JP7117795B2 - 抗クローディン18.2抗体およびその使用 - Google Patents
抗クローディン18.2抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Description
クローディンは、密接な細胞間結合の重要な構成成分を形成するタンパク質のファミリーである。それらは、細胞の間の分子の流れを制御する傍細胞障壁を確立する。タンパク質は、細胞質にN末端およびC末端を有する。異なるクローディンは、異なる組織で発現し、それらの機能の変化は、それぞれの組織のがんの形成に関連付けられている。クローディン-1は結腸がんにおいて発現し、クローディン-18は胃がんにおいて発現し、クローディン-10は肝細胞癌において発現する。
野生型クローディン18.2および一般的な突然変異体のM149Lの両方に高い親和性を有する抗クローディン18.2抗体が、本明細書において発見される。したがって、このような抗体は、野生型およびM149L突然変異体のクローディン18.2タンパク質の両方を標的にする能力がある固有の利点を有する。この利点は、かなりの部分のがん患者が、この一般的な突然変異を保有するので、重要である。また、本開示の抗体は、他のクローディン18のアイソフォームである、クローディン18.1に結合せず、したがって非常に選択的である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその断片であって、さらに、前記野生型CLDN18.2タンパク質に対する親和性の少なくとも約1%である親和性で、前記CLDN18.2タンパク質のM149L突然変異体と結合し、さらに、前記野生型CLDN18.2タンパク質に対する親和性の約1%を超える親和性では、ヒト野生型クローディン18.1(CLDN18.1)タンパク質と結合しない、抗体またはその断片。
(項目2)
前記CLDN18.1タンパク質と結合しない、項目1に記載の抗体またはその断片。
(項目3)
前記野生型CLDN18.2タンパク質に対する親和性の少なくとも10%である親和性で、前記CLDN18.2のM149L突然変異体と結合する、項目1または2に記載の抗体またはその断片。
(項目4)
前記親和性が、細胞膜上で発現するクローディンタンパク質を用いてin vitroで測定される、いずれかの先行する項目に記載の抗体またはその断片。
(項目5)
野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片と前記野生型CLDN18.2タンパク質との間の結合に、前記野生型CLDN18.2タンパク質の、
Y46、G48、L49、W50、C53、V54、R55、E56およびS58からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基;ならびに
Y169およびG172からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基
を含むアミノ酸残基が関与する、抗体またはその断片。
(項目6)
前記結合に、前記CLDN18.2タンパク質のW30がさらに関与する、項目5に記載の抗体またはその断片。
(項目7)
前記結合に、前記野生型CLDN18.2タンパク質の、
W30;
G48、L49、W50、C53、V54、R55およびE56からなる群から選択される2つまたはそれよりも多くのアミノ酸残基;ならびに
Y169およびG172からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基
を含むアミノ酸残基が関与する、項目5または6に記載の抗体またはその断片。
(項目8)
前記結合に、前記野生型CLDN18.2タンパク質のW30、G48、L49、W50、C53、E56およびY169を含むアミノ酸残基が関与する、項目7に記載の抗体またはその断片。
(項目9)
前記結合に、少なくともY46またはS58が関与する、項目5から8のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
(項目10)
前記結合が、D28、Q33、N38、V43、G59およびV79を含まない、項目5から9のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
(項目11)
前記野生型CLDN18.2タンパク質に対する親和性の少なくとも約1%である親和性で、前記CLDN18.2タンパク質のM149L突然変異体とさらに結合する、項目5から10のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
(項目12)
前記野生型CLDN18.2タンパク質に対する親和性の約1%を超える親和性で、ヒト野生型クローディン18.1(CLDN18.1)タンパク質と結合しない、項目11に記載の抗体またはその断片。
(項目13)
野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が、軽鎖相補性決定領域CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域、ならびに重鎖相補性決定領域CDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDRL1が、配列番号208~226の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または1つ、2つもしくは3つのアミノ酸付加、欠失、アミノ酸置換によって配列番号208~226のいずれか1つから誘導されたアミノ酸配列を含み;
前記CDRL2が、配列番号227~233の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはアミノ酸付加、欠失、アミノ酸置換によって配列番号227~233のいずれか1つから誘導されたアミノ酸配列を含み;
前記CDRL3が、配列番号3、8、13、19および42~58の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または1つ、2つもしくは3つのアミノ酸付加、欠失、アミノ酸置換によって配列番号3、8、13、19および42~58のいずれか1つから誘導されたアミノ酸配列を含み;
前記CDRH1が、配列番号234~254の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または1つ、2つもしくは3つのアミノ酸付加、欠失、アミノ酸置換によって配列番号234~254のいずれか1つから誘導されたアミノ酸配列を含み;
前記CDRH2が、配列番号255~280の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または1つ、2つもしくは3つのアミノ酸付加、欠失、アミノ酸置換によって配列番号255~280のいずれか1つから誘導されたアミノ酸配列を含み;
前記CDRH3が、配列番号281~303の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または1つ、2つもしくは3つのアミノ酸付加、欠失、アミノ酸置換によって配列番号281~303のいずれか1つから誘導されたアミノ酸配列を含む、
