MXPA03007338A

MXPA03007338A - Fabricacion de tabletas de hormona tiroidea que tienen cantidades consistentes de la porcion activa.

Info

Publication number: MXPA03007338A
Application number: MXPA03007338A
Authority: MX
Inventors: A Dimenna Philip
Original assignee: King Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-02-15
Filing date: 2002-02-15
Publication date: 2005-06-06
Also published as: AU2002258397A8; CA2438907A1; WO2002067854A2; AU2002258397A1; WO2002067854A3

Abstract

Se describe un aparato para el transporte de formulaciones de farmaco de hormona tiroidea de un mezclador a una prensa de tabletas usando el flujo de masa de la formulacion para mantener composiciones en tableta consistentes durante la fabricacion de las tabletas.

Description

FABRICACIÓN DE TABLETAS DE HORMONA TIROIDEA QUE TIENEN CANTIDADES CONSISTENTES DE LA PORCIÓN ACTIVA Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a un método mejorado para fabricar preparaciones de hormona tiroidea de levotiroxina de sodio, liotironina de sodio y productos similares en forma de tableta. Estas tabletas son preparaciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de hipotiroidismo y terapia de reemplazo de hormona tiroidea en mamíferos, por ejemplo, humanos y perros. Los fármacos de hormona tiroidea son preparaciones naturales o sintéticas que contienen tetrayodotironina (T4, levotiroxina) de sodio o triyodotironina (T3, liotironina) de sodio o ambas. T4 y T3 se producen en la glándula tiroides humana mediante la yodación y copulación del aminoácido tirosina. T4 contiene cuatro átomos de yodo y es formada por la copulación de dos moléculas de diyodotirosina (DIT) . T3 contiene tres átomos de yodo y es formada por la copulación de una molécula de DIT con una molécula de monoyodotirosina (MIT) . Ambas hormonas son almacenadas en el coloide tiroideo como tiroglobulina. Las preparaciones de hormona tiroidea pertenecen a dos categorías: 1) preparaciones de hormona naturales derivadas de tiroides animal y 2) preparaciones REF. : 149672 sintéticas. Las preparaciones naturales incluyen tiroides y tiroglobulina desecados. El tiroides desecado se deriva de animales domesticados que se usan para alimento por el hombre (ya sea tiroides de res o cerdo) , y la tiroglobulina se deriva de glándulas tiroides del cerdo. La farmacopea de Estados Unidos (USP) ha estandarizado el contenido de yodo total de las preparaciones naturales. El tiroides USP contiene no menos de (NLT) 0.17 por ciento y no más de (NMT) 0.23 por ciento de yodo, y la tiroglobulina contiene no menos de (NLT) 0.7 por ciento de yodo ligado orgánicamente. El contenido de yodo es sólo un indicador directo de una verdadera actividad biológica hormonal . Las formas sintéticas tanto para hormona tiroides T4 como T3 están disponibles de un número de productores. Por ejemplo, tabletas de liotironina de sodio (T3) están disponibles de Jones Pharma, San Luis, Missouri con la marca comercial Cytomel (ahora King Pharmaceuticals, Inc.) . La levotiroxina de sodio (T4) está disponible con el nombre comercial Levoxyl de Jones Pharma (ahora King Pharmaceuticals, Inc.), con el nombre comercial Synthroid de Knoll Pharmaceutical, Monte Olivo, Nueva Jersey, y con el nombre comercial Unithroid de Jerome Stevens Pharmaceuticals/ Bohemia, Nueva York. Además, una preparación veterinaria de levotiroxina de sodio está disponible con el nombre comercial Soloxine de Jones Pharma, San Luis, Missouri. El hipotiroidismo es una condición común. Se ha reportado en el Registro Federal de Estados Unidos que el hipotiroidismo tiene una frecuencia de 0.5 por ciento a 1.3 por ciento en adultos. En personas de más de 60 años, la frecuencia de hipotiroidismo primario incrementa a 2.7 por ciento en hombres y 7.1 por ciento en mujeres. Ya que el hipotiroidismo congénito podría dar como resultado retraso mental irreversible, el cual puede ser evitado con un diagnóstico y tratamiento oportunos, la revisión de recién nacido para detectar este trastorno es obligatorio en Norteamérica, Europa y Japón. La terapia de reemplazo de hormona tiroidea puede ser un esfuerzo crónico y de por vida.' La dosis se establece para cada paciente individualmente. Generalmente, la dosis inicial es pequeña. La cantidad es incrementada gradualmente hasta que una evaluación clínica y análisis de laboratorio indiquen que se ha logrado una respuesta óptima. La dosis requerida para mantener esta respuesta es continuada posteriormente. La edad y condición física general del paciente así como la severidad y duración de los síntomas hipotiroideos determinan la dosis inicial y la velocidad a la cual la dosis puede ser incrementada hasta el nivel de mantenimiento eventual. Se ha reportado que el incremento · en la dosis debe ser muy gradual en pacientes con mixedema' o enfermedad cardiovascular para evitar precipitación de angina, infarto de miocardio o embolia. Es importante que el tratamiento con hormona tiroidea tenga la dosis correcta. Tanto un tratamiento excesivo como un tratamiento deficiente pueden tener impactos de salud dañinos. En el caso de un tratamiento deficiente, el resultado podrían ser una respuesta menos que óptima e hipotiroidismo . Se ha reportado también que un tratamiento deficiente es un factor potencial en contractilidad cardiaca disminuida y riesgo incrementado de enfermedad de arterias coronarias. De manera inversa, un tratamiento excesivo podría dar como resultado manifestaciones tóxicas de hipertiroidismo tales como dolor cardiaco, palpitaciones o arritmias cardiacas. En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, incluso un pequeño incremento en la dosis de levotiroxina de sodio podría ser riesgoso en un caso particular . El hipertiroidismo es un factor de riesgo conocido para osteoporosis . Varios estudios sugieren que el hipertiroidismo subclínico en mujeres premenopáusicas que reciben fármacos de hormona tiroidea para terapia de reemplazo o supresora está asociado con pérdida ósea. Para minimizar el riesgo de osteoporosis, es preferible que la dosis sea mantenida a la dosis efectiva más baja. Debido a los riesgos asociados con un tratamiento excesivo o un tratamiento deficiente con levotiroxina de sodio, se requieren productos de hormona tiroidea que sean consistentes en potencia y biodisponibilidad. Esta consistencia- se logra mejor mediante técnicas de fabricación que mantienen--cantidades consistentes de la porción activa durante la fabricación de tabletas.

