JP2023550416A - Ｂｔｋ阻害剤を用いて全身性エリテマトーデスを治療する方法 - Google Patents
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Abstract
対象におけるループス腎炎、特に、活動性増殖性ループス腎炎を含む全身性エリテマトーデスを、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ－［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩で治療する方法が、本明細書において提供される。【選択図】なし
Description
対象におけるループス腎炎、特に、活動性増殖性ループス腎炎を含む全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、それを必要としている対象に、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ－［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が、本明細書に開示される。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、再発及び寛解の疾患の経過を辿る、ほぼ全ての器官系を侵す原因不明の複雑な慢性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、男性より女性においてはるかに多く、ある研究では最大で９倍多い頻度で発生し、妊娠可能な時期（１５～４５歳）に発生することが多い。ＳＬＥでは、免疫系が、身体の細胞及び組織を攻撃し、心臓、関節、皮膚、肺、血管、肝臓、腎臓、及び神経系を損傷し得る、炎症及び組織損傷をもたらす。
ループス腎炎は、ＳＬＥのよく見られる重篤な症状である。ループス腎炎は、糸球体における免疫複合体の蓄積、多くの場合、全ての腎臓区画における炎症反応によって特徴付けられるある種の糸球体腎炎である。時間と共に、炎症は、腎実質の慢性損傷及び腎機能の低下につながる。ループス腎炎の発生率及び有病率は、年齢、性別、人種、民族性、地理的地域、及び診断基準によって影響される。臨床的に明らかなループス腎炎は、ＳＬＥの患者の２０％～６０％に見られ、それは、ほとんどの場合、ＳＬＥ診断の６か月以内に発生する。ＳＬＥ患者の標準化死亡率比は、一般集団より２～５倍高く（Ｂｅｒｎａｔｓｋｙ Ｓ，Ｂｏｉｖｉｎ Ｊ－Ｆ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００６；５４（８）：２５５０－７．）、それは、慢性腎疾患及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を発症する患者においてさらに増加する（Ｍｏｋ ＣＣ，Ｋｗｏｋ ＲＣＬ，Ｙｉｐ ＰＳＦ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒａｔｉｏ ａｎｄ ｌｉｆｅ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１３；６５（８）：２１５４－６０．）。
腎生検は、ループス腎炎を診断するための代表的な判断基準であり、ループス腎炎の治療は、病理学的分類によって導かれるべきである。国際腎臓学会／腎病理学会 ループス腎炎の分類によれば、ループス腎炎は、６つのクラスに分類される。クラスＩ及びＩＩループス腎炎を有する患者は、通常、ループスの腎外の臨床症状によって決定されるように治療される。クラスＩＩＩループス腎炎（限局性ループス腎炎）及びクラスＩＶループス腎炎は、より悪い予後のため、コルチコステロイド及び免疫抑制剤で治療されるべきである。シクロホスファミド又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）のいずれかと組み合わされるコルチコステロイドによる初期治療は、６か月間続く。初期治療が完了した後、クラスＩＩＩ及びクラスＩＶループス腎炎を有する患者は、初期治療が完了したことを受け、クラスＩＩＩ及びクラスＩＶループス腎炎を有する患者は、アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチル及び低用量の経口コルチコステロイド（≦１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は当量）による維持療法を受けることになる。完全寛解が達成された後、維持療法は、免疫抑制剤を徐々にやめる前に、少なくとも１年間続けられるべきである（ＫＤＩＧＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ Ｓｕｐｐｌ．２０１２；２（２）：２５９－７４．）。しかしながら、いくつかの臨床試験からのデータは、６か月の導入療法の後、患者の３０％未満が、完全腎反応を達成したことを示唆した。
これまで、ボクロスポリンのみが、米国においてループス腎炎の治療のために承認され、ミコフェノール酸モフェチルが、中国において承認されているが、完全寛解率は依然として低い。そのため、高い安全性リスクを伴わずに、患者に大きな利益をもたらし得る新規な代替的な治療に対する大きな満たされていないニーズが依然としてある。
国際公開第２０１４／１７３２８９Ａ号パンフレットには、一連のＢＴＫ阻害剤、特に、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（以後、化合物１）が開示されている。化合物１は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＢＴＫが重要な役割を果たすＦｃＲシグナル伝達経路における異常を有する癌の治療に使用され得、ＢＴＫに対する強力な及び不可逆的な阻害活性を有することが実証されている。
