함한다: 10-1000 mg(항체)/kg(환자 체중), 10-800 mg/kg, 10-600 mg/kg, 10-400 mg/kg, 10-200 mg/kg, 30-1000 mg/kg, 30-800 mg/kg, 30-600 mg/kg, 30-400 mg/kg, 30-200 mg/kg, 50-1000 mg/kg, 50-800 mg/kg, 50-600 mg/kg, 50-400 mg/kg, 50-200 mg/kg, 100-1000 mg/kg, 100-900 mg/kg, 100-800 mg/kg, 100-700 mg/kg, 100-600 mg/kg, 100-500 mg/kg, 100-400 mg/kg, 100-300 mg/kg, 및 100-200 mg/kg. 예시적인 투약 일정은 3일마다 1회, 5일마다 1회, 7일마다 1회 (즉, 주 1회), 10일마다 1회, 14일마다 1회 (즉, 2주마다 1회), 21일마다 1회 (즉, 3주마다 1회), 28일마다 1회 (즉, 4주마다 1회), 월 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회를 포함한다.

일부 실시형태들에서, 투약 당 약 5-40 mg/kg, 약 5-20 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 PRV-3279가 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 또는 6주마다 1회 투여될 수 있다. 1회 이상의 투약, 예를 들어, 1회 투약, 2회 투약 또는 3회 투약이 투여될 수 있다. 투여는 IV 주입에 의할 수 있다. 전술한 것의 임의의 조합 (예를 들어, 투약 당 10 mg/kg 3회 투약, 4주마다 1회)이 사용될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 1차 투약은 유전자 요법 2-6주 (예를 들어, 4주) 전에, 2차 투약은 유전자 요법과 대략 동시에, 그리고 3차 투약은 유전자 요법 후 2-6주 (예를 들어, 4주) 후에 제공될 수 있다. 그 후, 환자는 유전자 치료 벡터(예를 들어, rAAV) 및/또는 이식유전자에 대한 특이적 항체의 양을 조사함으로써 모니터링될 수 있다. 항체가 전혀 또는 거의 검출되지 않으면 추가 PRV-3279가 필요하지 않을 수 있다. 상당한 양의 항체가 존재하는 경우, PRV-3279를 1회 이상의 투여로 투여할 수 있다.

투여의 용이함 및 투여량(dosage)의 균일성을 위하여, 단위 투약 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리할 수 있다. “단위 투약 형태”는 치료할 환자를 위한 일원화된 투약형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 조합되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된, 예정된 양의 활성 물질을 포함한다. 단위 투여 형태에 대한 세부사항은 (a) 활성 화합물의 고유한 특성 및 달성할 특정 치료 효과, 및 (b) 개체의 감수성 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 조제하는 기술 분야에 내재된 한계에 의해 결정되고 이에 직접적으로 의존한다.

본원에 개시된 약학 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다. 투여에 관한 내용에서 본원에서 사용되는 “비경구”는 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식들, 통상적으로, 주사를 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경결막, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다.

본원에서 사용되는 문구 “비경구 투여” 및 “비경구적으로 투여되는”은 장관 (즉, 소화관을 통한) 및 국소 투여 이외의 투여 방식들, 통상적으로, 주사 또는 주입을 지칭하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경결막, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다. 정맥 주사 및 주입은 종종 (그러나 전적으로는 아님) 항체 투여에 사용된다.

본원에 제공된 제제가 약제로서, 인간 또는 동물에게 투여되는 경우, 이들은 단독으로 또는 예를 들어 0.001 내지 90% (예를 들어, 0.005 내지 70%, 예를 들어, 0.01 내지 30%)의 활성 성분을 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.

치료 용도 및 방법

본원에 개시된 조성물은 B 세포 및/또는 자가항체에 의해 매개되는 자가면역 질환을 예방, 차단 및 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 질환은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염(RA), 건선, 피부근염/다발성근염, 쇼그렌 증후군(SS), 원발성 혈관염(예: 류마티스성 다발근통/거대 세포 동맥염/베체트병), 이식편대숙주병(GVHD), 중증 근무력증, 천포창, 시신경척수염, 항-NMDA 수용체 뇌염, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 그레이브스 안병증, IgG4 관련 질환(IgG4-RD), 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 염증성 장질환(IBD) 및 크론병에서 선택될수 있다. 일부 실시형태에서, 질환은 전신성 홍반성 루푸스이다.

SLE의 발병에 있어 B 세포 활성화가 일반적일 뿐만 아니라 중심적이며(Zhang 2001; Stohl 2003; Chu 2009), 이는 이 질환에서 B 세포의 하향 조절에 대한 이론적 근거를 뒷받침한다. 루푸스에서 만성, 때로는 평생 면역억제가 필요하다는 점을 감안할 때, 특히 매력적인 B 세포 표적화 치료제는, 활성화된 B 세포의 모든 부분집합들을 신속하게 억제할 수 있지만 휴식 중인 B 세포를 고갈되거나 불활성화되지 않도록 하는 치료제이다.

