JP6975352B1 - がんの検査方法およびがん治療薬 - Google Patents

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Abstract

【課題】がんを正確に診断する検査方法及びがん治療薬を提供する。【解決手段】がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２のいずれかまたは両方の発現を検出する検出工程を含み、患者が糖尿病患者である場合、予後がよいと予測し、非糖尿病患者である場合には、予後が悪いと予測する。またＳＧＬＴ２の発現が陽性である患者において肺腺がんを処置することに用いるための、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、がんの検査方法およびがん治療薬に関する。
２０１８年には、がんによる日本の死亡者数は１３６万人であり、そのうち３７万人（２７％）はがんで死亡している。また、２０１８年には新たに９８万人ががんと診断され、がんを正確に診断することは社会的な課題である。
非特許文献１には、ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２のｍＲＮＡ発現を確認し、肺がんと正常肺組織とで発現に差が無いことが開示されている。転移に関してＳＧＬＴ２が高発現であること、グルコース取込みの役割を果たしていることが開示されている。非特許文献２には、肺腺がんを多分に含む組織で評価がなされ、がん患者でＳＧＬＴ２のｍＲＮＡ発現が高いことが開示されている。非特許文献３には、ＳＧＬＴ１の発現に関しては肺がんでは差が無いことが開示されている。非特許文献４には、悪性化前、早期／低グレード肺腺がんでＳＧＬＴ２が高発現していることが開示されている。
Ishikawa N. et al., Jpn. J. Cancer Res., 92, 874-879, 2001 Zhang X., et al., International Journal of Oncology, 54, 199-208, 2019 Madunic I. V. et al., Arh. Hig. Rada. Toksikol., 69, 278-285, 2018 Scafoglio C. R. et al., Sci. Transl. Med., 10, 467, 2018
本発明は、がんの検査方法およびがん治療薬を提供する。
本発明者らは、がん切除術後の患者の予後を、切除したがん組織中のＳＧＬＴファミリーの遺伝子発現に基づいて予測できることを見出した。
本発明は、例えば、以下の発明を提供する。
［１］がん患者の予後を予測する方法であって、
（１）がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２のいずれかまたは両方の発現を検出する検出工程を含むか｛ここで、当該がん組織のＳＧＬＴ１発現が陽性である場合には、予後がよいことが示され、当該がん組織のＳＧＬＴ２発現が陽性である場合には、予後が悪いことが示される｝、または、
（２）当該患者が糖尿病患者である場合、予後がよいと予測し、非糖尿病患者である場合には、予後が悪いと予測することを含む、
方法。
［２］前記がん患者が、肺腺がん患者である、上記［１］に記載の方法。
［３］前記がん患者が、がん切除術後の患者である、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］前記発現の高低が、がん細胞に対する陽性細胞の割合に基づいて決定される、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］前記発現が、タンパク質の発現である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］検出工程が、ＳＧＬＴ１の発現を検出することを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］前記検出工程が、ＳＧＬＴ２の発現を検出することを含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］前記予後が、再発率および生存率からなる群から選択される少なくとも１以上である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］前記（１）および（２）の両方を含み、
（ａ）当該患者が糖尿病患者であり、ＳＧＬＴ１の発現が陽性である場合および／またはＳＧＬＴ２の発現が陰性である場合には、当該患者の予後がよいと予測すること、および、
（ｂ）当該患者が非糖尿病患者であり、ＳＧＬＴ１の発現が陽陰性性である場合および／またはＳＧＬＴ２の発現が陽性である場合には、当該患者の予後が悪いと予測することのいずれか一方または両方をさらに含む、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。［１０］肺腺がんが、ステージＩおよびＩＩからなる群から選択される早期がんである、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］ＳＧＬＴ２の発現が陽性である患者において肺腺がんを処置することに用いるための、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む、医薬組成物。
［１２］患者が、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法により、予後が悪いと予測された患者である、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］患者が、糖尿病をさらに有する肺腺がん患者である、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１４］前記患者が、ＳＧＬＴ１の発現がさらに陽性である、上記［１１］または［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］前記患者が、ＳＧＬＴ１の発現が陰性である、上記［１１］〜［１３］のいずれかに記載の医薬組成物。
図１は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線（ＤＦＩ）である。ステージＩの群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図２は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。ステージＩおよびＩＩの群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図３は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。ステージＩの群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図４は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。ステージＩおよびＩＩの群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図５は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ１の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図６は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図７は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は２０％である。 図８は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ１の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図９は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図１０は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は２０％である。 図１１は、ステージＩの肺腺がんにおける無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ１の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図１２は、ステージＩの肺腺がんにおける無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図１３は、ステージＩの肺腺がんにおける無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は２０％である。 