JP2016523717A

JP2016523717A - 錠剤の連続生産のための方法と、この方法を実行するための錠剤成形システムと、粒径が大きく異なる粒子を含む少なくとも２つの成分の錠剤を生産するためのこの錠剤成形システムの使用

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Publication number: JP2016523717A
Application number: JP2016522881A
Authority: JP
Inventors: ジェラールリュックバンデンブルックフレディ; ボージュレールジャン; サイモンウォルドロンミッシェル
Original assignee: ヘーエーアープロセスエンジニアリングナームロゼフェンノートシャップ
Priority date: 2013-06-27
Filing date: 2013-06-27
Publication date: 2016-08-12
Also published as: EP3013571B1; US20160243781A1; EP3013571A1; BR112015032527A2; PT3013571T; KR102125024B1; WO2014207510A1; CN105612048A; RU2016102392A; RU2656902C2; CN108407376A; US9713910B2; KR20160051726A

Abstract

錠剤成形システム（１）が、錠剤プレスフィーダ（６７）を有する回転錠剤プレス（６）を備える。第１の材料フィーダ（２１）と第２の材料フィーダ（２２）とが、入口端部（４０）と放出端部（４５）とを有するブレンダ（４）に連結されている。ブレンダの放出端部（４５）は錠剤プレスに近接した関係にある。ブレンダ（４）の入口端部（４０）は、垂直方向において放出端部（４５）の高さ位置（ｖ）よりも高い高さ位置（ｕ）に配置されている。

Description

本発明は、錠剤の連続生産のための方法に関し、この方法は、複数の金型と頂部及び底部パンチと錠剤プレスフィーダとを有する回転錠剤プレスを提供する段階と、入口と放出端部とを有する少なくとも１つの第１の材料フィーダを提供する段階と、入口と放出端部とを有する少なくとも１つの第２の材料フィーダを提供する段階と、入口端部と放出端部とを有するブレンダを提供する段階と、ブレンダの入口を第１及び第２の材料フィーダの放出端部に連結する段階と、ブレンダの放出端部を錠剤プレスフィーダに連結する段階と、第１の予め定義された平均粒径を有する第１の材料を第１の材料フィーダに供給する段階と、第２の予め定義された平均粒径を有する第２の材料を第２の材料フィーダに供給する段階と、ブレンダ内で第１の材料を第２の材料と混合する段階と、混合材料流れをブレンダの放出端部から錠剤プレスに供給する段階と、混合材料流れを錠剤プレス内で錠剤成形する段階とを含む。さらに、本発明は、錠剤成形システムと、粒径が大きく異なっており及び／又は粒径分布が大きく異なる粒子を含む少なくとも２つの成分の錠剤を生産するためのこの錠剤成形システムの使用とに関する。

最近では、一般的に、及び、特に製薬産業において、成分の組成と放出プロファイルとに関してより広範囲の多様な製品を生産することに、関心が増大してきている。例えば、活性医薬成分（ＡＰＩ）と様々な医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とから錠剤を生産するために、製品流れが、通常は、例えば、特許文献１（Ｃｏｕｒｔｏｙ）に説明されている回転錠剤プレスのような錠剤プレスに対して粉末形状で供給される。

より最近の錠剤の開発成果の１つが、いわゆるマルチプルユニット型錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｕｎｉｔｔａｂｌｅｔ）を含む。この錠剤のグループに含まれる特定の具体例が、一般的にＭＵＰＳ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによる商標登録）と呼ばれているマルチプルユニット型ペレットシステム（ＭｕｌｔｉｐｌｅＵｎｉｔＰｅｌｌｅｔＳｙｓｔｅｍ）である。このマルチプルユニット型錠剤では、活性成分は、顆粒かペレットかマイクロタブレットであることが可能であるサブユニットの中に均一に分散させられている。このサブユニットの周囲に特定のコーティングを付与することによって、活性成分の放出プロファイルが調整又は変更されることが可能である。サブユニットが錠剤の形に圧縮されることが可能である前に、このサブユニットは１つ又は複数の医薬品添加物（例えば、充填剤、バインダ、崩壊剤等）と混合される。この医薬品添加剤は、所望の硬さと破砕性と崩壊性とを有する錠剤を得るために、及び、圧縮中にペレットの損傷を防ぐための緩衝作用を実現するために、必要とされる。