化合物１は、好ましい薬理学的及び薬物動態（ＰＫ）プロファイルを有する、強力な、特異的な、及び不可逆的なＢＴＫ阻害剤である。化合物１は、キナーゼ阻害及び細胞ベースアッセイからの結果に基づいて、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、ヒト上皮成長因子受容体－２（ＨＥＲ２）、ＴＥＣ、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）などを含むオフターゲットキナーゼに対する良好な選択性を有する。ＢＴＫに対する化合物１の良好な選択性は、上記のキナーゼの阻害に関連するより低い発生率及びより軽度のオフターゲット毒性をもたらし得る。
本開示は、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する対象における応答を示したことを記載する。
本開示はまた、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩が、ループス腎炎を有する対象における応答を示したことを記載する。
本開示はまた、（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩が、活動性増殖性ループス腎炎を有する対象における応答を示したことを記載する。
本開示の発明者らは、化合物１が、特に、それが３及び１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで経口投与される場合、ＮＺＢＷＦ１／Ｊループスマウスモデルにおける有効性を示し、化合物１が、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）と比較した際により強力な抗ループス効果を示したことを発見した。
本開示の発明者らはまた、化合物１が、慢性移植片対宿主病（ＳＬＥ－ｃＧＶＨＤ）マウスモデルのような全身性エリテマトーデスにおける有効性を実証したことを発見した。１０及び２０ｍｇ／ｋｇの化合物１の１日２回の経口投与が、血清中の抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧのレベルを阻害し、タンパク尿レベルを有意に低下させ、脾腫を改善した。
さらに、本開示の発明者らは、化合物１がまた、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスループスモデルにおいて１日２回、１．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量依存的な有効性を示したことを発見した。
ヒトにおける４０ｍｇ １日２回（ＢＩＤ）の化合物１曝露は、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおける１５ｍｇ／ｋｇ １日２回の曝露に近かった。さらに、ＢＴＫ阻害剤の有効な用量は、ＰＢＭＣ中で＞９０％及び脾臓中で＞７０％の持続的なＢＴＫ占有率を達成するべきである。１日当たり８０ｍｇ（４０ｍｇ ＢＩＤ）から１日当たり３２０ｍｇ（１６０ｍｇ ＢＩＤ）の用量の化合物１が、前臨床データ、ＰＫ変動性、及び血液学的適応症における臨床用量に基づくＰＫ－ＰＤシミュレーションに従って推奨され、これは、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者において有効であり、忍容性良好であることが示された。
化合物１は、現在の標準治療と比較して有意に、タンパク尿を減少させ、寛解率を増加させることによって、ループス腎炎を含む全身性エリテマトーデスを治療する際の有効な治療であり得る。化合物１は、慢性治療として、ループス腎炎患者を含む全身性エリテマトーデスにおいて忍容性良好であり得る。
定義
本明細書の他の箇所に特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての他の技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本明細書の他の箇所に特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての他の技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。
添付の特許請求の範囲を含め、本明細書において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの用語の単数形は、文脈上特に明記されない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。
「又は」という用語は、文脈上特に明記されない限り、「及び／又は」という用語を意味するために使用され、それと同義的に使用される。
