RU2814988C2 - Слитый белок taci-fc и его применение - Google Patents
Слитый белок taci-fc и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814988C2 RU2814988C2 RU2021125350A RU2021125350A RU2814988C2 RU 2814988 C2 RU2814988 C2 RU 2814988C2 RU 2021125350 A RU2021125350 A RU 2021125350A RU 2021125350 A RU2021125350 A RU 2021125350A RU 2814988 C2 RU2814988 C2 RU 2814988C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- taci
- fusion protein
- weeks
- sle
- seq
- Prior art date
Links
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 61
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 58
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 30
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 108700002718 TACI receptor-IgG Fc fragment fusion Proteins 0.000 description 6
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 6
- 229950009925 atacicept Drugs 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010003455 BLyS receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101710178300 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 208000029067 Neuromyelitis optica spectrum disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 108700002109 Transmembrane Activator and CAML Interactor Proteins 0.000 description 2
- 102000050862 Transmembrane Activator and CAML Interactor Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- CNKBMTKICGGSCQ-ACRUOGEOSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diamino-1-oxohexyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CNKBMTKICGGSCQ-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- NLOMBWNGESDVJU-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NLOMBWNGESDVJU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RYKWOUUZJFSJOH-FXQIFTODSA-N Asp-Gln-Glu Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RYKWOUUZJFSJOH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 108010046304 B-Cell Activation Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YRJICXCOIBUCRP-CIUDSAMLSA-N Cys-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N YRJICXCOIBUCRP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N Cys-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VFGADOJXRLWTBU-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VFGADOJXRLWTBU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- UZMWDBOHAOSCCH-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O UZMWDBOHAOSCCH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LGWNISYVKDNJRP-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGWNISYVKDNJRP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- SUYRAPCRSCCPAK-VFAJRCTISA-N Leu-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SUYRAPCRSCCPAK-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQLDJIEHQFHKT-UHFFFAOYSA-N P.P.S Chemical compound P.P.S DDQLDJIEHQFHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N Pro-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N Ser-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N Thr-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108091005956 Type II transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- NAHUCETZGZZSEX-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NAHUCETZGZZSEX-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 208000035432 Unintended pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 210000003720 plasmablast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к применению оптимизированного слитого белка TACI-Fc в способе лечения системной красной волчанки (SLE) и в производстве лекарственного средства для лечения SLE. Лечение SLE предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата рекомбинантного слитого белка TACI-Fc в дозе 80-240 мг на введение. Рекомбинантный слитый белок TACI-Fc содержит аминокислоты 13-118 внеклеточного домена TACI, которые имеют последовательность, представленную аминокислотами 1-106 в SEQ ID NO: 1, и Fc-фрагмент, имеющий последовательность, представленную аминокислотами 107-333 в SEQ ID NO: 1. Два рекомбинантных слитых белка TACI-Fc образуют двухцепочечную структуру через межцепочечную дисульфидную связь, образованную в шарнирной области Fc. Изобретение снижает побочные реакции, вызываемые у пациентов во время лечения SLE, не имеет серьезных рисков в отношении безопасности и восстанавливает способность к зачатию и вынашиванию плода у некоторых пациентов в результате лечения. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 3 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к области слитого белка рецептор стимулятора В-лимфоцитов-антитело для лечения аутоиммунных заболеваний, и более конкретно, к оптимизированному слитому белку TACI-Fc и его применению в производстве лекарственного средства для лечения системной красной волчанки, и схеме дозирования для лечения аутоиммунных заболеваний при его применении.
Уровень техники
[0002] Системная красная волчанка (SLE) представляет собой хроническое мультисистемное аутоиммунное заболевание, характеризующееся аномальной активацией В-лимфоцитов и аномальной дифференцировкой в плазматические клетки и эффекторные клетки памяти с образованием большого количества аутоантител. Это серьезно угрожает здоровью человека. В настоящее время существуют менее специфические терапевтические средства для клинического лечения SLE, и традиционное лечение SLE главным образом основано на глюкокортикоидах и иммунодепрессантах, и кортикостероиды являются основой всех вариантов лечения. Циклофосфамид в настоящее время представляет собой важное лекарственное средство для лечения тяжелого волчаночного нефрита, но его клиническое применение ограничено за счет проявления тяжелых побочных реакций. Кроме того, гидроксихлорохин, одобренный FDA в 1955 г., имеет неудовлетворительный терапевтический эффект.
[0003] Результаты исследований показали, что мыши с нокаутом BLyS имеют пониженный уровень зрелых B-лимфоцитов и пониженное содержание иммуноглобулинов, в то время как у BLyS-трансгенных мышей развиваются волчаночноподобные симптомы, такие как высокая пролиферация B-лимфоцитов, высокие титры аутоантител к dsDNA, протеинурия и отложение иммунных комплексов в почках. На двух мышиных моделях SLE, MRL/lpr и NZB/WF1, в начале заболевания уровни BLyS в сыворотке крови повышаются, что связано с повреждением почек, и блокирование эффекта BLyS может существенно повысить выживаемость мышей с волчаночноподобными симптомами заболевания. В сыворотке и плазме крови некоторых пациентов с SLE уровень и биологическая активность BLyS достоверно выше, чем у здоровых людей. Результаты опытов на животных и экспериментов с тканями людей in vitro дают основание предположить, что сверхэкспрессия BLyS является одним из важных механизмов, участвующих в патогенезе SLE. Следовательно, нацеливание на BLyS и элиминация B-лимфоцитов стали очень многообещающей стратегией лечения SLE.
