JP2023502783A - 関節リウマチを治療するためのｂｔｋ阻害剤とアバタセプトとの組み合わせ - Google Patents

関節リウマチを治療するためのｂｔｋ阻害剤とアバタセプトとの組み合わせ Download PDF

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Abstract

関節リウマチの患者を治療する方法であって、該患者に、治療的に効果的な用量のブラネブルチニブを第１の期間、つづいて治療的に効果的な用量のアバタセプトを第２の期間にわたって連続して投与することを含む、方法が開示される。

Description

（相互参照）
本願は、２０１９年１１月２５日付け出願の米国仮特許出願番号６２／９３９,７７６（出典明示によりそのすべてを本明細書に組み込むものとする）の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、一般に、関節リウマチの患者を治療する方法であって、該患者に、治療的に効果的な用量のＢｔｋ阻害剤を第１の期間、つづいて治療的に効果的な用量のアバタセプトを第２の期間にわたって連続して投与することを含む、方法に関する。
関節リウマチ（ＲＡ）は、人口の０.５～１.０％が罹患している慢性疾患であり、それでは可動（滑膜性）関節が、通常は、左右対称のパターンで、損傷および障害を高い発生率で、炎症を起こすこととなる。ＲＡは全身疾患であり、症状としては、疲労、発熱、および倦怠感などの体質的徴候、血管炎、心血管合併症、眼病変、肺間質性疾患、および広範囲の結節性疾患が含まれる。ＲＡの患者は、寿命が短く、その短命は疾患の重篤度と相関関係にあり、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１およびＩＬ－６などのサイトカイン、循環性免疫複合体（ＩＣ）、リウマトイド因子（ＲＦ）レベル、および抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）のレベルが高い。
近年、欧米において多数の標的とする生物学的製剤を用いるＲＡ療法が進展しているにも拘わらず、医療ニーズが満たされておらず、依然として残ったままである。第一に、ＲＡ用に承認されている多くの薬剤は、結核および他の重篤な感染症、悪性腫瘍、および消化管穿孔のリスクを含め、安全性について有意な懸念を示す。第二に、多くの患者は現在の利用可能な療法に対して部分的な奏功しか得られず、真の寛解はほんの少数の（多数のシリーズで＜１０％の）患者が達成されるに過ぎない。第三に、最近の治療剤は毒性があり、薬物の中断が頻繁に起こる。加えて、ＲＡの破壊的プロセスは、すべての患者において止めることができず、破骨細胞を介した骨喪失と炎症を減少させる新たな薬物は、ＲＡの患者に特有の利益をもたらす可能性がある。
ＩｇＧを含有する免疫複合体は、多くの免疫介在性障害の免疫病理学において重要な役割を果たす。ＲＡでは、免疫複合体（ＩＣ）が関節に存在し、滑膜マクロファージに作用して、疾患病状の媒介に重要である、サイトカイン、ケモカインおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の産生を駆動する。ＦｃγＲＩＩａおよびＦｃγＲＩＩＩａの発現がＲＡの患者の単球およびマクロファージで増加し、健康な対照よりもＴＮＦ－αおよびＭＭＰをより高いレベルで産生する。
Ｆｃγ受容体の活性化は、単球由来の樹状細胞の活性化にも重要である。全ゲノム関連解析により、ＦｃγＲＩＩＩａがＲＡ感受性と関連することが示され、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）モデルなどのＲＡのネズミ実験で、疾患の病理発生におけるＦｃγ受容体の活性化の役割が実証された。ＢＴＫは骨髄細胞系列において高度に発現し、ＩＣのＦｃγＲＩＩＩａおよびＦｃγＲＩＩａとの結合から、炎症性サイトカイン、ケモカイン、および細胞接着分子の発現にまで至るシグナル伝達経路を調整する。ＢＴＫはまた、マスト細胞および好塩基球にて、ＦｃγＲＩシグナル伝達を媒介するが、ＲＡにおけるこれらの経路の役割は十分には確立されていない。しかしながら、ＩｇＥ ＡＣＰＡはＲＡの患者にて同定されており、活性化マスト細胞の数は滑膜組織にて増加しており、疾患活動性と相関している可能性がある。かくして、ＢＴＫの阻害は、ＲＡの様々な免疫病原性の特徴に対して治療効果を有し得る。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、Ｔ細胞と終末分化の形質細胞を除く、あらゆる造血細胞にて発現する。Wu, J.ら、Journal of Hematology & Oncology (2016) 9: 80を参照のこと。
最後に、ＢＴＫ阻害は、ＲＡＮＫ依存性の破骨細胞形成を媒介する、その役割を介してＲＡの骨損傷に潜在的に対抗し得る。
本発明者らは、ＢＴＫ阻害剤を第一の期間にわたって、つづいてアバタセプトを第二の期間にわたって連続して投与することで、関節リウマチの患者を治療する方法を見出した。