本明細書における「投与」、「投与する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液に適用される場合、外部からの医薬品、治療剤、診断薬、又は組成物の、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、又は体液との接触を意味する。細胞の治療は、細胞との試薬の接触、並びに体液が細胞と接触する場合、体液との試薬の接触を包含する。「投与」及び「治療」という用語はまた、例えば、細胞の、試薬、診断、結合化合物による、又は別の細胞による、インビトロ及びエクスビボ治療を意味する。本明細書における「対象」という用語は、任意の生物、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくは、ヒトを含む。任意の疾患又は障害を治療することは、一態様において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるか又は阻止するか又は減少させること）を指す。別の態様において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者によって認識されないことがあるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減又は改善することを指す。さらに別の態様において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的に、（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方で、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の態様において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患若しくは障害の発症又は発生又は進行を防止するか又は遅らせることを指す。
本明細書において使用される際の「治療有効量」という用語は、疾患、又は疾患若しくは障害の臨床症状の少なくとも１つを治療するために対象に投与される場合、疾患、障害、又は症状のこのような治療を行うのに十分な、Ｂｃｌ－２阻害剤の量を指す。「治療有効量」は、薬剤、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び／又は治療される対象の体重によって変化し得る。任意の所与の場合の適切な量は、当業者に明らかであり得るか、又は日常的な実験によって決定され得る。組合せ療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害又は病態の有効な治療のための組合せ物の総量を指す。本開示のある実施形態において、対象は、ヒトである。
本開示は、対象におけるループス腎炎を治療する方法であって、それを必要としている対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
治療方法
一態様において、本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供する。ＳＬＥは、主に女性において発生し、典型的に、発熱、皮膚発疹、倦怠感、及び関節痛によって、並びに多くの場合、血液、腎臓、心臓、肺、及び脳の障害（溶血性貧血、腎炎、胸膜炎、心膜炎、認知機能障害、又は髄膜炎など）によって特徴付けられる、結合組織の慢性、炎症性、変異型（ｖａｒｉａｂｌｅ）自己免疫疾患を指す。主な罹患器官又は組織によって、ＳＬＥは、限定はされないが、ループス腎炎、神経精神ループス、ループス肺炎、ループス心筋炎及びループス肝炎を含む疾患にさらに分類され得る。
一態様において、本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供する。ＳＬＥは、主に女性において発生し、典型的に、発熱、皮膚発疹、倦怠感、及び関節痛によって、並びに多くの場合、血液、腎臓、心臓、肺、及び脳の障害（溶血性貧血、腎炎、胸膜炎、心膜炎、認知機能障害、又は髄膜炎など）によって特徴付けられる、結合組織の慢性、炎症性、変異型（ｖａｒｉａｂｌｅ）自己免疫疾患を指す。主な罹患器官又は組織によって、ＳＬＥは、限定はされないが、ループス腎炎、神経精神ループス、ループス肺炎、ループス心筋炎及びループス肝炎を含む疾患にさらに分類され得る。
一態様において、本開示は、対象におけるループス腎炎を治療する方法を提供する。
ループス腎炎は、典型的に、タンパク尿及び血尿によって特徴付けられ、多くの場合、腎不全につながる、全身性エリテマトーデスに関連する糸球体腎炎を指す。ループス腎炎は、６つの病理組織学的クラスに分類される。表１を参照されたい。
特定の態様において、本方法は、それを必要としている対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
ループス腎炎は、６つの病理組織学的クラスに分類される。表１を参照されたい。
本開示のある実施形態において、ループス腎炎は、活動性増殖性ループス腎炎である。
活動性増殖性ループス腎炎は、国際腎臓学会／腎病理学会 ループス腎炎の分類（２００３）によって分類されるクラスＩＩＩ／ＩＶループス腎炎（ＬＮ）を指す。
化合物１は、経口、非経口、肺内、及び鼻腔内、並びに、必要に応じて、局所治療、病巣内投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。投与は、任意の好適な経路によって行われ得る。限定はされないが、様々な時点にわたる単回又は複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投与スケジュールが、本明細書において想定される。
化合物１は、良好な医療業務と一致する方法で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与方法、投与のスケジュール、及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
ある実施形態において、化合物１は、１日に１０ｍｇ～６４０ｍｇ、好ましくは、１日に１０ｍｇ～３２０ｍｇ、より好ましくは、１日に４０～３２０ｍｇ、最も好ましくは、１日に８０～３２０ｍｇの用量で経口投与される。ある実施形態において、化合物１は、１日に４０ｍｇ～１６０ｍｇ、好ましくは、１日に８０ｍｇ～１６０ｍｇの用量で経口投与される。
