KR20220104789A - 류마티스 관절염의 치료를 위한 btk 억제제 및 아바타셉트의 조합물 - Google Patents

류마티스 관절염의 치료를 위한 btk 억제제 및 아바타셉트의 조합물 Download PDF

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데니스 마이클 그라셀라
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

류마티스 관절염을 앓는 환자에게 제1 기간 동안 브라네브루티닙을 치료 유효 투여량으로, 이어서 제2 기간 동안 아바타셉트를 치료 유효 투여량으로 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

류마티스 관절염의 치료를 위한 BTK 억제제 및 아바타셉트의 조합물
상호 참조
본 출원은 2019년 11월 25일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/939,776을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 류마티스 관절염을 앓는 환자에게 제1 기간 동안 Btk 억제제를 치료 유효 투여량으로, 이어서 제2 기간 동안 아바타셉트를 치료 유효 투여량으로 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)(RA)은 통상적으로 양측 대칭 패턴을 갖고 손상 및 장애의 높은 발생률을 갖는, 가동(활막성) 관절이 염증화되는, 집단의 0.5 내지 1.0 %에 영향을 미치는 만성 질환이다. RA는 전신 질환이고, 증세는 구조적 증상, 예컨대 피로, 열 및 권태감, 맥관염, 심혈관 합병증, 안구 침범, 폐 간질성 질환 및 광범위한 결절증을 포함할 수 있다. RA 환자는 질환 중증도와 상관관계가 있는 감소된 수명 및 시토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1 및 IL-6, 순환 면역 복합체(IC), 류마티스 인자(RF) 수준 및 항-시트룰린화 단백질 항체(ACPA)의 증가된 수준을 갖는다.
미국 및 유럽에서의 다수의 승인된 표적화 생물제제를 사용한 RA 요법에서의 최근의 진전에도 불구하고, 미충족 의학적 요구가 남아있다. 첫째, RA에 대해 승인된 많은 작용제는 결핵 및 다른 심각한 감염, 악성종양 및 위장 천공의 위험을 포함하는 유의한 안전성 우려를 나타낸다. 둘째, 많은 환자는 현재 이용 가능한 요법에 단지 부분적으로 반응하고, 진정한 완화는 단지 소수의 환자(다수의 시리즈에서 < 10 %)에 의해 달성된다. 셋째, 현행 치료는 빈번한 약물 중단으로 이어지는 독성을 갖는다. 또한, RA의 파괴적 과정은 모든 환자에서 중단될 수 없고, 파골세포-매개 골 손실 및 염증을 감소시키는 새로운 약물은 RA 환자에게 독특한 이익을 제공할 수 있다.
IgG를 함유하는 면역 복합체는 많은 면역-매개 장애의 면역병리학에서 중요한 역할을 한다. RA에서, 면역 복합체(IC)는 관절에 존재하고 활액 대식세포에 작용하여 질환 병리상태를 매개하는데 중요한 시토카인, 케모카인 및 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)의 생산을 유도한다. FcγRⅡa 및 FcγRⅢa의 발현은 RA 환자의 단핵구 및 대식세포에서 증가되고, 건강한 대조군보다 더 높은 수준의 TNF-α 및 MMP를 생산한다.
Fcγ 수용체의 활성화는 또한 단핵구-유래 수지상 세포의 활성화에 중요하다. 게놈-전반 연관성 연구는 FcγRⅢa가 RA 감수성과 연관됨을 보여주었고, RA의 뮤린(murine) 모델, 예컨대 콜라겐-유도성 관절염(CIA) 모델은 질환 발병에서 Fcγ 수용체 활성화에 대한 역할을 입증하였다. BTK는 골수 계통에서 고도로 발현되고, FcγRⅢa 및 FcγRⅡa에 대한 IC의 결합으로부터 전-염증성 시토카인, 케모카인 및 세포 부착 분자의 발현에 이르는 신호전달 경로를 조절한다. BTK는 또한 비만 세포 및 호염기구에서 FcγRⅠ 신호전달을 매개하였지만, RA에서 이러한 경로의 역할은 잘 확립되지 않았다. 그러나, IgE ACPA는 RA 환자에서 확인되었고, 활성화된 비만 세포의 수는 활액 조직에서 증가될 수 있고, 질환 활성과 상호관련되었다. 따라서, BTK의 억제는 RA의 다양한 면역병원성 특징에 대해 치료 이익을 가질 수 있다.