マルチプルユニット型錠剤の生産は、一般的に、複雑で困難であると見なされている。これは、部分的には、そのプロセスに含まれる段階の数、即ち、ペレット製造と、コーティングと、その後の医薬品添加物との混合及び配合と、錠剤成形と、これに続く完成錠剤のコーティング又は他の後処理とを原因としている。さらに、ペレットが圧縮中に損傷させられないことを確実なものにすることが重要である。他の主な難題の１つが、生産中に、マルチプルユニット型錠剤の供給が、それぞれに、広範囲の粒径分布、及び／又は、サブユニットと１つ又は複数の医薬品添加物との間の粒径の大きな相違との故に、特に材料分離（ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）を被りやすいということにある。浸出と溶出とを含む材料分離の想定可能なメカニズムの根底にある理論は比較的に複雑であるが、しかし、関連材料の粒径と粒径分布とにおける差異が大きく影響していると一般的に認識されている。ペレットの平均粒径は、典型的には、２００−２０００μｍの範囲内にあり、一方、医薬品添加物の粒径は１００−２００μｍの範囲内にある。このことは、ブレンダと中間ホッパから錠剤プレスへの取り扱いと搬送との間に、供給物の材料分離の可能性があり、このことは、供給物中の分布にとって有害であり、及び、ペレット相互間の接触に起因したペレットの損傷を伴うことがあり得る。さらには、この材料分離は、錠剤の内容の均一性に大きく影響することがあり、及び、注意を怠る場合には、粗悪な品質の錠剤又は少なくとも規格外の錠剤を生産してしまう危険性がある。

生産コスト全体における別の問題点が、プロセスラインの構成である。典型的には、製薬分野で従来的に使用される製造プロセスはバッチ単位の形態である場合が多い。一例として、特許文献２（ＫｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が参照されてもよい。この特許文献では、薬剤調合物をブレンダから錠剤プレス械に搬送するための装置が開示されており、この場合に、可搬式容器による複数の段階における材料のマスフロー（ｍａｓｓｆｌｏｗ）が目的とされている。バッチ製造プロセスは幾つかの利点を有し、及び、多くの分野で適切な結果を実現する。しかし、特に製薬製造プロセスにおいて監視と制御のための規制基準の適用がますます普及しているので、及び、設計による品質に対する要求が一般的に増大しているので、設置値が固定されているために、バッチプロセスによって達成可能な監視及び制御の品質のレベルが不十分であることが多い。さらに、比較的に大きいバッファ量が必要とされ、材料流れの望ましくない逆混合を必然的に伴う。この結果として、製造業者と消費者の関心の対象が連続プロセスに移行している。

特許文献３（ＧＥＡＰｈａｒｍａＳｙｓｔｅｍｓ）では、錠剤の製造のための完全連続プロセスによって動作することが可能である内蔵モジュール（ｃｏｎｔａｉｎｅｄｍｏｄｕｌｅ）が考案されている。こうしたモジュールとプロセスでは、１つ又は複数の混合及び搬送ユニットが使用される。術語「混合ユニット」は、この文脈においては、その最も広範な用語の形で理解されるべきである。したがって、混合ユニットは、１つ、２つ、又は、３つ以上の成分を所望の形状に混合するか又は他の形で加工することが一般的に可能であるユニット動作を意味する。例えば、混合ユニットは、混合ユニット内で加工される１つ又は複数の乾燥成分の物理的形状を変更することも可能であり、例えば、１つ又は複数の粉末の供給流れが、１つ又は複数の成分を含む顆粒に変換されてもよい。この混合ユニットは、粒状化液体が加えられる造粒機、又は、ローラ−コンパクタのような、乾燥粉末から顆粒を作るための造粒機であってもよい。さらに別の例が、二軸スクリューブレンダと二軸スクリュー造粒機を含む。さらに、混合ユニットは、乾燥機、ドライブレンダ、連続ドライブレンダ等のような装置を含んでもよい。

上記の特許文献３に開示されている内蔵モジュールと方法は、比較的に均一な粒径及び粒径分布を有する粉末形態のＡＰＩと医薬品添加物とに関しては、非常に適切に機能することが証明されており、及び、封じ込め機能によって操作者と環境との保護を改善する上で特に効率的である。実際的な実施態様では、このモジュールはプロセスライン内に幾つかの混合ユニットを備える。

しかし、著しく異なる粒径及び／粒径分布とを有する少なくとも２つの製品流れの加工／錠剤成形に関しては、いまだに改善の余地がある。このことは、特に、医薬品と栄養補助食品と洗剤とセラミックと金属粉末と核燃料との錠剤成形に当てはまる。

国際公開第０３／０２０４９９（Ａ１）号国際公開第０２／０６７８５４（Ａ２）号国際公開第２０１０／１２８３５９（Ａ１）号

この背景に基づいて、本発明の目的は、生産条件を改善し、及び、効率を改善することと品質低下の危険性を低減させることとを可能にする、導入部で言及した種類の方法を提供することである。