Breve descripción de la invención Se describe un aparato mejorado para usarse en la fabricación de tabletas de hormona tiroidea que comprende una sección de descarga de mezclador, una sección contenedora portátil, una sección de descarga de contenedor portátil y una sección de entrada de máquina de tableteo cónica, en donde el flujo de masa de la formulación de fármaco se mantiene en todas las secciones del aparato. En una modalidad preferida, la sección de descarga de contenedor portátil comprende una sección de cono de salida. En otra modalidad preferida la sección de descarga de contenedor portátil comprende una sección de cono de salida y una sección ramificada en Y. El aparato mejorado se usa preferiblemente en la fabricación de formulaciones de fármacos tiroideos de levotiroxina de sodio o liotironina de sodio como la porción activa con varios excipientes tales como celulosa microcristalina, sulfato de calcio, gelatina, almidón, ácido esteárico, lactosa sacarosa, talco. El aparato mejorado se usa también de preferencia en la fabricación de formulaciones de fármacos tiroideos que comprenden levotiroxina de sodio e ingredientes inertes adecuados para tratar hipotiroidismo canino o felino. Se proporciona también un proceso para fabricar preparaciones de hormona tiroidea que comprende mezclar la porción activa con excipientes e ingredientes inertes para crear una formulación de fármaco, transportar la formulación de fármaco de una mezcladora a una máquina de tableteo, de preferencia dentro de un contenedor portátil, y alimentar la formulación a una máquina de tableteo. El flujo de masa global debe ser mantenido durante las transferencias desde el interior del mezclador, a través de secciones interventoras del aparato, hasta la entrada de la máquina de tableteo.

Breve descripción de los dibujos La figura la ilustra una disposición de descarga de mezclador de una modalidad de la presente invención; La figura Ib ilustra un limitador de descarga de mezclador de una modalidad de la presente invención; La figura le ilustra una salida de colector de polvo abierta para la descarga del mezclador de una modalidad de la presente invención; La figura 2a ilustra un diseño de contenedor portátil de una modalidad de la presente invención; La figura 2b ilustra una conexión cilindrica flotante de una modalidad de la presente invención; La figura 3 ilustra una disposición de .descarga de contenedor portátil de una modalidad, de la presente invención; La figura 4 ilustra un cono de salida y diseño de ramificación en Y de una modalidad de la presente invención; La figura 5 ilustra una tolva de entrada de prensa de tabletas cónica de una modalidad de la presente invención; La figura 6 ilustra una disposición de relleno de mezclador de una modalidad de la- presente invención; La figura 7 ilustra una prueba de segregación por tamizado ; La figura 8 ilustra una prueba de segregación de fluidización; La figura 9 define dimensiones de contenedor de almacenamiento como las usadas en la tabla 3 y tabla 4.