일부 실시형태에서, PRV-3279는 발적을 예방한다, 즉, 기준선에서 스테로이드 치료에 의해 유발된 활동성 질환이 개선된 후 그리고 주요 기본 약물을 중단한 후 24주 동안 SLE 징후 및 증상들의 개선이 유지된다. 이는 다음과 같이 측정될 수 있다: (1) SLE 질환이 발적에 대한 미국 루푸스 재단(LFA) 국제 합의 정의를 충족한다는 조사자의 평가 및 전반적 인상 변화(CGIC)에 있어서 임상의의 현저한 악화 평가; (2) 기준선으로부터 하이브리드 전신 홍반성 루푸스 질환 활동 지수(SLEDAI) ≥4 포인트의 증가; (3) 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG) A ≥1; 및/또는 (4) “악화된” 또는 “새로운” 등급의 BILAG B 점수.

일부 실시형태에서, PRV-3279는 병용 약물의 부재시 코르티코스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니솔론 아세테이트(Depo-Medrol® 또는 상응하는 물질) 20-100 mg의 근육내(IM) 주사)에 의해 개시되는 질환 개선의 지속 기간을 연장시킨다(항말라리아제, 최대 10mg의 프레드니손(또는 이에 상응하는 코르티코스테로이드) 및 비스테로이드성 항염증제(NSAID)는 제외).

일부 실시형태에서, PRV-3279는 환자가 저용량 코르티코스테로이드를 달성하고 유지할 수 있게 한다. 일부 실시형태에서, PRV-3279는 환자가 저질환 및 저스테로이드 모두의 유럽 류머티스 학회(EULAR) 권장 치료 목표를 달성하고 유지할 수 있게 한다. 일부 실시형태에서, PRV-3279는 SLE 반응자 지수-4(SRI-4)에 기초한 각 증상의 개선에 대한 엄격한 정의를 사용하여 SLE의 하나 이상의 징후 및 증상을 감소시키고, 환자가 보고한 신체 기능의 등급을 개선한다. 일부 실시형태에서, PRV-3279는 영국 루푸스 평가 그룹(BILAG) 지수에 의해 기준선에서 중등도 또는 중증 활동성으로 평가된 모든 장기들에서 질환 활성을 감소시킨다.

다른 실시형태에서, PRV-3279의 효과는 말초 혈액 mRNA 분석에서 B 세포 또는 형질 세포 시그니처 및/또는 염증성/유형 1 인터페론 시그니처의 부재와 같은 사전 정의된 특정 표현형과 관련이 있다.

실시예

수행된 실험 및 달성된 결과를 포함하는 하기 실시예는 예시 목적으로만 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1: PRV-3279의 안전성 및 내약성

PRV-3279의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 다중 상향 용량(MAD) 연구(PREVAIL 1)가 설계되었으며, 이는 2주에 한 번 투여되는 두 가지 용량 수준(3 및 10mg/kg)에서 3회 주입으로 제공된다. 이차 목표는 PRV-3279의 다중투약 PK 및 면역원성을 특성화하는 것이었다. 탐색 목표에는 PRV-3279가 표적 결합 및 B 세포 기능에 대한 잠재적 바이오마커에 미치는 영향에 대한 탐색이 포함되었다.

16명의 건강한 대상체가 등록되었다. 8명의 대상체로 구성된 각 코호트는 PRV-3279 또는 위약을 3:1의 비율로 받았다(PRV-3279의 경우 n=6, 위약의 경우 n=2). 14명의 대상체가 프로토콜에 따라 계획된 모든 치료를 받고 연구 임상 안전성 결과를 완료했다.

PRV-3279는 내약성이 우수했다. 특별 관심 이상 반응(AESI), 심각한 치료 유발 이상 반응(TEAE), 심각한 이상 반응(SAE) 또는 사망으로 이어지는 TEAE는 없었다. PRV-3279 10mg/kg을 투여받은 대상체 1명(16.7%)은 조사자가 연구 약물과 관련이 있다고 생각하는 4가지 경미한 TEAE(복통, 열감, 식은 땀, 다한증)를 보였고 또한 이러한 이상 반응들로 인해 연구에서 철회되었다. 총 34회 TEAE가 9명(56.3%)의 대상체에서 보고되었다. 카테터 또는 정맥 천자 부위 이상 반응을 제외하고 가장 자주 보고된 TEAE는 열감(3회 TEAE) 및 식은 땀(각각 2회 TEAE)이었다. 다른 모든 TEAE는 각각 한 번씩 보고되었다. 2회의 TEAE는 중등도였으며 나머지는 경미했다. 범위를 벗어난 모든 임상 실험실 값, 활력 징후 측정값, ECG 결과 및 신체 검사 소견은 연구 약물과 관련이 없고 임상적으로 중요하지 않은 것으로 평가되었으며; TEAE로 보고된 것은 없었다.

약동학적 결과:

29일차의 t½은 3 mg/kg 및 10 mg/kg 용량 수준에 대해 각각 157시간(6.54일) 및 185시간(7.71일)이었다. 정상 상태에서의 분포 부피(Vss)는 3mg/kg 및 10mg/kg 용량에서 비슷했다(618mL/kg 및 576mL/kg). 29일차의 CL은 3 mg/kg 용량(2.71 mL/h/kg)보다 10 mg/kg 용량(1.63 mL/h/kg)에서 약간 더 낮았다.

29일차까지 다중 투약 후, PRV-3279가 최소 축적되었는데, 이는 3 및 10 mg/kg 용량에 대한 C_max (RacC_max) 및 AUC(RacAUC_0-336) 값에 기초한 축적 비율이 각각 1.08 및 1.25 및 1.33 및 1.49 수준인 것으로 나타난다. 29일차의 기하 평균(GM) V_ss는 3mg/kg 및 10mg/kg 용량 수준에서 비등하였다(61.8mL/kg 및 57.6mL/kg). 29일차의 GM CL은 3 mg/kg 용량(0.271 mL/h/kg)에 비해 10 mg/kg 용량(0.163 mL/h/kg)에서 더 낮았다.