브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase)(BTK)는 비-수용체 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원이고, T 세포 및 말단 분화된 형질 세포를 제외한 모든 조혈 세포에서 발현된다. 문헌[Wu, J. et al., Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:80].
마지막으로, BTK 억제는 잠재적으로 RANK-의존성 파골세포형성을 매개하는데 있어서 그의 역할을 통해 RA에서의 골 손상에 대항할 수 있다.
본 발명자들은 제1 기간 동안 BTK 억제제를, 이어서 제2 기간 동안 아바타셉트를 순차적으로 투여함으로써 류마티스 관절염을 앓는 환자를 치료하는 방법을 발견하였다.
발명의 개요
본 발명은 류마티스 관절염을 앓는 환자에게 제1 기간 동안 Btk 억제제를 치료 유효 투여량으로, 이어서 제2 기간 동안 아바타셉트를 치료 유효 투여량으로 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염을 앓는 환자에게 제1 기간 동안 비가역적 Btk 억제제를 치료 유효 투여량으로, 이어서 제2 기간 동안 아바타셉트를 치료 유효 투여량으로 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염을 앓는 환자에게 제1 기간 동안 브라네브루티닙을 치료 유효 투여량으로, 이어서 제2 기간 동안 아바타셉트를 치료 유효 투여량으로 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
정의
본 설명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 특정 용어가 먼저 정의된다. 추가의 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시된다.
"BTK 억제제"는 BTK의 기능을 억제한다. BTK 억제제는 BTK와 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있고, 항체, 소분자 및 밀리분자 화합물을 포함한다.
"비가역적 BTK 억제제"는 BTK와 공유 화학 결합을 형성하는 BTK의 소분자 억제제일 수 있다. 비가역적 BTK 억제제, 예컨대 브라네브루티닙, 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 에보브루티닙, 스페브루티닙 및 자누브루티닙은 키나제 도메인 내에 위치된 비촉매 시스테인 잔기(Cys481)를 표적화한다.
"브라네브루티닙"은 하기 구조를 갖는 BTK의 경구, 고선택적, 비가역적 억제제이다:
Figure pct00001
브라네브루티닙의 화학명은 (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드이다. 브라네브루티닙의 발견 및 합성은 문헌[Watterson, S. H., et al. J. Med. Chem. 2019, 62, 3228-3250]에 기재되어 있다.
"아바타셉트"는 활성 RA 환자의 치료에 대해 승인된 생물학적 화합물이다. 아바타셉트는 선택적 T 세포 공동자극 조정제이다. 생물학적 화합물은 인간 이뮤노글로불린 G1(IgG1)의 변형된 Fc(힌지(hinge), CH2 및 CH3 도메인) 부분에 연결된 인간 세포독성 T-림프구 연관 항원 4(CTLA-4)의 세포외 도메인으로 이루어진 가용성 융합 단백질이다. 아바타셉트는 포유동물 세포 발현 시스템에서 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다. 아바타셉트의 겉보기 분자량은 92 킬로 달톤이다. 아바타셉트는 오렌시아®(ORENCIA®)로서 시판된다.
본원에 사용된 "투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다.
본원에 기재된 항체에 대한 적합한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 장내 및 국소 투여 이외의 투여 모드를 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경막내, 림프내, 병소내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 항체는 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어, 비측으로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 경감, 개선, 억제 또는 둔화 또는 예방할 목적으로 환자에 대해 수행되는 또는 활성제를 투여하는 임의의 유형의 개입 또는 과정을 지칭한다.
