CN115364230A

CN115364230A - 一种药物组合物以及其在难治性类风湿关节炎治疗方面的应用

Info

Publication number: CN115364230A
Application number: CN202211217916.3A
Authority: CN
Inventors: 应振华; 姜兆雨; 陈琳; 戚佳萍; 王静; 李奕璇; 蒋欢; 张菊
Original assignee: Zhejiang Provincial Peoples Hospital
Current assignee: Zhejiang Provincial Peoples Hospital
Priority date: 2022-10-02
Filing date: 2022-10-02
Publication date: 2022-11-22

Abstract

本发明公开了一种药物组合物以及其在难治性类风湿关节炎治疗方面的应用，包括生物制剂和JAK抑制剂，其中，生物制剂为阿巴西普。本发明通过两种免疫抑制剂进行联合使用，为难治性类风湿关节炎提供全新治疗方向。

Description

一种药物组合物以及其在难治性类风湿关节炎治疗方面的应用

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种药物组合物以及其在难治性类风湿关节炎治疗方面的应用。

背景技术：

国内外关于难治性RA的定义经历了一个漫长的认识过程，Paran在2001年提出难治性 RA是指GC+≥4种csDMARDs不能控制病情的RA。Genovese在2016年提出难治性RA指的是对1种以上bDMARDs反应不佳或不能耐受不良反应的中重度活动性RA。De Hair等在2017年提出难治性RA是指经传统DMARDs和至少2种生物DMARDs治疗后，症状和体征持续不缓解，仍处于中高疾病活动度的患者。Buch在2018年提出难治性RA是指对多种不同结构和作用机制的药物耐药，至少包括一种细胞因子拮抗剂(靶向TNF或IL-6)和一种细胞靶向药物。除此之外，多数学者认为，传统DMARDs规范治疗至少6个月或生物DMARDs治疗至少3个月，RA 病情仍不能达到临床缓解或低疾病活动度即称为难治性RA。

经历了漫长复杂的过程之后，根据欧洲抗风湿联盟(EULAR)的最新指南，制定出了最新的难治性类风湿关节炎的诊断定义。指南中提出诊断难治性类风湿关节炎(D2TRA)要同时满足以下3个要素：(1)按照欧洲抗风湿联盟(EULAR)的建议治疗，常规合成DMARD治疗失败后≥2种生物疾病改良抗风湿药物(DMARDs)/靶向合成DMARDs(不同作用机制)失败(禁忌证除外)；(2)存在以下一种提示疾病活动进展的临床表现:①至少有中度的疾病活动(如DAS28-ESR>3.2或CDAl>10)；②存在提示疾病处于活动期的体征(包括急性期反应物和影像学)和/或症状；③无法将糖皮质激素减至<7.5mg/d(剂量以泼尼松为例)；④影像学快速进展(可伴/不伴活动性体征)；⑤以上四种均未出现，但仍存在导致生活质量下降的RA症状；(3)风湿病学家和/或患者认为体征和/或症状的管理有问题。

根据最新的指南中的定义，在我国RA的患者大约有550万。Nadia M T Roodenrijs等在 2018年的RCT临床研究显示，在类风湿关节炎患者中难治性类风湿关节炎(D2TRA)占5％-20％。 Nadia M.T.Maxim B Freidin等在荷兰乌德勒支大学医学中心(UMC)的研究显示，通过52 名D2TRA与100名Non-D2TRA的临床研究，可以得出D2TRA患者疾病负担及经济负担明显高于Non-D2TRA患者。通过大量的研究表明，难治性类风湿关节炎(D2TRA)患者不仅会出现疾病活动的加剧、关节破坏家中，甚至是残疾；同时，也会给患者带来巨大的经济负担，降低患者的生活质量。由此可见，对于难治性类风湿关节炎(D2TRA)的治疗研究有着极大地发展趋势和重大作用。

目前，EULAR的最新指南对于D2TRA的治疗，并未提出更为突破性的治疗和管理方案。同时，针对D2TRA的治疗和管理，EULAR并没有给出突破性的解决路径，而是一个处理D2T问题的思维导图：排除→分析原因→分层→针对性处理→自我管理。由此，针对D2TRA的治疗策略有以下几点：(1)消除可避免的危险因素，避免最终不良结果发生；(2)早期有效干预，避免炎症/非炎症性闭环形成；(3)精准预测，精准治疗(4)突破禁锢，兼顾安全和效用的情况下，尝试增加药物剂量或尝试药物联合协同(不同机制的bioDMARDs/tsDARDs)。