면역원성 결과:

자체 면역원성을 억제하는 PRV-3279의 작용 기전 및 능력과 일관되게, 연구 종료시 ADA 발생률은 3 mg/kg(6명 중 6명)에서 10 mg/kg(6명 중 4명)에서 더 높았다. 사용된 분석법은 검증되었으며 약물 내성이 있다(PRV-3279의 존재에 의해 영향을 받지 않음). ADA 역가는 일반적으로 낮았다. 코호트당 대상체의 수가 작은 샘플 크기를 제공하지만, PK 변수에 대한 ADA의 명백한 영향은 없었다. ADA 결과에 의한 PRV-3279의 평균 혈청 농도의 평가는 ADA가 양성일 때 3mg/kg 용량에서 약 43일차까지 약간 더 높은 농도에 대한 경향을 보여준다. 제한된 데이터로 인해 10mg/kg 용량에 대한 경향을 확인할 수 없다. ADA 양성 대상체의 수는 시간이 지남에 따라 증가했다. 3 mg/kg 용량 수준에서, 15일차에 양성 결과를 보인 첫 대상체가 있었다. 이 용량 수준의 6명의 대상체 모두 85일차에 양성 반응을 보였다. 10 mg/kg 용량 수준에서 ADA 양성 반응을 보인 첫 대상체는 36일차였다. 85일차에 6명의 대상체 중 4명이 ADA 양성이었다.

약력학적 결과:

3 및 10mg/kg의 PRV-3279를 처음 투약한 후, 사용 가능한 CD19+ B 세포 수의 >85%가 결합되었다. 결합 패턴은 기억 B 세포(CD19+/CD27+)와 나이브 B 세포(CD19+/CD27-)에 대해 유사했다. PRV-3279에 의한 B 세포에 대한 결합 강도는 상이한 B 세포 하위 집단에서 차이가 없었고 10 mg/kg에서 3 mg/kg보다 약간 더 높았다. 10 mg/kg 용량에서, >50% 수용체 점유 수준은 최적의 B 세포 조절에 필요한 결합의 최소 수준으로 간주되며 최종 투여 후 최대 28일 동안 검출되었다. 두 그룹 모두 85일차에 대략 기준선 수준으로 감소했다. 샘플 불안정성으로 인해, 이러한 퍼센트 결합값은 과소 평가되었을 가능성이 있다.

B 세포의 결합은 적극적으로 치료받은 대상체에서 -35%에서 -44%로의 IgM 생산의 기능적 감소와 관련이 있었으며, 이는 연구 종료시까지 지속되었다. 10mg/kg에서 IgM가 더 많이 감소하고 IgE의 감소도 보이는 등 용량-반응 경향이 있었다. IgG 수준에서는 약물 효과가 관찰되지 않았다. 이것은 동시 항원 자극이 없고 IgG 반감기가 다른 클래스보다 길다는 점에서 예상되었다. 말초 B 세포 수는 <50%의 단기 감소를 보였고 다른 면역 세포 유형에서는 이상이 관찰되지 않았다. PRV-3279를 투여한 후 사이토카인 방출이 측정되지 않았다.

실시예 2: PRV-3279에 의한 B 세포 기능 억제

일부 실시형태에서, 3 mg/kg IV로 2주마다 3회 및 10 mg/kg IV로 2주마다 제공된 B 세포 억제제 PRV-3279는 건강한 지원자에서 B 세포 기능을 상당히 지속적으로 억제하였다.

약동학적 매개변수는 일반적으로 3mg/kg과 10mg/kg 그룹 사이에서 용량 비례적이었고 2qw 반복 투여 시 거의 축적되지 않았다(도 1). 약물의 반감기는 3mg/kg 및 10mg/kg 용량 수준 모두에서 반복 투여 후 약 1주인 것으로 관찰되었다(표 1).

표 1. 용량 및 일차별 PRV-3279 약동학 매개변수 요약(기하 평균 {%CV)) 3 mg/kg(n=6) 10 mg/kg(n=6)

도 2A-2B에 나타낸 바와 같이, 3mg/kg 또는 10mg/kg의 반복 투여 후 B 세포 또는 다른 백혈구 집단의 지속적인 고갈이 관찰되지 않았다. 말초 B 세포 수의 일시적 감소가 관찰되었으며, 이는 2차 및 3차 PRV-3279의 투약 후 덜 두드러졌고 각 투약 후에 빠르게 회복되었다.

PRV-3279의 투여는 순환하는 B 림프구에 대한 용량 비례적이고 광범위하고 지속적인 결합을 초래했다. PRV-3279는 투여 후 사용 가능한 B 세포, 기억 B 세포 및 나이브 B 세포의 >85%에 결합했으며, 이는 10mg/kg에서 반복 투여 후 최대 2개월 동안 유지되었다(도 3A). 약 70 내지 75%의 수용체가 B 세포, 기억 B 세포 및 나이브 B 세포의 약물에 의해 점유되었으며, PRV-3279 10mg/kg은 최종 투여 후 최대 28일 동안 >50% 수용체 결합을 유지했다(도 3B). 중요한 것은, 이전 시험관내 연구에서 PRV-3279 매개 B 세포 억제 기능은 인간 B 세포에 대한 최대 PRV-3279 결합의 50% 이상이 달성될 때 최적의 효과에 도달한다는 것이 입증되었다.