第１の側面において、この目的とさらに別の目的とが、ブレンダが錠剤プレスに近接して配置されており、且つ、混合材料流れを概ね垂直方向に上方高さ位置から下方高さ位置に搬送する間に混合段階が行われる、導入部で言及された種類の方法によって達成される。

本発明は、著しく異なる粒径及び／又は著しく異なる粒径分布を有する２つ以上の製品流れが均一に混合されて圧縮される必要がある、すべての種類の製薬用途及び非製薬用途に適用可能である。

別の側面では、錠剤成形システムが提供され、この錠剤成形システムは、複数の金型と頂部及び底部パンチと錠剤プレスフィーダとを備える回転錠剤プレスと、入口と放出端部とを有する少なくとも１つの第１の材料フィーダと、入口と放出端部とを有する少なくとも１つの第２の材料フィーダと、入口端部と放出端部とを有するブレンダとを備え、このブレンダの入口が第１及び第２の材料フィーダの放出端部に連結されており、このブレンダの放出端部が錠剤プレスフィーダに連結されており、及び、この錠剤成形システムは、ブレンダの入口端部が垂直方向において放出端部の高さ位置よりも高い高さ位置に配置されていることと、ブレンダが錠剤プレスに近接して配置されていることとを特徴とする。

このようにして、混合された材料流れが混合中に下向きに搬送される。理論によって拘束されることを望むことなしに、このことが、材料分離の危険性が大きく減少させられることに結果すると考えられる。

ブレンダの放出端部は、直接的に錠剤プレスフィーダに連結されてもよく、又は、垂直移行チューブを介して錠剤プレスフィーダに連結されてもよく、及び、錠剤プレスフィーダは、この場合に、垂直方向において放出端部の高さ位置よりも低い高さ位置に配置されている。

概して、連続加工処理の利点が、錠剤プレスとの近接関係によって強化される。特に、ライン内の塊状材料の限られた体積が、材料のより適切なトレーサビリティと、材料分離がその距離内において生じることがある距離の制限とを必然的にもたらす。ブレンダの放出端部と錠剤プレスフィーダとの間の距離が１ｍ未満であることが好ましい。好ましい実施態様では、ブレンダの放出端部と錠剤プレスフィーダとの間の距離が６００ｍｍ未満である。

垂直移行チューブを備える実施態様の開発において、この垂直移行チューブは、好ましくはプラウフィーダ（ｐｌｏｗｆｅｅｄｅｒ）である、プラグ流れを促進する要素を備える。プラグ流れは、混合された材料の流れの中の優先的な流れと流れの差速（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｆｌｏｗｖｅｌｏｃｉｔｙ）とによって生じさせられる可能性がある材料分離の危険性を減少させる。

本発明の第３の側面では、著しく異なる粒径及び／又は著しく異なる粒径分布を有する粒子を含む少なくとも２つの成分の錠剤の生産のための錠剤成形システムの使用が提供される。

本発明が、一方の材料が相対的に大きい平均粒径を有し且つ他方の材料が相対的に小さい平均粒径を有する成分の錠剤の生産に適用可能である。１．５：１の比率、２：１の比率、又は、さらには３：１よりも大きい比率が予測される。

さらに別の詳細事項及び利点が、残りの従属特許請求項から、及び、この方法を実施するための下記の好ましい実施形態と具体例との詳細な説明から明らかになる。

本発明の一実施形態における錠剤成形システムの概略図を示す。本発明の別の実施形態における錠剤成形システムの概略図を示す。本発明の実施形態における錠剤成形システムの想定可能な構成の概略図を示す。本発明の実施形態における錠剤成形システムの想定可能な構成の概略図を示す。本発明の実施形態における錠剤成形システムの想定可能な構成の概略図を示す。

最初に、錠剤成形システムの第１の実施形態を示す図１の概略図を参照すると、この錠剤成形システム１は、例えば国際公開第０３／０２０４９９Ａ１号パンフレットに説明されている回転錠剤プレスのような、任意の適切な構成の錠剤プレス６を備える。したがって、それ自体は既知であるように、錠剤プレス６がハウジング６１とタレット６２とを備え、この錠剤プレス６内には金型台（ｄｉｅｔａｂｌｅ）６３が存在し、及び、この金型台は複数の金型６６を含む。頂部パンチ６４と底部パンチ６５とが、タレット６２の回転中に、金型台６３内の金型６６に供給される材料を圧縮するために垂直方向に往復移動するようになっている。この材料は、錠剤プレスフィーダ６７によって金型６６に供給され、及び、この錠剤プレスフィーダはパドルフィーダ（ｐａｄｄｌｅｆｅｅｄｅｒ）であってもよい。他の要素が錠剤プレス内に存在してもよく、及び、所望の設定値にしたがって錠剤プレスを制御するための手段が備えられてもよい。