Descripción detallada de la invención La presente invención está dirigida a la fabricación de tabletas de fármaco de hormona tiroidea que contienen cantidades consistentes de la porción activa. Como se describe en forma más completa abajo, el -objetivo de esta invención es asegurar el flujo de masa de la formulación de fármaco desde el mezclador hasta la prensa o prensas de tabletas. Las varias manufacturas de tabletas de hormona tiroidea se formulan con cantidades variables de excipientes que incluyen agentes de tableteo, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, desintegrantes, colorantes y saborizantes . Estas formulaciones pueden caracterizarse además como fórmulas de compresión directa, fórmulas de granulación en seco y fórmulas de granulación en húmedo. La patente de E.U.A. No. 5,955,105 a Mitra et al., describe parámetros para hacer estas formulaciones y se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad. Ejemplos de fórmulas de compresión directa se ilustran como ejemplos 1 a 16, 24 a 34 y 43 a 44 de la patente ?105. Después de la preparación de estas fórmulas mediante mezclado, un lote a la vez, las composiciones resultantes se alimentan directamente a la máquina de tableteo para su prensado en tabletas. La alimentación por gravedad se usa típicamente para transportar la formulación de compresión directa preparada desde el mezclador final hasta la máquina de tableteo. Por ejemplo, los contenidos de un mezclador de formulación son transferidos a un contenedor de almacenamiento portátil. El contenedor de almacenamiento portátil permite la acumulación de un lote cuando una máquina de tableteo no está disponible o cuando se requiere del muestreo y ensayo de un lote antes de su liberación por control de calidad al tableteo. Los contenidos de este contenedor de almacenamiento portátil son, a su vez, transportados por gravedad a través de conductos y aberturas al interior de la máquina de tableteo. El diseño del contenedor portátil, conductos y aberturas es critico para mantener consistencia de una tableta a la siguiente. Los lotes de formulación son una mezcla de composiciones sólidas de varias formas y tamaños. Se usa el mezclado para lograr una medida de homogeneidad. En particular, es deseable que la porción tiroidea activa sea distribuida uniformemente a lo largo del lote. En un lote de 400 kg típico, la cantidad de porción activa representa menos de 1 kg del peso total. Por ejemplo, cuando se producen tabletas de 145 mg con una dosis de 300 mcg, aproximadamente 0.8 kg de un lote de 400 kg es la porción activa. Además, cada tableta debe contener de 100% a 102.5% de potencia según etiqueta (los niveles de dosis más altos podrían usar una tolerancia más limitada de 100% a 101%) . Para lograr estos altos niveles de consistencia, la segregación de partículas debe evitarse y el flujo de masa sólida global debe mantenerse en transferencias de material entre el mezclador y el contenedor portátil y entre el contenedor portátil y las máquinas de tableteo. La segregación puede ser segregación por tamizado o segregación por fluidización. El flujo de masa es definido como teniendo todo el flujo de material simultáneamente cuando se remueve material de un mezclador o contenedor de almacenamiento, con flujo-primero adentro y primero afuera uniforme. En contraste, el flujo en embudo ocurre cuando algún material se mueve mientras otro material permanece estacionario o estático. Un ejemplo de flujo en embudo es la formación de hoyos que pudiera ocurrir con formulaciones y comúnmente es acompañado con puenteo o arqueo. La prueba de segregación- puede llevarse a cabo tanto para la segregación por tamizado como la segregación por fluidización. El tamizado, el cual es un proceso mediante el cual las partículas más pequeñas se mueven a través de una matriz de otras más grandes, es el método más común de segregación. Deben estar presentes cuatro condiciones para que ocurra el tamizado: 1. Una diferencia en tamaño de partícula entre los componentes individuales. Esta relación puede ser tan baja como 1.3 a 1. En general, entre mayor sea la relación de tamaños de partícula, mayor será la tendencia a que las partículas se segreguen mediante tamizado. 2. Un tamaño de partícula promedio suficientemente grande. La segregación por tamizado puede ocurrir con un tamaño de partícula promedio en la escala de 50 mieras y puede volverse un mecanismo de segregación dominante si el tamaño de partícula promedio está por arriba de 100 mieras. 3. Material de libre flujo. Esto permite que las partículas más pequeñas se tamicen a través de la matriz de partículas más grandes. Con materiales cohesivos, las partículas finas se unen unas a otras y no entran en los huecos creados por las partículas gruesas. 4. Movimiento entre partículas. Esto puede ser causado durante la formación de una pila, mediante vibración, o por un gradiente de velocidad a través del material fluyente . Todas estas cuatro condiciones deben estar presentes para que ocurra la segregación por tamizado. Si alguna de las cuatro está ausente, la mezcla no se segregará mediante este mecanismo. En materiales que tienen una escala de tamaños de partícula, el efecto de la segregación por tamizado podría ser significativo con respecto a la calidad del producto y a la capacidad de manejo. Como una ilustración de este mecanismo de segregación, uno podría considerar una pila formada por una corriente o material en caída. Si tiene lugar la segregación por tamizado, las partículas más gruesas rodarán- a los bordes de esta pila, mientras que las partículas más finas tenderán a tamizarse a través de las partículas más grandes y a concentrarse bajo el punto de impacto . La figura. 7 ilustra las etapas de prueba para segregación por tamizado. En la primera etapa, una pila cónica 70 se forma cuidadosamente con el material que se está probando . La pila es después seccionada de tal forma que se tomen muestras desde el centro 75 y la periferia 76 y 77, como se ilustra en la segunda etapa de la figura 7. Además del tamizado, la fluidización también puede causar la segregación de las partículas mezcladas. La fluidización puede causar segregación vertical, es decir, capas horizontales de partículas finas y gruesas. Las partículas finas generalmente tienen una permeabilidad más baja que las partículas gruesas y por lo tanto tienden a retener aire por más tiempo. De esta manera, al llenar una tolva, las partículas gruesas son conducidas al interior del lecho, mientras que las partículas finas permanecen fluidizadas cerca de la superficie superior. Esto también puede ocurrir después del mezclado giratorio si el material es fluidizado durante el mezclado. El atrapamiento de aire se desarrolla comúnmente en materiales que contienen un porcentaje significativo de partículas debajo de 100 mieras de tamaño.