図１４は、ステージＩの肺腺がんにおける生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ１の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図１５は、ステージＩの肺腺がんにおける生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図１６は、ステージＩの肺腺がんにおける生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は２０％である。 図１７は、ステージＩおよびＩＩの肺腺がんにおける無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ１の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図１８は、ステージＩおよびＩＩの肺腺がんにおける無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図１９は、ステージＩおよびＩＩの肺腺がんにおける無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は２０％である。 図２０は、ステージＩおよびＩＩの肺腺がんにおける生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ１の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図２１は、ステージＩおよびＩＩの肺腺がんにおける生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図２２は、ステージＩおよびＩＩの肺腺がんにおける生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は２０％である。 図２３は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。７０歳以上の群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図２４は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。７０歳以上か否か、およびＳＧＬＴ１陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図２５は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。７０歳以上か否か、およびＳＧＬＴ２陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図２６は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。７０歳以上か否か、およびＳＧＬＴ１陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図２７は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。糖尿病患者の群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図２８は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。糖尿病患者であるか否か、およびＳＧＬＴ１陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図２９は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。糖尿病患者であるか否か、およびＳＧＬＴ２陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３０は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。糖尿病患者の群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図３１は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。糖尿病患者であるか否か、およびＳＧＬＴ１陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３２は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。ＣＥＡ値が高い（０．５ｎｇ／ｍＬ以上）か否か、およびＳＧＬＴ１陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３３は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。ＣＥＡ値が高い（０．５ｎｇ／ｍＬ以上）か否か、およびＳＧＬＴ２陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３４は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。ＣＥＡ値が高い（０．５ｎｇ／ｍＬ以上）か否か、およびＳＧＬＴ２陽性か否か（閾値：２０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３５は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。ＣＥＡ値が高い（０．５ｎｇ／ｍＬ以上）か否か、およびＳＧＬＴ１陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３６は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。ＣＥＡ値が高い（０．５ｎｇ／ｍＬ以上）か否か、およびＳＧＬＴ２陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３７は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。ＣＥＡ値が高い（０．５ｎｇ／ｍＬ以上）か否か、およびＳＧＬＴ２陽性か否か（閾値：２０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３８は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。ＳＧＬＴ１陽性か否か（閾値：１０％）およびＳＧＬＴ２陽性か否か（閾値：１０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図３９は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。ＳＧＬＴ１陽性か否か（閾値：１０％）およびＳＧＬＴ２陽性か否か（閾値：２０％）の観点で分類された４つの群間で比較がなされている。 図４０は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ１の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図４１は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は１０％である。 図４２は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。がん細胞に対するＳＧＬＴ２の発現細胞の割合に基づく群間で比較がなされている。閾値は２０％である。 図４３は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。糖尿病患者の群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図４４は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。ＥＧＦＲの変異を有する群と有しない群とで比較がなされている。 図４５は、肺腺がん１０２例における無再発生存曲線である。糖尿病患者の群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図４６は、肺腺がん１０２例における生存曲線である。糖尿病患者の群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図４７は、ステージＩおよびＩＩの肺腺がんにおける無再発生存曲線である。糖尿病患者の群とそれ以外の群とで比較がなされている。 図４８は、ステージＩおよびＩＩの肺腺がんにおける生存曲線である。糖尿病患者の群とそれ以外の群とで比較がなされている。