粒径及び／又は粒径分布が著しく異なる粒子を含む少なくとも２つの成分の錠剤を生産するために、後述するように、錠剤プレス６の上流で生じる供給と配合／混合との最中に、特別の対応策が採られなければならない。例えば、少なくとも２つの成分は、それぞれにマルチプルユニット型錠剤のペレット及び医薬品添加物であってもよいが、本発明は、さらに、配合／混合と錠剤成形との最中に特定の措置を必要とする他の用途にも適用されてもよい。こうした錠剤は、典型的には、ペレット３０％と医薬品添加物７０％から成るが、その組成は様々であってもよい。医薬品添加物は、単一の構成成分であってもよく、又は、充填剤やバインダや崩壊剤等のような様々な構成成分のブレンドであってもよい。さらに、医薬品添加物は、プラスチック層をペレットの周囲に形成することによって圧縮中のペレットの損傷を防止する緩衝機能も果たす。

図１に示されているように、第１の材料フィーダ２１は、この示されている実施形態ではブレンド前の混合物としての医薬品添加物によって構成されている第１の材料流れＡを受け入れるための入口と、放出端部２３とを備えている。第２の材料フィーダ２２は、この示されている実施形態ではペレットによって構成されている第２の材料流れＢを受け入れるための入口と、放出端部２４とを備えている。それぞれの放出端部２３、２４において、各々のフィーダ２１、２２は、ブレンダ４の入口端部４０に対する連結部２５、２６を有する。この連結部２５、２６は開いているか、又は、非常に低い剛直性を有する軽量材料で作られているベロー（ｂｅｌｌｏｗ）又はレイフラットチューブ（ｌａｙｆｌａｔｔｕｂｅ）として備えられてもよい。フィーダが、ロスインウェイト式フィーダ（ｌｏｓｓ−ｉｎ−ｗｅｉｇｈｔｆｅｅｄｅｒ）（ＬＩＷ）である場合には、このことが特に重要であり、計量信号がほぼ完全に無影響のまま残される。フィーダ２１、２２は、さらに、例えば重量ベルト式フィーダ（ｗｅｉｇｈｔｂｅｌｔｆｅｅｄｅｒ）のような他の形態の重量測定式フィーダ、又は、スクリューフィーダ、回転弁、振動式フィーダ、ベルト式フィーダ、又は、他の適切な種類のような体積測定式フィーダのような他の形態であってもよい。各々のフィーダ２１、２２は、例えば、本出願人のＰＣＴ出願（公開されていない）に開示されているような個別のフィーダユニットとして製造されてもよく、この出願の内容は引用として援用されており、及び、この出願では、各々のこうしたフィーダユニットは、加工されるべき材料を収容するための貯蔵ホッパと、重量測定セルとを備える。さらに、各々のフィーダは、放出端部に達するコンベアを含み、及び、このコンベアは、適切な受け入れ容器の中に材料を放出するために貯蔵ホッパから材料を搬送する機能を有する。貯蔵ホッパの再充填が、必要に応じて、予め決められたスケジュールにしたがって、様々な時点において断続的に行われてもよい。

入口端部４０を有するブレンダ４は、この示されている実施形態では第１及び第２の材料フィーダ２１、２２の放出端部２３、２４のわずかに下方に示されている高さ位置ｕに配置されているが、この高さ位置ｕは、ブレンダ４とほぼ同一であるか又はブレンダ４よりも概ね高くてもよい。垂直方向で見て下方に、ブレンダ４は、高さ位置ｕより下方の高さ位置ｖに放出端部４５を備えている。したがって、ブレンダ４の入口４０は、第１及び第２の材料フィーダ２１、２２の放出端部２３、２４に連結されており、及び、ブレンダ４の放出端部４５は、ブレンダ４の入口端部４０が放出端部４５の高さ位置ｖよりも高い高さ位置ｕに位置しているように錠剤プレスフィーダ６７に連結されている。高さ位置ｕと高さ位置ｖとの間の距離がブレンダ４の高さに相当し、及び、典型的には１５０−６００ｍｍである。ブレンダ４内の通路を通して、混合材料流れを形成するために、材料流れＡ、Ｂが混合され、この混合材料の流れは、混合されることに加えて、下方に搬送される。即ち、混合と垂直搬送とが組み合わされ、及び、ペレットと医薬品添加物との材料分離がその上で発生する可能性がある垂直距離を減少させる。さらに、ブレンダ入口は、ブレンダ放出端部の垂直方向に上方に位置しており、ブレンダによって架橋される垂直距離を最大化すると同時にブレンダの設置面積を最小化する。ブレンダ４は、錠剤プレス６に近接して配置されており、即ち、示されている実施形態では、錠剤プレス６の直ぐ真上に配置されている。さらに、図示されている実施形態では、第１の材料フィーダ１と第２の材料フィーダ２２は、ブレンダ４に近接して配置されている。しかし、このことは、本発明の機能にとって必要条件ではない。