定義
本発明の記載をより容易に理解するために、特定の用語をまず定義する。さらなる定義は詳細な説明を通して記載される。
「ＢＴＫ阻害剤」はＢＴＫの機能を阻害する。ＢＴＫ阻害剤は、ＢＴＫと可逆的にまたは不可逆的に結合することができ、抗体、小分子およびミリ分子化合物を包含する。
「不可逆的ＢＴＫ阻害剤」は、ＢＴＫと共有結合を形成する、ＢＴＫの小分子阻害剤であり得る。ブラネブルチニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、エボブルチニブ、スペブルチニブ、およびザヌブルチニブなどの不可逆的ＢＴＫ阻害剤は、キナーゼドメインにおいて位置決めされた非触媒システイン残基（Ｃｙｓ４８１）を標的とする。
「ブラネブルチニブ」は、構造式：
Figure 2023502783000001
 で示される、ＢＴＫの経口用の高選択性の不可逆的阻害剤である。ブラネブルチニブの化学名は、（Ｓ）－４－（３－（ブタ－２－イナミド）ピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－２,３－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキシアミドである。ブラネブルチニブの知見および合成は、Watterson, S.H.ら、J. Med. Chem. 2019, 62, 3228-3250に記載される。
「アバタセプト」は、活動的ＲＡの患者の治療のために承認された生物学的化合物である。アバタセプトは選択的Ｔ細胞共刺激調整剤である。該生物学的化合物は、ヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）の修飾Ｆｃ（ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３ドメイン）部分に連結した、ヒト細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）の細胞外ドメインからなる、可溶性融合タンパク質である。アバタセプトは、哺乳動物細胞発現系にて、組換えＤＮＡ技法によって産生される。アバタセプトの見かけの分子量は９２キロダルトンである。アバタセプトはオレンシア（ORENCIA）（登録商標）で販売されている。
本明細書で使用される場合の「投与する」は、当業者に公知の種々のいずれかの方法およびデリバリーシステムを用いて、治療剤を含む組成物を患者に物理的に導入することをいう。
本明細書に記載の抗体の適切な投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄、または他の非経口的投与経路が、例えば、注射または注入による投与が含まれる。本明細書で使用される場合の「非経口的投与」なる語は、経腸投与および局所投与以外の、通常は注射による、投与様式を意味し、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにインビボ電気穿孔を包含するが、これらに限定されない。あるいはまた、本明細書に記載の抗体は、局所、表皮または粘膜の投与経路などの非経口経路を介して、例えば、経鼻、経口、経腟、経直腸、舌下または局所的に投与され得る。投与はまた、例えば、１回、複数回で、および／または１または複数の延長期間にわたって実施され得る。
本明細書で使用される場合の「治療する」、「治療している」および「治療」なる語は、疾患に付随する徴候、合併症、症状、または生物学的指標を、反転させ、緩和し、改善し、阻害するか、あるいはその進行、発症、重症化または再発を遅らせるか、防止することを目的として、該患者に対して行われるいずれかの型の介入または方法、あるいは活性剤を該患者に投与することをいう。
薬物または治療剤の「治療的に効果的な量」または「治療的に効果的な投与量」なる語は、単独で使用した場合に、徴候の重篤度の低下、無徴候期間の頻度および期間の増加、または疾患の苦悩に起因する障害または無力の防止によって証明される、疾患の退行を促進する、薬物のいずれかの量を意味する。治療剤の疾患の退行を促進する、または該疾患の発症または再発を阻害する能力は、臨床試験中のヒト対象において、ヒトでの有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイにて薬剤の活性を評価するなどの、当業者に公知の様々な方法を用いて評価され得る。
「患者」なる語は治療的処理を受けるヒトおよび他の哺乳動物の対象を包含する。