発明の詳細な説明
＜定義＞
本明細書では、「対象」とは、哺乳動物であり得、好ましくは、ヒトである。対象は、腫瘍またはがんに罹患している、またはそのリスクがある対象であり得る。対象は、７０歳以上および７０歳未満の対象を含み得る。対象は、喫煙者（例えば、ＢＩ指数が７００以上）および非喫煙者を含み得る。
本明細書では、「がん」とは、細胞の制御不能な増殖を特徴とする疾患である。がん細胞には、局所的に広がるものと、血流またはリンパ系を通じて全身に広がるものとがある。がんの非限定的な例としては、例えば、固形腫瘍が挙げられる。がんの非限定的な例としては、例えば、造血器腫瘍が挙げられる。固形腫瘍としてはまた、例えば、肺がんが挙げられる。本明細書では、「がん組織」とは、がんを含む組織である。がん組織は、生検およびがん切除術によって得られ得る。本明細書において「予後」とは、がんの再発率（または再発までの期間）および生存率を意味し得る。再発には、原発巣での再発と転移後の再発とが挙げられる。再発率は、治療一定期間後の再発率であり得る。一定期間は、例えば、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、もしくは１５年、またはこれらのいずれかの期間以上の期間であり得る。
本明細書では、「肺腺がん」とは、肺がんの一種である。肺がんは、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんとに大別され、非小細胞肺がんは、肺腺がんを含む３つのがんに大別される。非小細胞肺がんは、肺がんの約８割を占め、肺腺がんは、非小細胞肺がんの約６割を占める。
本明細書では、「遺伝子発現」またはこれに類似する表現は、細胞のゲノム上に存在する遺伝子からのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の発現およびタンパク質の発現の両方を意味する。ｍＲＮＡは、当業者に周知の方法によって、細胞からトータルＲＮＡを抽出し、例えば、ｍＲＮＡが固有に有するポリＡ配列を利用したｃＤＮＡ第１鎖の合成と、これに続く増幅（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応）によって検出をすることができる。タンパク質は、当該タンパク質に特異的に結合する抗体（例えば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体）を用いて検出することができる。
本明細書では、細胞における遺伝子発現の文脈において「陽性」とは、断りのない限り、検出可能なレベルでｍＲＮＡまたはタンパク質が検出されることを意味する。また、「陰性」とは、断りのない限り、検出可能なレベルでｍＲＮＡまたはタンパク質が検出されないことを意味する。本明細書では、組織における遺伝子発現の文脈において「陽性」および「陰性」の分類をより明確化するために、閾値を設定し、当該閾値を以上の発現量を示すものを「陽性」とし、当該閾値未満の発現量を示すものを「陰性」と示す。このように、本明細書では、細胞レベルでの遺伝子発現の「陽性」と、組織レベルでの遺伝子発現の「陽性」とは、判定基準が異なる。
本明細書では、発現量とは、組織または一定の細胞集団中において発現したｍＲＮＡの量またはタンパク質の量を意味する。ｍＲＮＡの発現量は、定量的ＰＣＲ等のｍＲＮＡを定量するための当業者に周知の様々な方法により定量することができる。タンパク質の定量は、免疫組織化学染色（ＩＨＣ）等の当業者に周知な方法により定量することができる
。ＩＨＣでは、組織切片中のタンパク質に抗体が結合し、抗体を色素により発色させることができる。発色の強さはタンパク質の発現量と対応する。したがって、発色の強さにより、タンパク質の発現量を定量することができる。また、ＩＨＣでは、発色の強度ではなく、発現する細胞数または細胞割合に基づいて、タンパク質の発現量を定量することができる。タンパク質の発現量を、発色の強度に基づいて定量するか、発現する細胞数または細胞割合に基づいて定量するかは、状況や目的に合わせて選択される。
本明細書では、「ＳＧＬＴ」は、ナトリウム依存性グルコース輸送体であり、ナトリウムとグルコースの共役輸送体としての役割を担う。ＳＧＬＴとしては、ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２、およびＳＧＬＴ３が挙げられる。SＧＬＴ１は、腎尿細管、腸、および心筋など
に発現し、ＳＧＬＴ２は腎の近位尿細管に限定的に発現している。近位尿細管は、血液中から取り出して必要なものを体内に取り込み、不要なものを尿として排泄する。この近位尿細管では、一度排出したグルコースを再吸収して血中に取り込む。ここで再吸収されるグルコースのうち、９０％はＳＧＬＴ２により、残りの１０％はＳＧＬＴ１によると考えられている。
ヒトＳＧＬＴは、ヒトの２２番染色体の１領域（２２ｑ１２．３；ＮＣ＿００００２２．１１；３２０４３０５０．．３２１１３０２９）上に存在し、ＲＰＳ１７Ｐ１６とＡＰ１Ｂ１Ｐ１に挟まれる領域に存在することが知られている。ヒトＳＧＬＴ１タンパク質は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＡＡＢ５９４４８．１で登録されたアミノ酸配列またはこれに対応するアミノ酸配列を有し得る。ヒトＳＧＬＴ１タンパク質は、１〜数個のアミノ酸の挿入、欠失、付加および置換からなる群から選択される変異を有していてもよい。ヒトＳＧＬＴ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＡＡＢ５９４４８．１で登録されたアミノ酸配列と、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上のアミノ酸配列の同一性を有していてもよい。ヒトＳＧＬＴ１タンパク質は、ナトリウム依存性グルコース輸送体としての機能を保持していることができる。
ヒトＳＧＬＴ２は、ヒトの１６番染色体の１領域（１６ｐ１１．２；ＮＣ＿００００１６．１０；具体的には、３１４８２５３５．．３１４９０７６９）上に存在し、ＴＧＦＢ１Ｔ１とＲＵＳＦ１との間に挟まれる領域に存在することが知られている。ヒトＳＧＬＴ２タンパク質は、当該染色体領域によりコードされ、例えば、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００３０３２．１で登録されたアミノ酸配列またはこれに対応するアミノ酸配列を有し得る。ヒトＳＧＬＴ２タンパク質は、１〜数個のアミノ酸の挿入、欠失、付加および置換からなる群から選択される変異を有していてもよい。ヒトＳＧＬＴ２タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＡＡＢ５９４４８．１で登録されたアミノ酸配列と、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上のアミノ酸配列の同一性を有していてもよい。ヒトＳＧＬＴ２タンパク質は、ナトリウム依存性グルコース輸送体としての機能を保持していることができる。
本明細書では、「糖尿病」は、血糖値が高い値を持続する疾患を意味する。糖尿病は、具体的には、以下の基準に基づいて診断され得る｛空腹時血糖≧１２６ｍｇ／ｄＬ、ＨｂＡ１ｃ≧６．５％、経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）で２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上など｝。糖尿病は、１型糖尿病と２型糖尿病とに大別される。１型糖尿病は、膵臓のインスリン産生細胞であるβ細胞が破壊され、血糖を調節するインスリンの分泌が不足することによって、誘発する疾患である。２型糖尿病は、β細胞からのインスリン分泌の減少もしくはインスリンに対するグルコース取込み細胞の応答性の低下、または筋肉や脂肪組織へのグルコース取込み能の低下により、誘発する疾患である。糖尿病に対しては、様々な医薬が開発され、近位尿細管においてグルコースの血中への再吸収を担うＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、イプラグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、カナグリフロジン、およびエンパグリフロジン）が糖尿病治療において