原理的には、ブレンダの放出端部は、錠剤プレスフィーダに直接的に連結されることが可能である。しかし、示されている実施形態では、ブレンダ４の放出端部４５は、垂直移行チューブ４６を介して錠剤プレスフィーダ６７に連結されており、錠剤プレスフィーダ６７は放出端部４５の高さ位置ｖよりも低い高さ位置ｔに配置されている。高さ位置ｔと高さ位置ｖとの間の距離は、移行チューブ４６の長さに概ね一致し、及び、この距離は、通常は、可能な限り小さく保たれることが意図されている。この距離が１ｍ未満であることが好ましく、６００ｍｍ未満であることがより好ましい。この距離の適切な範囲は、例えば、２００−６００ｍｍの範囲内であってもよい。

示されているように、入口端部４０と放出端部４５は概ね同軸的であり、即ち、垂直方向に概ね整列されている。このことが特にコンパクトな設置面積を必然的にもたらし、錠剤成形システムによって占められる面積を減少させ、及び、錠剤プレスフィーダ６７の上流での製品の材料分離の問題を減少させるか又は排除する。

図示されている実施形態では、ブレンダ４は、リボンブレンダ（ｒｉｂｂｏｎｂｌｅｎｄｅｒ）、即ち、シャフト４４を駆動するモータ４３を備える駆動ユニットによってスパイラル（ｓｐｉｒａｌ）４２が中で回転させられる、円錐形ハウジング４１を有する円錐形リボンブレンダである。このリボンブレンダは、ブレンダの出口における粉末の自由落下を必要とせず、したがって、材料分離の危険性を減少させる（自由落下中には、小さい／より軽い粒子が空気によってより容易に運ばれ、より大きい／より重い粒子に比べてより遅く沈降する）。

しかし、他の垂直ブレンダ又はミキサが想定可能であり、この場合には、入口と出口とが互いに概ね一直線上に有り、及び、垂直の製品流れを有する。

図２に示されている別の実施形態では、図１の第１の実施形態の場合と同一か又は類似した機能を有する要素が、１００が追加された同一の照合番号を有する。第１の実施形態に対する相違点だけを詳細に説明する。ブレンダ１０４は、入口端部１４０と放出端部１４５との間の所定の垂直距離を延びる第１のスクリューブレンダ１０４ａと第２のスクリューブレンダ１０４ｂとを備える。この実施形態では、互いに異なる回転速度値で且つおそらくは互いに逆回転する形で第１及び第２のスクリューブレンダ１０４ａ、１０４ｂを作動させることが可能である。第１及び第２の材料フィーダ１２１、１２２からの放出端部１２４、１２６から、２つの材料流れＡ、Ｂが、ブレンダ１０４に直接的に連結されているホッパのような共通の受け入れ容器１０５の中に放出される。

図１に示されている実施形態に戻ると、ブレンダ４の放出端部４５は閉止弁４５ａを備える。この閉止弁は、バタフライ弁、ボール弁、ピンチ弁、ゲート弁、ダイアフラム弁、又は、他の任意の適切な種類であることが可能である。

さらに、垂直移行チューブ４６は、全体的に４７で示されているプラウフィーダ（ｐｌｏｗｆｅｅｄｅｒ）を備える。このプラウフィーダは、錠剤プレスフィーダ６７に連結されている中央放出開口部を有する水平底部プレートと、この放出開口部上に所定の距離を置いて中央に配置されている内部円錐と、この円錐と放出開口部との間に配置されており且つ駆動装置に連結されている１つ又は複数の放出アームとを備える。フィーダの駆動装置が作動させられていない時には、自然安息角が放出開口部の下に材料が流れ落ちることを防止する。その駆動装置の作動時には、放出アームが中央垂直軸線を中心として回転し、フィーダの横断面全体から中央放出開口部の中に材料を能動的に移動させる。適切な設計との組合せの形で、このプラウフィーダの使用が、垂直移行チューブ４６内の優先的な粉末流れと流れの差速とを防止し、及び、これに関連した材料分離の危険性を減少させる。あるいは、さらに、受動的又は能動的な仕方でプラグ流れを確実なものにする他の要素も、垂直移行チューブ４６内に備えられることが可能である。概して、プラグ流れの形での混合材料流れの供給が意図されて実現され、したがって混合物の材料分離を回避する。