ブラネブルチニブは、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤で、血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸腔内を含め、経口的、粘膜的、または非経口的に投与され得る。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、ハードゼラチンカプセルまたはソフトゼラチンカプセル、液体カプセルなどのカプセル、水性懸濁液または油性懸濁液を含む懸濁液、液体およびエマルジョンの形態であってもよい。経口投与を意図とする医薬組成物は、経口投与を意図とする医薬組成物を製造するのに当該分野にて知られるいずれかの方法に従って製造され得る。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読み進めることで、当業者によってより容易に理解され得る。明瞭とする理由から、別々の実施態様の文脈で、前記および後記される、本発明の特定の特徴をも組み合わせ、単一の実施態様を形成してもよいことを理解すべきである。反対に、簡潔とする理由から、単一の実施態様の文脈で記載される、本発明の種々の特徴を、そのサブコンビネーションを形成するように組み合わせてもよい。本明細書で例示的または好ましいと同定される実施態様は、例示であって、限定ではない、とされるものとする。
本明細書で提供されるのは、関節リウマチの患者を治療する方法である。その方法は、
（ｉ）治療的に効果的な用量のブラネブルチニブを第一の期間にわたって；および
（ｉｉ）治療的に効果的な用量のアバタセプトを第二の期間にわたって、患者に連続して投与することを含む。第一の期間と第二の期間は連続的であり、重複しない。第二の期間は第一の期間の終了後に開始する。
１の実施態様において、第一の期間は、１～２００日である。この実施態様に含まれるのは、１～１７５日；１～１４０日；１～１２６日；１～１１２日；１～９８日；１～８４日；１～７０日；１～５６日；１～４９日；１～４２日；１～３５日；１～２８日；および１～１４日より選択される第一の期間である。
１の実施態様において、第一の期間は、７～２００日である。この実施態様に含まれるのは、７～１７５日；７～１４０日；７～１２６日；７～１１２日；７～９８日；７～８４日；７～７０日；７～５６日；７～４９日；７～４２日；７～３５日；７～２８日；および７～１４日より選択される第一の期間である。
１の実施態様において、第一の期間は、１４～２００日である。この実施態様に含まれるのは、１４～１７５日；１４～１４０日；１４～１２６日；１４～１１２日；１４～９８日；１４～８４日；１４～７０日；１４～５６日；１４～４９日；１４～４２日；１４～３５日；および１４～２８日より選択される第一の期間である。
１の実施態様において、第一の期間は、２１～２００日である。この実施態様に含まれるのは、２１～１７５日；２１～１４０日；２１～１２６日；２１～１１２日；２１～９８日；２１～８４日；２１～７０日；２１～５６日；２１～４９日；２１～４２日；２１～３５日；２１～２８日より選択される第一の期間である。
１の実施態様において、第二の期間は、少なくとも２週間である。この実施態様に含まれるのは、少なくとも４週間；少なくとも６週間；少なくとも８週間；少なくとも１０週間；少なくとも１２週間；少なくとも１４週間；少なくとも１６週間；少なくとも１８週間；および少なくとも２０週間より選択される第二の期間である。第二の期間は、患者が治療に応答することを条件に、いずれの期間でも継続しうる。医療専門資格者が決定し得る、治療に対する応答には、関節リウマチに付随する徴候、合併症、症状、または生物学的指標を、反転させ、緩和し、改善し、阻害するか、あるいはその進行、発症、重症化または再発を遅らせるか、防止することが含まれる。第二の期間は、患者の残りの人生と同じ長さまで延ばすことができる。
１の実施態様において、第二の期間でのアバタセプト療法は、患者が医療専門資格者によって決定される治療に応答する期間にわたって続けられる。
１の実施態様において、第二の期間は少なくとも２週間～２０年間である。この実施態様に含まれるのは、少なくとも２週間～１５年間；少なくとも２週間～１０年間；少なくとも２週間～５年間；少なくとも２週間～３年間；少なくとも２週間～２年間；少なくとも２週間～１年間；少なくとも２週間～４０週間；少なくとも２週間～３０週間；少なくとも２週間～２０週間；少なくとも２週間～１２週間；および少なくとも２週間～１０週間より選択される第二の期間である。
１の実施態様において、第二の期間は少なくとも４週間である。この実施態様に含まれるのは、少なくとも４週間～２０年間；少なくとも４週間～１５年間；少なくとも４週間～１０年間；少なくとも４週間～５年間；少なくとも４週間～４年間；少なくとも４週間～３年間；少なくとも４週間～２年間；少なくとも４週間～１年間；少なくとも４週間～４０週間；少なくとも４週間～３０週間；少なくとも４週間～２０週間；少なくとも４週間～１２週間；および少なくとも４週間～１０週間より選択される第二の期間である。
１の実施態様において、第二の期間は少なくとも８週間である。この実施態様に含まれるのは、少なくとも８週間～２０年間；少なくとも８週間～１５年間；少なくとも８週間～１０年間；少なくとも８週間～５年間；少なくとも８週間～４年間；少なくとも８週間～３年間；少なくとも８週間～２年間；少なくとも８週間から；少なくとも８週間～１年間；少なくとも８週間～４０週間；少なくとも８週間～３０週間；少なくとも８週間～２０週間；少なくとも８週間～１２週間；および少なくとも８週間～１０週間より選択される第二の期間である。