抗体またはその断片。
(項目14)
前記CDRL1が、配列番号208~226、304~305および308~309の群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記CDRL2が、配列番号227~233の群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記CDRL3が、配列番号3、8、13、19、20および42~58の群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記CDRH1が、配列番号234~254の群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記CDRH2が、配列番号255~280、306、310および311の群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記CDRH3が、配列番号281~303、307および312~314の群から選択されるアミノ酸配列を含む、
項目13に記載の抗体またはその断片。
(項目15)
前記CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、表A’の組合せ1~33、あるいはCDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3の1つまたは複数が、それぞれ、1つ、2つもしくは3つのアミノ酸付加、欠失、保存的アミノ酸置換またはそれらの組合せを含む組合せ1~33のそれぞれから選択される、項目13に記載の抗体またはその断片。
(項目16)
前記CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、表A’の組合せ1~33から選択される、項目15に記載の抗体またはその断片。
(項目17)
野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が、軽鎖相補性決定領域CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域、ならびに重鎖相補性決定領域CDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDRL1が、配列番号210、304もしくは305のアミノ酸配列、または配列番号210、304もしくは305からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRL2が、配列番号227のアミノ酸配列、または配列番号227からの1つもしくは2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRL3が、配列番号3、19もしくは20のアミノ酸配列、または配列番号3、19もしくは20からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH1が、配列番号253のアミノ酸配列、または配列番号253からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH2が、配列番号278もしくは306のアミノ酸配列、または配列番号278もしくは306からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH3が、配列番号303もしくは307のアミノ酸配列、または配列番号303もしくは307からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、
抗体またはその断片。
(項目18)
抗体またはその断片であって、
CDRL1が、配列番号210、304または305のアミノ酸配列を含み、
CDRL2が、配列番号227のアミノ酸配列を含み、
CDRL3が、配列番号3、19または20のアミノ酸配列を含み、
CDRH1が、配列番号253のアミノ酸配列を含み、
CDRH2が、配列番号278または306のアミノ酸配列を含み、
CDRH3が、配列番号303または307のアミノ酸配列を含む、
抗体またはその断片。
(項目19)
配列番号141、192~195および206~207からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号141、192~195および206~207からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む軽鎖可変領域を含む、項目18に記載の抗体またはその断片。
(項目20)
配列番号171、188~191および205からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号171、188~191および205からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む重鎖可変領域を含む、項目18または19に記載の抗体またはその断片。
(項目21)
前記CDRL1が、配列番号304のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL2が、配列番号227のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL3が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH1が、配列番号253のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH2が、配列番号306のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH3が、配列番号307のアミノ酸配列を含む、
項目17に記載の抗体またはその断片。
(項目22)
配列番号206のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号205のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目21に記載の抗体またはその断片。
(項目23)
野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が、軽鎖相補性決定領域CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域、ならびに重鎖相補性決定領域CDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDRL1が、配列番号210、304もしくは305のアミノ酸配列、または配列番号210、304もしくは305からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRL2が、配列番号229のアミノ酸配列、または配列番号229からの1つもしくは2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRL3が、配列番号8のアミノ酸配列、または配列番号8からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH1が、配列番号242のアミノ酸配列、または配列番号242からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH2が、配列番号263のアミノ酸配列、または配列番号263からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH3が、配列番号289のアミノ酸配列、または配列番号289からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、