ある実施形態において、化合物１は、５ｍｇ～３２０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）、好ましくは、５ｍｇ～１６０ｍｇ ＢＩＤ、より好ましくは、２０ｍｇ～１６０ｍｇ ＢＩＤ、最も好ましくは、４０ｍｇ～１６０ｍｇ ＢＩＤの用量で経口投与される。
ある実施形態において、化合物１は、１０ｍｇ～６４０ｍｇを１日１回（ＱＤ）、好ましくは、１０ｍｇ～３２０ｍｇ ＱＤ、より好ましくは、４０ｍｇ～３２０ｍｇ ＱＤ、最も好ましくは、４０ｍｇ～１６０ｍｇ ＱＤの用量で経口投与される。
本発明は、限定はされないが、本発明を例示する以下の実施例によってさらに例示される。
実施例１Ａ ＮＺＢＷＦ１／Ｊループスモデルにおける化合物１の有効性
方法
２６週齢の９０匹のＮＺＢＷＦ１雌マウスを、タンパク尿レベル、抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧレベル及び体重に基づいて、群当たり１０匹のマウスで７つの群にランダムに分けた。治療を、ランダム化の後に開始して、１００ｍｇ／ｋｇのミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）１日１回（ＱＤ）並びにビヒクル（０．５％のＭＣ）、０．１、０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１ １日２回（ＢＩＤ）を、９６日間にわたって投与した。治療を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって投与した。
方法
２６週齢の９０匹のＮＺＢＷＦ１雌マウスを、タンパク尿レベル、抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧレベル及び体重に基づいて、群当たり１０匹のマウスで７つの群にランダムに分けた。治療を、ランダム化の後に開始して、１００ｍｇ／ｋｇのミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）１日１回（ＱＤ）並びにビヒクル（０．５％のＭＣ）、０．１、０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１ １日２回（ＢＩＤ）を、９６日間にわたって投与した。治療を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって投与した。
また、マウスを、試験期間にわたって毒性の臨床兆候について毎日監視した。各動物の体重を、週２回記録し、タンパク尿を毎週測定した。タンパク尿を、ＵＲＩＴ １ ｖｐ片を用いて評価し、以下のように採点付けられる０～４の尺度で採点した：０＝微量、１≧３０ｍｇ／ｄＬ、２≧１００ｍｇ／ｄＬ、３≧３００ｍｇ／ｄＬ、及び４≧５００ｍｇ／ｄＬ。
治療の９６日目に、二酸化炭素安楽死下で心臓穿刺によって、血液を迅速に採取した。３００～５００μＬの血液を、凝固管に移し、上側血清試料を、１０分間にわたって２，０００ｇにおける遠心分離によって分離し、次に、後の使用のために－８０℃で、冷蔵庫に貯蔵した。１１０μＬの血清を、血清尿素窒素レベルの検出のために使用し、２５μＬの血清を、ＬｕｍｉｎｅｘによるＴＮＦα及びＩＬ－１０レベルの測定のために使用した。
腎臓を取り出し、１０％の中性緩衝ホルマリン溶液で固定した。組織を、修正されたブロックから採取し、少しずつアルコールで脱水し、パラフィンに包埋し、スライドスライサーによって薄片にし（約３μｍの厚さ）、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）で染色し、腎臓組織の病理学的変化について光学顕微鏡法によって調べた。切片を、炎症（０～４）、糸球体損傷（０～４）、及び硬化症（０～４）を含む、３つの系の合計として盲検法で採点した。
結果
化合物１のインビボ有効性を、ＮＺＢＷＦ１／Ｊループスモデルにおいて調べた。ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）を、陽性対照として１００ｍｇ／ｋｇで１日１回使用した。０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇの化合物１による１日２回経口治療は、ＭＭＦより有効性が低かったが、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１は、ＭＭＦと比較して有意差を示さなかった（図１Ａ－ａ及び１Ａ－ｂ）。
化合物１のインビボ有効性を、ＮＺＢＷＦ１／Ｊループスモデルにおいて調べた。ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）を、陽性対照として１００ｍｇ／ｋｇで１日１回使用した。０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇの化合物１による１日２回経口治療は、ＭＭＦより有効性が低かったが、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１は、ＭＭＦと比較して有意差を示さなかった（図１Ａ－ａ及び１Ａ－ｂ）。
