JP2016517447A - 癌の治療のためのクローディン18.2に対する抗体を含む治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタン−1,1−ジイル]ビス(ホスホン酸)、ゾレドロン酸、例えばゾレドロネート;
(ジクロロ−ホスホノ−メチル)ホスホン酸、例えばクロドロネート;
{1−ヒドロキシ−3−[メチル(ペンチル)アミノ]プロパン−1,1−ジイル}ビス(ホスホン酸)、イバンドロン酸、例えばイバンドロネート;
(3−アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジイル)ビス(ホスホン酸)、パミドロン酸、例えばパミドロネート;
(1−ヒドロキシ−1−ホスホノ−2−ピリジン−3−イル−エチル)ホスホン酸、リセドロン酸、例えばリセドロネート;
(1−ヒドロキシ−2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−1−ホスホノエチル)ホスホン酸、ミノドロン酸;
[3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジイル]ビス(ホスホン酸)、オルパドロン酸;
[4−アミノ−1−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシ−オキシド−ホスホリル)−ブチル]ホスホン酸、アレンドロン酸、例えばアレンドロネート;
[(シクロヘプチルアミノ)メチレン]ビス(ホスホン酸)、インカドロン酸;
(1−ヒドロキシエタン−1,1−ジイル)ビス(ホスホン酸)、エチドロン酸、例えばエチドロネート;および
{[(4−クロロフェニル)チオ]メチレン}ビス(ホスホン酸)、チルドロン酸。
a)CLDN18.2に対する特異性;
b)約100nMまたはそれ以下、好ましくは約5〜10nMまたはそれ以下、より好ましくは約1〜3nMまたはそれ以下のCLDN18.2に対する結合親和性;
c)CLDN18.2陽性細胞上でCDCを誘導または媒介する能力;
d)CLDN18.2陽性細胞上でADCCを誘導または媒介する能力;
e)CLDN18.2陽性細胞の増殖を阻害する能力;
f)CLDN18.2陽性細胞のアポトーシスを誘導する能力
の1つまたはそれ以上を特徴とし得る。
a.182−D1106−055、アクセッション番号DSM ACC2737、2005年10月19日寄託
b.182−D1106−056、アクセッション番号DSM ACC2738、2005年10月19日寄託
c.182−D1106−057、アクセッション番号DSM ACC2739、2005年10月19日寄託
d.182−D1106−058、アクセッション番号DSM ACC2740、2005年10月19日寄託
e.182−D1106−059、アクセッション番号DSM ACC2741、2005年10月19日寄託
f.182−D1106−062、アクセッション番号DSM ACC2742、2005年10月19日寄託
g.182−D1106−067、アクセッション番号DSM ACC2743、2005年10月19日寄託
h.182−D758−035、アクセッション番号DSM ACC2745、2005年11月17日寄託
i.182−D758−036、アクセッション番号DSM ACC2746、2005年11月17日寄託
j.182−D758−040、アクセッション番号DSM ACC2747、2005年11月17日寄託
k.182−D1106−061、アクセッション番号DSM ACC2748、2005年11月17日寄託
l.182−D1106−279、アクセッション番号DSM ACC2808、2006年10月26日寄託
m.182−D1106−294、アクセッション番号DSM ACC2809、2006年10月26日寄託
n.182−D1106−362、アクセッション番号DSM ACC2810、2006年10月26日寄託。
(i)重鎖は配列番号:14によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:21によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(ii)重鎖は配列番号:15によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:20によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(iii)重鎖は配列番号:16によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:22によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(iv)重鎖は配列番号:18によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:25によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(v)重鎖は配列番号:17によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:24によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(vi)重鎖は配列番号:19によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:23によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(vii)重鎖は配列番号:19によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:26によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(viii)重鎖は配列番号:19によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:27によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、ならびに