抗体またはその断片。
(項目24)
前記CDRL1が、配列番号210、304または305のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL2が、配列番号229のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL3が、配列番号8のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH1が、配列番号242のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH2が、配列番号263のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH3が、配列番号289のアミノ酸配列を含む、
23に記載の抗体またはその断片。
(項目25)
配列番号124、185~187および203~204からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号124、185~187および203~204からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む軽鎖可変領域を含む、項目24に記載の抗体またはその断片。
(項目26)
配列番号153および181~184からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号153および181~184からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む重鎖可変領域を含む、項目24または25に記載の抗体またはその断片。
(項目27)
前記CDRL1が、配列番号304のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL2が、配列番号229のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL3が、配列番号8のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH1が、配列番号242のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH2が、配列番号263のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH3が、配列番号289のアミノ酸配列を含む、
項目23に記載の抗体またはその断片。
(項目28)
配列番号203のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号181のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目27に記載の抗体またはその断片。
(項目29)
野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が、軽鎖相補性決定領域CDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む軽鎖可変領域、ならびに重鎖相補性決定領域CDRH1、CDRH2およびCDRH3を含む重鎖可変領域を含み、
前記CDRL1が、配列番号216、308もしくは309のアミノ酸配列、または配列番号216、308もしくは309からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRL2が、配列番号227のアミノ酸配列、または配列番号227からの1つもしくは2つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRL3が、配列番号13のアミノ酸配列、または配列番号13からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH1が、配列番号246のアミノ酸配列、または配列番号246からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH2が、配列番号268、310もしくは311のアミノ酸配列、または配列番号268、310もしくは311からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記CDRH3が、配列番号294、312、313もしくは314のアミノ酸配列、または配列番号294、312、313もしくは314からの1つ、2つもしくは3つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含む、
抗体またはその断片。
(項目30)
前記CDRL1が、配列番号216、308または309のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL2が、配列番号227のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL3が、配列番号13のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH1が、配列番号246のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH2が、配列番号268、310または311のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH3が、配列番号294、312、313または314のアミノ酸配列を含む、
29に記載の抗体またはその断片。
(項目31)
配列番号129、178~180および201~202からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号129、178~180および201~202からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む軽鎖可変領域を含む、項目30に記載の抗体またはその断片。
(項目32)
配列番号159、175~177および196~200からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号159、175~177および196~200からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む重鎖可変領域を含む、項目30または31に記載の抗体またはその断片。
(項目33)