关于难治性类风湿关节炎(D2TRA)的药物治疗方面，指南指出，关于RA管理的总体原则和EULAR建议也同样适用于D2T-RA。因此，根据2019年欧洲抗风湿联盟(EULAR)结合领域内最新研究发现，更新了对RA的管理建议。提供了关于药物联合治疗RA的指导。认为当甲氨蝶呤和糖皮质激素传统治疗3-6个月后反应仍不足时，应根据自身危险因素对患者进行分层指导治疗。即如果存在预后不良的因素(存在自身抗体、高疾病活动性、早期出现侵蚀或两种csDMARDs治疗均无效)应添加bDMARDs或JAK抑制剂到csDMARDs中联合治疗。如果失败，则建议使用其他bDMARDs或tsDMARDs[21]。Abbasi M等人通过结合常规的、新近开发的以及尚在研究阶段的RA治疗策略，全面探讨制定了RA新近治疗方案，认为：单独使用生物制剂或生物仿制药，或联合使用DMARDs，可以进一步改善RA病情，是为更好的治疗方案 [22]。因此，在面对D2TRA，传统治疗或单用csDMARDs治疗不佳时，单用新型免疫抑制剂或联合使用两种免疫抑制剂是可以寻求的全新治疗方向。

对于普通的RA患者来说，由于诊断的早与迟，治疗是否规范合理，其预后有明显的不同。而对于难治性RA来说，治疗反应不佳，临床疗效不满意，诊断和治疗延迟，甚至使用生物制剂未能达标，会进一步导致患者关节结构的破坏，最终成为残疾。

目前由于难治性RA在临床上重视与关注不够，且病因和发病机制复杂，治疗难度较大，是风湿科临床医师面临的巨大挑战。由于难治性RA患者治疗效果较差，出现骨质侵蚀甚至关节畸形的比例高，而且RA的高发年龄在中年，正值事业高峰期，是社会劳动主体人群，一旦“失治”致残，不仅易造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担，其危害性不低于一些致死性疾病和其他老年病。如果难治性类风湿性关节炎没有好的治疗方案，会导致部分病人出现残疾的状况。因此，如何探索、寻找治疗难治性类风湿性关节炎的新方法、新手段，已成为风湿免疫科医生的重要任务。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是，提供一种药物组合物以及其在难治性类风湿关节炎治疗方面的应用，该药物组合物在难治性类风湿关节炎治疗方面可提升治疗效果，可以使炎症指标显著下降，延缓关节变形，减少晨僵时间。

本发明的技术解决方案是，提供一种药物组合物,包括生物制剂和JAK抑制剂，其中，生物制剂为阿巴西普。该生物制剂是一种可溶性、重组的、完全人源化的融合蛋白，由CTLA-4 的胞外结构域和IgG1的Fc区组成。它与抗原提呈细胞上的共刺激分子CD80和CD86相互作用，并通过干扰CD28信号通路来抑制t淋巴细胞的活化。已被证明有助于对抗多种自身炎症性疾病，包括RA。JAK抑制剂：与atp结合位点如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2相互作用，抑制激酶磷酸化和JAK/STAT信号通路。

现有的临床研究表明，单一的CTLA-4治疗对阻断t淋巴细胞活化的能力有限。炎症细胞因子(IL-6、IL-17、IL-18和IL-1)可以弥补炎症环境中共刺激信号的丢失，可以以CD28独立的方式增强异体T淋巴细胞的激活。JAK/信号传感器和转录激活因子(STAT)系统通过传递炎症细胞因子[18]的信号，在CTLA-4阻断中中发挥重要作用。

作为优选，JAK抑制剂为巴里替尼、托法替布中的任一种或其组合。

进一步的，本发明还提供一种上述药物组合物在治疗难治性类风湿关节炎上的应用。

采用以上方案后与现有技术相比，本发明具有以下优点：

采用本发明的药物组合，JAK抑制剂通过抑制JAK/STAT通路来抑制炎症细胞因子的信号通路，联合一种新型生物制剂对共刺激信号的抑制作用，阻断炎症反应，进而改善病情，进而在传统治疗或单用csDMARDs治疗不佳时，探索研发两种免疫抑制剂进行联合使用，为难治性类风湿关节炎(D2TRA)提供全新治疗方向。

附图说明：

图1为实施例中患者的彩超多普勒血流成像图；

图2为实施例中患者的临床病程曲线图。

具体实施方式：

下面就具体实施方式对本发明作进一步说明：

一种药物组合物,包括生物制剂和JAK抑制剂，其中，生物制剂为阿巴西普，JAK抑制剂为巴里替尼。

该药物组合物适合以下人群：符合欧洲抗风湿联盟(EULAR)的最新指南，制定的难治性类风湿关节炎的诊断定义的患者人群。

诊断标准：指南中提出诊断难治性类风湿关节炎(D2TRA)要同时满足以下3个要素：

(1)按照欧洲抗风湿联盟(EULAR)的建议治疗，常规合成DMARD治疗失败后≥2种生物疾病改良抗风湿药物(DMARDs)/靶向合成DMARDs(不同作用机制)失败(禁忌证除外)；

(2)存在以下一种提示疾病活动进展的临床表现:①至少有中度的疾病活动(如DAS28-ESR>3.2或CDAl>10)；②存在提示疾病处于活动期的体征(包括急性期反应物和影像学)和/或症状；③无法将糖皮质激素减至<7.5mg/d(剂量以泼尼松为例)；④影像学快速进展(可伴/不伴活动性体征)；⑤以上四种均未出现，但仍存在导致生活质量下降的RA症状；