B 세포 기능의 억제와 일치하는 확장된 약력학적 효과는 순환하는 면역글로불린 M 수준의 감소(도 4A) 및 추후 IgE 수준의 감소(도 4B)에 의해 입증되었다. IgM의 경우, 이 효과는 용량 의존적이어서, 반복 투여 후 10mg/kg에서 약 44%의 최대 억제가 관찰되었고, 이는 최종 투여 후 적어도 8주 동안 지속되었다. IgE는 10mg/kg의 최종 투여 후 최대 30%까지 감소했다.

항약물 항체(ADA) 생성은 테스트된 두 용량 수준 모두에서 관찰되었다(도 5). 그러나, B 세포 억제 작용 기전과 일관되게, 이는 용량 및 시간 의존적이었다. 면역원성은 노출, 안전성 또는 약력학 매개변수에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

내약성이 우수한 안전성 프로파일이 있었다. AESI, 심각한 TEAE, SAE 또는 사망을 초래하는 TEAE는 없었다. 1명(16.7%)의 PRV-3279 10mg/kg 대상체는 조사자가 연구 약물과 관련이 있다고 간주하는 4가지 경미한 TEAE(복통, 열감, 식은 땀 및 다한증)를 경험하였으며 시험을 중단하였다.

표 2. PRV-3279 전신 장기 분류/대표 용어별 안전성 요약

실시예 3: PRV-3279의 억제 활성에 대한 생체 외 연구

B 세포에 대한 PRV-3279의 억제 활성은 정상적인 건강한 지원자 또는 SLE 질환 활동도 지수에 의해 정의된 다양한 정도의 질환 중증도를 갖는 SLE 환자로부터 얻은 전혈 샘플로부터 단리된 B 세포에서 비교되었다. 환자는 각각 비활동성/보통 또는 활동성으로 정의되었다. 요약하면, 정상적인 건강한 대상체 또는 SLE 환자의 정제된 B 세포(5 x 10⁴/웰)를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 30분 동안 100nM PRV-3279와 함께 인큐베이션한 다음 항-인간 IgM 항체(항-μ) 10μg/mL로 48시간 동안 자극하였다. 이어서 시험관내 3H-티미딘 혼입 B-세포 증식 분석을 사용하여 이들 샘플에서 PRV-3279 활성을 평가하였다.

도 6에 나타낸 바와 같이, B 세포 억제제는 건강한 사람 및 루푸스 대상체에서 인간 B 세포 증식을 억제한다. 이러한 억제는 체외에서 입증되었으며, PRV-3279는 정상적인 건강한 지원자와 SLE 환자 샘플 모두를 비슷한 정도로(60%) 억제했다. 또한, PRV-3279는 이러한 SLE 환자 샘플에서 활동성 또는 비활동성 질환 상태에 관계없이 B 세포 증식을 약 60%까지 억제했다. 이것은 CD32B 신호전달이 일부 루푸스 환자에서 교란되는 것으로 나타났고 자가면역 병리학적 B 세포의 설정에서 PRV-3279 활성에 대한 잠재력의 증거를 제공하기 때문에 놀라운 일이다.

실시예 4: 루푸스에서 PRV-3279 평가( RP V-3279 EVA luation I n L upus)의 2a상, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험(PREVAIL-2)

이론적근거: PRV-3279는 B 세포에서만 CD32B(Fcγ 수용체 IIb)와 CD79B 모두에 결합하는 인간화 이중 친화성 재표적화(DART®) 단백질이다. 작용 기전 및 초기 임상 데이터는 PRV-3279가 만성 전신성 홍반성 루푸스(SLE)에 대해 안전하고 효과적인 치료법이 될 수 있음을 시사한다.

목표 및 평가변수:

1. 발적은 새롭거나 더 악화된 임상 징후 및 증상 및/또는 실험실 측정을 포함하는 하나 이상의 장기 체계에서 질환 활동성의 측정 가능한 증가이다. 이는 평가자에 의해 임상적으로 유의미한 것으로 간주되어야 하며 일반적으로 치료의 변경 또는 증가를 최소한으로 고려할 것이다.

연구 설계: 이것은 활동성 SLE가 있는 성인 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구이다. 약 100명의 적격 환자가 1:1 비율로 무작위 배정되어 10mg/kg PRV-3279 또는 위약으로 치료를 받을 수 있다. 연구 약물인 PRV-3279 또는 위약은 총 6회 용량에 대해 0주차부터 20주차까지 4주마다 2시간에 걸쳐 정맥(IV) 주입으로 제공될 수 있다. 2회의 추적조사 방문이 예정되어 있다(24주차 및 28주차). EOS 방문은 28주차에 발생할 수 있다.

스크리닝 기간 동안, 환자는 SLE 징후 및 증상의 개선을 유도하기 위해 ≥40mg의 용량으로 메틸프레드니솔론 아세테이트(Depo-Medrol® 또는 균등물)를 근육내(IM) 주사받을 수 있다. 추가로 증상을 개선하기 위해 반복 주사할 수 있으며 최대 총 용량은 320mg으로 총 4회 주사할 수 있다.