前記CDRL1が、配列番号309のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL2が、配列番号227のアミノ酸配列を含み、
前記CDRL3が、配列番号13のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH1が、配列番号246のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH2が、配列番号311のアミノ酸配列を含み、
前記CDRH3が、配列番号294のアミノ酸配列を含む、
項目29に記載の抗体またはその断片。
(項目34)
配列番号202のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号197のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目33に記載の抗体またはその断片。
(項目35)
第2の標的タンパク質に対する結合特異性をさらに有する、項目1から34のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
(項目36)
前記第2の標的タンパク質が、CD3、CD47、PD1、PD-L1、LAG3、TIM3、CTLA4、VISTA、CSFR1、A2AR、CD73、CD39、CD40、CEA、HER2、CMET、4-1BB、OX40、SIRPA CD16、CD28、ICOS、CTLA4、BTLA、TIGIT、HVEM、CD27、VEGFRおよびVEGFからなる群から選択される、項目35に記載の抗体またはその断片。
(項目37)
項目1から36のいずれか一項に記載の抗体またはその断片および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
(項目38)
項目1から36のいずれか一項に記載の抗体またはその断片をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含む、単離された細胞。
(項目39)
それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、項目1から36のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目40)
前記がんが、膀胱がん、肝臓がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、白血病、リンパ腫、膵臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、尿道がん、頭頸部がん、消化器がん、胃がん、食道がん、卵巣がん、腎臓がん、黒色腫、前立腺がんおよび甲状腺がんからなる群から選択される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記がんが胃がんである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記患者が、CLDN18.2タンパク質のM149L突然変異体を有する、項目40に記載の方法。
(項目43)
試料中のCLDN18.2タンパク質の発現を検出する方法であって、前記試料を、項目1から36のいずれか一項に記載の抗体またはその断片がCLDN18.2タンパク質と結合する条件下で、前記抗体またはその断片と接触させるステップ、および前記試料中のCLDN18.2タンパク質の発現を示す結合を検出するステップを含む、方法。
(項目44)
抗CLDN18.2抗体を含む治療に適切な患者を識別する方法であって、前記患者から単離された試料中のCLDN18.2の発現を検出するステップを含み、前記検出が、項目1から36のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を使用する、方法。
(項目45)
項目1から36のいずれか一項に記載の抗体またはその断片とコンジュゲートされた細胞毒性薬を含む、抗体-薬物コンジュゲート。
(項目46)
それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、
(a)細胞を、in vitroで、項目1から36のいずれか一項に記載の抗体またはその断片で処理するステップ、および
(b)前記患者に前記処理された細胞を投与するステップ
を含む、方法。
(項目47)
ステップ(a)の前に、個体から前記細胞を単離するステップをさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記細胞が、前記患者から単離される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記細胞が、前記患者とは異なるドナー個体から単離される、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記細胞がT細胞である、項目46から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記T細胞が、腫瘍浸潤性Tリンパ球、CD4+T細胞、CD8+T細胞またはそれらの組合せである、項目50に記載の方法。
定義
「1つの(a)」または「1つの(an)」実体という用語は、1つまたは複数のその実体を指すことに留意すべきであり、例えば、「1つの抗体(an antibody)」は、1つまたは複数の抗体を表すとして理解される。このように、「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つまたは複数」および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書において互換可能に使用され得る。
本開示は、野生型クローディン18.2および一般的な突然変異体のM149L(この突然変異を内因的に発現するSU620細胞)の両方に高い親和性を有する抗クローディン18.2抗体を提供する。本発明者らの知る限り、現在公知のすべての抗クローディン18.2タンパク質は、この突然変異体に結合しない。したがって、本開示の抗体は、野生型およびM149L突然変異体のクローディン18.2タンパク質の両方を標的にする能力を有するという固有の利点を有する。この利点は、かなりの部分のがん患者が、この一般的な突然変異を保有するので、重要である。本開示の抗体が、他のクローディン18アイソフォームであるクローディン18.1に結合しない(または、非常に低い親和性でクローディン18.1に結合する)ことも注目に値する。
二官能性分子
本開示は、本開示の抗体、それらのバリアントまたは誘導体をコードする、単離されたポリヌクレオチドまたは核酸分子も提供する。本開示のポリヌクレオチドは、同じポリヌクレオチド分子または別のポリヌクレオチド分子上の、抗原結合性ポリペプチド、それらのバリアントまたは誘導体の重鎖および軽鎖可変領域全体をコードし得る。加えて、本開示のポリヌクレオチドは、同じポリヌクレオチド分子または別のポリヌクレオチド分子上の、抗原結合性ポリペプチド、それらのバリアントまたは誘導体の重鎖および軽鎖可変領域の部分をコードし得る。