３及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１及びＭＭＦは、血清尿素窒素（ＢＵＮ）レベル（図１Ａ－ｃ）を著しく阻害し、化合物１は、腎臓の病理組織スコアを用量依存的に阻害した一方、ＭＭＦは、病理組織スコアを有意に阻害することができなかった（図１Ａ－ｄ）。３及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１は、脾臓重量を著しく阻害したが、ＭＭＦは、脾臓腫瘤を有意に阻害することができなかった（図１Ａ－ｅ）。１０ｍｇ／ｋｇの化合物１は、ＴＮＦα及びＩＬ－１０の分泌を著しく阻害した（図１Ａ－ｆ及び１Ａ－ｇ）。対照的に、ＭＭＦは、より低いレベルのＴＮＦα及びＩＬ－１０を示し、対照群と比較して統計的有意性はなかった（図１Ａ－ｆ及び１Ａ－ｇ）。全ての結果は、化合物１が、ＮＺＢＷＦ１／Ｊループスマウスモデルにおいて強力な抗ループス効果を有することを示す。
実施例１Ｂ 慢性移植片対宿主病（ＳＬＥ－ｃＧＶＨＤ）モデルのような全身性エリテマトーデスにおける化合物１の有効性
方法
ＤＢＡ／２マウスからの脾細胞を、－７日目及び０日目に５４匹のＢ６Ｄ２Ｆ１マウスの静脈内に移植した。４８匹の動物を、接種順序に従って、各群１２匹の動物の４つの群にランダムに分けた。治療を、ランダム化後の翌日から開始して２６日目の終了まで投与した。マウスに、ビヒクル（０．５％のメチルセルロース）、１０又は２０ｍｇ／ｋｇの化合物１を１日２回経口投与した。治療を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって投与した。
方法
ＤＢＡ／２マウスからの脾細胞を、－７日目及び０日目に５４匹のＢ６Ｄ２Ｆ１マウスの静脈内に移植した。４８匹の動物を、接種順序に従って、各群１２匹の動物の４つの群にランダムに分けた。治療を、ランダム化後の翌日から開始して２６日目の終了まで投与した。マウスに、ビヒクル（０．５％のメチルセルロース）、１０又は２０ｍｇ／ｋｇの化合物１を１日２回経口投与した。治療を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって投与した。
マウスを、試験の期間にわたって毒性の臨床兆候について毎日監視した。各動物の体重を、週２回記録した。治療の１５日目に、血液を、イソフルラン／酸素麻酔下で眼窩静脈洞から採取し、血清試料を調製した。抗ｄｓ ＤＮＡ ＩｇＧ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ，Ｉｎｃ．、Ｃａｔ．３０３１）を用いて、個々のマウスからの血清中の抗ｄｓ ＤＮＡ ＩｇＧレベルを定量した。
治療の８日目、１５日目及び２２日目に、タンパク尿を、ＵＲＩＴ １ ｖｐ片（ＵＲＩＴ，Ｃｈｉｎａ）を用いた尿中アルブミンの決定によって評価し、以下のように採点付けられる０～４の尺度で採点した：０＝微量、１≧３０ｍｇ／ｄＬ、２≧１００ｍｇ／ｄＬ、３≧３００ｍｇ／ｄＬ、及び４≧５００ｍｇ／ｄＬ。
治療の２６日目に、血液試料を、化合物１治療群について０、０．５、１．５、４及び８時間の時点でイソフルラン／酸素麻酔下で後眼窩洞から採取した。血漿を、７分間にわたって５，６００ｒｐｍにおける遠心分離によって収集した。バイオ分析を、３Ｄ ＢｉｏＯｐｔｉｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｕｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）で行った。
治療群及びビヒクル群におけるタンパク尿レベル、脾臓指数及び抗ｄｓ ＤＮＡ ＩｇＧレベルの平均値間の差を、一元配置ＡＮＯＶＡ（続いて、ダネットの検定）を用いて有意性について分析した。Ｐ＜０．０５が、統計的に有意であると見なされた。
結果
化合物１のインビボ有効性を、慢性移植片対宿主病（ＳＬＥ－ｃＧＶＨＤ）マウスモデルのような全身性エリテマトーデスにおいて調べた。化合物１ １０及び２０ｍｇ／ｋｇの１日２回の経口投与が、血清中の抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧのレベルを阻害し、タンパク尿レベルを有意に低下させ、脾腫を改善した（図１Ｂ－ａ、１Ｂ－ｂ及び１Ｂ－ｃ）。全ての治療群が、試験全体を通して有意な体重を有していなかった（図１Ｂ－ｄ）。定常状態における化合物１（ＡＵＣ０－８ｈ及びＣｍａｘ）の薬物曝露は、用量依存的に増加した。全ての結果は、化合物１が、ＳＬＥ－ｃＧｖＨＤマウスモデルにおいて疾患を改善したことを示す。
化合物１のインビボ有効性を、慢性移植片対宿主病（ＳＬＥ－ｃＧＶＨＤ）マウスモデルのような全身性エリテマトーデスにおいて調べた。化合物１ １０及び２０ｍｇ／ｋｇの１日２回の経口投与が、血清中の抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧのレベルを阻害し、タンパク尿レベルを有意に低下させ、脾腫を改善した（図１Ｂ－ａ、１Ｂ－ｂ及び１Ｂ－ｃ）。全ての治療群が、試験全体を通して有意な体重を有していなかった（図１Ｂ－ｄ）。定常状態における化合物１（ＡＵＣ０－８ｈ及びＣｍａｘ）の薬物曝露は、用量依存的に増加した。全ての結果は、化合物１が、ＳＬＥ－ｃＧｖＨＤマウスモデルにおいて疾患を改善したことを示す。
実施例１Ｃ ＭＲＬ／ｌｐｒループスモデルにおける化合物１の有効性
方法
Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入したＭＲＬ／ＭｐＪ－Ｆａｓｌｐｒ／Ｊ（ＭＲＬ／ｌｐｒ）マウスを、タンパク尿レベル、抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧ及び体重に基づいて、群当たり１１匹のマウスで６つの群にランダムに分けた。治療を、ランダム化後の翌日に開始して、５．０ｍｇ／ｋｇのプレドニゾンを１日１回（ＱＤ）又はビヒクル（０．５％のＭＣ、メチルセルロース）、１．５、５、１５、及び５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を１日２回（ＢＩＤ）、１７週間にわたって投与した。治療を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって投与した。