1일차(기준선/무작위배정 방문시)부터 시작하여 연구 기간 내내 계속될 수 있는 유일한 배경 SLE 치료제는 일일 최대 400mg의 하이드록시클로로퀸(또는 기타 항말라리아제), 일일 최대 10mg의 프레드니손(또는 이와 균등한 코르티코스테로이드) 및 NSAID이다. 환자는 무작위배정 방문 및 모든 후속 연구 방문일 아침에 NSAID를 중단하도록 요청할 수 있다(NSAID는 각 연구 방문일에 모든 평가를 완료한 후 다시 시작할 수 있음). 연구가 진행되는 다른 날에는 NSAID가 제한 없이 허용된다. 스크리닝 시점에 이루어진 다른 모든 SLE 치료는 스크리닝 기간 동안 및 무작위배정 이전에 철회될 수 있다.

잠재적으로 적격이 있는 환자는 1일차에 연구 기관으로 돌아가 무작위 배정에 대한 적격성을 확인할 수 있다. 조사자는 환자가 다음과 같이 나타나는 SLE 징후 및 증상에서 적어도 중등도의 개선을 달성했는지 확인해야 한다:

“확실한 개선” 또는 “대부분 또는 완전한 개선”의 CGIC 점수

및

스크리닝시부터 hSLEDAI 점수의 ≥4점 감소, 또는 스크리닝시 중증(A 점수) 또는 중등도(B 점수)였던 적어도 하나의 BILAG 체계에서 ≥1 중증도 등급만큼의 개선(즉, A에서 B 내지 D로 또는 B에서 C 또는 D로).

무작위배정 방문 시 hSLEDAI 및 BILAG 지수에 의한 평가는 표준 4주 평가 규칙을 따르지 않을 수 있지만 0주차(1일차, 무작위배정 방문)의 SLE 질환 활동도를 스크리닝 방문시와 간단히 임상 비교하여 점수를 매길 수 있다.

환자가 적격한 것으로 확인되면, 무작위배정은 대화형 음성/웹 응답 시스템(IVRS/IWRS)을 통해 이루어질 수 있으며, 혈청 항-이중 가닥 데옥시리보핵산(항-dsDNA) 항체의 유무 및 B 세포 발현 경로 테스트에 의해 정의된 상승된 B 세포 유전자 시그니처의 존재 또는 부재 여부에 따라 계층화될 수 있다.

방문할 때마다, 질환 활동성 및 안전성에 대한 정식 평가를 수행하고 검사실 표본을 수집할 수 있다. 환자는 0주차부터 20주차까지(0주차 및 20주차 포함)하여 4주마다 연구 약물의 IV 주입을 받을 수 있다.

연구 절차 준수 여부와 관계없이 연구에 모든 환자를 유지시키기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 환자가 새로운 SLE 약물(NSAID 제외)을 복용하거나, 현재 SLE 약물(NSAID 제외)의 용량을 늘리거나, 연구 약물의 2회 연속 투여 또는 총 3회 이상의 투여를 놓친 경우, 환자는 연구 약물을 영구적으로 중단해야 하지만, 연구 절차 및 평가를 계속하나, 1차 및 적용 가능한 2차 효능 평가변수에서 무반응자로 기록될 수 있다.

루푸스 발적이 발생하는 경우(1차 평가변수에 정의됨), 환자는 즉시 연구 기관에 연락해야 하며 방문 일정과 관계없이 발적 평가 방문을 위해 가능한 한 빨리 방문해야 하며 활동 일정에 따라 평가되어야 한다. (SoA, 표 3 참조). 이러한 방문 시 나타나는 증상 및/또는 징후를 통제하기 위해 SLE 약물이 명시된 대로 처방될 수 있다. 확인되면, 환자는 추가 연구 약물 투여를 중단할 수 있으며 1차 및 적용 가능한 2차 효능 평가변수에서 무반응자로 간주될 수 있다.

연구 전반에 걸쳐 SLE 질환 활동성 및 환자 보고 결과(PRO)는 다음 도구를 사용하여 평가할 수 있다:

● 질환 활동성 도구:

o 루푸스 국가평가 전신 홍반성 루푸스 홍반성 질환 활동성 지수에서 에스트로겐의 하이브리드 안전성 [hSLEDAI]

o SELENA-SLEDAI 의사의 종합 평가(ssPGA)

o SELENA-SLEDAI 발적 지수(SFI)

o 수정된 SELENA-SLEDAI 발적 지수(mSFI)

o 영국 루푸스 평가 그룹(BILAG) 지수

o 변화에 관한 임상의의 종합 평가(CGIC)

o 피부 홍반성 루푸스 질환 부위 및 중증도 지수(CLASI)

o 압통 및 부은 관절 수

● PRO:

o 약식 36 건강 설문조사(SF-36)

o 임상 상태 변화에 관한 환자 종합 평가(PGIC)

o 질환 중증도 변화에 관한 환자 종합 평가(PGIS)

o 만성 질환 치료-피로의 기능적 평가(FACIT-피로 척도)

안전성 평가에는 TEAE, 활력 징후, 신체 검사 소견, 12-리드 ECG 및 임상 실험실 테스트(혈액학, 화학, 소변 검사, 응고 패널, 루푸스 관련 혈청학, SLE 질환 활동성 마커 및 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포[TBNK] 패널)가 포함될 수 있다. 신속한 COVID-19 테스트는 스크리닝 시와 각 연구 약물 투여 전에 수행할 수 있다. 소변 임신 테스트는 각 연구 약물 투여 전에 현장에서 가임 여성(WOCBP)에 대해 수행될 수 있다(스크리닝 시 혈청 임신 테스트).