図示されている実施形態では、ＰＡＴセンサ５０が、混合物の均一性を確認するために錠剤プレスフィーダ６７の上方の移行チューブ４６内に備えられている。これは、ＮＩＲセンサ、ラマンセンサ（Ｒａｍａｎｓｅｎｓｏｒ）、カメラ等であることが可能である。他のＰＡＴセンサが錠剤成形システム１内の他の位置に備えられてもよい。

図示されてはいないが、錠剤成形システム１は、さらに、ブレンダ４の内側の材料の高さ位置を検出する、ブレンダ内の高さ位置センサを備えてもよい。このことが、錠剤プレスの速度とフィーダの速度との同期化を可能にする。ブレンダ内の内側での高さ位置検出は連続的であるか、又は、特定の重要位置における幾つかの高さ位置センサに基づいている（デジタルパルス）ことが可能である。

次に図３ａから図３ｃを参照すると、錠剤プレス６のハウジング６１に関する材料フィーダ２１、２２とブレンダ４との３つの異なる構成が示されている。

図１の実施形態では、第１及び第２の材料フィーダ２１、２２が別個の支持プレート３上に配置されている。これは、図３ａの構成に概ね一致し、図３ａの構成ではフィーダ２１、２２が錠剤プレス６のハウジングよりも高い高さ位置に且つ外側に配置されており、及び、ブレンダ４は錠剤プレス６のハウジング６１の外側に部分的に（図１）又は全体的に（図３ａ）配置されている。図１の実際の実施形態では、ブレンダ４は錠剤プレス６のハウジング６１の支持構造物６０によって支持されている。さらに別の代替案（図示されていない）では、ブレンダは錠剤プレスのハウジングの内側に配置されてもよく、且つ、フィーダは別個の支持物上に外側に配置されてもよい。

あるいは、代替案として、第１及び第２の材料フィーダ２１、２２は錠剤プレス６上に取り付けられ、及び、ブレンダ４は錠剤プレス６のハウジング６１の内側に部分的に（図示されていない）又は全体的に（図３ｂ）配置されてもよい。

さらに別の代替案として、第１及び第２の材料フィーダ２１、２２とブレンダ４は、図３Ｃに示されているように、錠剤プレス６のハウジング６１の内側に全体的に配置されている。

この錠剤成形システム１の動作が、錠剤の連続的な生産のための本発明の方法によって有利な形で行われ、この方法は、
複数の金型と、頂部及び底部パンチと、錠剤プレスフィーダとを有する、錠剤プレスを提供する段階と、
入口と放出端部とを有する少なくとも１つの第１の材料フィーダを提供する段階と、
入口と放出端部とを有する少なくとも１つの第２の材料フィーダを提供する段階と、
入口端部と放出端部とを有するブレンダを提供する段階と、
ブレンダの入口を第１及び第２の材料フィーダの放出端部に連結する段階と、
ブレンダの放出端部を錠剤プレスフィーダに連結する段階と、
第１の予め定義された平均粒径を有する第１の材料を第１の材料フィーダに供給する段階と、
第２の予め定義された平均粒径を有する第２の材料を第２の材料フィーダに供給する段階と、
ブレンダ内で第１の材料を第２の材料と混合する段階と、
混合材料流れをブレンダの放出端部から錠剤プレスに供給する段階と、
混合材料流れを錠剤プレス内で錠剤成形する段階と、
を含み、
ブレンダは錠剤プレスに近接して配置されており、
混合段階は、混合材料流れを上方高さ位置から下方高さ位置に概ね垂直方向に搬送する間に行われる。

粒径が大きく異なる粒子を含む少なくとも２つの成分の錠剤を生産するために、錠剤成形システム１の使用が予想される。これは、例えば、ペレットの平均粒径が２００μｍよりも大きく且つ医薬品添加物の平均粒径が２００μｍよりも小さい、マルチプルユニット型錠剤又は他の組成物の生産において、特に有利である。他の錠剤では、１つの材料の平均粒径が３００μｍよりも大きくてもよく、且つ、医薬品添加物の平均粒径が２００μｍ未満である。一方の材料／ペレットの５００μｍより大きい平均粒径と、他方の材料／医薬品添加物の平均粒径は２００μｍ未満である。