[0004] В настоящее время биопрепараты, нацеленные на BLyS для лечения SLE, стали горячей точкой исследований. Антагонисты BLyS для лечения SLE могут включать моноклональные антитела к BLyS, слитый белок, состоящий из рецептора BLyS и сегмента IgG-Fc, миметики BLyS, которые могут связываться с BAFF-R, но не могут инициировать передачу сигнала, и антагонистические антитела к рецептору BLyS и т.д.
[0005] Стимуляторы В-лимфоцитов (BLyS) представляют собой новый член суперсемейства TNF, открытый в 1999 г., и в основном они секретируются моноцитами, макрофагами, дендритными клетками и нейтрофилами. BLyS выполняет функции регуляции созревания В-лимфоцитов, способствуя переключению классов иммуноглобулинов, обеспечивая активацию Т-клеток и участвуя в аутоиммунных процессах посредством связывания с его соответствующими рецепторами. BLyS состоит из 285 аминокислот и экспрессируется на клеточной поверхности в виде трансмембранного белка II типа, и растворимый фрагмент размером 17 т.п.н., высвобождаемый после расщепления, обладает биологической активностью и участвует в циркуляции в виде гомотримера. В настоящее время известно три рецептора BLyS: BCMA (антиген созревания В-клеток), BAFF-R (рецептор BAFF, BR3) и TACI (трансмембранный активатор и кальциевый модулятор, и взаимодействующий с циклофилиновым лигандом рецептор, TACI). BAFF-R является специфическим рецептором для BLyS, в то время как TACI и BCMA могут также связываться с APRIL в дополнение к связыванию с BLyS. Три рецептора BLyS играют разные роли при связывании с BLyS. Роль BLyS в активации созревания В-клеток в переходный период у мышей, продлении продолжительности существования зрелых В-клеток у мышей и людей, и содействии активации Т-клеток в основном достигается через BAFF-R. Рецепторы TACI оказывают двойное действие на активацию мышиных В-клеток. С одной стороны, у TACI-дефицитных мышей наблюдается повышенное количество периферических В-клеток, усиленный синтез антигенов, аутоиммунная и даже летальная лимфоидная пролиферация, что позволяет предположить, что TACI является ингибиторным рецептором BLyS. С другой стороны, TACI участвует в иммунном ответе Т-независимого клеточного антигена (TI). BCMA выполняет функцию поддержания выживаемости плазмобластов и способствует презентации антигена зрелыми В-клетками. Поскольку рецептор TACI имеет высокую аффинность как к BLyS, так и к APRIL, то слитый белок TACI-Fc является предпочтительным по сравнению с двумя другими слитыми белками, и, он предпочтителен в качестве структуры лекарственного средства.
[0006] TACI был впервые открыт учеными von Bulow и Bram в Детской исследовательской больнице Св. Джуда, хорошо известном американском академическом учреждении, но более поздние исследования показали, что природная последовательность внеклеточной области TACI имеет проблему подвергаться деградации и не подходит для производства лекарственных средств. С тех пор несколько компаний усовершенствовали исходную молекулу TACI, в том числе известные американские биотехнологические компании Genentech, Amgen и ZymoGenetics. В настоящее время слитый белок TACI, атацицепт, разработанный ZymoGenetics и Merck Serono в Швейцарии, прошел клинические испытания при SLE, ревматоидном артрите, лимфоме и других заболеваниях. Результаты клинического исследования фазы III (NCT00624338) эффективности и безопасности атацицепта для профилактики SLE со средней и тяжелой степенью активности показало, что по сравнению с группой плацебо отсутствовала достоверная разница между дозой 75 мг атацицепта и группой плацебо (58% и 60%; OR 0,89 (0,48, 1,67), p=0,724); однако доза атацицепта 150 мг показала эффективность (43% и 60%; OR 0,49 (0,26, 0,92), p=0,027). Однако смерть двух субъектов в результате пневмонии и легочного кровотечения указала в данном случае на наличие проблем с безопасностью. Судя по клиническим результатам, низкая доза атацицепта не имела эффективности, в то время как высокая доза атацицепта приводила к серьезным проблемам с безопасностью.
[0007] На международном уровне разработка лекарственных средств для лечения SLE протекает негладко. До 9 марта 2011 г. разработанный GSK Blys-специфический ингибитор белимумаб стал первым новым лекарственным средством, одобренным FDA для лечения системной красной волчанки за более чем 50 лет, открыв новую главу в клиническом лечении SLE. Данное лекарственное средство в настоящее время является единственным антителом к Blys, мировые продажи которого составили 473 млн. фунтов в 2018 г. Состав белимумаба для подкожных инъекций по схеме в дозе 200 мг один раз в неделю был одобрен FDA для применения у взрослых пациентов с положительной реакцией на активные аутоантитела при системной красной волчанке (SLE), получающих стандартное лечение. Клинические испытания показали, что белимумаб может значительно снизить показатель активности системной красной волчанки за 52 недели и уменьшить рецидивы заболевания у пациентов с SLE. Результаты показали, что доля пациентов, достигших ремиссии благодаря лечению белимумабом, постепенно увеличивалась во времени, и частота полных ремиссий на 10-м году составила 65,2% (n=126). У пациентов с исходной дозой преднизона выше 7,5 мг/сутки, 32,6% (14/43) из них снизили дозу до ≤7,5 мг/сутки к 10 году; и у пациентов с исходной дозой преднизона ≤7,5 мг/сутки 9,5% (9/95) из них увеличили дозу выше 7,5 мг/сутки к 10 году.