PK(혈청 PRV-3279 농도), PD(바이오마커) 및 면역원성(ADA) 평가도 수행할 수 있다.

환자 수: 약 100명의 환자가 무작위배정되어 연구 약물 치료를 받을 수 있다. 연구는 미국(US)과 홍콩의 약 30개 기관에서 수행할 수 있다. 약 50명의 환자를 각 치료 그룹(PRV-3279 또는 위약)에 할당할 수 있다. 연구 약물을 중단하거나 연구 참여에 대한 동의를 철회한 무작위배정된 환자는 대체되지 않는다.

치료 그룹 및 기간:

치료 그룹:

● PRV-3279: 10 mg/kg IV 주입, 0주차부터 20주차까지, 4주마다 1회, 2시간에 걸쳐 투여

● 위약: 0.9% 염화나트륨 IV 주입, 0주차부터 20주차까지, 4주마다 1회, 2시간에 걸쳐 투여

각 환자에 대한 연구 참여 기간: 34 주

● 스크리닝: 최대 6주

● 연구 치료 기간: 20 주

● 추적조사: 8 주

중앙 심사 위원회(CAC): 연구 무결성은 연구 임상 및 데이터 모니터와 함께 이루어지는 CAC의 원격 감독에 의해 뒷받침되며 등록 자격 및 질환 활동성 점수의 정확성을 확인하고 발적을 판정할 수 있다.

CAC는 SLE에 대한 임상 전문 지식을 갖춘 독립적인 의료 검토자로 구성될 수 있다. CAC 책임에는 다음이 포함될 수 있다:

● 연구에 참여하기 위한 스크리닝시 환자의 적격성 확인

● SLE 발적 판정

● 질환 활동성 도구 점수의 정확성과 일관성 보장

CAC는 연구 치료에 대해 맹검일 수 있다. CAC 구성, 목표 및 행동에 대한 세부 사항은 CAC 헌장에 설명되어 있다.

독립 데이터 모니터링 위원회(IDMC): 의사 2명과 통계학자 1명으로 구성된 IDMC를 구성할 수 있다. 또한 필요에 따라 전염병, 혈액학 및 기타 관련 하위 전문 분야에 경험이 있는 의결권 없는 외부 고문 1 또는 2명을 추가할 수 있다.

연구 전반에 걸쳐 IDMC는 맹검되지 않은 안전성 데이터를 지속적으로 검토할 수 있다. 회의는 대략 분기별로 개최할 수 있다. IDMC 구성, 목표 및 행동에 대한 세부 사항은 IDMC 헌장에 설명되어 있다.

통계적 방법: 통계 방법에 대한 자세한 내용은 통계 분석 계획(SAP)에서 제공될 수 있다.

1차 효능 분석:혈청 항-dsDNA 항체의 존재 또는 부재 및 가된 B 세포 유전자 시그니처의 존재 또는 부재에 대한 무작위배정 계층화 인자들을 설명하는 Cochran-Mantel-Haenszel(CMH) 테스트를 사용하여 PRV-3279와 위약 그룹 간에 24주차까지 유지된 개선 기준을 충족하는 환자의 비율을 비교할 수 있다.

무작위배정 환자의 전체 분석 세트(FAS)를 사용할 수 있다.

2차 효능 분석:

1. 치료 실패까지의 시간은 카플란-마이어 분석(중앙값, 95% CI, 사건 수, 중도절단 횟수 등) 및 카플란-마이어 플롯을 사용하여 치료 그룹 별로 요약될 수 있다. 계층화 로그 순위 테스트를 사용하여 치료 그룹 간의 차이를 테스트할 수 있다. 1차 효능 분석에서와 동일한 테스트를 사용하여 24주차에 낮은 질환의 EULAR 권장 목표를 달성한 환자의 비율을 그룹 간에 비교할 수 있다.

2. 스크리닝시부터 24주차까지의 SF-36 PCS 변화는 반복 측정을 위한 혼합 모델(MMRM)을 사용하여 분석될 수 있다. 이 모델은 치료, 방문, 무작위배정 계층화 요인들, 고정 효과로서의 기준선 점수 및 상호 작용항으로서 방문별 치료를 포함할 수 있다.

3. 1차 효능 분석과 동일한 테스트를 사용하여 24주차에 SRI-4를 달성한 환자의 비율을 그룹 간에 비교할 수 있다.

4. 1차 효능 분석과 동일한 테스트를 사용하여 24주차에 BICLA 기준을 충족하는 환자의 비율을 그룹 간에 비교할 수 있다.

5. 계층화에 의한 하위 그룹의 치료 실패까지의 시간을 카플란 마이어 방법을 사용하여 치료별로 요약할 수 있고 로그 순위 테스트를 사용하여 치료 그룹 간에 비교할 수 있다.

탐색적 분석: 탐색적 분석의 세부사항은 SAP에서 제공될 수 있다.

안전성 분석: TEAE, SAE, 연구 약물 중단을 초래하는 TEAE, 특별 관심 이상 반응(AESI) 및 기타 안전성 변수는 기술 통계를 사용하여 분석할 수 있다.

면역원성: ADA는 기술 통계를 사용하여 분석할 수 있다.

PK, PD, 및 PK/PD 분석: PK 및 PD 데이터를 요약할 수 있다. PRV-3279에 대한 반응에 대한 CD32B 다형성의 영향을 포함한 다른 탐색적 분석은 SAP에서 자세히 설명될 수 있다. 이 연구의 데이터는 별도의 보고서에서 보다 공식적인 모집단 PK 분석을 위해 다른 PK 데이터와 결합될 수 있다.