本発明は、図示し説明した上記実施形態に限定されるものと見なされてはならない。幾つかの変更と組合せが、添付されている特許請求項の範囲内で想定可能である。

Claims

錠剤の連続的な生産のための方法であって、
複数の金型と、頂部及び底部パンチと、錠剤プレスフィーダとを有する、回転錠剤プレスを提供する段階と、
入口と放出端部とを有する少なくとも１つの第１の材料フィーダを提供する段階と、
入口と放出端部とを有する少なくとも１つの第２の材料フィーダを提供する段階と、
入口端部と放出端部とを有するブレンダを提供する段階と、
前記ブレンダの前記入口を前記第１及び第２の材料フィーダの前記放出端部に連結する段階と、
前記ブレンダの前記放出端部を前記錠剤プレスフィーダに連結する段階と、
第１の予め定義された平均粒径を有する第１の材料を前記第１の材料フィーダに供給する段階と、
第２の予め定義された平均粒径を有する第２の材料を前記第２の材料フィーダに供給する段階と、
前記ブレンダ内で前記第１の材料を前記第２の材料と混合する段階と、
混合材料流れを前記ブレンダの前記放出端部から前記錠剤プレスに供給する段階と、
前記混合材料流れを前記錠剤プレス内で錠剤成形する段階と、
を含み、
前記ブレンダは前記錠剤プレスに近接して配置されており、
前記混合段階は、前記混合材料流れを概ね垂直方向に上方高さ位置から下方高さ位置に搬送する間に行われる、
方法。
前記ブレンダの前記放出端部は、前記錠剤プレスフィーダに直接的に連結されている、
請求項１に記載の方法。
前記ブレンダの前記放出端部は、垂直移行チューブを介して前記錠剤プレスフィーダに連結されている、
請求項１に記載の方法。
前記ブレンダの前記放出端部と前記錠剤プレスフィーダとの間の距離が１ｍ未満である、
請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
前記距離は６００ｍｍ未満である、
請求項４に記載の方法。
前記ブレンダの前記入口端部と前記放出端部は垂直方向において概ね整列されている、
請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
前記ブレンダはリボンブレンダであり、好ましくは円錐リボンブレンダである、
請求項６に記載の方法。
前記ブレンダは、前記入口端部と前記放出端部との間の所定の垂直距離を延びる第１のスクリューブレンダと第２のスクリューブレンダを備える、
請求項６に記載の方法。
前記第１及び第２のスクリューブレンダは、互いに異なる回転速度値において、好ましくは互いに逆回転の形で、作動される、
請求項８に記載の方法。
前記混合材料流れはプラグ流れの形で前記錠剤プレスの前記フィーダに供給される、
請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
粒径が大きく異なる粒子を含む少なくとも２つの成分の錠剤が生産される、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
マルチプルユニット型錠剤が、それぞれに第１及び第２の材料としてのペレットと医薬品添加物とから生産される、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
一方の材料の平均粒径が２００μｍよりも大きく且つ他方の材料の平均粒径が２００μｍよりも小さい、
請求項１１又は１２に記載の方法。
前記一方の材料の平均粒径が３００μｍよりも大きく且つ前記他方の材料の平均粒径が２００μｍよりも小さい、
請求項１１又は１２に記載の方法。
前記一方の材料の平均粒径が５００μｍよりも大きく且つ前記他方の材料の平均粒径が２００μｍよりも小さい、
請求項１１又は１２に記載の方法。
一方の材料の平均粒径と他方の材料の平均粒径との比率が１．５：１より大きく、好ましくは２：１より大きく、より好ましくは３：１より大きい、
請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
前記第１及び第２の材料フィーダはロスインウェイト（ＬＩＷ）フィーダである、
請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
錠剤成形システム（１）であって、
複数の金型（６６）と頂部及び底部パンチ（６４、６５）と錠剤プレスフィーダ（６７）とを備える回転錠剤プレス（６）と、
入口と放出端部（２３）とを有する少なくとも１つの第１の材料フィーダ（２１）と、
入口と放出端部（２４）とを有する少なくとも１つの第２の材料フィーダ（２２）と、
入口端部（４０）と放出端部（４５）とを有するブレンダ（４）と、
を備え、
前記ブレンダの前記入口は、前記第１及び第２の材料フィーダ（２１、２２）の前記放出端部（２３、２４）に連結されており、
前記ブレンダ（４）の前記放出端部（４５）は、前記錠剤プレスフィーダ（６７）に連結されている、
錠剤成形システム（１）において、
前記ブレンダ（４）の前記入口端部（４０）は、垂直方向において前記放出端部（４５）の高さ位置（ｖ）よりも高い高さ位置（ｕ）に配置されていることと、
前記ブレンダ（４）は前記錠剤プレス（６）に近接して配置されていることと、
を特徴とする、
錠剤成形システム（１）。