有望視されている。
＜本発明の予後を予測する方法（ＳＧＬＴ１）＞
（Ａ）本発明によれば、
がん患者の予後を予測する方法であって、
がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１の発現を検出する検出工程を含む、方法
が提供される。
上記（Ａ）において、がん組織におけるＳＧＬＴ１が陰性であると、予後が悪いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）。上記（Ａ）において、がん組織におけるＳＧＬＴ１が陽性であると、予後が良いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が良いこと、もしくは予後が良い可能性が示される）。上記（Ａ）において、がん組織におけるＳＧＬＴ１が陰性であると、予後が悪いまたはその可能性があると予測することができ（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）、かつ、がん組織におけるＳＧＬＴ１が陽性であると、予後が良いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が良いこと、もしくは予後が良い可能性が示される）。
ある態様では、ＳＧＬＴ１が陽性または陰性であることは、組織（またはその切片もしくは細胞破砕液）中のＳＧＬＴ１量に基づいて決定することができる。ある態様では、検出は、ＳＧＬＴ１をコードするｍＲＮＡを定量することによって行うことができる。定量は、定量的ＰＣＲ、次世代シーケンサー、またはマイクロアレイを用いた方法などの、当業者に周知の定量方法により行うことができる。また、ある態様では、検出は、ＳＧＬＴ１に結合する抗体（抗ＳＧＬＴ１抗体）を用いて行うことができる。ＳＧＬＴ１タンパク質と抗体との複合体が形成される条件下で、組織（またはその切片もしくは細胞破砕液）とＳＧＬＴ１に結合する抗体とを接触させて、複合体が形成されたときに、ＳＧＬＴ１タンパク質が検出される。検出は、ウェスタンブロット法およびタンパク質アレイ法などの当業者に周知の方法により行うことができる。この検出量に基づいて、がん組織がＳＧＬＴ１陽性または陰性であると決定することができる。ある好ましい態様では、がん組織におけるＳＧＬＴ１が陽性または陰性であることは、免疫組織化学染色により確認することができる。
第１の所定の値は、予後のよいがん患者群におけるＳＧＬＴ１の発現量の最大値以下、第３四分位値以下、平均値以下、または中央値以下とすることができる、第１の所定の値は、予後の悪いがん患者群におけるＳＧＬＴ１の発現量の最小値以上、第１四分位値以上、平均値以上、または中央値以上とすることができる。第１の所定の値は、予後のよいがん患者群におけるＳＧＬＴ１の発現量の最大値以下、第３四分位値以下、平均値以下、または中央値以下であり、かつ、予後の悪いがん患者群におけるＳＧＬＴ１の発現量の最小値以上、第１四分位値以上、平均値以上、または中央値以上とすることができる。この際に、予後が良いか悪いかは、医師により決定することができる。予後が良いか悪いかは、例えば、無再発生存期間の長さ、または生存期間の長さにより決定することができる。例えば、無再発生存期間が、がん切除術後、１，０００時間以上、１，１００時間以上、１，２００時間以上、１，３００時間以上、１，４００時間以上、１，５００時間以上、１，６００時間以上、１，７００時間以上、１，８００時間以上、１，９００時間以上、２，０００時間以上、２，１００時間以上、２，２００時間以上、２，３００時間以上、２，４００時間以上、２，５００時間以上、２，６００時間以上、２，７００時間以上、２，８００時間以上、２，９００時間以上、または３，０００時間以上である患者を予後がよい患者と決定することができ、それ未満の患者（予後がよいと決定されなかった患者）を予後が悪いと決定することができる。または、例えば、生存期間が、がん切除術後、１
，０００時間以上、１，１００時間以上、１，２００時間以上、１，３００時間以上、１，４００時間以上、１，５００時間以上、１，６００時間以上、１，７００時間以上、１，８００時間以上、１，９００時間以上、２，０００時間以上、２，１００時間以上、２，２００時間以上、２，３００時間以上、２，４００時間以上、２，５００時間以上、２，６００時間以上、２，７００時間以上、２，８００時間以上、２，９００時間以上、または３，０００時間以上である患者を予後がよい患者と決定することができ、それ未満の患者（予後がよいと決定されなかった患者）を予後が悪いと決定することができる。
ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ１が陽性または陰性であることは、がん組織中のがん細胞において、ＳＧＬＴ１陽性の細胞の割合により決定することができる。例えば、ＳＧＬＴ１陽性の細胞の割合が第１の所定の値以上の場合に、当該がん組織が由来するがん患者の予後が悪いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）。例えば、ＳＧＬＴ１陽性の細胞の割合が第１の所定の値未満である場合に、予後が良いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が良いこと、もしくは予後が良い可能性が示される）。また、ＳＧＬＴ１陽性の細胞の割合が第１の所定の値以上の場合に、当該がん組織が由来するがん患者の予後が悪いまたはその可能性があると予測することができ（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）、ＳＧＬＴ１陽性の細胞の割合が第１の所定の値以上の場合に、当該がん組織が由来するがん患者の予後が悪いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）。
第１の所定の値は、がん細胞に対するＳＧＬＴ１陽性の細胞の割合における閾値（またはカットオフ値）である。ある態様では、第１の所定の値は、５％以上、６％以上、７％以上、８％以上、９％以上、１０％以上、１１％以上、１２％以上、１３％以上、１４％以上、１５％以上、１６％以上、１７％以上、１８％以上、１９％以上、２０％以上、２１％以上、２２％以上、２３％以上、２４％以上、２５％以上、２６％以上、２７％以上、２８％以上、２９％以上、または３０％以上の値であり得る。第１の所定の値は、例えば、５〜３０％、５〜２５％、または１０〜２０％の値であり得る。
ある好ましい態様では、がん患者は、がん切除術後の患者である。
ある好ましい態様では、がんは、肺がんであり、より好ましくは、肺腺がんである。
ある好ましい態様では、がん患者は、がん切除術後の患者であり、がんは、肺腺がんである。
ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ１の発現は、ＳＧＬＴ１のタンパク質の発現である。ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ１が陽性であるとは、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１陽性細胞の割合に基づいて決定される。ある好ましい態様では、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１陽性細胞の割合が第１の所定の値以上である場合にＳＧＬＴ１陽性であると決定される。ある好ましい態様では、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１陽性細胞の割合が第１の所定の値未満である場合にＳＧＬＴ１陰性であると決定される。
ある好ましい態様では、がんは、肺腺がんであり、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１陽性細胞の割合が第１の所定の値以上である場合にＳＧＬＴ１陽性であると決定される。
＜本発明の予後を予測する方法（ＳＧＬＴ２）＞
（Ｂ）本発明の別の側面では、
がん患者の予後を予測する方法であって、
がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２の発現を検出する検出工程を含む、方法
が提供される。