샘플 크기 결정: SLE에서 가역적 B 세포 억제제인 XmAb^®5871에 대한 2상, 이중 맹검, 무작위배정, 위약 대조 연구에서 발표된 데이터에 따르면 SLE 징후 및 증상의 유지 개선 반응률은 치료 의향(ITT) 모집단은 활성군과 대조군에 대해 각각 225일차에 40.4% 대 23.1%, 169일차에 57.7% 대 34.6%였다. 이 2a상 연구에서 PRV-3279의 유사한 치료 효과가 24주차에 관찰될 수 있다고 가정하면, 각 치료군의 45명의 환자는 0.20 유의 수준에서 PRV-3279와 위약군 간 25%의 비율 차이를 감지하는 데 최소 80%의 검정력을 제공할 수 있다(위약 반응률을 30%로 가정)(양측). 총 100명의 환자(각 치료 그룹당 50명의 환자)는 최대 10%가 탈락하도록 무작위 배정될 수 있다.

연구의 개략도는 도 7에 도시되어 있다. *모든 배경 SLE 치료는 스크리닝 방문 후(1일차 전) 중지하거나 점차 줄이며, 일일 최대 10 mg의 프레드니손(또는 등가량의 코르티코스테로이드), 일일 최대 400 mg의 하이드록시클로로퀸[또는 기타 항말라리아제]) 및/또는 NSAIDs는 예외임. **발적 발생 시, 환자는 예정된 방문과 관계없이 연구 기관에서 진료를 받아야 한다.

표 3: 활동 일정(SoA)

약어: ADA=항-약물 항체; ANA=항-핵 항체; 항-dsDNA=항-이중 가닥 데옥시리보핵산; BILAG=영국 루푸스 평가 그룹; CGIC=변화에 관한 임상의의 종합 평가; CLASI= 피부 홍반성 루푸스 질환 부위 및 중증도 지수; COVID=코로나 바이러스 질환 2019; ECG=심전도; ENA = 추출 가능한 핵 항원 항체; EOS=연구 종료; ET=조기 종료; FACIT=만성 질환 치료의 기능적 평가; FSH=난포 자극 호르몬; GPI=당단백질 I, HBcAb=B형 간염 코어 항체, HbsAb=B형 간염 표면 항체, HbsAg=B형 간염 표면 항원, HBV=B형 간염 바이러스; HCV=C형 간염 바이러스; HIV=인간 면역결핍 바이러스; LH=황체 형성 호르몬; mSFI=수정된 SFI; mRNA = 메신저 리보핵산; PD=약력학; PGIC=임상 상태의 변화에 관한 환자 종합 평가; PGIS=질환 중증도의 변화에 관한 환자 종합 평가; PK=약동학; PRO=환자 보고 결과; RNA=리보핵산; SFI=SELENA-SLEDAI 발적 지수; SF-36=약식 36; SLE = 전신 홍반성 루푸스; hSLEDAI=하이브리드 전신 홍반성 루푸스 질환 활동도 지수; ssPGA=SELENA-SLEDAI 임상의의 종합 평가; SM=스미스; RNP=리보핵단백질; SSA=쇼그렌 증후군 A; SSB= 쇼그렌 증후군 B; TB=결핵; TBNK= T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포; WOCBP=가임 여성.

각주:

1. 발적 평가 방문은 환자가 잠재적 발적에 대한 평가가 필요한 증상을 경험할 때 수행된다.

2. 연구 담당자는 처방약 및 비처방약, 모든 식이 보조제(비타민 및 미네랄 포함), 기능성 식품, 약초, 중국 전통 의약품, 아유르베다 요법 및 기타 제품을 포함하여 환자가 복용하는 모든 수반되는 약물을 기록한다.

3. 활력 징후에는 체온, 심박수, 호흡수 및 혈압이 포함된다. 투약일에, 활력 징후는 연구 약물 주입 전과 주입 종료 약 30분 후에 수행되어야 한다.

4. 완전한 신체 검사에는 (최소한) 머리, 눈, 귀, 코, 인후, 피부, 심혈관, 피부 점막, 호흡기, 근골격계, 림프계, 위장관 및 신경계에 대한 평가가 포함된다.

5. 간단한 신체 검사는 SLE 도구 채점에 적합하도록 충분히 완료되어야 한다. 평가에는 최소한 점막 피부, 호흡기, 심혈관, 위장 및 근골격이 포함된다.

6. 모든 임상 혈액학, 혈청학, 응고 및 요분석 매개변수의 목록이다.

7. HbsAg, HbsAb, HbcAb(총 IgM 및 IgG, 양성인 경우 HBV DNA 수행 필요), HCV RNA, HIV 1&2(및 해당되는 경우 HIV 확인) 및 QuantiFERON TB 테스트(확실하지 않은 경우 로컬에서 QuantiFERON을 반복할 수 있음)를 포함한다.

8. SLE 혈청 테스트에는 ANA, ENA(SSA, SSB, Sm, RNP에 대한 항체 포함), 항-카디오리핀 항체(IgA, IgG 및 IgM), 항-베타 2 GPI 항체(IgA, IgG 및 IgM) 및 루푸스 항응고제가 포함된다.