(ix)重鎖は配列番号:19によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、および軽鎖は配列番号:28によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む。
(i)VHは配列番号:29によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:36によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(ii)VHは配列番号:30によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:35によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(iii)VHは配列番号:31によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:37によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(iv)VHは配列番号:33によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:40によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(v)VHは配列番号:32によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:39によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(vi)VHは配列番号:34によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:38によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(vii)VHは配列番号:34によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:41によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(viii)VHは配列番号:34によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:42によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(ix)VHは配列番号:34によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:43によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む。
(i)CDR1:配列番号:14の45〜52位、CDR2:配列番号:14の70〜77位、CDR3:配列番号:14の116〜125位、
(ii)CDR1:配列番号:15の45〜52位、CDR2:配列番号:15の70〜77位、CDR3:配列番号:15の116〜126位、
(iii)CDR1:配列番号:16の45〜52位、CDR2:配列番号:16の70〜77位、CDR3:配列番号:16の116〜124位、
(iv)CDR1:配列番号:17の45〜52位、CDR2:配列番号:17の70〜77位、CDR3:配列番号:17の116〜126位、
(v)CDR1:配列番号:18の44〜51位、CDR2:配列番号:18の69〜76位、CDR3:配列番号:18の115〜125位、および
(vi)CDR1:配列番号:19の45〜53位、CDR2:配列番号:19の71〜78位、CDR3:配列番号:19の117〜128位。
(i)CDR1:配列番号:20の47〜58位、CDR2:配列番号:20の76〜78位、CDR3:配列番号:20の115〜123位、
(ii)CDR1:配列番号:21の49〜53位、CDR2:配列番号:21の71〜73位、CDR3:配列番号:21の110〜118位、
(iii)CDR1:配列番号:22の47〜52位、CDR2:配列番号:22の70〜72位、CDR3:配列番号:22の109〜117位、
(iv)CDR1:配列番号:23の47〜58位、CDR2:配列番号:23の76〜78位、CDR3:配列番号:23の115〜123位、
(v)CDR1:配列番号:24の47〜58位、CDR2:配列番号:24の76〜78位、CDR3:配列番号:24の115〜123位、
(vi)CDR1:配列番号:25の47〜58位、CDR2:配列番号:25の76〜78位、CDR3:配列番号:25の115〜122位、
(vii)CDR1:配列番号:26の47〜58位、CDR2:配列番号:26の76〜78位、CDR3:配列番号:26の115〜123位、
(viii)CDR1:配列番号:27の47〜58位、CDR2:配列番号:27の76〜78位、CDR3:配列番号:27の115〜123位、および
(ix)CDR1:配列番号:28の47〜52位、CDR2:配列番号:28の70〜72位、CDR3:配列番号:28の109〜117位。
(i)VH:CDR1:配列番号:14の45〜52位、CDR2:配列番号:14の70〜77位、CDR3:配列番号:14の116〜125位、VL:CDR1:配列番号:21の49〜53位、CDR2:配列番号:21の71〜73位、CDR3:配列番号:21の110〜118位、
(ii)VH:CDR1:配列番号:15の45〜52位、CDR2:配列番号:15の70〜77位、CDR3:配列番号:15の116〜126位、VL:CDR1:配列番号:20の47〜58位、CDR2:配列番号:20の76〜78位、CDR3:配列番号:20の115〜123位、
(iii)VH:CDR1:配列番号:16の45〜52位、CDR2:配列番号:16の70〜77位、CDR3:配列番号:16の116〜124位、VL:CDR1:配列番号:22の47〜52位、CDR2:配列番号:22の70〜72位、CDR3:配列番号:22の109〜117位、