上記（Ｂ）において、がん組織におけるＳＧＬＴ２が陽性であると、予後が悪いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）。上記（Ｂ）において、がん組織におけるＳＧＬＴ２が陰性であると、予後が良いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が良いこと、もしくは予後が良い可能性が示される）。上記（Ｂ）において、がん組織におけるＳＧＬＴ２が陽性であると、予後が悪いまたはその可能性があると予測することができ（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）、かつ、がん組織におけるＳＧＬＴ２が陰性であると、予後が良いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が良いこと、もしくは予後が良い可能性が示される）。
ある態様では、ＳＧＬＴ２が陽性または陰性であることは、組織（またはその切片もしくは細胞破砕液）中のＳＧＬＴ２量に基づいて決定することができる。ある態様では、検出は、ＳＧＬＴ２をコードするｍＲＮＡを定量することによって行うことができる。定量は、定量的ＰＣＲ、次世代シーケンサー、またはマイクロアレイを用いた方法などの、当業者に周知の定量方法により行うことができる。また、ある態様では、検出は、ＳＧＬＴ２に結合する抗体（抗ＳＧＬＴ２抗体）を用いて行うことができる。ＳＧＬＴ２タンパク質と抗体との複合体が形成される条件下で、組織（またはその切片もしくは細胞破砕液）とＳＧＬＴ２に結合する抗体とを接触させて、複合体が形成されたときに、ＳＧＬＴ２タンパク質が検出される。検出は、ウェスタンブロット法およびタンパク質アレイ法などの当業者に周知の方法により行うことができる。この検出量に基づいて、がん組織がＳＧＬＴ２陽性または陰性であると決定することができる。ある好ましい態様では、がん組織におけるＳＧＬＴ２が陽性または陰性であることは、免疫組織化学染色により確認することができる。
第２の所定の値は、予後のよいがん患者群におけるＳＧＬＴ２の発現量の最大値以下、第３四分位値以下、平均値以下、または中央値以下とすることができる、第２の所定の値は、予後の悪いがん患者群におけるＳＧＬＴ２の発現量の最小値以上、第２四分位値以上、平均値以上、または中央値以上とすることができる。第２の所定の値は、予後のよいがん患者群におけるＳＧＬＴ２の発現量の最大値以下、第３四分位値以下、平均値以下、または中央値以下であり、かつ、予後の悪いがん患者群におけるＳＧＬＴ２の発現量の最小値以上、第２四分位値以上、平均値以上、または中央値以上とすることができる。この際に、予後が良いか悪いかは、医師により決定することができる。予後が良いか悪いかは、例えば、無再発生存期間の長さ、または生存期間の長さにより決定することができる。例えば、無再発生存期間が、がん切除術後、１，０００時間以上、１，１００時間以上、１，２００時間以上、１，３００時間以上、１，４００時間以上、１，５００時間以上、１，６００時間以上、１，７００時間以上、１，８００時間以上、１，９００時間以上、２，０００時間以上、２，１００時間以上、２，２００時間以上、２，３００時間以上、２，４００時間以上、２，５００時間以上、２，６００時間以上、２，７００時間以上、２，８００時間以上、２，９００時間以上、または３，０００時間以上である患者を予後がよい患者と決定することができ、それ未満の患者（予後がよいと決定されなかった患者）を予後が悪いと決定することができる。または、例えば、生存期間が、がん切除術後、１，０００時間以上、１，１００時間以上、１，２００時間以上、１，３００時間以上、１，４００時間以上、１，５００時間以上、１，６００時間以上、１，７００時間以上、１，８００時間以上、１，９００時間以上、２，０００時間以上、２，１００時間以上、２
，２００時間以上、２，３００時間以上、２，４００時間以上、２，５００時間以上、２，６００時間以上、２，７００時間以上、２，８００時間以上、２，９００時間以上、または３，０００時間以上である患者を予後がよい患者と決定することができ、それ未満の患者（予後がよいと決定されなかった患者）を予後が悪いと決定することができる。
ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ２が陽性または陰性であることは、がん組織中のがん細胞において、ＳＧＬＴ２陽性の細胞の割合により決定することができる。例えば、ＳＧＬＴ２陽性の細胞の割合が第２の所定の値以上の場合に、当該がん組織が由来するがん患者の予後が悪いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）。例えば、ＳＧＬＴ２陽性の細胞の割合が第２の所定の値未満である場合に、予後が良いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が良いこと、もしくは予後が良い可能性が示される）。また、ＳＧＬＴ２陽性の細胞の割合が第２の所定の値以上の場合に、当該がん組織が由来するがん患者の予後が悪いまたはその可能性があると予測することができ（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）、ＳＧＬＴ２陽性の細胞の割合が第２の所定の値以上の場合に、当該がん組織が由来するがん患者の予後が悪いまたはその可能性があると予測することができる（または、予後が悪いこと、もしくは予後が悪い可能性が示される）。
第２の所定の値は、がん細胞に対するＳＧＬＴ２陽性の細胞の割合における閾値（またはカットオフ値）である。ある態様では、第２の所定の値は、５％以上、６％以上、７％以上、８％以上、９％以上、１０％以上、１１％以上、１２％以上、１３％以上、１４％以上、１５％以上、１６％以上、１７％以上、１８％以上、１９％以上、２０％以上、２１％以上、２２％以上、２３％以上、２４％以上、２５％以上、２６％以上、２７％以上、２８％以上、２９％以上、または３０％以上の値であり得る。第２の所定の値は、例えば、５〜３０％、５〜２５％、または１０〜２０％の値であり得る。
ある好ましい態様では、がん患者は、がん切除術後の患者である。
ある好ましい態様では、がんは、肺がんであり、より好ましくは、肺腺がんである。
ある好ましい態様では、がん患者は、がん切除術後の患者であり、がんは、肺腺がんである。
ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ２の発現は、ＳＧＬＴ２のタンパク質の発現である。ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ２が陽性であるとは、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２陽性細胞の割合に基づいて決定される。ある好ましい態様では、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２陽性細胞の割合が第２の所定の値以上である場合にＳＧＬＴ２陽性であると決定される。ある好ましい態様では、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２陽性細胞の割合が第２の所定の値未満である場合にＳＧＬＴ２陰性であると決定される。
ある好ましい態様では、がんは、肺腺がんであり、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２陽性細胞の割合が第２の所定の値以上である場合にＳＧＬＴ２陽性であると決定される。
＜本発明の予後を予測する方法（ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２）＞
本発明によれば、上記（Ａ）と（Ｂ）を組み合わせて、がん患者の予後を予測することができる。例えば、本発明の予後を予測する方法は、
がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１の発現を検出する検出工程と
がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２の発現を検出する検出工程と
を含む、方法であり得る。
本発明の方法では、ＳＧＬＴ１が陰性である、および／またはＳＧＬＴ２が陽性である場合に、当該がん患者の予後が悪いと予測することができる（予後が悪い、または予後が悪い可能性を示される）。また、本発明の方法では、ＳＧＬＴ１が陽性である、および／またはＳＧＬＴ２が陰性である場合に、当該がん患者の予後が良いと予測することができる（予後が良い、または予後が良い可能性を示される）。本発明の方法では、例えば、ＳＧＬＴ１が陰性であり、かつＳＧＬＴ２が陽性である場合に、当該がん患者の予後が悪いと予測することができ（予後が悪い、または予後が悪い可能性を示される）、ＳＧＬＴ１が陽性であり、かつ、ＳＧＬＴ２が陰性である場合に、当該がん患者の予後が良いと予測することができる（予後が良い、または予後が良い可能性を示される）。