本明細書に記載される場合、本開示の抗体、バリアントまたは誘導体は、ある特定の処置方法および診断方法において使用され得る。
併用療法および抗体-薬物コンジュゲート
- ピリミジンアナログのフロクスウリジン、カペシタビンおよびシタラビンなどの代謝拮抗剤/抗がん剤;
- プリンアナログ、葉酸アンタゴニストおよび関連する阻害剤;
- ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)などの天然物、ならびにタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)などの微小管を含む、抗増殖剤/抗有糸分裂剤;
- アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシドおよびトリエチレンチオホスホルアミドなどのDNA損傷剤;
- ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシンなどの抗生物質;
- 全身的にL-アスパラギンを代謝するL-アスパラギナーゼなどの酵素、およびそれら自身のアスパラギンを合成する能力を有さない欠乏細胞;
- 抗血小板剤;
- ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよびアナログ(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルニトロソウレア(カルムスチン)およびアナログ、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン(ダカルバジン)などの抗増殖性/抗有糸分裂性のアルキル化剤;
- 葉酸アナログ(メトトレキセート)などの抗増殖性/抗有糸分裂性の代謝拮抗剤;
- 白金配位錯体(シスプラチン、オキサリプラチナム(oxiloplatinim)およびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタンおよびアミノグルテチミド;
- ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミドおよびニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾールおよびアナストロゾール);
- ヘパリン、合成のヘパリン塩および他のトロンビンの阻害剤などの抗凝固剤;
- 組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジンおよびクロピドグレルなどの血栓溶解剤;
- 抗遊走剤;
- 抗分泌剤(ブレべルジン);
- 免疫抑制剤のタクロリムス、シロリムス、アザチオプリンおよびミコフェノレート;
- 化合物(TNP-470、ゲニステイン)および増殖因子阻害剤(血管内皮増殖因子阻害剤および線維芽細胞増殖因子阻害剤);
- アンジオテンシン受容体ブロッカー、一酸化窒素ドナー;
- アンチセンスオリゴヌクレオチド;
- トラスツズマブ、リツキシマブなどの抗体;
- 細胞周期阻害剤、およびトレチノインなどの分化誘導因子;
- 阻害剤のトポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカンおよびイリノテカン)、およびコルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン);
- 増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;
- 機能障害誘導因子;
- コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素などの毒素、およびカスパーゼ活性化因子;
- ならびに、クロマチン。
- チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))などのアルキル化剤;
- ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート;
- ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパおよびウレドパなどのアジリジン;
- アルトレタミン(alfretamine)、トリエチレンメラミン(triemylenemelamine)、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメミロロメラミン(trimemylolomelamine)を含む、エミレルミン(emylerumine)およびメミラメラミン(memylamelamine);
- アセトゲニン、特に、ブラタシンおよびブラタシノン;
- カンプトテシン、合成アナログであるトポテカンを含む;
- ブリオスタチン;
- カリスタチン;
- CC-1065、そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む;
- クリプトフィシン、特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;
- ドラスタチン;
- デュオカルマイシン、合成アナログのKW-2189およびCBI-TMIを含む;
- エリュテロビン;
- パンクラチスタチン;
- サルコジクチイン;
- スポンジスタチン;
- クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;
- カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン(foremustine)、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンなどのニトロソウレア;
- エネジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシン ガンマ1Iおよびカリケアマイシン ファイI1)、ダイネマイシンAを含むダイネマイシン、クロドロネートなどのビスホスホネート、エスペラミシン、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質のエネジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシンなどの抗生物質;
- メトトレキセートおよび5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗剤;
- デモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリンおよびトリメトレキセートなどの葉酸アナログ;
- フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリンおよびチオグアニンなどのプリンアナログ;
- アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジンなどのピリミジンアナログ;
- カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトンなどのアンドロゲン;
- アミノグルテチミド、ミトタンおよびトリロスタンなどの抗アドレナール;