(iv)VH:CDR1:配列番号:18の44〜51位、CDR2:配列番号:18の69〜76位、CDR3:配列番号:18の115〜125位、VL:CDR1:配列番号:25の47〜58位、CDR2:配列番号:25の76〜78位、CDR3:配列番号:25の115〜122位、
(v)VH:CDR1:配列番号:17の45〜52位、CDR2:配列番号:17の70〜77位、CDR3:配列番号:17の116〜126位、VL:CDR1:配列番号:24の47〜58位、CDR2:配列番号:24の76〜78位、CDR3:配列番号:24の115〜123位、
(vi)VH:CDR1:配列番号:19の45〜53位、CDR2:配列番号:19の71〜78位、CDR3:配列番号:19の117〜128位、VL:CDR1:配列番号:23の47〜58位、CDR2:配列番号:23の76〜78位、CDR3:配列番号:23の115〜123位、
(vii)VH:CDR1:配列番号:19の45〜53位、CDR2:配列番号:19の71〜78位、CDR3:配列番号:19の117〜128位、VL:CDR1:配列番号:26の47〜58位、CDR2:配列番号:26の76〜78位、CDR3:配列番号:26の115〜123位、
(viii)VH:CDR1:配列番号:19の45〜53位、CDR2:配列番号:19の71〜78位、CDR3:配列番号:19の117〜128位、VL:CDR1:配列番号:27の47〜58位、CDR2:配列番号:27の76〜78位、CDR3:配列番号:27の115〜123位、および
(ix)VH:CDR1:配列番号:19の45〜53位、CDR2:配列番号:19の71〜78位、CDR3:配列番号:19の117〜128位、VL:CDR1:配列番号:28の47〜52位、CDR2:配列番号:28の70〜72位、CDR3:配列番号:28の109〜117位。
以下は、本発明の抗体の治療効果の基礎となる機構についての考察を提供するが、これはいかなる意味においても本発明への限定とみなされるべきではない。
ADCCは、本明細書で述べるエフェクター細胞、特にリンパ球の細胞死滅能力を表し、これは、好ましくは標的細胞が抗体によって印づけられることを必要とする。
CDCは、抗体によって指令され得るもう1つの細胞死滅方法である。IgMは補体活性化のために最も有効なアイソタイプである。IgG1およびIgG3も、どちらも古典的補体活性化経路によってCDCを指令するのに非常に有効である。好ましくは、このカスケードにおいて、抗原抗体複合体の形成は、IgG分子などの関与する抗体分子のCH2ドメイン上のごく近接する多数のC1q結合部位の露出を生じさせる(C1qは補体C1の3つのサブ成分の1つである)。好ましくは、これらの露出されたC1q結合部位は、それまでの低親和性C1q−IgG相互作用を高いアビディティの相互作用へと変換し、それが、一連の他の補体タンパク質を含む事象のカスケードを開始させ、エフェクター細胞化学走性/活性化物質C3aおよびC5aのタンパク質分解性放出を導く。好ましくは、補体カスケードは、細胞内へのおよび細胞から外への水と溶質の自由な通過を促進する細胞膜の細孔を作り出す、膜傷害性複合体の形成で終了する。
マウスモノクローナル抗体は、毒素または放射性同位体で標識した場合、ヒトにおいて治療用抗体として使用することができる。非標識マウス抗体は、反復適用した場合ヒトにおいて高度に免疫原性であり、治療効果の低下をもたらす。主たる免疫原性は重鎖定常領域によって媒介される。ヒトにおけるマウス抗体の免疫原性は、それぞれの抗体をキメラ化またはヒト化した場合、低減するまたは完全に回避することができる。キメラ抗体は、その異なる部分が異なる動物種に由来する抗体、例えばマウス抗体に由来する可変領域とヒト免疫グロブリン定常領域を有するものである。抗体のキメラ化は、マウス抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をヒト重鎖および軽鎖の定常領域と連結することによって達成される(例えばKraus et al.,in Methods in Molecular Biology series,Recombinant antibodies for cancer therapy ISBN−0−89603−918−8によって記述されている)。好ましい実施形態では、キメラ抗体は、ヒトκ軽鎖定常領域をマウス軽鎖可変領域に連結することによって作製される。同じく好ましい実施形態では、キメラ抗体は、ヒトλ軽鎖定常領域をマウス軽鎖可変領域に連結することによって作製できる。キメラ抗体の作製のための好ましい重鎖定常領域は、IgG1、IgG3およびIgG4である。キメラ抗体の作製のための他の好ましい重鎖定常領域は、IgG2、IgA、IgDおよびIgMである。
抗体は、主として、6つの重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)内に位置するアミノ酸残基を介して標的抗原と相互作用する。このため、CDR内のアミノ酸配列は、個々の抗体間でCDRの外側の配列よりも多様である。CDR配列は大部分の抗体−抗原相互作用に関与するので、異なる特性を有する異なる抗体からのフレームワーク配列に移植された、特定の天然に存在する抗体からのCDR配列を含む発現ベクターを構築することにより、特定の天然に存在する抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現することが可能である(例えばRiechmann,L.et al.(1998)Nature 332:323−327;Jones,P.et al.(1986)Nature 321:522−525;およびQueen,C.et al.(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:10029−10033参照)。そのようなフレームワーク配列は、生殖細胞系抗体遺伝子配列を含む公的DNAデータベースから入手することができる。これらの生殖細胞系配列は、B細胞の成熟の間にV(D)J連結によって形成される、完全に構築された可変遺伝子を含まないので、成熟抗体遺伝子配列とは異なる。生殖細胞系遺伝子配列はまた、高親和性二次レパートリー抗体の配列とも、可変領域全体にわたって均一に個別に異なる。