[0008] В CN101323643B и члене ее патентного семейства US8193316B2 показаны выявленные причины деградации природной последовательности TACI, и описано конструирование оптимизированного слитого белка TACI-Fc методами генной инженерии (полное содержание CN101323643B и US8193316B2 включено здесь посредством ссылки), и, в частности, описан слитый белок, состоящий из усеченного TACI и Fc-области иммуноглобулина. Результаты испытаний показывают, что оптимизированный слитый белок TACI-Fc имеет лучшую биологическую активность в подавлении аутоиммунных заболеваний и имеет потенциальные перспективы в лечении аутоиммунных заболеваний, таких как SLE, ревматоидный артрит, оптический нейромиелит (NMO), заболевания спектра оптиконейромиелита (NMOSD) и т.д. Кроме того, в CN102085368B раскрывается применение оптимизированного слитого белка TACI-Fc в производстве лекарственного средства для лечения системной красной волчанки (полное содержание CN102085368B включено здесь посредством ссылки), и доказано, что он имеет хорошую переносимость и безопасность по данным предшествующих экспериментов на животных.
[0009] Современные варианты лечения системной красной волчанки очень ограничены, и существует потребность в разработке нового лечения с лучшим терапевтическим эффектом и без серьезного риска в отношении безопасности. Настоящее изобретение направлено на эту потребность.
Сущность изобретения
[0010] Настоящее изобретение относится к слитому белку, состоящему из усеченного TACI и оптимизированного Fc-фрагмента иммуноглобулина посредством оптимизации последовательности со снижением ADCC и CDC эффектов, который обладает высокой биологической активностью и безопасностью, для лечения заболеваний аутоиммунной системы человека. Слитый белок ингибирует две биологически активные молекулы BLyS и APRIL, блокируя пролиферацию В-лимфоцитов и созревание Т-лимфоцитов, достигая тем самым цели лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Слитый белок содержит аминокислоты 13-118 внеклеточного домена TACI и Fc-фрагмента иммуноглобулина человека. Аминокислоты 13-118 внеклеточного домена TACI представлены аминокислотами 1-106 в SEQ ID NO: 1, или имеют 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более высокую гомологию с аминокислотами 1-106 в SEQ ID NO: 1. Fc-фрагмент человеческого иммуноглобулина представлен аминокислотами 107-333 в SEQ ID NO: 1, или имеет 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более высокую гомологию с аминокислотами 107-333 в SEQ ID NO: 1.
[0011] В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность слитого белка TACI-Fc показана в SEQ ID NO: 1. Белок состоит из аминокислот 13-118 внеклеточного домена TACI и оптимизированного Fc-фрагмента посредством оптимизации со снижением ADCC и CDC эффектов.
[0012] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенты, подлежащие лечению, страдают системной красной волчанкой со средней или тяжелой степенью активности.
[0013] В слитом белке TACI-Fc, показанном в SEQ ID NO: 1, для предотвращения эффектов антителозависимой клеточно-опосредованной токсичности (ADCC) за счет мембраносвязанного BLyS или лиганда А, индуцирующего пролиферацию (APRIL), последовательность Fc-фрагмента, полученного из IgG1, оптимизирована. Аминокислоты 120-123 в CH2 домене Fc-фрагмента мутированы с заменой лейцина (L)-лейцина (L)-глицина (G)-глицина (G) на аланин (A)-глутаминовую кислоту (E)-глицин (G)-аланин (A) со снижением аффинности к Fcy-рецептору. Кроме того, аминокислоты 216-217 в CH2 домене Fc-фрагмента также мутированы с заменой аланина (A)-пролина (P) на серин (S)-серин (S) со снижением связывания или фиксации комплемента, тем самым уменьшая эффект комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC).
[0014] Последовательность SEQ ID NO: 1 является следующей:
001 SRVDQEERFP QGLWTGVAMR SCPEEQYWDP LLGTCMSCKT ICNHQSQRTC
051 AAFCRSLSCR KEQGKFYDHL LRDCISCASI CGQHPKQCAY FCENKLRSPV
101 NLPPELDKTH TCPPCPAPEA EGAPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV
151 DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL
201 NGKEYKCKVS NKALPSSIEK TISKAKGQPR EPQVYTLPPS RDELTKNQVS
251 LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK
301 SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PGK
[0015] В жидких препаратах два мономера слитого белка TACI-Fc могут образовывать двухцепочечную структуру за счет образования межцепочечных дисульфидных связей в шарнирной области Fc.
[0016] Слитый белок TACI-Fc по настоящему изобретению можно приготовить с фармацевтически приемлемым носителем в виде лекарственного средства для лечения системной красной волчанки (СКВ) обычными методами, используемыми в данной области.
[0017] Лекарственное средство по настоящему изобретению можно получить в виде различных клинически приемлемых лекарственных форм, включая, не ограничиваясь этим, лиофилизированные препараты или жидкие препараты, которые вводят способами, включающими подкожную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, внутримышечную инъекцию или внутривенную инъекцию, и предпочтительно подкожную инъекцию.
[0018] В одном аспекте препарат слитого белка TACI-Fc по настоящему изобретению предпочтительно вводят подкожной инъекцией в дозе, выше или равной 60 мг на введение, или 70 мг на введение, или 80 мг на введение. Более предпочтительно доза составляет примерно 50-240 мг на введение, 60-240 мг на введение, 70-240 мг на введение или 80-240 мг на введение, и более предпочтительно 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг или 240 мг на введение.
[0019] В некоторых вариантах осуществления слитый белок TACI-Fc по настоящему изобретению вводят пациенту один раз каждые 6-10 суток или 11-14 суток.
[0020] В некоторых вариантах осуществления слитый белок TACI-Fc по настоящему изобретению вводят пациенту один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в четыре недели.