Es probable que la segregación por fluidización ocurra cuando materiales finos sean transportados neumáticamente, llenado o descargados a altas velocidades, o si está presente contraflujo de gases. La figura 8 ilustra la prueba de segregación por fluidización. La pruebas de segregación por fluidización se lleva a cabo al fluidizar una columna de material inyectando aire en el fondo 80, que a su vez sale de la columna de fluidización 81. Después de que la columna es cuidadosamente fluidizada, el aire es apagado y el material se deja desairear. La columna es luego dividida en tres secciones iguales: superior 85, media 86 e inferior 87.

Se llevaron a cabo pruebas de segregación-, en muestras de la formulación de fármaco de hormona tiroidea usada en la fabricación de tabletas de levotiroxina de sodio marca Levoxyl . Las pruebas se llevaron a cabo en formulaciones de compresión directa para concentraciones de dosis de 25 mcg y 300 mcg. Los resultados para las pruebas de segregación por tamizado se presentan en la tabla 1, y para las pruebas de segregación por fluidización en la tabla Tabla 1 Resultados de pruebas de segregación por tamizado, % según etiqueta (muestra 1 y muestra 2) Tabla 2 Resultados de pruebas de segregación por fluidizacion, % según etiqueta (muestra 1 y muestra 2) Con base en estos resultados, se concluye que el potencial para que los materiales se segreguen, debido a un mecanismo de tamizado, es bajo, y que el potencial para que los materiales se segreguen, debido a un mecanismo de fluidizacion, es moderado, y particularmente alto para la formulación de dosis de 25 mcg. Las pruebas de propiedades de flujo de estas formulaciones indican que tienen fuerza cohesiva moderada. Las fuerzas de rendimiento de una confinación fueron de 10.24 kilogramos por metro cuadrado (kmc) (2.1 libras por pie cuadrado (psf) ) y 30.25 kmc para las formulaciones de dosis de 25 mcg y 300 mcg, respectivamente. La fuerza de rendimiento más alta de la formulación de 300 mcg indica que tiene una tendencia a formar arcos estables y hoyos si se almacena en un contenedor que no sea de flujo de masa. Las pruebas en tolva indican que esta formulación requiere de una salida con un diámetro de 7.62 a 12.7 centímetros (3 a 5 pulgadas) para mantener un flujo instantáneo confiable y una salida de 15.2 centímetros (6 pulgadas) de diámetro después de almacenamiento nocturno en reposo. Además, los ángulos de tolva máximos para flujo de masa se hicieron utilizando el método de prueba de ASTM D6128-97. Los resultados se indican en las tablas 3 y 4: La relación de los varios ángulos a dimensiones de tolva típicas se indican en la figura 9. En una modalidad, la presente invención comprende un aparato para transportar formulaciones de fármaco de hormona tiroidea de un mezclador a una máquina de tableteo, y comprende además una sección de descarga de mezclador, una sección de contenedor portátil, una sección de descarga de contenedor portátil, una sección de entrada de máquina de tableteo cónica que utiliza flujo de masa global. Para lograr flujo de masa global, cada sección de la invención está diseñada y fabricada para flujo de masa. En general, todas las superficies inclinadas interiores de la presente invención están de preferencia pulidas a una aspereza promedio (Ra) de 254 milimicrómetros (10 micropulgadas) o mejor, y muy preferiblemente a una aspereza promedio de 76.2 milimicrómetros (3 micropulgadas) o mejor. Hoja de acero inoxidable, grado 304 y 316, está disponible para propósitos de fabricación con un acabado 2B que tiene una Ra típica de 127 a 508 milimicrómetros (5 a 20 micropulgadas) , dependiendo del espesor de la hoja. Está disponible además en acabado templado brillante o de espejo con una Ra promedio de menos de 25.4 (1.0 milimierómetros) . La figura la ilustra una disposición de la sección de descarga del mezclador de una modalidad preferida de la presente invención. Las formulaciones de fármaco son mezcladas primero en el mezclador en "V" invertida 100. La mezcla de formulación sale a través de una válvula de cierre 112, sección de restricción 110, válvula de cierre de sección de restricción 111 y sección de entrada 220 de contenedor portátil 130. El contenedor portátil 130 está provisto además con una salida abierta 120. Las válvulas de cierre 111 y 112 son válvulas de servicio higiénicas, por ejemplo, como las fabricadas -por GOIRA, aunque son aceptables otras manufacturas de válvula. La válvula 111 tiene un diámetro interno que coincide con el de la descarga del mezclador 100. La válvula 112 tiene un diámetro interno que coincide con el de la descarga de la sección de restricción 110. La válvula de cierre 112 es opcional y no se intenta que sea una limitación para la presente invención. La figura Ib ilustra una modalidad de la sección de restricción 110 de la presente invención. La sección de restricción 110 es una restricción cónica y reduce la salida 116 del mezclador 100 de 25.4 centímetros (10 pulgadas) hasta las dimensiones