前記ブレンダの前記放出端部は前記錠剤プレスフィーダに直接的に連結されている、
請求項１８に記載の錠剤成形システム（１）。
前記ブレンダ（４）の前記放出端部（４５）は、垂直移行チューブ（４６）を介して前記錠剤プレスフィーダ（６７）に連結されており、前記錠剤プレスフィーダ（６７）は、垂直方向において前記放出端部（４５）の前記高さ位置（ｖ）よりも低い高さ位置（ｔ）に配置されている、
請求項１８に記載の錠剤成形システム（１）。
前記ブレンダ（４）の前記放出端部（４５）と前記錠剤プレスフィーダ（６７）との間の距離は１ｍ未満である、
請求項１８から２０のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記ブレンダ（４）の前記放出端部（４５）と前記錠剤プレスフィーダ（６７）との間の距離は６００ｍｍ未満である、
請求項１８から２１のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記ブレンダ（４）の前記入口端部（４０）と前記放出端部（４５）とは、垂直方向において概ね整列されている、
請求項１８から２２のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記ブレンダ（４）は、リボンブレンダ、好ましくは円錐リボンブレンダである、
請求項１８から２３のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記ブレンダ（１０４）は、前記入口端部（１４０）と前記放出端部（１４５）との間の所定の垂直距離を延びる第１のスクリューブレンダ（１０４ａ）と第２のスクリューブレンダ（１０４ｂ）を備える、
請求項１８から２４のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記第１及び第２の材料フィーダ（２１、２２）はロスインウェイト（ＬＩＷ）フィーダである、
請求項１８から２５のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記ブレンダ（４）の前記放出端部（４５）は閉止弁（４５ａ）を備える、
請求項１８から２６のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記垂直移行チューブ（４６）は、プラグ流れを促進する要素、好ましくはプラウフィーダ（ｐｌｏｗｆｅｅｄｅｒ）（４７）を備える、
請求項１９から２７のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
少なくとも１つのＰＡＴセンサ（５０）が備えられている、
請求項１９から２８のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記第１及び第２の材料フィーダ（２１、２２）は、別個の支持プレート（３）上において、外側に且つ前記錠剤プレス（６）よりも高い高さ位置に配置されており、
前記ブレンダ（４）は前記錠剤プレス（６）の前記ハウジング（６１）の内側に配置されているか又は前記ハウジングの外側に部分的に又は全体的に配置されている、
請求項１８から２９のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記第１及び第２の材料フィーダ（２１、２２）は、前記錠剤プレス（６）の前記ハウジング（６１）の上に、又は、前記ハウジングの外側の別個の支持物上に取り付けられており、
前記ブレンダ（４）は前記錠剤プレス（６）の前記ハウジング（６１）の内側に部分的に又は全体的に配置されている、
請求項１８から２９のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
前記第１及び第２の材料フィーダ（２１、２２）と前記ブレンダ（４）は、前記錠剤プレス（６）の前記ハウジング（６１）の内側に全体的に配置されている、
請求項１８から２９のいずれか一項に記載の錠剤成形システム（１）。
粒径が大きく異なっており且つ粒径分布が大きく異なる粒子を含む少なくとも２つの成分の錠剤を生産するための、請求項１８から３２のいずれか一項に記載の錠剤成形システムの使用。
それぞれに、第１及び第２の材料としてのペレットと医薬品添加物とからマルチプルユニット型錠剤を生産するための、請求項１８から３２のいずれか一項に記載の錠剤成形システムの使用。
一方の材料の平均粒径が２００μｍよりも大きく且つ他方の材料の平均粒径が２００μｍよりも小さい成分の錠剤の生産のための、請求項１８から３２のいずれか一項に記載の錠剤成形システムの使用。
一方の材料の平均粒径が３００μｍよりも大きく且つ他方の材料の平均粒径が２００μｍよりも小さい成分の錠剤の生産のための、請求項１８から３２のいずれか一項に記載の錠剤成形システムの使用。
一方の材料の平均粒径が５００μｍよりも大きく且つ他方の材料の平均粒径が２００μｍよりも小さい成分の錠剤の生産のための、請求項１８から３２のいずれか一項に記載の錠剤成形システムの使用。
一方の材料の平均粒径と他方の材料の平均粒径との比率が１．５：１より大きく、好ましくは２：１より大きく、より好ましくは３：１より大きい成分の錠剤の生産のための、請求項１８から３２のいずれか一項に記載の錠剤成形システムの使用。