１の実施態様において、第二の期間は少なくとも１２週間である。この実施態様に含まれるのは、少なくとも１２週間～２０年間；少なくとも１２週間～１５年間；少なくとも１２週間～１０年間；少なくとも１２週間～５年間；少なくとも１２週間～４年間；少なくとも１２週間～３年間；少なくとも１２週間～２年間；少なくとも１２週間から；少なくとも１２週間～１年間；少なくとも１２週間～４０週間；少なくとも１２週間～３０週間；および少なくとも１２週間～２０週間より選択される第二の期間である。
１の実施態様において、第二の期間は少なくとも１６週間である。この実施態様に含まれるのは、少なくとも１６週間～２０年間；少なくとも１６週間～１５年間；少なくとも１６週間～１０年間；少なくとも１６週間～５年間；少なくとも１６週間～４年間；少なくとも１６週間～３年間；少なくとも１６週間～２年間；少なくとも１６週間から；少なくとも１６週間～１年間；少なくとも１６週間～４０週間；少なくとも１６週間～３０週間；および少なくとも１６週間～２０週間より選択される第二の期間である。
１の実施態様において、第二の期間は少なくとも２０週間である。この実施態様に含まれるのは、少なくとも２０週間～２０年間；少なくとも２０週間～１５年間；少なくとも２０週間～１０年間；少なくとも２０週間～５年間；少なくとも２０週間～４年間；少なくとも２０週間～３年間；少なくとも２０週間～２年間；少なくとも２０週間から；少なくとも２０週間～１年間；少なくとも２０週間～４０週間；および少なくとも２０週間～３０週間より選択される第二の期間である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は、０.５～１０ｍｇ／日の範囲にある。この実施態様に含まれるのは、１～１０ｍｇ／日；２～１０ｍｇ／日；３～１０ｍｇ／日；４～１０ｍｇ／日；５～１０ｍｇ／日；６～１０ｍｇ／日；７～１０ｍｇ／日；８～１０ｍｇ／日；および９～１０ｍｇ／日の範囲より選択されるブラネブルチニブの治療的に効果的な用量である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は０.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は１ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は１.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は２ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は２.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は３ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は３.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は４ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は４.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は５.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は６ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は６.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は７ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は７.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は８ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は８.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は９ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は９.５ｍｇ／日である。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は１０ｍｇ／日である。
ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は、１日に１回の用量（ｑ.ｄ.）で投与されるか、分割して１日に２回の用量（ｂ.ｉ.ｄ.）で投与されるか、または分割して１日に３回またはそれ以上の回数の用量で投与される。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は、１日に１回の用量で投与される。