용어 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 사용되는 경우 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무-증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 분석에서 작용제의 활성을 분석함으로써 평가될 수 있다.
용어 "환자"는 치료적 처치를 받는 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
브라네브루티닙은 통상의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구로, 점막으로 또는 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 및 흉골내로를 포함하는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐, 액체 캡슐, 수성 현탁액 또는 유성 현탁액을 포함하는 현탁액, 액체 및 에멀젼의 형태일 수 있다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상세한 설명
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태의 문맥에서 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로 확인된 실시양태는 예시적인 것으로 의도되며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
류마티스 관절염을 앓는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 방법은 환자에게
(ⅰ) 제1 기간 동안 브라네브루티닙을 치료 유효 투여량으로; 및
(ⅱ) 제2 기간 동안 아바타셉트를 치료 유효 투여량으로
순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 제1 기간 및 제2 기간은 순차적이고 중첩되지 않는다. 제2 기간은 제1 기간의 완료 후에 시작된다.
한 실시양태에서, 제1 기간은 1 내지 200일이다. 1 내지 175일; 1 내지 140일; 1 내지 126일; 1 내지 112일; 1 내지 98일; 1 내지 84일; 1 내지 70일; 1 내지 56일; 1 내지 49일; 1 내지 42일; 1 내지 35일; 1 내지 28일; 및 1 내지 14일로부터 선택되는 제1 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제1 기간은 7 내지 200일이다. 7 내지 175일; 7 내지 140일; 7 내지 126일; 7 내지 112일; 7 내지 98일; 7 내지 84일; 7 내지 70일; 7 내지 56일; 7 내지 49일; 7 내지 42일; 7 내지 35일; 7 내지 28일; 및 7 내지 14일로부터 선택되는 제1 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제1 기간은 14 내지 200일이다. 14 내지 175일; 14 내지 140일; 14 내지 126일; 14 내지 112일; 14 내지 98일; 14 내지 84일; 14 내지 70일; 14 내지 56일; 14 내지 49일; 14 내지 42일; 14 내지 35일; 및 14 내지 28일로부터 선택되는 제1 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제1 기간은 21 내지 200일이다. 21 내지 175일; 21 내지 140일; 21 내지 126일; 21 내지 112일; 21 내지 98일; 21 내지 84일; 21 내지 70일; 21 내지 56일; 21 내지 49일; 21 내지 42일; 21 내지 35일; 및 21 내지 28일로부터 선택되는 제1 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 2주이다. 적어도 4주; 적어도 6주; 적어도 8주; 적어도 10주; 적어도 12주; 적어도 14주; 적어도 16주; 적어도 18주; 및 적어도 20주로부터 선택되는 제2 기간이 이러한 실시양태에 포함된다. 제2 기간은 환자가 치료에 반응한다면 임의의 일정 기간 동안 계속될 수 있다. 적격의 의료 전문가에 의해 결정될 수 있는 치료에 대한 반응은 류마티스 관절염과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 경감, 개선, 억제 또는 둔화 또는 예방하는 것을 포함한다. 제2 기간은 환자의 잔여 수명만큼 연장될 수 있다.
한 실시양태에서, 제2 기간에서의 아바타셉트 요법은 적격의 의료 전문가에 의해 결정되는 바와 같이 환자가 치료에 반응하는 일정 기간 동안 계속된다.