de la válvula de cierre 111 con un diámetro de 152.4 cm (6 pulgadas). La válvula 111 proporciona un cierre más preciso y mejor contención de material residual después de la transferencia. Esta sección de restricción está diseñada para hacer más lenta la descarga de la mezcla de formulación para que ésta sea menos aireada después de su llenado en el contenedor. Esta sección también permitirá una mejor precisión de llenado, toda vez que la velocidad de descarga (con ventilación adecuada) a través de una salida de válvula 10 más grande, por ejemplo de 25.4 centímetros (10 pulgadas) , se espera que sea muy alta. Conexiones flexibles 114 conectan la sección de restricción a,la válvula de cierre de salida del mezclador. Sellos flexibles higiénicos adecuados están disponibles de, por ejemplo, Muller. El diámetro de entrada 116 coincide la dimensión de salida del mezclador 100 mientras que el diámetro externo 117 se determina que proporciona un flujo confiable sin formación de hoyos o arqueo. El ángulo de pared lateral cónica 114, altura cónica de restricción 115 y altura total 118 se ajustan para mantener un flujo de masa global a través de la sección de restricción. Una modalidad de la presente invención usa un ángulo de pared lateral 113 de 17 grados, altura 115 de 165.1 centímetros (6.5 pulgadas) y altura total 118 de 25.4 centímetros (10 pulgadas) o menos. Un espacio de aire 113 mide aproximadamente 2.54 centímetros (1 pulgada). Durante la descarga del mezclador 100, se debe mantener una ventilación no restringida en la parte superior del mezclador . La figura 1c ilustra una modalidad de una salida abierta 120 para el contenedor portátil 130. La descarga 121 de la campana de ventilación 120 es conectada a un sistema de recolección de polvo adecuado. El polvo desplazado desde el contenedor portátil 130 a través del puerto de salida 131 junto con aire ambiente 122 es extraído por el sistema de recolección de polvo 121. Esta salida está diseñada para proporcionar una trayectoria para que el aire escape durante el llenado. Una conexión "dura" no se recomienda para este uso, ya que podría ser demasiado agresiva para remover el polvo. Una conexión abierta (como la ilustrada) asegurará que cualquier polvo y aire desplazado sea removido por el sistema de recolección de polvo. Un cartucho de filtro puede usarse en lugar de la salida, suponiendo que proporcione la velocidad de flujo de aire y nivel de filtración necesarios. La figura 2a ilustra una modalidad de un contenedor portátil 130 de la presente invención. El contenedor portátil es soportado por un armazón soportado además sobre roldanas 201 y comprende un contenedor de almacenamiento 200 con una porción cilindrica superior 202, sección cónica media 203 y sección cónica inferior 204. Como se ha ilustrado anteriormente en las tablas 3 y 4, el ángulo de pared máximo de un contenedor de flujo de masa cónica depende del diámetro del contenedor, con contenedores de diámetros más grandes teniendo ángulos máximos más altos (suponiendo que la aspereza de la pared sea constante) . Si este es el caso, un contenedor de tres secciones puede contener grandes volúmenes para una altura dada al usar un ángulo de pared menos empinado en la sección de diámetro más grande. Como un ejemplo, y no una limitación, se dan las siguientes dimensiones: la sección superior 200 tiene una dimensión interna de aproximadamente 81.3 centímetros (32 pulgadas), la sección media 203 tiene un ángulo de pared 205 de 26 grados y la sección inferior 204 tiene un ángulo de pared 206 de 20 grados con una altura vertical de 27.9 centímetros (11 pulgadas), un diámetro interno superior de 45.7 centímetros (18 pulgadas) y un diámetro interno inferior que coincida con el 'diámetro interno de la válvula de cierre de contenedor portátil 207, por ejemplo de aproximadamente 25.4 centímetros (10 pulgadas) . La válvula de cierre 207 es una válvula higiénica como la descrita anteriormente, y esta unida al contenedor portátil con un conector flexible tal como un sello marca Muller. La figura 2b ilustra una modalidad de una conexión cilindrica flotante 220 a un contenedor portátil de la presente invención. La porción superior de la salida descansa sobre la guarda 221 que es soportada por un sello 222 y puede ser ajustada en la dirección vertical 223 para de esta manera coincidir con la descarga del mezclador 100. El diámetro interno 224 coincide con el diámetro de la' salida de la sección de restricción, por ejemplo 15.2 centímetros (6 pulgadas) . La figura 3 muestra la descarga del contenedor portátil en la sección en Y 300 abajo. Nótese que se debe dejar que el aire fluya de regreso al interior del contenedor a través de la misma salida superior para asegurar que no haya contraflujo a través del material. Un cono de salida anidado 301, mostrado debajo de la salida del contenedor, proporciona una trayectoria para que el aire desplazado escape también. En este caso, se debe usar un cartucho - de filtro, ya que incluso con una