[0021] В рамках настоящего изобретения, термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» относится к дозе, достаточной для проявления положительного лечебного эффекта для пациента, которому проводят введение. Фактическое вводимое количество, а также уровень дозы и продолжительность введения будут зависеть от состояния пациента, которого лечат, и тяжести заболевания. Назначение лечения (например, решение о дозировке и т. д.) в конечном итоге определяется терапевтами и врачами других специальностей, обычно с учетом заболевания, подлежащего лечению, индивидуального состояния пациента, места доставки, способа введения и других факторов, известных врачу.
[0022] В некоторых вариантах осуществления слитый белок TACI-Fc по настоящему изобретению вводят пациенту в течение последовательных 12 недель, 24 недель, 36 недель, 48 недель, 60 недель, 72 недель.
[0023] В некоторых вариантах осуществления рекомбинантный слитый белок TACI-Fc по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1.
[0024] В некоторых вариантах осуществления нуклеотидная последовательность рекомбинантного слитого белка TACI-Fc по настоящему изобретению кодирует аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1.
[0025] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к вектору, способному экспрессировать вышеуказанный слитый белок.
[0026] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанный рекомбинантный слитый белок TACI-Fc и фармацевтически приемлемый носитель.
[0027] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию/слитый белок по настоящему изобретению можно использовать для лечения аутоиммунных заболеваний, включая, не ограничиваясь этим, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит (RA), оптический нейромиелит (NMO) и заболевания спектра оптиконейромиелита (NMOSD).
[0028] В некоторых вариантах осуществления системная красная волчанка, при лечении фармацевтической композицией/слитым белком по настоящему изобретению, представляет собой системную красную волчанку с легкой или средней степенью активности или системную красную волчанку со средней или тяжелой степенью активности.
[0029] Дальнейшая структурная оптимизация слитого белка TACI-Fc, описанного в US8193316B2, позволяет получить слитый белок TACI-Fc с существенно повышенной безопасностью, который можно вводить пациенту в более высоких дозах без серьезных рисков в отношении безопасности, которые могут представлять собой угрозу для жизни пациентов. В крупномасштабных клинических испытаниях авторы изобретения обнаружили, что по сравнению с атацицептом, слитый белок TACI-Fc по настоящему изобретению, при введении в эффективной дозе, может минимизировать цитотоксичность слитого белка, снижает побочные реакции, вызываемые у пациентов во время лечения и не имеет серьезных рисков в отношении безопасности, и неожиданно восстанавливает способность к зачатию и вынашиванию плода у некоторых пациентов в результате лечения пациентов с системной красной волчанкой, достигая неожиданных технических эффектов.
[0030] Краткое описание фигур
[0031] На фиг. 1: наложение кривой ADCC эффекта (соотношение эффектор-мишень (E:T) = 10:1) слитого белка TACI-Fc (SEQ ID NO:1) (зеленая, сплошная)/ритуксимаб (красная, полая).
[0032] На фиг. 2: наложение кривой ADCC эффекта (соотношение эффектор-мишень (E:T) = 20:1) слитого белка TACI-Fc (SEQ ID NO:1) (зеленая, сплошная)/ритуксимаб (красная, полая).
Подробное описание изобретения
Пример 1: сравнительный анализ ADCC эффекта слитого белка TACI-Fc (SEQ ID NO:1)
[0033] 1.1 Экспериментальные материалы
| Таблица 1 | ||
| Материалы | Производитель | Номер партии |
| Среда RPMI 1640 | Gibco | A10491 |
| Ритуксимаб | Roche | 10001031283948 |
| 96-луночный планшет | Costar | 3599 |
| Клетки PBMC | Hemacare | PB009C-1 |
| Набор для определения активности LDH | Roche | 1164793001 |
| FBS | Excellbio | FND500 |
| Triton X-100 | Solarbio | T8200 |
[0034] 1.2 Принцип эксперимента
[0035] Клетки Raji экспрессируют APRIL на поверхности, и TACI является корецептором APRIL и BLyS. Следовательно, APRIL на поверхности клеток Raji может связываться с TACI-концом слитого белка TACI-Fc (SEQ ID NO: 1). Если Fc-конец слитого белка TACI-Fc (SEQ ID NO: 1) имеет сайт связывания γ-рецептора кристаллизуемого фрагмента (Fcγ-рецептор, FcyR), то он может связываться с FcyR эффекторной клетки и запускать ADCC эффект. Ритуксимаб использовали в качестве положительного контроля в тесте, поскольку ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело к кластеру дифференцировки 20 (CD20), способное индуцировать ADCC эффект. Клетки Raji экспрессируют CD20 на поверхности, и, следовательно, ритуксимаб может связываться с CD20 на поверхности клеток Raji, вызывая ADCC эффекты. Результаты экспериментов показаны на фиг. 1 и 2: контрольный ритуксимаб индуцирует ADCC эффект, и степень ингибирования зависит от концентрации. По сравнению с контролем, слитый белок TACI-Fc не индуцирует ADCC эффекта в каждой тестированной концентрации.
[0036] Пример 2: сравнительный анализ CDC эффекта слитого белка TACI-Fc
[0037] 2.1 Экспериментальные материалы
| Таблица 2 | ||
| Материалы | Производитель | Номер партии |
| Среда RPMI 1640 | Gibco | A10491 |
| Ритуксимаб | Roche | 10001031283948 |
| Комплемент сыворотки человека | Donor | |
| Набор для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Cell titer-glo | Promega | G7572 |
| Прозрачный 96-луночный планшет с белым дном | Costar | 3610 |
[0038] 2.2 Принцип эксперимента
[0039] APRIL на поверхности клеток Raji может связываться с TACI-концом слитого белка TACI-Fc (SEQ ID NO: 1). Если Fc-конец слитого белка TACI-Fc (SEQ ID NO: 1) имеет сайт связывания комплемента, то он может запускать CDC эффект. Ритуксимаб использовали в качестве положительного контроля в тесте, поскольку ритуксимаб может индуцировать CDC эффект. Клетки Raji экспрессируют CD20 на поверхности, и, следовательно, ритуксимаб может связываться с CD20 на поверхности клеток Raji с запуском CDC эффектов. Моноклональные антитела, которые не связываются с клетками Raji, использовали в качестве отрицательного контроля.