簡単に述べると、健常ドナーからの多形核細胞(PMN)、NK細胞、単球、単核細胞または他のエフェクター細胞を、Ficoll Hypaque密度勾配遠心分離、次いで混入赤血球の溶解によって精製することができる。洗浄したエフェクター細胞を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清または5%熱不活性化ヒト血清を添加したRPMIに懸濁し、CLDN18.2を発現する51Cr標識標的細胞と、エフェクター細胞対標的細胞の様々な比率で混合することができる。あるいは、標的細胞を蛍光増強リガンド(BATDA)で標識してもよい。死細胞から放出される増強リガンドを有するユウロピウムの高度蛍光キレートを蛍光光度計によって測定することができる。もう1つの選択的な技術は、ルシフェラーゼによる標的細胞のトランスフェクションを利用し得る。添加したルシファーイエローは、その後、生細胞によってのみ酸化され得る。次に精製抗CLDN18.2 IgGを様々な濃度で添加することができる。無関係なヒトIgGを陰性対照として使用できる。アッセイは、使用するエフェクター細胞型に依存して37℃で4〜20時間実施できる。培養上清中の51Cr放出またはEuTDAキレートの存在を測定することによって試料を細胞溶解に関して検定することができる。あるいは、ルシファーイエローの酸化から生じるルミネセンスは生細胞の評価尺度であり得る。
モノクローナル抗CLDN18.2抗体を、様々な公知の技術を用いてCDCを媒介するその能力に関して試験することができる。例えば、補体のための血清は、当業者に公知の方法で血液から入手できる。mAbのCDC活性を測定するために、種々の方法が使用できる。例えば51Cr放出を測定することができ、またはヨウ化プロピジウム(PI)排除アッセイを用いて膜透過性上昇を評価することができる。簡単に述べると、標的細胞を洗浄し、5×105/mlを様々な濃度のmAbと共に室温または37℃で10〜30分間インキュベートすることができる。次に血清または血漿を20%(v/v)の最終濃度まで添加し、細胞を37℃で20〜30分間インキュベートすることができる。各々の試料からのすべての細胞をFACSチューブ内のPI溶液に添加することができる。その後FACSArrayを使用してフローサイトメトリ分析によって直ちに混合物を分析することができる。
アポトーシスを開始させる能力に関して試験するため、モノクローナル抗CLDN18.2抗体を、例えばCLDN18.2陽性腫瘍細胞、例えばSNU−16、DAN−G、KATO−IIIまたはCLDN18.2トランスフェクト腫瘍細胞と共に37℃で約20時間インキュベートすることができる。細胞を採取し、Annexin−V結合緩衝液(BD biosciences)中で洗浄して、FITCまたはAPCと結合したAnnexin−V(BD biosciences)と共に暗所で15分間インキュベートすることができる。各々の試料からのすべての細胞をFACSチューブ内のPI溶液(PBS中10μg/ml)に添加し、直ちにフローサイトメトリによって評価することができる(上記のように)。あるいは、モノクローナル抗体による細胞増殖の一般的な阻害は市販のキットで検出できる。DELFIA Cell Proliferation Kit(Perkin−Elmer、カタログ番号AD0200)は、マイクロプレートにおける増殖中の細胞のDNA合成の間の5−ブロモ−2'−デオキシウリジン(BrdU)の組込みの測定に基づく非同位体免疫検定法である。組み込まれたBrdUは、ユウロピウム標識モノクローナル抗体を用いて検出される。抗体検出を可能にするため、Fix液を用いて細胞を固定し、DNA変性する。非結合抗体を洗い流し、DELFIA誘導剤を添加して標識抗体からユウロピウムイオンを溶液中に解離し、溶液中で前記イオンはDELFIA誘導剤の成分と高度蛍光キレートを形成する。検出において時間分解蛍光光度法を利用して、測定された蛍光は、各々のウェルの細胞におけるDNA合成に比例する。
CLDN18.2に結合するモノクローナル抗体はまた、CLDN18.2を発現する腫瘍細胞の増殖を制御するうえでのそれらの効果を測定するためにインビボモデルにおいて(例えばCLDN18.2を発現する細胞株、DAN−G、SNU−16もしくはKATO−III、またはトランスフェクション後にCLDN18.2を発現する細胞株、例えばHEK293を接種した異種移植腫瘍を担持する免疫不全マウスにおいて)試験することもできる。
進行した胃食道癌を有する入院患者におけるIMAB362の安全性および忍容性を評価する臨床ファーストインヒューマン単回投与多施設第I相オープンラベルi.v.注入用量漸増試験
IMAB362の最大耐量または最大適用可能単回用量(MTD)を決定し、IMAB362の安全性、忍容性および有害事象プロフィールを検討し、IMAB362の単回漸増用量の薬物動態プロフィールを決定し、IMAB362の単回投与適用の免疫原性を決定し、および進行した胃食道(GE)癌を有する患者におけるIMAB362の潜在的抗腫瘍活性を決定するために、IMAB362に関するヒトでの臨床ファーストインヒューマン単回投与多施設第I相オープンラベルi.v.注入用量漸増試験を実施した。
・組織学検査によって証明された進行胃食道癌の転移性、抗療性または再発性疾患
・免疫組織化学によって確認されたCLDN18.2発現またはCLDN18.2発現の判定に適した腫瘍の組織試料が入手できること
・フルオロピリミジン、白金化合物および/またはエピルビシン、および−臨床的に適切な場合は−ドセタキセルを含む事前の標準化学療法
・RECIST基準(治験登録前6週間以内のコンピュータ断層撮影(CT)スキャンまたは磁気共鳴断層撮影(MRT))による疾患の少なくとも1つの測定可能な部位
・年齢18歳以上
・試験の通知後の書面によるインフォームドコンセント
・ECOGパフォーマンスステータス(PS)0〜1またはカルノフスキー指数70〜100%
・平均余命>3ヶ月
・血小板数≧100,000/mm3
・ヘモグロビン≧10g/dl