方法
Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入したＭＲＬ／ＭｐＪ－Ｆａｓｌｐｒ／Ｊ（ＭＲＬ／ｌｐｒ）マウスを、タンパク尿レベル、抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧ及び体重に基づいて、群当たり１１匹のマウスで６つの群にランダムに分けた。治療を、ランダム化後の翌日に開始して、５．０ｍｇ／ｋｇのプレドニゾンを１日１回（ＱＤ）又はビヒクル（０．５％のＭＣ、メチルセルロース）、１．５、５、１５、及び５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を１日２回（ＢＩＤ）、１７週間にわたって投与した。治療を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって投与した。
実験期間中、マウスの状態及び死亡率を、毎日記録した。各動物の体重を、週２回記録した。
タンパク尿を、ＵＲＩＴ １ ｖｐ片（ＵＲＩＴ，Ｃｈｉｎａ）を用いて毎週、尿中アルブミンの決定によって測定し、以下のように採点付けられる０～４の尺度で採点した：０＝微量、１≧３０ｍｇ／ｄＬｌ、２≧１００ｍｇ／ｄＬ、３≧３００ｍｇ／ｄＬｌ、及び４≧５００ｍｇ／ｄＬ。
血液試料を、化合物１治療群について０、０．５、１．５、４及び８時間の時点でイソフルラン／酸素麻酔下で後眼窩洞から採取した。血漿を、７分間にわたって５，６００ｒｐｍにおける遠心分離によって収集し、分析まで－８０℃で凍結保存した。バイオ分析を、３Ｄ ＢｉｏＯｐｔｉｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｕｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）で行った。
試験の最後に、血液を、イソフルラン／酸素麻酔下で眼窩静脈洞から採取した。血清試料を調製し、血清中のＢＵＮレベルについて分析した。抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ，Ｉｎｃ．、Ｃａｔ．３０３１）を用いて、個々のマウスからの血清中の抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧに対するＩｇＧレベルを定量した。
マウスを、二酸化炭素を用いて安楽死させ、脾臓重量及び体重を試験の最後に測定した。脾臓指数（体重に対する脾臓重量の比率）を計算した。
腎臓を採取し、１０％のＮＢＦ中で保存し、組織をトリミングし、脱水し、パラフィンに包埋し、薄片にし（約３μｍ）、ＨＥで染色した。組織病理学的検査を行った。
治療群及びビヒクル群におけるタンパク尿レベル、脾臓指数、ＢＵＮレベル、腎臓病理組織スコア及び抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧレベルの平均値間の差を、一元配置ＡＮＯＶＡ（続いて、ダネットの検定）を用いて有意性について分析した。Ｐ＜０．０５が、統計的に有意であると見なされた。
結果
化合物１のインビボ有効性を、ＭＲＬ／ＭｐＪ－Ｆａｓｌｐｒ／Ｊ（ＭＲＬ／ｌｐｒ）モデルにおいて調べた。プレドニゾンを、陽性対照として５．０ｍｇ／ｋｇで１日１回使用した。１．５、５、１５及び５０ｍｇ／ｋｇの化合物１の１日２回の経口投与が、ループス腎炎からマウスを有意に保護し、ビヒクルと比較して血清中の抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧレベルを阻害し（図１Ｃ－ａ）、タンパク尿及び血清尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを有意に低下させ（図１Ｃ－ｂ及び１Ｃ－ｅ）、脾腫（図１Ｃ－ｃ）を用量依存的に抑制し、腎臓組織病理学的スコアを低下させた（図１Ｃ－ｆ）。全ての治療群は、試験全体を通して体重に対する有意な影響を有さなかった（図１Ｃ－ｄ）。定常状態における化合物１（ＡＵＣ０－８ｈ及びＣｍａｘ）の薬物曝露は、用量と無関係に増加した。全ての結果は、化合物１が、ＭＲＬ／ＭｐＪ－Ｆａｓｌｐｒ／Ｊ（ＭＲＬ／ｌｐｒ）マウスモデルにおいて強力な抗ループス効果を有することを示す。
化合物１のインビボ有効性を、ＭＲＬ／ＭｐＪ－Ｆａｓｌｐｒ／Ｊ（ＭＲＬ／ｌｐｒ）モデルにおいて調べた。プレドニゾンを、陽性対照として５．０ｍｇ／ｋｇで１日１回使用した。１．５、５、１５及び５０ｍｇ／ｋｇの化合物１の１日２回の経口投与が、ループス腎炎からマウスを有意に保護し、ビヒクルと比較して血清中の抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧレベルを阻害し（図１Ｃ－ａ）、タンパク尿及び血清尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを有意に低下させ（図１Ｃ－ｂ及び１Ｃ－ｅ）、脾腫（図１Ｃ－ｃ）を用量依存的に抑制し、腎臓組織病理学的スコアを低下させた（図１Ｃ－ｆ）。全ての治療群は、試験全体を通して体重に対する有意な影響を有さなかった（図１Ｃ－ｄ）。定常状態における化合物１（ＡＵＣ０－８ｈ及びＣｍａｘ）の薬物曝露は、用量と無関係に増加した。全ての結果は、化合物１が、ＭＲＬ／ＭｐＪ－Ｆａｓｌｐｒ／Ｊ（ＭＲＬ／ｌｐｒ）マウスモデルにおいて強力な抗ループス効果を有することを示す。