本発明における、上記（Ａ）および（Ｂ）の説明は、それぞれ上述した通りであるから、それを参照することとし、ここでの繰り返しの説明は省略する。
ある好ましい態様では、がん患者は、がん切除術後の患者である。
ある好ましい態様では、がんは、肺がんであり、より好ましくは、肺腺がんである。
ある好ましい態様では、がん患者は、がん切除術後の患者であり、がんは、肺腺がんである。
ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ１の発現は、ＳＧＬＴ１のタンパク質の発現である。ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ１が陽性であるとは、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１陽性細胞の割合に基づいて決定される。ある好ましい態様では、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１陽性細胞の割合が第１の所定の値以上である場合にＳＧＬＴ１陽性であると決定される。ある好ましい態様では、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ１陽性細胞の割合が第１の所定の値未満である場合にＳＧＬＴ１陰性であると決定される。第１の所定の値は、例えば、５〜３０％、５〜２５％、または１０〜２０％の値であり得る。
ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ２の発現は、ＳＧＬＴ２のタンパク質の発現である。ある好ましい態様では、ＳＧＬＴ２が陽性であるとは、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２陽性細胞の割合に基づいて決定される。ある好ましい態様では、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２陽性細胞の割合が第２の所定の値以上である場合にＳＧＬＴ２陽性であると決定される。ある好ましい態様では、がん患者から得られたがん組織におけるＳＧＬＴ２陽性細胞の割合が第２の所定の値未満である場合にＳＧＬＴ２陰性であると決定される。第２の所定の値は、例えば、５〜３０％、５〜２５％、または１０〜２０％の値であり得る。
＜本発明のさらなる側面＞
本発明によれば、がん患者の予後を予測する方法であって、
（２）当該患者が糖尿病患者である場合、予後がよいと予測し、非糖尿病患者である場合には、予後が悪いと予測することを含む、
方法が提供される。
がん患者が糖尿病であるか否かは、医師の診断により決定することができる。がん患者はある態様では、ＳＧＬＴ２阻害剤療法を受けたがん患者であり得る。
本発明によればまた、がん患者の予後を予測する方法であって、
（３）当該患者が上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に変異を有する場合、予後がよいと予測し、ＥＧＦＲに変異を有しない場合には、予後が悪いと予測することを含む、
方法が提供される。
上記においてＥＧＦＲの変異は、ＥＧＦＲのドライバー変異であり得る。ＥＧＦＲのドライバー変異とは、ＥＧＦＲの活性を増強し、がんに起因する変異である。ＥＧＦＲは、上皮成長因子受容体であり、上皮成長因子（ＥＧＦ）をリガンドとして、ＥＧＦと結合すると細胞に対して増殖シグナルを与える。増殖シグナルを与えられた細胞は、増殖をする。ＥＧＦＲのドライバー変異は、変異により増殖シグナルが入るか、または増強される。そのようなＥＧＦＲのドライバー変異としては、Ｇ７１９Ｘ、エクソン１９における欠失（ｄｅｌ １９）、Ｓ７６８Ｉ、エクソン２０における挿入（ｉｎｓ ２０）、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ、およびＬ８６１Ｑからなる群から選択されるいずれかの変異が挙げられる｛ここで、ＸはＧ以外の任意のアミノ酸を意味する｝。これらのドライバー変異は、がんにおいて認められ、ＥＧＦＲの活性を高めるか、向上的に活性化する。Ｇ７１９Ｘ、エクソン１９における欠失（ｄｅｌ １９）、およびＬ８５８Ｒは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）に対する高い奏功率に寄与し、Ｔ７９０Ｍおよびエクソン２０における挿入は、ＥＧＦＲ−ＴＫＩに対する治療抵抗性と関連する。エクソン１９における欠失（ｄｅｌ １９）としては、特に限定されないが例えば、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０が挙げられる。また、エクソン２０における挿入（ｉｎｓ ２０）としては、特に限定されないが例えば、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、およびＨ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨが挙げられる。Ｇ７１９Ｘとしては、特に限定されないが例えば、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｓ、およびＧ７１９Ｃが挙げられる。
ＥＧＦＲにドライバー変異を有するがん患者としては、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）療法を受けたがん患者が挙げられる。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）としては、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどの第１世代のＥＧＦＲ−ＴＫＩ；アファチニブおよびダコミチニブなどの第２世代のＥＧＦＲ−ＴＫＩ；並びに、オシメルチニブなどの第３世代のＥＧＦＲ−ＴＫＩが挙げられる。
本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ａ）、上記（Ｂ）、上記（２）、および上記（３）からなる群から選択されるいずれか２つ、３つ、または４つの組合せであり得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ａ）および上記（２）を含み得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ａ）および上記（３）を含み得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ａ）、上記（２）および上記（３）を含み得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ｂ）および上記（２）を含み得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ｂ）および上記（３）を含み得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ｂ）、上記（２）および上記（３）を含み得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ａ）、上記（Ｂ）および上記（２）を含み得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ａ）、上記（Ｂ）および上記（３）を含み得る。例えば、本発明のがんの予後を予測する方法は、上記（Ａ）、上記（Ｂ）、上記（２）、および（３）を含み得る。
そして、上記（Ａ）、上記（Ｂ）、上記（２）、および上記（３）のそれぞれにおいて、予後が良いか悪いかの予測がもたらされ得る。すべての予測が予後が良いとの予測で一致した場合には、がん組織が由来する患者の予後が良いと予測する（または予後が良い、または良い可能性があることが示される）。また、すべての予測が予後が悪いとの予測で一致した場合には、がん組織が由来する患者の予後が悪いと予測する（または予後が悪い、または悪い可能性があることが示される）。すべての予測が一致しなかった場合には、
どちらとも予測しないことができるし、目的に応じて予後が良いと予測する、または予後が悪いと予測することができる。例えば、治療目的では、予後が悪いと予測し、より高効率の治療を選択することを検討することができる。すべての予測が一致しなかった場合であっても、予後が良いとの予測が悪いとの予測の数よりも多い場合には、がん組織が由来する患者の予後が良いと予測することができる（または予後が良い、または良い可能性があることが示され得る）。また、すべての予測が一致しなかった場合であっても、予後が悪いとの予測が良いとの予測の数よりも多い場合には、がん組織が由来する患者の予後が悪いと予測することができる（または予後が悪い、または悪い可能性があることが示され得る）。予後に関して、良いとも悪いとも予測しない場合には、例えば、良いとも悪いともいえないとの予測結果を返すことができる。