・INR<1.5
・ビリルビン正常
・ASTおよびALT<正常値の上限(ULN)の2.5倍(肝転移が存在する場合はULNの5倍)
・クレアチニン<1.5×ULN
・妊娠の潜在的可能性を有する女性(登録前2年未満に最終月経)に関して:基線時に妊娠検査(β−HCG)陰性および試験薬の注入後8週間、2つの極めて有効な避妊方法を使用すること
・男性患者は試験薬の注入後8週間、一般に認められている避妊方法を使用しなければならない。
・妊娠または母乳栄養
・ヒト化およびキメラ抗体を含む、モノクローナル抗体に対する事前のアレルギー反応または不耐性
・本試験への事前の登録
・事前の抗腫瘍化学療法または放射線療法から3週間未満
・本試験と同時または本試験前4週間以内の他の試験薬または装置
・他の併用抗癌剤または療法
・ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体についての陽性検査歴
・既知の肝炎
・以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重篤な疾病:
−非経口抗生物質を必要とする進行中または活動性の感染
−症候性うっ血性心不全
−不安定狭心症
−制御されていない高血圧
−臨床的に重要な不整脈
−過去6ヶ月以内の心筋梗塞
−過去4週間以内の胃出血
−症候性消化性潰瘍
−脳転移の臨床症状または確認された転移
−試験へのコンプライアンスを不可能にする精神疾病または社会的状況
・ビタミンKアンタゴニスト(例えばクマジン)と抗凝固薬の同時投与
・治療用量のヘパリン(予防用量は許容される)の同時投与。
IMAB362は安全であり、良好に耐容されることが認められた。
薬剤濃度の測定のために、すべての患者のIMAB362血清レベルを試験薬の注入の直前、注入の終了時、注入の終了後3、8、12および24時間目ならびに3日目(V3)、5日目(V4)、8日目(V5)、15日目(V6)および29日目(V7)に測定した。
潜在的抗腫瘍活性の評価のための主要測定項目は、IMAB362注入後2〜5週間目(V6/V7)のRECIST(バージョン1.0)分類による腫瘍状態であった。すべての患者がプロトコルに従って試験を完了したので、評価はもっぱらV7、すなわち薬剤注入後4〜5週間目に実施した。すべての患者をCTによって評価した。
この治験は、IMAB362の単回静脈内注入および4週間の治療なしフォローアップ期間に関するファーストインヒューマン第I相、多施設、非無作為化、患者間単回用量漸増、オープンラベル臨床試験として設計された。
薬剤の効力
この第I相臨床試験のために実施したインビトロ分析の目的には、(i)患者の血液中に存在するエフェクター細胞がIMAB362依存性ADCCを誘導することができるかどうか、(ii)患者の補体系がIMAB362依存性CDCを誘導することができるかどうか、ならびに(iii)ADCCおよびCDCを誘導するIMAB362の能力が患者における投与後に変化するかどうかの分析が含まれた。
種々のインビトロアッセイのために、IMAB362の注入前ならびにIMAB362抗体投与の1、7、14および28〜32日後に患者血清試料を採取した(表7)。これらを、CDCにおけるIMAB362抗体および補体の供給源としてまたは血清ADCCアッセイにおける抗体源として使用した。患者の注入前血清を「IMAB362なし」の陰性対照として使用し、およびIMAB362濃度を0.5μg/mlに調整する患者血清試料の希釈のために使用した。新鮮血液試料を注入の14日後(患者0203については7日後)に採取し、ADCCアッセイのためのエフェクター細胞の供給源として使用した。
・CLDN18.2陽性標的細胞:一過性にルシフェラーゼをトランスフェクトしたNUGC4−10cH11E10胃癌細胞
・陽性対照エフェクター細胞:健常ドナーから得たPBMC(凍結N2ストックロットID:276−SMS−09−00706、4e7c/バイアル、MNZ、08.07.07.SJA)
・機能的対照抗体:段階希釈液中のIMAB362(0.4ng/ml〜126.5μg/ml)
・アッセイ陰性対照抗体:アイソタイプ対照(リツキシマブ、126.5μg/ml)。
・CLDN18.2陽性標的細胞:安定にトランスフェクトしたCHO−K1 p740 luci #2A5細胞。
・アッセイ陽性対照:健常ドナーからのヒト血清プール中で調製し、31.6ng/ml〜10.0μg/mlの範囲の最終濃度にしたIMAB362段階希釈液(1:3.16)。
・機能的対照抗体:各患者の注入前血清試料中で0.5μg/mlの最終アッセイ濃度に調整したIMAB362。
・アッセイ陰性対照抗体:ヒト血清プール中で希釈したアイソタイプ対照抗体(リツキシマブ)。
・CLDN18.2陽性標的細胞:安定にルシフェラーゼをトランスフェクトしたNUGC−4 10CH11 luci eGFP#2胃癌細胞。
・エフェクター細胞:健常ドナーからのPBMC(新鮮軟膜)。
・機能的対照抗体:ヒト血清プール中でスパイクしたIMAB362段階希釈液(0.26ng/ml〜200.0μg/ml)。
・試料陽性対照:IMAB362(200.0μg/ml)(この設定でのIMAB362についてのEC80〜100である)でスパイクした患者の注入前血清試料。
・アッセイ陰性対照抗体:ヒト血清プール中のアイソタイプ対照抗体(リツキシマブ)。
・CLDN18.2陽性標的細胞:安定にトランスフェクトしたCHO−K1 p740 luci #2A5細胞。
・機能的対照抗体:健常ドナーからのヒト血清プール中で調製し、31.6ng/ml〜10.0μg/mlの範囲の最終濃度にしたIMAB362段階希釈液(1:3.16)。
・試料陽性対照:IMAB362(10.0μg/ml)(インビトロCDC−EC90〜100濃度)でそれぞれスパイクした注入前患者血清試料。
・アッセイ陰性対照抗体:ヒト血清プール中で希釈したアイソタイプ対照抗体。
ADCCを媒介する患者のPBMCの能力
CLDN18.2を発現する腫瘍細胞を溶解する患者免疫細胞の能力を分析するために、内因性にCLDN18.2を発現するNUGC−4胃癌細胞を漸増濃度のIMAB362と共におよび患者のPBMCと共にインキュベートした。健常ドナーからのPBMCに関するアッセイを機能的対照として含めた。