- フロリン酸などの葉酸補充剤;
- トリコテセン、特に、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン;
- パクリタキセル(TAXOL(登録商標))およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))などのタキソイド;
- シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金アナログ;
- アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル ;アムサクリン;ヘストラブシル;ビスアントレン;エダトレキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルホルムチン;エリプチニウム酢酸塩;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン;マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;ポリサッカリド-K(PSK);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン(tricUorotriemylamine);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオペタ;クロラムブシル;ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標));6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン(mitroxantrone);ビンクリスチン(vancristine);ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ(xeoloda);イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤のRFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DFMO);レチノイン酸などのレチノイド;カペシタビン;FOLFIRI(フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン);
- ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体。
クローディン18.2の過剰発現は、ある特定の腫瘍試料で観察され、クローディン18.2を過剰発現する細胞を有する患者は、本開示の抗クローディン18.2抗体による処置に反応する可能性がある。したがって、本開示の抗体は、診断および予後予測の目的のために使用することもできる。
本開示は医薬組成物も提供する。このような組成物は、有効量の抗体および許容される担体を含む。一部の実施形態では、組成物は、第2の抗がん剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)をさらに含む。
ヒトクローディン18アイソフォーム2(CLD18A2)に対するマウスモノクローナル抗体の作製
a.免疫化
Balb/cおよびC57/BL6マウスを、ヒトクローディン18.2(CLD18A2)断片をコードする真核生物発現ベクターで免疫した。50μgのプラスミドDNAを、1日目および10日目に、四頭筋(筋肉内、i.m.)に注射した。マウスの血清中のヒトCLD18A2に対する抗体の存在を、ヒトCLD18A2をコードする核酸を一過的トランスフェクトされたHEK293細胞を使用して、フローサイトメトリーによって、20日目にモニターした。検出可能な免疫応答を有するマウス(図1)を、ヒトCLD18A2をコードする核酸を一過的トランスフェクトされた5×107個のHEK293細胞の腹腔内注射による融合の3日および2日前に追加免疫した。
マウス脾細胞を単離し、標準的なプロトコールに基づいて、PEGによってマウスミエローマ細胞系に融合した。次いで、得られたハイブリドーマを、ヒトCLD18をコードする核酸をトランスフェクトされたHEK293細胞を使用して、細胞ELISAによって、CLD18A2特異性を有する免疫グロブリンの産生についてスクリーニングした。
抗体のアイソタイプを決定するために、アイソタイプELISAを行った。マウスmonoAB IDキット(Zymed、CRL 90-6550)を使用して、特定されたCLD18A2反応性モノクローナル抗体のIgサブクラスを決定した。32のハイブリドーマ細胞系を作製した:64G11B4、65G8B8、56E8F10F4、54A2C4、44F6B11、15C2B7、20F1E10、72C1B6A3、58G2C2、101C4F12、103A10B2、40C10E3、78E8G9G6、4F11E2、10G7G11、12F1F4、78C10B6G4、119G11D9、113G12E5E6、116A8B7、105F7G12、84E9E12、103F4D4、110C12B6、85H12E8、103H2B4、103F6D3、113E12F7、120B7B2、111B12D11、111E7E2、および100F4G12、さらなる詳細は下記に示す通り:
64G11B4、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
65G8B8、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
56E8F10F4、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
54A2C4、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
44F6B11、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
15C2B7、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
20F1E10、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
72C1B6A3、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
58G2C2、マウスモノクローナルIgG2a、κ抗体
101C4F12、マウスモノクローナルIgG2b、κ抗体
103A10B2、マウスモノクローナルIgG2b、κ抗体
40C10E3、マウスモノクローナルIgG1、λ抗体
78E8G9G6、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
4F11E2、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
10G7G11、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
12F1F4、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