한 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 2주 내지 20년이다. 적어도 2주 내지 15년; 적어도 2주 내지 10년; 적어도 2주 내지 5년; 적어도 2주 내지 3년; 적어도 2주 내지 2년; 적어도 2주 내지 1년; 적어도 2주 내지 40주; 적어도 2주 내지 30주; 적어도 2주 내지 20주; 적어도 2주 내지 12주; 및 적어도 2주 내지 10주로부터 선택되는 제2 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 4주이다. 적어도 4주 내지 20년; 적어도 4주 내지 15년; 적어도 4주 내지 10년; 적어도 4주 내지 5년; 적어도 4주 내지 4년; 적어도 4주 내지 3년; 적어도 4주 내지 2년; 적어도 4주 내지 1년; 적어도 4주 내지 40주; 적어도 4주 내지 30주; 적어도 4주 내지 20주; 적어도 4주 내지 12주; 및 적어도 4주 내지 10주로부터 선택되는 제2 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 8주이다. 적어도 8주 내지 20년; 적어도 8주 내지 15년; 적어도 8주 내지 10년; 적어도 8주 내지 5년; 적어도 8주 내지 4년; 적어도 8주 내지 3년; 적어도 8주 내지 2년; 적어도 8주; 적어도 8주 내지 1년; 적어도 8주 내지 40주; 적어도 8주 내지 30주; 적어도 8주 내지 20주; 적어도 8주 내지 12주; 및 적어도 8주 내지 10주로부터 선택되는 제2 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 12주이다. 적어도 12주 내지 20년; 적어도 12주 내지 15년; 적어도 12주 내지 10년; 적어도 12주 내지 5년; 적어도 12주 내지 4년; 적어도 12주 내지 3년; 적어도 12주 내지 2년; 적어도 12주; 적어도 12주 내지 1년; 적어도 12주 내지 40주; 적어도 12주 내지 30주; 및 적어도 12주 내지 20주로부터 선택되는 제2 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 16주이다. 적어도 16주 내지 20년; 적어도 16주 내지 15년; 적어도 16주 내지 10년; 적어도 16주 내지 5년; 적어도 16주 내지 4년; 적어도 16주 내지 3년; 적어도 16주 내지 2년; 적어도 16주; 적어도 16주 내지 1년; 적어도 16주 내지 40주; 적어도 16주 내지 30주; 및 적어도 16주 내지 20주로부터 선택되는 제2 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 제2 기간은 적어도 20주이다. 적어도 20주 내지 20년; 적어도 20주 내지 15년; 적어도 20주 내지 10년; 적어도 20주 내지 5년; 적어도 20주 내지 4년; 적어도 20주 내지 3년; 적어도 20주 내지 2년; 적어도 20주; 적어도 20주 내지 1년; 적어도 20주 내지 40주; 및 적어도 20주 내지 30주로부터 선택되는 제2 기간이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 0.5 내지 10 mg/일 범위이다. 1 내지 10 mg/일; 2 내지 10 mg/일; 3 내지 10 mg/일; 4 내지 10 mg/일; 5 내지 10 mg/일; 6 내지 10 mg/일; 7 내지 10 mg/일; 8 내지 10 mg/일; 및 9 내지 10 mg/일 범위로부터 선택되는 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 0.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 1 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 1.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 2 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 2.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 3 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 3.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 4 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 4.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 5.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 6 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 6.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 7 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 7.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 8 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 8.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 9 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 9.5 mg/일이다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 10 mg/일이다.
브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 1일 1회 투여량(q.d.)으로 투여되거나, 1일 2회(b.i.d.) 분할 및 투여되거나 또는 1일 당 3회 이상의 투여량으로 분할 및 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 1일 1회 투여량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 1일 2회 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 6 mg/일의 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 1일 2회(b.i.d.) 투여되는 3 mg 투여량으로 투여될 수 있다.
아바타셉트는 다음과 같이 이용 가능하다:
정맥내 주입
● 주사용: 정맥내 주입 전 재구성 및 희석을 위한 1회-사용 바이알 내의 250 mg 동결 건조 분말.
피하 주사
● 주사: 피하 사용을 위한 1회-투여량 사전충전 주사기 내의 50 mg/0.4 mL, 87.5 mg/0.7 mL, 125 mg/mL 용액.