本発明の予後を予測する方法は、産業上利用可能な発明であり得る。本発明の予後を予測する方法は、インビトロの方法であり得る。本発明の予後と予測する方法は、予後を予測するための方法、予後を予測するための補助的方法、予後を予測するための基礎的情報を得る方法であり得る。本発明の予後を予測する方法は、医師による診断の工程を含まないことができる。本発明の予後を予測する方法を実施した後で、医師は、予後を診断することができる。
＜本発明の医薬組成物＞
本発明によれば、ＳＧＬＴ２陽性のがん患者においてがんを処置することに用いるための、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む医薬組成物が提供される。がんは、肺がん、好ましくは、肺腺がんであり得る。また、がん患者は、本発明の予後を予測する上記方法で予後が良いと予測されたがん患者であり得る。がん患者は、本発明の予後を予測する上記方法で予後が悪いと予測されたがん患者であり得る。がん患者は、本発明の予後を予測する上記方法で予後が良いも悪いとも予測されないがん患者であり得る。ある態様では、がん患者は、切除不能または再発がんを有する患者であり得る。ある態様では、がん患者は、がん切除術後の患者であり得る。ある態様では、がん患者は、糖尿病およびがんに罹患している。ある態様では、がん患者は、ＥＧＦＲにドライバー変異を有する。ある態様では、がん患者は、ＥＧＦＲにドライバー変異を有し、糖尿病およびがんに罹患している。ある態様では、ＥＧＦＲにドライバー変異を有さず、がん患者は、糖尿病およびがんに罹患している。
本発明によれば、ＳＧＬＴ２陽性のがん患者は、がん切除術後の患者であり得る。本発明によれば、ＳＧＬＴ２陽性のがん患者は、そのがん組織の免疫組織化学染色においてがん細胞中のＳＧＬＴ２陽性細胞の割合が、第２の所定の値以上である、がん患者であり得る。第２の所定の値は、例えば、５〜３０％、５〜２５％、または１０〜２０％の値であり得る。
本発明によれば、ＳＧＬＴ２陽性のがん患者は、ＳＧＬＴ１陽性であり得る。本発明によれば、ＳＧＬＴ２陽性のがん患者は、ＳＧＬＴ１陰性であり得る。本発明によれば、ＳＧＬＴ２陽性のがん患者は、そのがん組織の免疫組織化学染色においてがん細胞中のＳＧＬＴ２陽性細胞の割合が、第１の所定の値以上である、がん患者であり得る。第１の所定の値は、例えば、５〜３０％、５〜２５％、または１０〜２０％の値であり得る。
本発明によれば、がんを処置することに用いるためのＳＧＬＴ２阻害剤が提供される。本発明によれば、がんを処置することに用いるための医薬の製造におけるＳＧＬＴ２阻害剤の使用が提供される。本発明によれば、がんを有する対象において、がんを処置する方法であって、治療上有効量のＳＧＬＴ２阻害剤を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。患者は、本発明の予後を予測する方法において予後が良いと予測された対象であり得る。患者は、本発明の予後を予測する方法において予後が悪いと予測された対象であり得る。患者は、本発明の予後を予測する方法において予後が良いとも悪いとも予測
されなかった対象であり得る。本発明によれば、例えば、予後の良い患者に対してＳＧＬＴ２阻害剤を投与することによって、無駄な治療による患者の苦痛を避けることができる。本発明によれば、例えば、予後の悪い患者に対してＳＧＬＴ２阻害剤を投与することによって、ＳＧＬＴ２阻害剤が強い副作用を有している場合であっても、それを許容し得る対象にのみ治療を行うことができる。あるいは、予後の悪い患者に対して、増量した用量でＳＧＬＴ２阻害剤を投与することができる。
ＳＧＬＴ２阻害剤は、医薬組成物に含まれ得、医薬組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤を含み得る。医薬組成物は、経口投与または非経口投与用に製剤化され得る。
本発明の医薬組成物は、他の抗がん剤と併用されてもよい。本発明によれば、これによって、当該他の抗がん剤の使用量を低減し、より安全ながん治療を可能とし得る。
実施例１：肺腺がんの生検を用いたＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の発現の分析
本実施例では肺腺がん患者から得られた生検または切除した組織におけるＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の発現を調べた。
検体は、市中総合病院において２０１０年１０月から２０１７年９月に切除した１８２例のうち、免疫染色と臨床病理学的検討が可能であった肺腺がん１０２例を用いた。患者の平均年齢は７０．５歳であり、４３歳から８９歳までの患者を含んだ。患者の詳細は以下表１に記載される通りであった。
Figure 0006975352
表１において、ＤＭは糖尿病を表し、ＣＥＡはＣＥＡマーカーの発現を表し、ＥＧＦＲは上皮成長因子受容体を表す。ＥＧＦＲ変異は、Ｇ７１９Ｘ、エクソン１９における欠失（ｄｅｌ１９）、Ｓ７６８Ｉ、エクソン２０における挿入、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ、およびＬ８６１Ｑのいずれかのドライバー変異である。
生検または組織献体から常法に従って組織切片を作製し、免疫組織化学染色に供した。１次抗体としては、抗ＳＧＬＴ１抗体（Ａｂｃａｍ社；１／５００）および抗ＳＧＬＴ２抗体（Ａｂｃａｍ社；１／１８０）を用いた。二次抗体としては、ＢＯＮＤ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｆｉｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ （Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）キットに含まれるウサギ抗マウスＩｇＧ抗体を製造者説明書にしたがって用いた。その後、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識抗ウサギＩｇＧ抗体を用いて染色を行った。染色は、自動免疫染色機 ＢＯＮＤ−ＭＡＸ （Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）
により実施した。染色像の評価は、バーチャルスライド（使用機器：Ｎａｎｏ Ｚｏｏｍｅｒ−ＸＲ （浜松ホトニクス株式会社）、条件：２０ｘモード、Ｓｉｎｇｌｅ Ｌａｙｅｒ）により行った。
ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の発現はそれぞれ、２つのカットオフを用いて評価した。具体的には、用いた評価は、切片中のがん細胞集団中の細胞の１０％以上が発現した場合を陽性とするカットオフ（１０％カットオフ）と、切片中のがん細胞集団中の細胞の２０％以上が発現した場合を陽性とするカットオフ（２０％カットオフ）であった。
図１に示されるように、ステージＩとＩＩとを対比すると、無再発生存期間がステージＩＩよりもステージＩにおいて長い傾向を示した。また、ステージＩおよびＩＩとステージＩＩＩおよびＩＶとを対比すると、図２に示されるように、早期がん（ステージＩおよびＩＩ）において無再発生存期間が、ステージＩＩＩおよびＩＶよりも長い傾向を示した。また、ステージＩとステージＩＩ〜ＩＶとで生存曲線を対比すると、図３に示されるように、ステージＩにおいて他のステージよりも長く生存する患者が多いことが示された。このことは、ステージＩおよびＩＩとステージＩＩＩおよびＩＶとを対比した場合にも同様であり、早期がん（ステージＩおよびＩＩ）において、ステージＩＩＩおよびＩＶよりも長く生存する患者が多いことが示された。
次に、ステージＩ〜ＩＶの患者、または早期がん（ステージＩおよびＩＩ；合計７９名）に対して、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の発現と、無再発生存期間、または生存曲線との関係を調べた。結果は、図５〜２２に示される通りであった。図５〜２２に示される結果は、表２に示される通りである。
Figure 0006975352
図５〜２２に示されるように、ＳＧＬＴ１の発現がより高い群においてより低い群よりも、再発し難く、また、生存期間も長くなる傾向が認められた。これに対して、ＳＧＬＴ２の発現がより低い群においてより高い群よりも、再発し難く、また、生存期間も長くなる傾向が認められた。