[0040] 2.3 Методика эксперимента
[0041] После доведения титра клеток Raji до 10000 клеток/лунку, клетки вносили в 96-луночный планшет и инкубировали в CO2-инкубаторе в течение 20 мин. Затем добавляли серийные разведения образцов с различными градиентами концентрации, и затем клетки инкубировали в CO2-инкубаторе в течение 20 мин. Затем добавляли 10% комплемент нормальной человеческой сыворотки и затем клетки инкубировали в CO2-инкубаторе с в течение 2 ч. Через 10 мин развития окраски с использованием метода АТФ использовали микропланшетный ридер для считывания результатов. После вычитания контрольного значения сыворотки GraphPad Prism 7.00 использовали для построения 4-PL кривой с концентрацией (нг/мл) lg на оси абсцисс и степенью ингибирования (%) на оси ординат. Результаты экспериментов являются следующими:
[0042]
| Таблица 3 Результаты оценки CDC эффекта |
|||
| Конечная концентрация (нг/мл) | Степень ингибирования % | ||
| Ритуксимаб | Слитый белок TACI-Fc (SEQ ID NO: 1) | Отрицательный контроль | |
| 30000 | 38,17 | 4,88 | 5,60 |
| 3000 | 24,65 | 2,01 | 9,63 |
| 300 | 11,85 | 9,12 | -0,14 |
| 30 | 4,83 | 1,85 | -0,76 |
| 3 | -0,68 | 2,27 | -0,66 |
[0043] Результаты эксперимента:
[0044] 1. По сравнению с контрольной группой клеток, каждая группа сывороточного комплемента и контрольная группа лекарственного средства не имеет очевидного эффекта киллинга.
[0045] 2. Группа положительного контроля (10% сывороточный комплемент-ритуксимаб) имеет наиболее высокий уровень ингибирования 40% и обладает значительным зависимым от концентрации эффектом.
[0046] 3. Группа тестирования испытуемого вещества (10% сывороточный комплемент-слитый белок TACI-Fc (SEQ ID NO: 1)) имеет наиболее высокую степень ингибирования на уровне ниже 10% и не имеет эффекта, зависимого от концентрации.
[0047] 4. Группа отрицательного контроля (10% сывороточный комплемент-RC48) имеет наиболее высокую степень ингибирования на уровне ниже 10% и не имеет эффекта, зависимого от концентрации.
[0048] Полученные данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб может индуцировать CDC эффект, и степень ингибирования объективно зависит от концентрации, в то время как слитый белок TACI-Fc (SEQ ID NO: 1) по существу не вызывает CDC эффекта.
[0049] Пример 3: клинические испытания эффекта лечения пациентов с системной красной волчанкой
[0050] 1. Целью эксперимента является предварительная оценка безопасности и эффективности слитого белка TACI-Fc (с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 1) в стандартной комбинированной терапии по сравнению с плацебо в стандартной комбинированной терапии в лечении пациентов с SLE со средней или тяжелой степенью активности и анализ зависимости доза-эффект для определения базовой дозы для последующих клинических испытаний. Фактическое число субъектов в данном эксперименте составляет 249, и введения у тех, у кого не обнаружено эффекта, прекращают в соответствии со схемой дозирования.
[0051] 2. Критерии включения
[0052] 1. Пациенты с диагнозом активной SLE, которые соответствуют, по меньшей мере, 4 из 11 стандартов SLE, пересмотренных Американским колледжем ревматологии в 1997 году.
[0053] 2. Субъект в возрасте от 18 до 65 лет, мужчина и женщина, без ограничения соотношения полов.
[0054] 3. Стационарные или амбулаторные пациенты с хорошим соблюдением режима лечения и предоставившие форму информированного согласия перед исследованием.
[0055] 4. Субъект с оценкой активности заболевания по шкале SELENA-SLEDAI ≥ 8 баллов во время скринингового периода. Для пациентов с низким уровнем комплемента и/или антител к ds-DNA, оценка клинических симптомов по шкале SELENA-SLEDAI (за исключением низкого уровня комплемента и/или антител к ds-DNA) должна составлять ≥6 баллов.
[0056] 5. Субъекты с положительным серологическим тестом на аутоантитела. Положительный определяется как положительный результат на ANA и/или положительный результат на антитела к двухцепочечной ДНК, определенный четким диапазоном референсных значений в лаборатории исследовательского центра, и критические значения не принимаются.
[0057] 6. Субъекты со стабильной стандартной схемой лечения в течение, по меньшей мере, 30 суток до первого дня (т.е. дня, когда испытуемое лекарственное средство вводят первый раз). Стандартный режим лечения относится к стабильному применению любого из следующих препаратов (по отдельности или в комбинации): кортикостероидов, противомалярийных средств, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), других иммунодепрессантов или иммуномодуляторов, включая азатиоприн, микофенолат (включая микофенолата мофетил, микофенолат натрия), циклофосфамид, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин.
[0058] 3. Критерии исключения
[0059] 1. Субъекты с тяжелым волчаночным нефритом (определяемым по белку в моче > 6 г/24 ч или креатинину в сыворотке > 2,5 мг/дл или 221 мкмоль/л), или которые нуждались в гемодиализе или получали кортикостероиды в высоких дозах (преднизон > 100 мг/сутки или эквивалентно) ≥14 суток в последние 2 месяца.