9. SLE 질환 활동성 마커: 혈청 항-dsDNA 항체, 보체 성분 C3 및 C4, 총 혈청 면역글로불린 프로파일.

10. 모든 부위에서, PK 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 전 30분 이내 및 주입 종료 후 5분 이내에 수집될 것이다. 정맥주사 시작시점을 0시로 한다. 주입 기간은 2시간이다. 홍콩 연구기관의 모든 환자(및 기타 선택된 환자)의 경우, 다음 시점에 1일차 및 141일차 방문 시 추가 샘플을 수집할 것이다: 투여 후 약 6, 24, 36, 48, 72, 120, 168 및 336 시간.

11. RNA 및 B 세포 유전자 시그니처, PD 분석 및 ADA에 대한 혈액 샘플은 연구 치료제 주입 전에 수집될 것이다.

12. 수용체 점유(수행된 경우)는 미국에서 선별된 환자를 대상으로 수행될 것이다. 수행되는 경우, 수용체 점유 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 전 30분 이내에 수집될 것이다. 추가 샘플은 투여 후 약 6, 24, 72, 168 및 336시간 시점에 1일차 및 141일차 방문 시 수집될 것이다.

13. PD 샘플에는 면역표현형(유동)을 위한 말초 혈액 단핵 세포, CD32B 다형성을 포함한 mRNA 분석 및 탐색적 혈청 마커가 포함될 것이다.

14. 스크리닝 방문 종료 시, 제외 기준이 알려지지 않은 경우, 환자는 ≥40mg(최대 총 용량 320mg, 최대 4회 주사)의 메틸프레드니솔론 아세테이트(Depo-Medrol^® 또는 이의 균등물)를 1회 이상 근육내 주사로 투여받을 것이다. 용량은 SLE 징후 및 증상에서 임상적으로 유의한 개선을 달성하기 위해 조사자에 의해 결정될 것이다.

15. 연구 약물은 2시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 것이다. 제1 주입 후 적어도 2시간 동안, 다른 주입 후 적어도 30분 동안 환자를 관찰할 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> Provention Bio, Inc. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF LUPUS <130> 178833-011002/PCT <150> US 63/108,406 <151> 2020-11-01 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Synthetic <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Glu Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 116 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Synthetic <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Trp Met Asp Trp Val 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Claims (15)

1. B 세포 유발된 자가면역 및/또는 알레르기 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 조성물의 용도로서, 이 때 이러한 조성물은 비-고갈성 B 세포 억제제를 포함하고, 질환은 건강한 대상체에 비해 CD32B 신호전달 감소를 특징으로 하며, B 세포 억제제는 CD32B 신호전달 감소에도 불구하고 CD32B를 작용시킬 수 있는, 조성물의 용도.
2. 제1항에 있어서, B 세포 억제제는 CD32B의 에피토프 및 CD79B의 에피토프에 면역특이적으로 결합할 수 있는 CD32B×CD79B 이중특이성 항체인, 용도.
3. 제2항에 있어서, CD32BxCD79B 이중특이성 항체는 다음을 포함하는, 용도:
   (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL_CD32B 도메인;
   (B) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH_CD32B 도메인;
   (C) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL_CD79B 도메인; 및
   (D) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VH_CD79B 도메인.
4. 제3항에 있어서, 상기 CD32B x CD79B 이중특이성 항체는 다음을 포함하는 Fc 디아바디인, 용도:
   (A) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 사슬;
   (B) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬; 및
   (C) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드 사슬.
5. 제4항에 있어서, Fc 디아바디는 약 5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 용량으로, 그리고 2 내지 8주 당 1회 투여의 투약 요법으로 총 2 내지 20회 투여동안 투여되는, 용도.
6. 제4항에 있어서, Fc 디아바디는 약 5 내지 20 mg/kg의 용량으로, 그리고 2 내지 6주 마다 1회 투여의 투약 요법으로 총 5 내지 10회 투여 동안 투여되는, 용도.
7. 제4항에 있어서, Fc 디아바디는 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 2 내지 4주 마다 1회 투여의 투약 요법으로 총 6 내지 8회 투여 동안 투여되는, 용도.
8. 제4항에 있어서, Fc 디아바디는 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 4주 마다 1회 투여의 투약 요법으로 총 6회 투여 동안 투여되는, 용도.
9. 제4항에 있어서, Fc 디아바디는 정맥내 주입을 통해 투여되는, 용도.
10. 제9항에 있어서, Fc 디아바디는 약 1-10시간, 또는 약 2-4시간, 또는 약 2시간의 기간에 걸쳐 투여되는, 용도.
11. 제8항에 있어서, Fc 디아바디는 정맥내 주입을 통해 투여되는, 용도.
12. 제11항에 있어서, Fc 디아바디는 약 1-10시간, 또는 약 2-4시간, 또는 약 2시간의 기간에 걸쳐 투여되는, 용도.
13. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염(RA), 건선, 피부근염/다발성근염, 쇼그렌 증후군(SS), 원발성 혈관염(예: 류마티스성 다발근통/거대 세포 동맥염/베체트병), 이식편대숙주병(GVHD), 중증 근무력증, 천포창, 시신경척수염, 항-NMDA 수용체 뇌염, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 그레이브스 안병증, IgG4 관련 질환(IgG4-RD), 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 염증성 장질환(IBD) 및 크론병에서 선택되는, 용도.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 전신 홍반성 루푸스인, 용도.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 만성 전신 홍반성 루푸스인, 용도.