血清中に存在するIMAB362と相互作用して、CDCを誘導する患者補体の能力を試験した。注入前血清試料を新鮮0.5μg/ml IMAB362でスパイクし、CDC活性を、ヒト血清プール中でスパイクした同じ抗体濃度と比較した。血清/抗体試料をCHO−K1 p740 luci #2A5細胞と共にインキュベートし、80分後にルシフェラーゼ活性を測定することによって溶解を判定した。
次に、患者においてその循環期間中を通して、i.v.投与したIMAB362と相互作用する患者血清の能力を、CDCアッセイにおけるIMAB362投与後種々の時点で採取した血清試料をCLDN18.2陽性CHO−K1標的細胞に関して試験することによって検討した。血清試料は、補体を含む患者特異的可溶性エフェクターならびにIMAB362のための供給源であった。血清試料中のIMAB362濃度をELISAによって測定し(vivoScience)(表8)、各患者の対応する注入前血清を希釈剤として使用して、0.5μg/ml(IMAB362の平均EC50)の最終IMAB362濃度に調整した。IMAB362濃度は治療用量および採血の時点に依存して異なるので、試料についての希釈係数は患者間で大きく異なり、4.6倍から688倍の範囲であった。健常ドナー(HSC)からの血清プールを対照として使用した(図4)。
mABのADCC活性はヒト血清の存在下で損なわれ得る。ADCC活性への患者血清の影響を検討した。このために、IMAB362投与の7、14および28〜32日後に採取した、したがって患者の補体因子プラス循環中のi.v.投与したIMAB362に相当する、各患者の血清を使用した。すべての患者血清試料を25%(v/v)の最終血清中濃度に希釈し、各患者のアッセイ試料中の残存するIMAB362濃度を計算した(表8)。このADCCアッセイでは、1名の健常ドナーからのPBMCをエフェクターとして使用し、NUGC−4細胞を標的細胞として使用した(E:T比=40:1)。比較可能性を確保するために、全患者に関するすべてのアッセイを同じ条件、標的細胞およびドナーPBMCを使用して単一実験で並行して実施した。機能的アッセイ対照として、健常ヒト血清プールをIMAB362(200.0μg/ml)でスパイクした。付加的な陽性対照として、個々の患者の注入前血清試料を200.0μg/ml IMAB362(この系におけるIMAB362についてのインビトロEC80〜100に相当する)でスパイクした。
種々の用量群の患者からの血清におけるIMAB362のCDC能力の動態を測定するために、IMAB362投与の1、7、14および28日後に血清試料を採取した。
GECを有する患者は、IMAB362と連動してCLDN18.2を発現する標的細胞のADCCおよびCDCの両方を誘導するその能力を損なわれないと思われる。注目すべき点として、ADCCおよびCDCにおいて見られた最大特異的溶解ならびにADCCに関して測定されたEC50は患者0204に関して最も高く、この患者は最も著明な臨床および血清腫瘍抗原応答を有していた。
サイトカイン
サイトカインの血清レベルは患者の免疫状態の指標としての役割を果たし得る。この臨床試験において、サイトカインを分析することの目的は、主として安全性モニタリングを支持するためであった。本発明者らは、潜在的なバイオマーカー候補物を定義するという見地からこの補助分析の範囲内でサイトカインを検討した。
全患者のサイトカイン血清レベルを1日目、3日目および5日目に測定した。各サイトカインについての基準範囲を示す。検出限界より下または上の値を、計算のためにそれぞれの検出限界に設定した。
胃または下部食道の進行した腺癌を有する患者におけるIMAB362の複数回投与の効果と安全性を評価する国際的多施設オープンラベル第IIa相複数回投与試験
胃または下部食道の進行した腺癌を有する患者におけるIMAB362の複数回投与の効果と安全性を検討するために、国際的多施設オープンラベル第IIa相複数回投与試験を実施した。この試験の主要目的は、RECISTによる寛解率(CR、PR)を検討することであった。この試験の副次的目的は次のとおりであった:IMAB362の複数回投与のCTCAE v3.0による有害事象の頻度および重症度ならびに耐用性、進行のない生存期間(PFS):1回目の注入の開始から最初に観察された疾患進行の日または何らかの原因による死亡の日(いずれか最初に発生した方)までの時間、ヒト抗キメラ抗体の分析による免疫原性、生活の質、臨床的利益(RECISTによるCR、PRおよびSD)、ならびに血清レベルによるIMAB362の薬物動態。
・組織学検査によって証明された胃または下部食道の進行した腺癌の転移性、抗療性または再発性疾患
・腫瘍細胞の少なくとも50%が少なくとも2+(スケールで0から3+)の染色強度を有するパラフィン包埋腫瘍組織試料における免疫組織化学によって確認されたCLDN18.2発現
・RECIST基準(2回目の来院前2週間以内のCTスキャンまたはMRI)による疾患の少なくとも1つの測定可能な部位
・年齢≧18歳
・書面によるインフォームドコンセント
・ECOGパフォーマンスステータス(PS)0〜1またはカルノフスキー指数70〜100%
・平均余命>3ヶ月
・血小板数≧100,000/mm3
・ヘモグロビン≧10g/dl
・ビリルビン正常
・ASTおよびALT<正常値の上限(ULN)の2.5倍(肝転移が存在する場合はULNの5倍)
・クレアチニン<1.5×ULN
・妊娠の潜在的可能性を有する女性(登録前2年未満に最終月経)に関して:基線時に妊娠検査(β−HCG)陰性および治療期間中と試験薬の最後の注入後8週間、2つの極めて有効な避妊方法を使用すること
・性的パートナーが妊娠の可能性がある女性である男性患者は、治療期間中と試験薬の最後の注入後8週間、一般に認められている避妊方法を使用しなければならない。
・妊娠または母乳栄養
・ヒト化またはキメラ抗体を含む、モノクローナル抗体に対する事前の重篤なアレルギー反応または不耐性
・事前の抗腫瘍化学療法または放射線療法から3週間未満
・本試験と同時または本試験前4週間以内の他の試験薬または装置
・他の併用抗癌療法(試験治療下の適応症のためではない)