実施例２ 活動性増殖性ループス腎炎を有する患者における化合物１の安全性及び有効性を評価するための、第２相、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験
この試験の主要目的は、活動性増殖性ループス腎炎を有する参加者について完全腎反応によって測定した際の、標準治療に追加される化合物１の有効性を評価することである。
この試験の主要目的は、活動性増殖性ループス腎炎を有する参加者について完全腎反応によって測定した際の、標準治療に追加される化合物１の有効性を評価することである。
試験設計：
患者は、以下のアーム及び介入に従って治療群の１つにランダムに分けられる。
患者は、以下のアーム及び介入に従って治療群の１つにランダムに分けられる。
転帰尺度
主要転帰尺度：
１．完全腎反応を有する参加者の割合［期間：４９週１日目］
主要転帰尺度：
１．完全腎反応を有する参加者の割合［期間：４９週１日目］
副次的転帰尺度：
１．完全腎反応を達成する参加者の割合［期間：２５週１日目］
２．部分腎反応を達成する参加者の割合［期間：２５週１日目及び４９週１日目］
３．全腎反応を達成する参加者の割合［期間：２５週１日目及び４９週１日目］
４．最初の完全腎反応までの時間：ランダム化の日から最初の完全腎反応の日までの時間［期間：７３週１日目まで］
５．最初の部分腎反応までの時間：ランダム化の日から最初の部分腎反応の日までの時間［期間：７３週１日目まで］
６．総全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアの変化［期間：２５週１日目及び４９週１日目］
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、０～１０５の範囲である、９つの器官系における２４の特徴の存在に基づく全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）活動性指数であり、スコアが高いほど、過去３０日間での参加者におけるより重度の特徴を示す。
８．血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含む、ループス腎炎を有する患者における化合物１の薬物動態［期間：１週１日目及び５週１日目］
１．完全腎反応を達成する参加者の割合［期間：２５週１日目］
２．部分腎反応を達成する参加者の割合［期間：２５週１日目及び４９週１日目］
３．全腎反応を達成する参加者の割合［期間：２５週１日目及び４９週１日目］
４．最初の完全腎反応までの時間：ランダム化の日から最初の完全腎反応の日までの時間［期間：７３週１日目まで］
５．最初の部分腎反応までの時間：ランダム化の日から最初の部分腎反応の日までの時間［期間：７３週１日目まで］
６．総全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアの変化［期間：２５週１日目及び４９週１日目］
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、０～１０５の範囲である、９つの器官系における２４の特徴の存在に基づく全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）活動性指数であり、スコアが高いほど、過去３０日間での参加者におけるより重度の特徴を示す。
８．血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含む、ループス腎炎を有する患者における化合物１の薬物動態［期間：１週１日目及び５週１日目］
適格性
主要な適格基準：
１．インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名した日の時点で１８～７０歳（端点を含む）の女性又は男性
２．全身性ループス国際協力クリニック ２０１２基準に従うＳＬＥの臨床診断。
３．腎生検によって確認される、クラスＶを伴うか又は伴わない、ＩＳＮ／ＲＰＳクラスＩＩＩ／ＩＶループス腎炎［タイプＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ａ＋Ｃ）、ＩＶ（Ａ）、及びＩＶ（Ａ＋Ｃ）］。
４．スクリーニング時に陽性抗核抗体、陽性抗ｄｓＤＮＡ自己抗体、及び／又は陽性抗スミス自己抗体。
５．スクリーニング時に＞１．０ｇの２４時間尿中タンパク排泄を有する。
主要な適格基準：
１．インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名した日の時点で１８～７０歳（端点を含む）の女性又は男性
２．全身性ループス国際協力クリニック ２０１２基準に従うＳＬＥの臨床診断。
３．腎生検によって確認される、クラスＶを伴うか又は伴わない、ＩＳＮ／ＲＰＳクラスＩＩＩ／ＩＶループス腎炎［タイプＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ａ＋Ｃ）、ＩＶ（Ａ）、及びＩＶ（Ａ＋Ｃ）］。
４．スクリーニング時に陽性抗核抗体、陽性抗ｄｓＤＮＡ自己抗体、及び／又は陽性抗スミス自己抗体。
５．スクリーニング時に＞１．０ｇの２４時間尿中タンパク排泄を有する。
主要な除外基準：
全身性エリテマトーデス及び他の疾患に関連する除外基準：
１．全身性エリテマトーデス以外の理由に起因する糸球体腎炎。
２．腎生検における＞５０％の糸球体における硬化症。
３．限定はされないが、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、又は重複症候群を含む、有効性の評価を混乱させるおそれのある何らかの他の炎症性疾患。