conexión abierta el vacío de un sistema de recolección de polvo podría ser demasiado agresivo cuando la Y estuviera llena y daría como resultado pérdida de producto. De nuevo, el cartucho debe ser dimensionado para permitir la velocidad de flujo de aire y nivel de filtración necesarios. Para proporcionar un fácil acceso al cono de salida y descarga de válvula, la salida del contenedor ha sido elevada dentro de su estructura en comparación con el suelo circundante (la acción separada de elevar el contenedor no es necesaria, gracias a esta característica de diseño) . Los detalles que se refieren a una modalidad preferida de cono de salida y Y se muestran en la figura 4. Las secciones de tubo de diámetro constante 401 de un diámetro mínimo de 20.3 centímetros (8 pulgadas) deben transportar confiablemente el material sin que ocurra arqueo. Las uniones soldadas entre las secciones de tubo 401 son de preferencia uniones biseladas 404, como se ilustra. Una junta de expansión 402 posiblemente será requerida en cada una de las extremidades inclinadas de la Y. Esa junta minimizará cualquier vibración que provenga de la máquina de tableteo, así como cualquier tolerancia de fabricación o ensamble, para no imponer tensión excesiva en el sistema. Esta es una característica importante para evitar posibles picaduras, y problemas de flujo en la porción flexible de un conector entre la entrada de la máquina de tableteo y la tolva de entrada de la máquina de -tableteo. La junta podría formarse en forma concebible a través del uso de un sello de inserción tipo Muller acoplado con una sección superior de diámetro más pequeño y una sección inferior de diámetro más grande (como la mostrada) . Al igual que con el contenedor portátil, este diseño asume que todas las superficies interiores son hojas de acero inoxidable 304 electropulido con una aspereza promedio de 76.2 milimicrómetros (3 micropulgadas) o mejor. La sección en Y 401 se requiere cuando un contenedor portátil va a alimentar dos máquinas de tableteo simultáneamente y puede ser omitida cuando sólo una sola máquina de tableteo esté presente. Una mirilla 403 opcional se puede proporcionar como un auxiliar para el personal operativo. Cuando sea provista, debe ser instalada de tal forma que no salga al interior del canal de flujo. La salida del cono de salida y sección en Y descarga a la tolva de entrada de la máquina de tableteo. Las dimensiones ilustradas en las figuras 4, 5 y 6 son a manera de ilustración solamente, y no se intenta que sean de otra manera limitaciones a la presente invención. Una modalidad de una tolva de alimentación de entrada de máquina de tableteo se muestra en la figura 5. El sistema consiste en una tolva de flujo de masa cónica, que se reduce a un diámetro ligeramente más pequeño (6.35 centímetros) en su base que la entrada alimentadora™ de la prensa. Se requiere flujo de masa para evitar la formación d hoyos y será provisto por la pendiente de tolva (a 15 grados del plano vertical) y superficies interiores (hoja de acero inoxidable 304 electropulida) mostradas. La reducción adicional (debajo del tamaño de salida final de 80 MI) permitirá usar un pequeño grado de divergencia dentro de una extensión más baja que termine en la entrada alimentadora de la prensa. La divergencia se recomienda para esta sección vertical ya que proporcionará una reducción significativa en el potencial de arqueo. La forma y altura total de la tolva se pueden seleccionar para minimizar el impacto físico cuando se ajuste a una máquina de tableteo existente. Por ejemplo, el sistema de corte y sujeción existente para una máquina de tableteo anterior se puede usar sin ningún cambio a la máquina. La tolva de flujo de masa cónica tiene una placa de pestaña, para ayudar a colocar la tolva sobre la máquina. La tolva de alimentación de máquina de tableteo contiene agitación, como se muestra en la figura 5, para evitar que las mezclas de formulación se arqueen y de esta manera formen un bloqueo dentro de ésta. Son útiles varios métodos para reducir el potencial de arqueo. En una modalidad preferida, se selecciona un sistema agitador porque proporciona mayor confiabilidad a largo plazo y capacidad de alimentación de material consistente y uniforme. Las cuchillas del agitador deben extenderse desde la entrada de la tolva hacia la salida de 6.35 centímetros de diámetro. El eje impulsor del agitador se extiende hacia arriba y dentro de la sección inferior en Y y fuera de la parte superior del tubo inclinado a través de un sello. Además, el eje impulsor del agitador puede ser acoplado en varios puntos para permitir un fácil desensamble y limpieza. El tubo inferior inclinado de la Y puede ser provisto en secciones por estas mismas razones. El motor de impulso está colocado fuera de la Y y está encerrado para su protección y contención. Para proporcionar las conexiones entre las diferentes piezas mostradas en las figuras la a 6, se deben usar conexiones flexibles. Sellos de inserción, tales como aquellos