・既知のHIV感染または既知の活動性肝炎(A型、B型、C型)
・ビタミンKアンタゴニスト(例えばクマジン、マルクマール)と抗凝固薬の併用
・治療用量のヘパリン(予防用量は許容される)
・以下のいずれかを含むがこれらに限定されない、制御されていない疾病:
−非経口抗生物質を必要とする進行中または活動性の感染
−症候性うっ血性心不全
−不安定狭心症
−制御されていない高血圧
−臨床的に重要な不整脈
−過去6ヶ月以内の心筋梗塞
−過去4週間以内の胃出血
−症候性消化性潰瘍
−脳転移の臨床症状
・試験へのコンプライアンスを不可能にする精神疾病または社会的状況。
コホート1:300mg/m2
コホート2:600mg/m2
コホート3:600mg/m2
(1名の患者は食道癌と胃癌を有していた;数名の患者は胃の異なる部分を侵す胃癌を有していた)
試験薬の注入は試験施設において試験者によって投与され、患者は少なくとも24時間および最長72時間まで観察のために病院に留まらなければならなかったため、試験プロトコルへの全体的コンプライアンスは確保された。適格被験者の用量コホートへの割り当ては、試験プロトコルによって規定されたように正確に実施された(DSMBによって管理された)。スクリーニング来院の1回目の日から最後の試験日までの時間と定義された試験期間は、最短18日から最長355日までの範囲であった。平均試験期間は106日であった。16名の患者は、9回目の標的来院前に早期に試験を終了した。
IMAB362の反復投与適用のための予備薬剤濃度データは、それぞれ300mg/m2および600mg/m2 IMAB362を投与された、1番目のコホートの4名の患者および2番目と3番目のコホートの34名の患者に関して入手可能である。
300mg/m2の反復投与で治療された4名の患者(コホート1)および600mg/m2の反復投与で治療された30名までの患者(1回目の注入30名、5回目の注入12名)(コホート2と3を合わせて)の血清中のIMAB362の平均±sd濃度(μg/ml)
蓄積率を決定するために、6、7、8および9.x(応答者治療)回目の来院前と2回目の注入(5回目の来院)前のIMAB362濃度比を計算した。
完全分析セット(FAS):
試験薬を少なくとも1回摂取し、治療後の効果データが入手可能であったすべての被験者が含まれた。
n.a.−データがまだ入手可能でない;n.d.検出不能。*−事象が2012年11月まで起こらなかったため検査したかまたは現時点で正確な日付が不明である。フォローアップの最後の日付を各症例において使用した。#−腫瘍マーカーはカットオフ値を下回る。そのため本文中では計数されていない。
PP集団は、重要なプロトコルの逸脱なしに治療期間(9回目の来院まで)を完了したすべての患者を包含した。
n.a.−データがまだ入手可能でない;n.d.検出不能。*−事象が2012年11月まで起こらなかったため打ち切られかまたは現時点で正確な日付が不明である。フォローアップの最後の日を各症例において使用した。#−腫瘍マーカーはカットオフ値を下回る。そのため本文中では計数されていない。
この治験は、3つのコホートによる第IIa相、多施設、非無作為化、患者間複数回投与用量漸増、オープンラベル臨床試験として設計された。この臨床試験に適格な患者は、標準的な治療に抗療性であるかまたは広く認められている療法を受けていないことが要求された。
IMAB362誘発性悪心/嘔吐
IMAB362はNCI−CTCグレード3までの悪心/嘔吐を誘発することが認められた。その症候学は以下のように説明することができる:(i)非用量依存性、(ii)主として注入から5分以内の、急性発症が注入の終了後も持続することがある、(iii)上胃部痙攣、過流涎から始まる、(iv)嘔吐は前徴なしに始まり得る、(v)全胃切除術を受けた患者ではまれである、(vi)反応は最初の注入時に発現し、一方症状はサイクルごとに増大する。
・NK−1 RA:例えばアプレピタント/Emend(150mg IV)
・5−HT3 RA:例えばパロノセトロン(0.25mg IV)、オンダンセトロン/Zofran(8mg IV)、グラニセトロン(3mg IV)
・ブチルスコポラミン/buscopan
・プロトンポンプ阻害剤:パントプラゾール/Pantozol
Claims (33)
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体を患者に投与することを含む、癌疾患を治療または予防する方法であって、前記抗体を少なくとも40μg/mlの血清レベルを提供するように投与する方法。
- 提供される前記血清レベルが40μg/mlから700μg/mlの間である、請求項1に記載の方法。
- 前記血清レベルが少なくとも7日間提供される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも300mg/m2の抗体の用量を投与することを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体を患者に投与することを含む、癌疾患を治療または予防する方法であって、前記抗体を少なくとも300mg/m2の用量で投与する方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体を患者に投与することを含む、癌疾患を治療または予防する方法であって、前記患者の癌細胞の少なくとも50%がCLDN18.2陽性であり、および/または前記患者の癌細胞の少なくとも40%がCLDN18.2の表面発現に関して陽性である、癌疾患を治療または予防する方法。
- 前記癌疾患の治療が安定な疾患の達成をもたらす、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 癌患者において安定な疾患を達成する方法であって、CLDN18.2に結合する能力を有する抗体を前記患者に投与することを含む方法。
- 安定な疾患が少なくとも2ヶ月間達成される、請求項7または8に記載の方法。
- 前記抗体を単回投与または複数回投与で投与する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体を患者に投与することを含む、癌疾患を治療または予防する方法であって、前記抗体を複数回投与で投与する方法。