● 주사: 피하 사용을 위한 1회-투여량 사전충전 클릭젝트™(ClickJect™) 자동주사기 내의 125 mg/mL 용액.
아바타셉트 투여량 및 투여
성인 RA 및 성인 PsA에 대한 정맥내 투여
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성인 RA에 대한 피하 투여
● 정맥내 부하 투여량의 존재 또는 부재 하에 매주 1회 피하 주사에 의해 투여한다. 정맥내 부하 투여량으로 요법을 개시하는 환자의 경우, 단일 정맥내 주입(상기 체중 카테고리에 따름)을 투여하고, 이어서 정맥내 주입의 일 내에 제공된 제1 125 mg 피하 주사를 투여한다.
● 오렌시아 정맥내 요법으로부터 피하 투여로 이행하는 환자는 다음 예정된 정맥내 투여량 대신에 제1 피하 투여량을 투여해야 한다.
한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
한 실시양태에서, 제2 기간 동안 투여되는 아바타셉트 요법은 적격의 의료 전문가에 의해 결정되는 바와 같이 환자가 치료에 반응하는 일정 기간 동안 계속된다. 치료에 대한 반응은 류마티스 관절염과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발의 역전, 경감, 개선, 억제 또는 둔화 또는 예방을 포함한다. 제2 기간은 환자의 잔여 수명만큼 연장될 수 있다.
RA 프로토콜 기간:
RA 프로토콜에의 참여의 총 지속기간은 대략 32주이고, 하기 기간으로 나누어질 것이다: 스크리닝(최대 4주), 12주 동안의 이중-맹점, PBO-제어된 브라네브루티닙 치료(제0주 내지 제12주), 추가 12주 동안의 아바타셉트를 사용한 개방-표지 치료(제12주 내지 제24주) 및 추적 조사(4주).
RA 하위-프로토콜 연구 치료:
브라네브루티닙에 이은 개방-표지 아바타셉트 요법: 제1일 내지 제24주
의약 역가 IP/비-IP
브라네브루티닙: QD 초과의 투여량 범위, PO IP
브라네브루티닙 PBO: QD, PO IP
아바타셉트: 125 mg QW, SC IP
IP = 조사용 제품; PBO = 위약; PO = 경구 투여; QD = 1일 1회; QW = 1주 1회; SC = 피하
● 기준선과 비교한 제24주에서의 ACR50 반응
● MTX에 대해 부적절한 반응을 갖는 메토트렉세이트(MTX)의 안정한 배경 상에서 중등도 내지 중증 RA를 앓는 대상체에서 제24주에 브라네브루티닙 또는 PBO 치료에 이은 아바타셉트 치료의 효능을 평가하기 위함이다.
ACR50은 압통의 수 및 부은 관절의 수의 20 %의 개선 및 하기 5가지 기준 중 3가지에서의 50 % 개선 둘 다로서 정의되는 복합 척도이다: 환자 전반적 평가, 의사 전반적 평가, 기능적 능력 척도[대부분 건강 평가 설문지(Health Assessment Questionnaire)(HAQ)], 시각 상사 통증 척도 및 적혈구 침강 속도 또는 C-반응성 단백질(CRP).
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 관련해서 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (6)

  1. 류마티스 관절염을 앓는 환자에게 제1 기간 동안 BTK 억제제를 치료 유효 투여량으로, 이어서 제2 기간 동안 아바타셉트를 치료 유효 투여량으로 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 비가역적 억제제인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 브라네브루티닙인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 브라네브루티닙의 치료 유효 투여량은 1일 당 1 내지 10 mg인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 아바타셉트는 피하 주사로서 투여되는 것인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 아바타셉트의 치료 유효 투여량은 1주 당 125 mg인, 방법.
KR1020227021194A 2019-11-25 2020-11-24 류마티스 관절염의 치료를 위한 btk 억제제 및 아바타셉트의 조합물 KR20220104789A (ko)

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