hechos por Muíler, son comunes en la industria, y proporcionan capacidad de sellado aceptable durante la operación normal . Se usa otro enfoque en el cual una característica del artículo estacionario (mezclador o cono de descarga) proporciona cierto desplazamiento vertical para coincidir con un contenedor mediante sujeción rígida. Una disposición para llenar el mezclador desde una estación de inversión de tambor se muestra en la figura 6. Una placa de entrecara, con un sello de inserción, está unida debajo de la válvula de descarga del mezclador. El mezclador está invertido, con su entrecara unida, para el llenado. El carro del tambor consiste en un fondo movible que forzará la parte superior del tambor dentro, del cono del tambor antes de ser elevado e invertido. Pueden manejarse varios tamaños de tambor por este sistema, dependiendo del tamaño del carro y el cono de tambor que se seleccione, aunque se debe tener cuidado para que el cono de tambor se sea rayado en secciones que tendrán contacto con materiales. El cono de tambor se muestra como siendo hoja de acero inoxidable 304 electropulido con un ángulo de cono de 20 grados (del plano vertical) para descargar material confiablemente. Para otras formulaciones, se podría requerir de un ángulo más pronunciado. Un retén duro se muestra estando unido a la salida del cono de tambor para evitar que éste sea insertado demasiado lejos en la pieza de entrecara del mezclador y posiblemente interfiera con su válvula de 25.4 centímetros (10 pulgadas) . Consideraciones de diseño adicionales están incorporadas en las modalidades preferidas de la presente invención e incluyen: En un contenedor de flujo de masa, la sección de tolva debe ser lo suficientemente pronunciada y de una fricción lo suficientemente baja como para causar que todo el material fluya, sin regiones estáticas, siempre que cualquier material sea extraído. "Todo el material fluya" no implica o requiere que todas las partículas estén fluyendo a la misma velocidad. Por ejemplo, las partículas que estén en la sección de tolva convergente fluyen a diferentes velocidades. El material fluye más lentamente en las paredes que en la linea central de la tolva, debido a la fricción con las paredes. Este efecto se hace visiblemente aparente cuando el nivel de material está justo arriba o dentro de la tolva. Se hace también más pronunciado aquí debido a la falta de presión superior. En algunos casos, este diferencial- de velocidad podría ser benéfico (por ejemplo, para mezclado interior) . En otra aplicaciones, se podría requerir una velocidad uniforme para minimizar los efectos de segregación de partícula, fomentar un tiempo de residencia uniforme o proporcionar una transición bien definida de un material a otro . Es esencial que estos requerimientos se tomen en cuenta adecuadamente cuando se diseñe un contenedor. Además de un diseño adecuado para un contenedor de flujo de masa, la calidad de construcción es crítica. Salientes dentro del canal de flujo causadas por soldaduras horizontales, placas de revestimiento incorrectamente solapadas o rebordes de acoplamiento deficientemente construidos evitarán el flujo de masa. En forma similar, un acabado de superficie de calidad deficiente causado por salpicaduras de soldadura, mano de obra de calidad deficiente o simplemente por no usar el material de revestimiento especificado podría evitar el flujo de masa. Las condiciones debajo de la salida son tan importantes como el diseño de la tolva. Compuertas deben permitir que el sólido global fluya uniformemente, y alimentadores deben extraer el sólido global del área de salida completa. Es imperativo que el fabricante esté consciente tanto de la intención del diseño como de la necesidad de una mano de obra de buena calidad. Además, el ingeniero debe inspeccionar cuidadosamente la fabricación de la tolva y alimentador. Para un buen acabado de superficie interior, siempre que sea posible, la soldadura se debe hacer sobre el exterior de la tolva. Si es necesaria la soldadura interior, todas las soldaduras sobre las superficies inclinadas deben pulirse uniformemente y cepillarse con energía para conservar una superficie lisa. Después de la soldadura, todas las superficies inclinadas deben estar limpias y libres de salpicadura de soldadura. El acabado de la superficie es más critico en la región de la salida de la tolva; por lo tanto, cualquier ampolla de soldadura exterior en esta área debe ser cepillada y alisada. Conexiones por soldadura horizontales o diagonales deben ser preferiblemente solapadas con la sección superior sobre el interior para que el reborde resultante no impida el flujo. Si se usan soldaduras a tope, se debe tener cuidado de evitar cualquier saliente en el sólido fluyente. Las soldaduras verticales que coincidan con la dirección de flujo del material deben ser de preferencia juntadas a tope, luego pulidas uniformemente y cepilladas con energía como se indicó arriba. Rebordes acoplables: el más bajo de dos rebordes acoplables