[0060] 2. Субъекты с заболеванием центральной нервной системы, вызванным SLE или не вызванным SLE (включая эпилепсию, психоз, психоорганический синдром, инсульт, энцефалит, васкулит центральной нервной системы) в последние 2 месяца.
[0061] 3. Субъекты с тяжелыми заболеваниями и болезнями сердца, печени, почек и других важных органов, крови, эндокринной системы в анамнезе; критерии оценки тяжести включают: a. АЛТ или АСТ ≥ 2 раза выше верхней границы нормального диапазона; b. клиренс эндогенного креатинина < 30 мл/мин; c. количество лейкоцитов <2,5×109/л; d. гемоглобин <85 г/л; е. количество тромбоцитов <50×109/л.
[0062] 4. Субъекты, в настоящее время страдающие активным гепатитом или имеющие тяжелое заболевание печени или заболевание в анамнезе. Гепатит B: пациенты с положительным результатом на HBsAg должны быть исключены. Субъекты с отрицательным результатом на HBsAg и положительным результатом на анти-HBc антитела классифицируются в соответствии с тестом на HBV-ДНК, где пациенты с положительным результатом на HBV-ДНК должны быть исключены и не должны быть допущены к участию в исследовании, и пациенты с отрицательным результатом на HBV-ДНК могут быть допущены к участию в исследовании. Гепатит C: пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита C должны быть исключены.
[0063] 5. Пациенты с иммунодефицитом, неконтролируемой тяжелой инфекцией и активной или рецидивирующей язвенной болезнью.
[0064] 6. Беременные женщины, кормящие женщины и мужчины или женщины, у которых запланировано зачатие и беременность в течение последующих 12 месяцев.
[0065] 7. Аллергические реакции: субъект с аллергией на биологические продукты человеческого происхождения в анамнезе.
[0066] 8. Субъекты, которые получали живые вакцины в последний месяц.
[0067] 9. Субъекты, которые участвовали в любом клиническом испытании за 28 суток до первоначального скрининга и/или в пределах 5-кратного периода полувыведения исследуемого соединения (в зависимости от того, что длительнее).
[0068] 10. Субъекты, которые получали препараты, нацеленные на В-клетки, такие как ритуксан или эпализумаб, в течение одного года.
[0069] 11. Субъекты, которые получали ингибиторы фактора некроза опухоли и блокаторы рецепторов интерлейкина в течение одного года.
[0070] 12. Субъекты, которые получали внутривенно гамма-глобулин (IVIG), преднизон ≥ 100 мг/сутки в течение более 14 суток или подвергались плазмообмену в течение одного месяца.
[0071] 13. Субъекты с активными инфекциями (такими как опоясывающий лишай, ВИЧ-инфекция, активный туберкулез и т. д.) в период скрининга.
[0072] 14. Пациенты с психическими заболеваниями с депрессией или суицидальными намерениями.
[0073] 15. Субъекты, которых исследователь считает непригодными для участия в этом испытании.
[0074] IV. Распределение на группы
[0075] Группа лечения испытуемым веществом: рекомбинантный слитый белок TACI-Fc (с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 1) в виде лиофилизированного порошкового препарата; содержание активного вещества: 80 мг на инъекцию; подкожная инъекция, дозировка: 80 мг, 160 мг или 240 мг на введение (указание 80 мг, 160 мг или 240 мг относится к массе слитого белка активного ингредиента TACI-Fc в лиофилизированном порошковом препарате), вводят раз в неделю в течение 48 недель подряд.
[0076] Контрольная группа: миметик рекомбинантного слитого белка TACI-Fc в виде лиофилизированного порошкового препарата, который вводят подкожно один раз в неделю в течение последовательных 48 недель.
[0077] Конкретное распределение на группы является следующим:
[0078]
| Таблица 4 Распределение пациентов в каждом центре (рандомизированные пациенты) |
||||||
| RC18 240 мг (N=62) |
RC18 160 мг (N=63) |
RC18 80 мг (N=62) |
Плацебо (N=62) |
В целом (N=249) | ||
| Обобщенные данные | ||||||
| Скринированный пациент | 356 | |||||
| Включенный в исследование пациент | 62 | 63 | 62 | 62 | 249 | |
| Пациент с завершением исследования | 46 | 44 | 45 | 36 | 171 | |
| FAS | 62 | 63 | 62 | 62 | 249 | |
| PPS | 48 | 46 | 48 | 50 | 192 | |
| SS | 62 | 63 | 62 | 62 | 249 | |
[0079] FAS: полный набор анализов, относится к ряду допущенных к участию пациентов и потерянных пациентов, но не включает исключенных пациентов.
[0080] PPS: пациенты, которые соответствуют протоколу испытания, имеют хорошее соблюдение режима лечения и завершают исследование в соответствии с требованиями CRF.
[0081] SS: пациенты, которые получают, по меньшей мере, одно лечение и имеют фактические данные, зарегистрированные по показателям безопасности.