- 前記抗体を少なくとも3回投与で投与する、請求項10または11に記載の方法。
- 前記抗体の前記投与を少なくとも7日間の時間間隔をおいて行う、請求項10から12のいずれか一項に記載の方法。
- 制吐薬、鎮痙薬、副交感神経遮断薬および胃粘膜を保護する作用物質から成る群より選択される1つまたはそれ以上を投与することをさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体、ならびに制吐薬、鎮痙薬、副交感神経遮断薬および胃粘膜を保護する作用物質から成る群より選択される1つまたはそれ以上を患者に投与することを含む、癌疾患を治療または予防する方法。
- 前記方法が、アプレピタント(例えばEmend)などのニューロキニン1(NK1)受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン(例えばZofran)、グラニセトロン(例えばKytril、Sancuso)もしくはパロノセトロン(例えばAloxi)などの5−HT3受容体アンタゴニストまたはこれらの2もしくはそれ以上の組合せ、ブチルスコポラミン(例えばBuscopan)などの鎮痙薬、およびパントプラゾール(例えばPantozol)などのプロトンポンプ阻害剤を前記患者に投与することを含む、請求項14または15に記載の方法。
- 前記抗体をi.v.注入によって投与する、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記i.v.注入が1から4時間にわたる、請求項17に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体を投与することを含む癌疾患の治療または予防に対する癌患者の応答性を判定する方法であって、前記患者において1またはそれ以上のマーカーの血中レベルを測定する工程を含み、前記1またはそれ以上のマーカーが、CA 125、CA 15−3、CA 19−9、CEA、IL−2、IL−15、IL−6、IFNγおよびTNFαから成る群より選択される、癌患者の応答性を判定する方法。
- 前記レベルを血液、血漿または血清中で測定する、請求項19に記載の方法。
- 前記1またはそれ以上のマーカーが、CA 125、CA 15−3、CA 19−9、CEA、IL−2、IL−15、IFNγおよびTNFαから成る群より選択され、前記抗体の投与後の前記マーカーの少なくとも1つのレベルの低下が、前記患者が癌疾患の治療または予防に対して応答性であることを示す、請求項19または20に記載の方法。
- 前記マーカーがIL−6であり、前記抗体の投与後の前記マーカーのレベルの上昇が、前記患者が癌疾患の治療または予防に対して応答性であることを示す、請求項19または20に記載の方法。
- 癌患者が、CLDN18.2に結合する能力を有する抗体を投与することを含む癌疾患の治療または予防に適しているかどうかを判定する方法であって、CLDN18.2陽性癌細胞のパーセンテージを測定する工程を含む方法。
- 少なくとも50%のCLDN18.2陽性癌細胞のレベルが、前記患者が癌疾患の治療または予防に適していることを示す、請求項23に記載の方法。
- CLDN18.2の表面発現に関して陽性である少なくとも50%の癌細胞のレベルが、前記患者が癌疾患の治療または予防に適していることを示す、請求項23または24に記載の方法。
- 前記抗体が、補体依存性細胞傷害(CDC)媒介性溶解、抗体依存性細胞傷害(ADCC)媒介性溶解、アポトーシスの誘導および増殖の阻害の1つまたはそれ以上による細胞死を媒介する、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、(i)アクセッション番号DSM ACC2737、DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740、DSM ACC2741、DSM ACC2742、DSM ACC2743、DSM ACC2745、DSM ACC2746、DSM ACC2747、DSM ACC2748、DSM ACC2808、DSM ACC2809またはDSM ACC2810の下で寄託されたクローンによって産生されるおよび/または前記クローンから入手可能な抗体、(ii)(i)に含まれる前記抗体のキメラ化またはヒト化形態である抗体、(iii)(i)に含まれる前記抗体の特異性を有する抗体、ならびに(iv)(i)に含まれる前記抗体の抗原結合部分または抗原結合部位、特に可変領域を含有し、および好ましくは(i)に含まれる前記抗体の特異性を有する抗体から成る群より選択される抗体である、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が胃食道癌である、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、転移性、抗療性または再発性の進行した胃食道癌である、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ピリミジン類似体、白金化合物、エピルビシン、ドセタキセルおよび抗腫瘍薬治療のための解毒剤から成る群より選択される少なくとも1つの薬剤による事前治療を受けたことがある、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、0から1の間のECOGパフォーマンスステータスおよび/または70から100%の間のカルノフスキー指数を有する、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がヒト患者である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2が配列番号:1に従うアミノ酸配列を有する、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
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