debe ser sobredimensionado para evitar cualquier saliente dentro del sólido fluyente. La cantidad de sobredimensión depende de la precisión de la construcción y erección, normalmente 2.54 centímetros generales son suficientes . Todos los rebordes deben ser unidos al exterior de la tolva con el material de la pared de la tolva siendo la superficie en contacto con los sólidos fluyentes. Esto asegura que el reborde no salga dentro de los sólidos fluyentes. Alimentador o compuerta debajo de la tolva: ya sea un alimentador, una compuerta de corte o ambos pueden usarse debajo de la salida de la tolva. La clave para el diseño del alimentador y la tolva es proporcionar una extracción uniforme del sólido global del área completa de la salida. Si se usa una compuerta debajo de una tolva de flujo de masa, la compuerta debe ser completamente abierta o completamente cerrada. Una compuerta parcialmente abierta crea una obstrucción de flujo y convertirá lo que de otra manera sería un diseño de flujo de masa dentro del flujo en embudo . Es igualmente importante que la compuerta sea seleccionada cuidadosamente para asegurarse que el tamaño de abertura real se mayor que el de la abertura de salida del contenedor. A menos que se especifique un diseño de puerto completo, el tamaño de puerto de la válvula puede ser significativamente más pequeño que el tamaño de válvula nominal. Como un ejemplo, las aberturas de puerto reales para compuertas de cuchilla asentadas en metal o asentadas en elastómero de 30.4 centímetros (12 pulgadas) típicas miden, respectivamente, 27.9 y 25.4 centímetros (11 y 10 pulgadas). Por lo tanto, incluso si la salida de un contenedor de flujo de masa diseñado con un diámetro de salida nominal de 30.4 centímetros (12 pulgadas) fuera reducido en tamaño por 2.54 centímetros hasta 27.9 centímetros, aún sería demasiado grande para la válvula asentada en elastómero. Este ejemplo enfatiza la importancia de revisar las especificaciones de la válvula y dimensionar la válvula y salida en consecuencia. La modulación de la velocidad de flujo se logra preferiblemente con un alimentador, no una compuerta. En general, puertos de salida limpios como orificios de saco y puertos de barra no se recomiendan en diseños de contenedores de flujo de masa, ya que tienen una tendencia a evitar el flujo a lo largo de las paredes, creando de esta manera un problema que. los contenedores de flujo de masa están diseñados para resolver. Puertas de acceso también son una causa frecuente de problemas. Si son esenciales, es mejor colocarlas en el cilindro en lugar de en la sección de tolva. Placa y hoja de acero inoxidable pueden obtenerse de una variedad de acabados de superficie. Generalmente, un acabado dado es más liso para espesores de hoja (calibre 10 o más delgadas) que para espesores de placa de 0.47 centímetros o más gruesos) . Algunos acabados, tales como 2B, podrían estar disponibles sólo en espesores de hoja. Aunque esta invención ha sido descrita en términos de fabricación de preparaciones de hormona tiroidea, debe ser evidente que la presente invención es aplicable a la fabricación de tabletas farmacéuticas en general, y de otras tabletas o formulaciones secas en donde sea importante la consistencia en la concentración del ingrediente activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un aparato para transportar formulaciones de fármaco de hormona tiroidea de un mezclador a una "máquina de tableteo, caracterizado porque comprende: una sección de descarga de mezclador; una sección de contenedor portátil; una sección de descarga de contenedor portátil; y una sección de entrada de prensa de tabletas cónica; en donde el flujo de masa de la formulación de fármaco se mantiene en todas las secciones del aparato.

2. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sección de descarga de contenedor portátil comprende una sección de cono de salida.

3. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sección de descarga de contenedor portátil comprende una sección de cono de salida y una sección ramificada en Y.

4. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de fármaco tiroideo comprende una o más porciones activas seleccionadas del grupo que consiste en levotiroxina de sodio y liotironina de sodio.

5. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de fármaco tiroideo comprende la porción activa liotironina de sodio, sulfato de calcio, gelatina, almidón, ácido esteárico, sacarosa y talco.

6. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de fármaco tiroideo comprende la porción activa levotiroxina de sodio, lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y' estearato de magnesio.

7. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de fármaco tiroideo comprende la porción activa levotiroxina de sodio e ingredientes inertes adecuados para tratar hipotiroidismo canino .

8. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación de fármaco tiroideo comprende la porción activa levotiroxina de sodio e