図５では、肺腺がん１０２例において、ＳＧＬＴ１の発現が高い方が無再発生存期間が長くなる傾向が認められた。
図６および７では、ＳＧＬＴ２の発現が低い方が無再発生存期間が長くなる傾向が認められた。
図８では、ＳＧＬＴ１の発現が高いほど、患者の生存率が高まる傾向が認められた。
図１１では、ステージＩの肺腺がんにおいてＳＧＬＴ１の発現が高い方が無再発生存期間が長くなる傾向が認められた。
図１２および１３では、ステージＩの肺腺がんにおいてＳＧＬＴ２の発現が低い方が無再発生存期間が長くなる傾向が認められた。
図１４に示されるように、ステージＩの肺腺がんにおいてＳＧＬＴ１の発現が高い方が生存率が高まる傾向が認められた。
図１７に示されるように、早期がん（ステージＩおよびＩＩ）においてＳＧＬＴ１の発現が高い方が無再発生存期間が長くなる傾向が認められた。
図１８および１９に示されるように、早期がん（ステージＩおよびＩＩ）においてＳＧＬＴ２の発現が低い方が無再発生存期間が長くなる傾向が認められた。
図２０に示されるように、ステージＩの肺腺がんにおいてＳＧＬＴ１の発現が高い方が生存率が高まる傾向が認められた。
さらに年齢（７０歳以上と７０歳未満との対比）、糖尿病歴（ＤＭ有り無しでの対比）、ＣＥＡ値の高低の対比）、ＥＧＦＲ変異（ＥＧＦＲ変異の有り無しでの対比）を行った。結果は、図２３〜４４に示される通りであった。
図２３に示されるように、７０歳以上の患者では、７０歳未満の患者と比較して、再発しやすい傾向が認められた。
図２４に示されるように、ＳＧＬＴ１が陽性で７０歳未満なら再発せず（再発しにくく）、ＳＧＬＴ１が陰性で７０歳以上なら再発しやすい傾向が認められた。
図２５に示されるように、ＳＧＬＴ２が陰性で７０歳未満なら再発しにくく、ＳＧＬＴ２が陽性で７０歳以上なら再発しやすい傾向が認められた。
図２６に示されるように、SGLT1が陽性で70歳未満なら死亡例が確認されず、SGLT1が陰性で70歳以上なら予後不良である傾向が認められた。
図２７に示されるように、糖尿病患者（ＤＭ）では、非糖尿病患者よりも再発しにくい傾向が認められた。
図２８に示されるように、糖尿病患者でＳＧＬＴ１陽性の場合には、再発せず（再発しにくく）、非糖尿病患者でＳＧＬＴ１陰性の場合には再発しやすい傾向が認められた。
図２９に示されるように、糖尿病患者でＳＧＬＴ２陰性の場合には、再発しない（再発しにくい）傾向が認められた。
図３０に示されるように、糖尿病患者では、非糖尿病患者よりも予後がよい傾向が認められた。
図３１に示されるように、非糖尿病患者でＳＧＬＴ１陰性の場合には、予後が不良である傾向が認められた。
図３２に示されるように、ＳＧＬＴ１が陽性でＣＥＡ値が低い場合（5.0 ng/ml未満）
には、再発せず（再発しにくく）、ＳＧＬＴ１が陰性でＣＥＡが高い場合（5.0 ng/ml以
上）には、再発しやすい傾向が認められた。
図３３および３４に示されるように、ＳＧＬＴ２が陰性でＣＥＡ値が低い場合には、再発しにくく、ＳＧＬＴ２が陽性でＣＥＡ値が高い場合には再発しやすい傾向が認められた。
図３５に示されるように、ＳＧＬＴ１が陽性でＣＥＡが低い場合には死亡例は認められず、ＳＧＬＴ１が陰性でＣＥＡ値が高い場合には予後不良である傾向が認められた。
図３８および３９に示されるように、ＳＧＬＴ１陽性でＳＧＬＴ２陰性の場合には、再発せず（再発しにくく）、ＳＧＬＴ１陰性でＳＧＬＴ２陽性の場合には、再発しやすい傾
向が認められた。
図４４に示されるように、ＥＧＦＲ変異例では、変異を有しない例よりも、再発しにくい傾向が認められた。ここでいうＥＧＦＲ変異は、ドライバー変異であり、Ｇ７１９Ｘ、エクソン１９における欠失（ｄｅｌ１９）、Ｓ７６８Ｉ、エクソン２０における挿入、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ、およびＬ８６１Ｑのいずれかの変異であった。
図４５に示されるように、糖尿病患者において非糖尿病患者よりも無再発生存期間が長くなる傾向が認められた。
図４６に示されるように、糖尿病患者において非糖尿病患者よりも生存率がよい傾向が認められた。
図４７に示されるように、ステージＩおよびＩＩの早期がんにおいては、糖尿病患者において非糖尿病患者よりも無再発生存期間が長くなる傾向が認められた。
図４８に示されるように、ステージＩおよびＩＩの早期がんにおいては、糖尿病患者において非糖尿病患者よりも生存率がよい傾向が認められた。
上記のように、ＳＧＬＴ１は、無再発生存期間および生存率の両方と相関し、ＳＧＬＴ１の発現がより高い群において、より低い群よりも無再発生存期間が長期であり、生存率が高い傾向が示された。また、ＳＧＬＴ２は、無再発生存期間と相関し、ＳＧＬＴ２の発現がより低い群において、より高い群よりも無再発生存期間が長期である傾向が示された。さらに、より高齢の群において、予後が悪い傾向が示された。さらにまた、糖尿病患者において非糖尿病患者よりも再発しにくく予後がよい傾向が示された。さらにまた、ＥＧＦＲ変異例で、変異を有しない例よりも予後がよい傾向が示された。なお、再発には、原発での再発および転移が含まれたが、原発での再発および転移において共通した傾向が認められた。
なお、予後と性別との関連は認められなかった。また、喫煙（ＢＩ指数が７００以上であり、入院まで喫煙していた場合）は、予後に悪影響を及ぼし、ＳＧＬＴ１が陽性で非喫煙例では再発は認められず、ＳＧＬＴ１が陰性で喫煙例では再発し易い傾向が認められた。また、ＳＧＬＴ２が陰性で非喫煙例では再発しにくく、ＳＧＬＴ２が陽性で喫煙例では必ず再発した。
糖尿病患者において非糖尿病患者よりも予後がよい理由は、糖尿病患者の一部がＳＧＬＴ２阻害療法、メトホルミン療法、およびＤＰＰ−４阻害剤療法等を受けているためである可能性が示唆される。またＥＧＦＲ変異例で、変異を有しない例よりも予後がよい理由は、ＥＧＦＲ変異例では、ＥＧＦＲ標的化療法を受けているためである可能性が示唆される。

Claims (10)

  1. がん患者の予後を予測するための方法であって、
    肺腺がん患者から得られた肺腺がん組織におけるＳＧＬＴ２タンパク質の発現を検出する検出工程を含む｛ここで、当該がん組織のＳＧＬＴ２発現が陰性である場合には、予後がよいことが示され、または、ＳＧＬＴ２の発現が陽性である場合には、予後が悪いことが示される｝、
    方法。
  2. 前記がん患者が、がん切除術後の患者である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記発現が陽性か陰性のいずれなのかが、がん細胞に対する陽性細胞の割合に基づいて決定される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 当該患者が上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に変異を有する場合、予後がよいと予測し、ＥＧＦＲに変異を有しない場合には、予後が悪いと予測することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記予後が、再発率および生存率からなる群から選択される少なくとも１以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 患者が糖尿病患者であるか否かを決定することをさらに含み、
    （ａ）当該患者が糖尿病患者であり、ＳＧＬＴ２の発現が陰性である場合には、当該患者の予後がよいことが示され、または
    （ｂ）当該患者が非糖尿病患者であり、ＳＧＬＴ２の発現が陽性である場合には、当該患者の予後が悪いことが示される、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 肺腺がんが、ステージＩおよびＩＩからなる群から選択される早期がんである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＳＧＬＴ２陽性の患者において肺腺がんを処置することに用いるための、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む、医薬組成物であって、患者が、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により予後が悪いことが示された患者である、医薬組成物。
  9. 患者が、糖尿病のＳＧＬＴ２陽性の患者である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 患者が、ＳＧＬＴ２陽性の非糖尿病患者である、請求項８に記載の医薬組成物。
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