(3)风湿病学家和/或患者认为体征和/或症状的管理有问题。

用法：新型生物制剂联合JAK抑制剂治疗难治性类风湿患者。在使用常规治疗方案治疗难治性类风湿患者无法取得理想的疗效时，根据新型生物制剂的具体用法和剂量要求联合 JAK抑制剂的用法，结合患者的个体特征，采用合适的药物进行联合治疗。

治疗结果

临床治疗中发现，使用本发明的药物组合的患者其自主行走、下蹲和站立能力均有显著改善，且在治疗期间，未出现明显的副作用。

具体的，以临床上接受新型生物制剂和JAK抑制剂联合治疗的难治性类风湿关节炎患者为例。患者为女性，病程长达10年，之前经过治疗患者得到缓解，但是经过手术治疗后，出现了明显的晨僵，伴有多个关节肿胀和疼痛。之后患者自主地活动能力降低，在没有帮助的情况下无法完成蹲伏或站立。随后，患者开始接受浙江省人民医院的治疗。

来院就诊时，患者红血细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)水平，以及类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体水平均有显著升高。血清免疫复合物水平、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗 ss-a和抗ss-b滴度也显著升高。根据患者临床症状表现和相关的血清学检查结果，初步诊断为类风湿关节炎(RA)。DAS28-ESR关节的疾病活动评分显示为重度活动度。超声检查显示患者左膝关节滑膜增厚、髌上囊积液和退行性改变(如图1A-B)，其彩色多普勒血流成像(CDFI)显示左膝关节腔内血流增加(箭头)，周围皮质粗糙，骨退化(A)；超声图像显示左膝关节滑膜增厚，最厚(B).处约0.66cmCDFI显示左膝关节(C).管腔内有大量的血流超声图像显示左膝(D).的内侧管腔和髌上囊增厚，最大深度为1.07cm。在接下来的9个月里，除了接受 csDMARDs(甲氨蝶呤、羟氯喹和伊古拉莫)治疗外，患者还分别接受托珠单抗(TCZ)；依那西普(ETA)；阿达木单抗(ADA)治疗，症状未能得到显著或持续改善。之后托法替尼(TOF)也被纳入治疗；然而，患者出现带状疱疹，两周后反应不足。因此，TOF停止了用药。随后，采用阿巴西普(ABA)进行治疗3个月后，患者病情略显好转，但是仍然存在行走、站立困难，病情仍未能得完全控制。因此，对患者进行进一步的实验室检查、超声检查，结合临床表现，排除其他疑似病症后，根据最新的EULAR中对D2TRA的定义，患者最终诊断为难治性类风湿关节炎(D2TRA)。

随后，考虑患者不存在相关药物禁忌症的前提下，在ABA治疗的基础上联合巴里替尼(BAT)进行治疗。在治疗过程中，患者的炎症因子水平明显降低。此外，超声检查显示左膝关节腔内滑膜炎症状与之前相比明显改善，血流信号明显降低(2021-10[图2，B]和2022-1[图2，C] 关节CDFI比较)。同时，在治疗期间，没有观察到明显的副作用。经过3个月的治疗后，患者的ESR和CRP水平均恢复至正常阈值范围内(分别为26mm/h和3.5mg/L)，DAS28-ESR为 3.26，提示活动水平较低。与联合治疗前相比，患者的自主行走、下蹲和站立能力均有显著改善。该患者的整个临床过程和药理剂量如图2所示，其中，HCQ：羟氯喹，400mg/天；IGU：伊替莫，50mg/天；甲氨蝶呤：甲氨蝶呤12.5mg/周；TCZ：托珠单抗400mg/4周；ETN：依那西普50mg/周；ADA：阿达木单抗40mg/2周；ABA：阿巴西普250mg/周；BAT：巴里替尼2mg/ 天；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；DAS28-ESR：28个关节疾病活动评分，红细胞沉降率。

由此可以看出，接受新型生物制剂(如阿巴西普)联合JAK抑制剂(如巴里替尼)治疗后，患者的病情得以缓解，且疗效显著。同时，在临床上也有部分难治性类风湿患者采取此种联合用药方式进行治疗，疗效都较为明显，病情得以缓解，且尚未出现明显的不良反应。因此，可以说明新型生物制剂联合JAK抑制剂，可以作为一种全新的药物组合应用于难治性类风湿关节炎

可见，采用新型生物制剂和JAK抑制剂联合治疗D2TR是一种合理的替代方案。基于目前新型生物制剂和JAK抑制剂相对与csDMARDs均具有更好的临床疗效和安全性，且JAK抑制剂具有靶向性和良好的成本效益。用以协同新型生物制剂的免疫调节作用，可成为一种有效、安全、经济的全新治疗策略。

以上仅就本发明较佳的实施例作了说明，但不能理解为是对权利要求的限制。凡是利用本发明说明书所做的等效结构或等效流程变换，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims

1.一种药物组合物,其特征在于：包括生物制剂和JAK抑制剂，其中，生物制剂为阿巴西普。

2.根据权利要求1所述的基于声矢量阵的数据降维稳健自适应波束形成算法，其特征在于：JAK抑制剂为巴里替尼、托法替布中的任一种或其组合。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物在治疗难治性类风湿关节炎上的应用。