[0082] V. Показатели конечной точки
[0083] Методы оценки клинического эффекта испытания являются следующими:
| Таблица 5 | ||||
| Показатели первичной конечной точки и время оценки | Номер | Показатель | Время оценки | Выбор показателя конечной точки |
| 1 | Показатель ответа SLE через 12 месяцев после введения препарата. Ответ SLE определяется следующим образом: а. снижение оценки активности заболевания по шкале SELENA-SLEDAI на ≥ 4 балла; b. отсутствует новое повреждение органа, соответствующее классу А по BILAG, или новое повреждение органа, соответствующее классу В по BILAG, не превышает один; c. Общая оценка врача (PGA) не увеличивается более чем на 0,3 балла от исходного уровня. В общей оценке врача используется 100-мм визуально-аналоговая шкала (VAS) для полной оценки статуса заболевания до и после лечения |
неделя 48 | Показатель эффективности | |
| Показатели вторичной конечной точки и время оценки | Номер | Показатель | Время оценки | Выбор показателя конечной точки |
| 1 | (1) Доля субъектов с оценкой активности заболевания по шкале SELENA-SLEDAI уменьшилась на ≥4 балла после введения препарата. (2) Изменение общей оценки врача по сравнению с исходным уровнем после введения препарата. (3) Доля субъектов с дозой преднизона ≤7,5 мг/сут или снижение дозы на ≥25% от исходного уровня на неделе 44-48 после введения препарата. (4) Изменение показателя серологического теста (IgG, IgA, IgM, общее количество B-клеток (CD19+), анти-dsDNA антитела, комплемент (C3, C4) от исходного уровня | неделя 48 | Показатель эффективности | |
[0084] VI. Результаты клинических испытаний
[0085] Данные клинических испытаний, анализированные с помощью FAS (полный набор анализов), показывают, что группа лечения (слитый белок TACI-Fc: SEQ ID NO: 1) имеет значительно более высокий ответ. Конкретные данные являются следующими:
| Таблица 6 | |
| Терапевтические дозы | Эффективность на неделе 48 (SRI4) |
| Группа с дозой 240 мг | 75,8%, p <0,0001 |
| Группа с дозой 160 мг | 68,3%, p=0,0001 |
| Группа с дозой 80 мг | 71,0%, p <0,0001 |
| Контрольная группа | 33,9%, p <0,0001 |
[0086] Оценка по шкале SELENA-SLEDAI на неделе 48 показывает, что у большего числа пациентов в группе лечения (слитый белок TACI-Fc: SEQ ID NO: 1) наблюдается снижение на 4 или более балла (оценка по шкале SELENA-SLEDAI). Детально данные являются следующими: группа с дозой 80 мг (75,8%, p=0,003), группа с дозой 160 мг (77,8%, p=0,001), группа с дозой 240 мг (79,0%, p <0,001) и группа плацебо (50,0%).
[0087] Отсутствовали пациенты с ухудшением показателей PGA, а именно: группа с дозой 80 мг (96,8%, p <0,001), группа с дозой 160 мг (92,1%, p=0,013), группа с дозой 240 мг (96,8%), p <0,001)) и группа плацебо (75,8%).
[0088] Результаты анализа PPS (набор протоколов испытания) и FAS (полный набор анализов) согласуются.
[0089] Данные о клинических нежелательных явлениях (НЯ) и серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) являются следующими:
[0090]
| Таблица 7 Случаи НЯ и СНЯ |
||
| Группа | Частота случаев НЯ | Частота случаев СНЯ |
| Группа с дозой 240 мг | 93,5% | 12,9% |
| Группа с дозой 160 мг | 92,1% | 15,9% |
| Группа с дозой 80 мг | 90,3% | 12,9% |
| Группа с плацебо | 82,3% | 16,1% |
[0091] В группе с дозой 240 мг был один летальный случай, не связанный с исследуемым лекарственным средством. Наиболее частыми побочными эффектами были инфекции верхних дыхательных путей и реакции в месте инъекции.
[0092] Кроме того, во время клинических испытаний было выявлено 11 непредвиденных беременностей в группе лечения TACI-Fc (SEQ ID NO: 1) (4 случая в группе с дозой 240 мг, 3 случая в группе с дозой 160 мг и 4 случая в группе, получавшей дозу 80 мг), в то время как в группе плацебо не было случаев беременности. Из 11 беременностей в 10 случаях было выбрано избирательное прерывание, и в 1 случае - беременность и рождение живого ребенка.
[0093] Следовательно, в группах с тремя дозами рекомбинантного слитого белка TACI-Fc (SEQ ID NO.1) достигаются очень значительные терапевтические эффекты, и испытуемый препарат является безопасным и эффективным, что доказано клиническими данными. Введение пациентам в группе лечения хорошо переносится, и неожиданно может быть восстановлена способность некоторых пациентов к зачатию при лечении пациентов с системной красной волчанкой.
--->
Список последовательностей
<110> REMEGEN CO., LTD.
<120> Слитый белок TACI-FC и его применение
<130> 1
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 333
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 1
Ser Arg Val Asp Gln Glu Glu Arg Phe Pro Gln Gly Leu Trp Thr Gly
1 5 10 15
Val Ala Met Arg Ser Cys Pro Glu Glu Gln Tyr Trp Asp Pro Leu Leu
20 25 30
Gly Thr Cys Met Ser Cys Lys Thr Ile Cys Asn His Gln Ser Gln Arg
35 40 45
Thr Cys Ala Ala Phe Cys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Lys Glu Gln Gly
50 55 60
Lys Phe Tyr Asp His Leu Leu Arg Asp Cys Ile Ser Cys Ala Ser Ile
65 70 75 80
Cys Gly Gln His Pro Lys Gln Cys Ala Tyr Phe Cys Glu Asn Lys Leu
85 90 95
Arg Ser Pro Val Asn Leu Pro Pro Glu Leu Asp Lys Thr His Thr Cys
100 105 110
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu
115 120 125
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
130 135 140
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
145 150 155 160
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
165 170 175
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
180 185 190
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
195 200 205
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
210 215 220
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
225 230 235 240
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
245 250 255
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
260 265 270
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
275 280 285
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
290 295 300
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
305 310 315 320
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<---
Claims (14)
1. Способ лечения системной красной волчанки (SLE), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата рекомбинантного слитого белка TACI-Fc в дозе 80-240 мг на введение, где рекомбинантный слитый белок TACI-Fc содержит аминокислоты 13-118 внеклеточного домена TACI и Fc-фрагмент иммуноглобулина человека, где два рекомбинантных слитых белка TACI-Fc образуют двухцепочечную структуру через межцепочечную дисульфидную связь, образованную в шарнирной области Fc в жидком фармацевтическом препарате,
аминокислоты 13-118 внеклеточного домена TACI имеют последовательность, представленную аминокислотами 1-106 в SEQ ID NO: 1,
и где Fc-фрагмент иммуноглобулина человека имеет последовательность, представленную аминокислотами 107-333 в SEQ ID NO: 1.