４．限定はされないが、肺動脈高血圧症、重度の心筋炎、重度の中枢神経系ループス（神経精神ＳＬＥ、発作、精神病、横断性脊髄炎、中枢神経系脈管炎及び視神経炎など）などを含む重度の腎外ＳＬＥ。
全身性エリテマトーデス及び他の疾患に関連する除外基準：
１．全身性エリテマトーデス以外の理由に起因する糸球体腎炎。
２．腎生検における＞５０％の糸球体における硬化症。
３．限定はされないが、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、又は重複症候群を含む、有効性の評価を混乱させるおそれのある何らかの他の炎症性疾患。
４．限定はされないが、肺動脈高血圧症、重度の心筋炎、重度の中枢神経系ループス（神経精神ＳＬＥ、発作、精神病、横断性脊髄炎、中枢神経系脈管炎及び視神経炎など）などを含む重度の腎外ＳＬＥ。
化合物１は、現在の標準治療と比較して有意に、タンパク尿を低下させ、寛解率を増加させることによって、ループス腎炎を治療する際の有効な治療であろう。化合物１は、慢性治療としてループス腎炎患者において忍容性良好であろう。
上記の実施例及び特定の実施形態の説明は、特許請求の範囲によって規定されるように本発明を限定するものではなく、例示するものと解釈されるべきである。容易に理解されるように、上記に記載される特徴の多くの変形及び組合せが、特許請求の範囲に記載される本発明から逸脱せずに用いられ得る。全てのこのような変形は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。引用される全ての参考文献は、全体が参照により本明細書に援用される。
Claims (12)
- 全身性エリテマトーデスを治療するための方法であって、治療有効量の（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ－［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法。
- ループス腎炎を治療するための方法であって、治療有効量の（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ－［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩
- 前記ループス腎炎が、活動性増殖性ループス腎炎である、請求項１に記載の方法。
- 前記対象が、全身性ループス国際協力クリニック ２０１２基準に従うＳＬＥの臨床診断である以下のもの；
ａ）腎生検によって確認される、クラスＶと伴うか又は伴わない、ＩＳＮ／ＲＰＳクラスＩＩＩ／ＩＶループス腎炎［タイプＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ａ＋Ｃ）、ＩＶ（Ａ）、及びＩＶ（Ａ＋Ｃ）］；
ｂ）スクリーニング時に陽性抗核抗体、陽性抗ｄｓＤＮＡ自己抗体、及び／又は陽性抗スミス自己抗体；及び
ｃ）スクリーニング時に＞１．０ｇの２４時間尿中タンパク排泄を有すること
からなる適格基準のうちの１つを満たす患者である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。 - 化合物１が、ＰＢＭＣ中で＞９０％及び脾臓中で＞７０％の持続的なＢＴＫ占有率を達成する用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１が、１日当たり１０ｍｇ～６４０ｍｇ、好ましくは、１日当たり１０ｍｇ～３２０ｍｇ、より好ましくは、１日当たり４０～３２０ｍｇ、最も好ましくは、１日当たり８０～３２０ｍｇの用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１が、１日当たり４０ｍｇ～１６０ｍｇ、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ～１６０ｍｇの用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１が、５ｍｇ～３２０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）、好ましくは、５ｍｇ～１６０ｍｇ ＢＩＤ、より好ましくは、２０ｍｇ～１６０ｍｇ ＢＩＤ、最も好ましくは、４０ｍｇ～１６０ｍｇ ＢＩＤの用量で経口投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物１が、１０ｍｇ～６４０ｍｇを１日１回（ＱＤ）、好ましくは、１０ｍｇ～３２０ｍｇ ＱＤ、より好ましくは、４０ｍｇ～３２０ｍｇ ＱＤ、最も好ましくは、４０ｍｇ～１６０ｍｇ ＱＤの用量で経口投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、血清中の抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧを含む自己抗体の陽性レベルを示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 全身性エリテマトーデスが、ループス腎炎、神経精神ループス、ループス肺炎、ループス心筋炎及びループス肝炎を含む、請求項１に記載の方法。
- ループス腎炎が、以下のループス腎炎：
微小メサンギウムループス腎炎；
メサンギウム増殖性ループス腎炎；
限局性ループス腎炎；
びまん性分節性（ＩＶ－Ｓ）又は全節性（ＩＶ－Ｇ）ループス腎炎；
膜性ループス腎炎；又は
進行した硬化性ループス腎炎
のいずれか１つである、請求項２に記載の方法。
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