１の実施態様において、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量は、１日に２回の用量で投与される。例えば、ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量の６ｍｇ／日は、３ｍｇの用量で１日に２回（（ｂ.ｉ.ｄ.）投与され得る
アバタセプトは、次のように入手可能である：
静脈内注入
・注入用：２５０ｍｇの凍結乾燥させた粉末を単回投与用のバイアルに入れ、静脈内注入の前に、復元して希釈する
皮下注射
・注射用：５０ｍｇ／０.４ｍＬ、８７.５ｍｇ／０.７ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬの溶液を皮下投与するためにシリンジに単回用量にて予め充填する
・注射用：１２５ｍｇ／ｍＬの溶液を皮下投与するためにクリックジェクト（ClickJect）（登録商標）自動注射器に単回用量にて予め充填する
アバタセプトの用法・用量
成人ＲＡおよび成人ＰｓＡでの静脈内投与
Figure 2023502783000002
成人ＲＡでの皮下投与
・静脈内負荷投与と共に、またはなしで週に１回皮下注射で投与する。静脈内投与で治療を開始する患者の場合、１回静脈内注入（上記の体重区分による）で投与し、つづいて静脈内注入を行った日から１日以内に１２５ｍｇで最初の皮下注射を行う。
・オレンシアの静脈内療法から皮下投与に移行する患者は、次に予定される静脈内投与の代わりに最初の皮下投与を行う必要がある。
１の実施態様において、患者はヒトである。
１の実施態様において、第２の期間にわたって投与されるアバタセプトの療法は、患者が医療専門資格者によって決定される治療に応答する期間にわたって続けられる。治療に対する応答には、関節リウマチに付随する徴候、合併症、症状、または生物学的指標を、反転させ、緩和し、改善し、阻害するか、あるいはその進行、発症、重症化または再発を遅らせるか、防止することが含まれる。第二の期間は、患者の残りの人生と同じ長さまで延ばすことができる。
ＲＡのプロトコル期間：
ＲＡのプロトコルに関与する総期間は約３２週間であり、次の期間：スクリーニング（４週間まで）、１２週間にわたる二重盲検のＰＢＯ制御ブラネブルチニブ治療（第０週～第１２週）、さらに１２週間にわたるアバタセプトでの非盲検処理（第１２週～第２４週）、および後処理（４週間）に分けられるであろう。
ＲＡのサブプロトコル試験治療：
ブラネブルチニブ、それに続くアバタセプトの非盲検療法：第１日～第２４週
薬効ＩＰ／非ＩＰ
ブラネブルチニブ：用量は上記のＱＤ、ＰＯ ＩＰ
ブラネブルチニブ ＰＢＯ：ＱＤ、ＰＯ ＩＰ
アバタセプト：１２５ｍｇＱＷ、ＳＣ ＩＰ
ＩＰ＝治験薬；ＰＢＯ＝プラセボ；ＰＯ＝経口投与；ＱＤ＝１日１回；ＱＷ＝週１回；ＳＣ＝皮下投与
・基線と比較した第２４週でのＡＣＲ５０応答
・メトトレキサート（ＭＴＸ）の安定したバックグラウンドでＲＡが中程度ないし重度であり、ＭＴＸに対して十分な応答のなかった、対象をブラネブルチニブまたはＰＢＯ処理に付し、つづいてアバタセプト処理に付した、第２４週目の効果を検証する。
ＡＣＲ５０は、圧痛（tender）関節の数および腫脹関節の数の２０％の改善と、次の５つの基準：患者グローバル評価、医師グローバル評価、機能能力指標［大抵は、健康状態質問票（ＨＡＱ）］、視覚的アナログ疼痛尺度、および赤血球沈降速度またはＣ－反応性タンパク質（ＣＲＰ）のうちの３つにおいて５０％の改善との両方の改善のあるものとして定義される、複合的な指標である。
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を説明するために他のいずれの実施態様と併合されてもよいと理解される。また、実施態様の個々の各構成要素も、さらなる実施態様を説明するのに、任意の実施態様からのありとあらゆる他の構成要素と併せられるものとすることも理解されたい。

Claims (6)

  1. 関節リウマチの患者を治療する方法であって、該患者に、治療的に効果的な用量のＢＴＫ阻害剤を第１の期間、つづいて治療的に効果的な用量のアバタセプトを第２の期間にわたって連続して投与することを含む、方法。
  2. ＢＴＫ阻害剤が不可逆的阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  3. ＢＴＫ阻害剤がブラネブルチニブである、請求項１に記載の方法。
  4. ブラネブルチニブの治療的に効果的な用量が１～１０ｍｇ／日である、請求項３に記載の方法。
  5. アバタセプトが皮下注射で投与される、請求項１に記載の方法。
  6. アバタセプトの治療的に効果的な用量が１２５ｍｇ／週である、請求項１に記載の方法。
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