2. Способ по п.1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в четыре недели.
3. Способ по п.2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, один раз в неделю.
4. Способ по п.1 или 3, где фармацевтический препарат представляет собой лиофилизированный препарат или жидкий препарат.
5. Способ по п.4, где фармацевтический препарат представляет собой лиофилизированный препарат.
6. Способ по п.4, где фармацевтический препарат вводят подкожной инъекцией, внутрибрюшинной инъекцией, внутримышечной инъекцией или внутривенной инъекцией, и предпочтительно подкожной инъекцией.
7. Способ по п.6, где фармацевтический препарат вводят подкожной инъекцией.
8. Способ по любому из пп.1, 3, 5 или 7, где фармацевтический препарат вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в течение последовательных 12 недель, 24 недель, 36 недель, 48 недель, 60 недель, 72 недель или более.
9. Способ по п.8, где фармацевтический препарат вводят субъекту, нуждающемуся в этом, в течение последовательных 48 недель или дольше.
10. Способ по п.1, где рекомбинантный слитый белок TACI-Fc имеет последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1.
11. Способ по любому из пп.1-10, где системная красная волчанка представляет собой системную красную волчанку с легкой или средней степенью активности или системную красную волчанку со средней или тяжелой степенью активности.
12. Применение рекомбинантного слитого белка TACI-Fc в производстве лекарственного средства для лечения системной красной волчанки (SLE), где указанный рекомбинантный слитый белок TACI-Fc содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021125350A RU2021125350A (ru) | 2023-03-27 |
| RU2814988C2 true RU2814988C2 (ru) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102085368A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-06-08 | 烟台荣昌生物工程有限公司 | 优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用 |
| RU2433141C2 (ru) * | 2007-06-15 | 2011-11-10 | Яньтай Жунчан Байотекнолоджиз Ко., Лтд. | Оптимизированный слитый белок taci-fc |
| WO2019223581A1 (zh) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | 荣昌生物制药烟台有限公司 | TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗视神经脊髓炎谱系疾病和多发性硬化之药物中的应用 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2433141C2 (ru) * | 2007-06-15 | 2011-11-10 | Яньтай Жунчан Байотекнолоджиз Ко., Лтд. | Оптимизированный слитый белок taci-fc |
| CN102085368A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-06-08 | 烟台荣昌生物工程有限公司 | 优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用 |
| WO2019223581A1 (zh) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | 荣昌生物制药烟台有限公司 | TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗视神经脊髓炎谱系疾病和多发性硬化之药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN): telitacicept, WHO DRUG INFORMATION, 2018, v.32, no.4, p.651-652, Найдено в Интернет [27.12.2022] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl120.pdf?sfvrsn=c14eaf43_7. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210139586A1 (en) | Bispecific signaling agents and uses thereof | |
| US20230295304A1 (en) | Pd-1 and pd-l1 binding agents | |
| Tracey et al. | Tumor necrosis factor, other cytokines and disease | |
| US20190194284A1 (en) | Targeted mutant interferon-beta and uses thereof | |
| EP3548513A1 (en) | Methods of treating inflammatory conditions | |
| EP2119452B1 (en) | Pharmaceutical composition, comprising an anti-cd6 monoclonal antibody used in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis | |
| US20200354424A1 (en) | Xcr1 binding agents and uses thereof | |
| US20090175823A1 (en) | Method of treating autoimmune diseases with interferon-beta and il-2r antagonist | |
| US20220002381A1 (en) | Taci-fc fusion proteins and uses thereof | |
| US11498975B2 (en) | Treatment of diabetes mellitus | |
| KR101004362B1 (ko) | 자가 면역 질환 예방 및 치료용 ＴＮＦ－α와 ＴＷＥＡＫ 이중 길항제 | |
| US20110229465A1 (en) | Composition for treating disease | |
| US20220119472A1 (en) | Modulation of dendritic cell lineages | |
| JP2023542049A (ja) | インターロイキン－２ムテイン及びその使用 | |
| RU2814988C2 (ru) | Слитый белок taci-fc и его применение | |
| KR102618269B1 (ko) | 항-c5 항체 크로발리맙의 사용에 의한 c5-관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 투여량 및 투여 섭생 | |
| US20230000822A1 (en) | A combination of a btk inhibitor and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis | |
| CN108992671B (zh) | 一种药物组合物及其制备治疗肝损伤的药物中的用途 | |
| US10022397B2 (en) | Treatment of rheumatoid arthritis using noble gas mixtures | |
| Könemann et al. | Cardiac immunomodulation | |
| Ward et al. | Antibodies in Phase III Studies for Immunological Disorders | |
| EP2341937B1 (en) | Composition for treating disease | |
| Panzer | Novel approaches in management of immune thrombocytopenia | |
| Dost | The pharmacokinetics of biologic agents |