78C10B6G4、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
119G11D9、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
113G12E5E6、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
116A8B7、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
105F7G12、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
84E9E12、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
103F4D4、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
110C12B6、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
85H12E8、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
103H2B4、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
103F6D3、マウスモノクローナルIgG1、κ抗体
113E12F7、マウスモノクローナルIgG2a、κ抗体
120B7B2、マウスモノクローナルIgG2a、κ抗体
111B12D11、マウスモノクローナルIgG2a、κ抗体
111E7E2、マウスモノクローナルIgG2a、κ抗体
100F4G12、マウスモノクローナルIgG3、κ抗体。
ハイブリドーマ配列決定
ハイブリドーマ細胞(1×107)を回収し、総RNAを、脾臓組織について上に記載のようにしてTri試薬を使用して抽出した。cDNAを、上に記載のようにして、SuperScript IIIキットを使用して、製造者の使用説明書に従って調製した。得られたcDNA産物を、プライマーのVhRevUおよびVhForUを用いるPCRのための鋳型として使用し、得られた300bpのPCR産物を、PCR clean-upキットを使用して清浄化し、同じプライマーで配列決定した。PCR反応はまた、軽鎖V領域特異的プライマーのVkRev7およびVkFor(可変領域のみのため)またはKappaForプライマー(全カッパ軽鎖のため)を用いて行った。配列決定反応を、清浄化されたPCR産物に対して行って、抗体64G11B4、65G8B8、56E8F10F4、54A2C4、44F6B11、15C2B7、20F1E10、72C1B6A3、58G2C2、101C4F12、103A10B2、40C10E3、78E8G9G6、4F11E2、10G7G11、12F1F4、78C10B6G4、119G11D9、113G12E5E6、116A8B7、105F7G12、84E9E12、103F4D4、110C12B6、85H12E8、103H2B4、103F6D3、113E12F7、120B7B2、111B12D11、111E7E2および100F4G12についてのDNA配列を得た。これらの可変(VHおよびVL)配列を下記の表1に示す。
CLD18A2に対して反応性のモノクローナル抗体の産生および精製
機能特性評価のためのmg量の抗体を産生させるために、ハイブリドーマ細胞を、透析ベースのバイオリアクター(CELLine CL1000、Integra、Chur、CH)に2×106細胞/mlで播種した。抗体を含有する上清を、週に1回、回収した。マウスモノクローナル抗体を、Melon Gel(Pierce、Rockford、USA)を使用して精製し、硫酸アンモニウム沈殿によって濃縮した。抗体の濃度および純度を、ドデシル硫酸ナトリウムゲル電気泳動およびクーマシー染色によって推定した。
CLD18A2に対して反応性のマウスモノクローナル抗体の結合
CLD18A2を過剰発現したMKN45細胞をフラスコから回収した。100μlの1×106細胞/mlの細胞を、100nMから始めて0.003nMまでの3倍連続希釈で、図3に示した一次抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。200μlのFACS緩衝剤で2回洗浄した後、細胞を、二次抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。細胞を200μlのFACS緩衝剤で2回洗浄し、BD Falconの5mlチューブに移し、FACSによって分析した。研究の結果は、精製マウス抗体が、陽性の参照抗体と比較して、高いEC50で、ヒトCLD18A2をトランスフェクトされたMKN45細胞に、フローサイトメトリーによると結合することができることを示した。
CLD18A2突然変異体に対して反応性のマウスモノクローナル抗体の結合
M149L突然変異を持つCLD18A2を内因的に発現するSU620細胞をフラスコから回収した。100μlの1×106細胞/mlの細胞を、100nMから始めて0.003nMまでの3倍連続希釈で、図4に示した一次抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。200μlのFACS緩衝剤で2回洗浄した後、細胞を、二次抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。細胞を200μlのFACS緩衝剤で2回洗浄し、BD Falconの5mlチューブに移し、FACSによって分析した。研究の結果は、精製マウス抗体が、高いEC50で、M149L突然変異を持つヒトCLD18A2を内因的に発現するSU620細胞に、フローサイトメトリーによると結合することができるが、参照抗体は結合することができなかったことを示した(図4)。
マウスおよびカニクイザルCLD18A2に対して反応性のマウスモノクローナル抗体の結合
マウスおよびカニクイザルCLD18A2と交差反応性のこれらの抗体を評価するために、マウス、カニクイザルまたはヒトCLD18A2を過剰発現したHEK293細胞をフラスコから回収した。100μlの1×106細胞/mlの細胞を、100nMから始めて0.003nMまでの3倍連続希釈で、図3aに示した一次抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。200μlのFACS緩衝剤で2回洗浄した後、細胞を、二次抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。細胞を200μlのFACS緩衝剤で2回洗浄し、BD Falconの5mlチューブに移し、FACSによって分析した。研究の結果は、精製マウス抗体が、少なくとも参照抗体と同様に、高いEC50で、マウスおよびカニクイザルCLD18A2に、フローサイトメトリーによると結合することができることを示した(図5、6および7)。
CLD18A2に対して反応性のキメラ抗体の結合
マウスVHおよびVK遺伝子を合成により生成し、次いで、それぞれ、ヒトガンマ1およびヒトカッパ定常ドメインを含有するベクターにクローニングした。精製キメラ抗体をトランスフェクトされたCHO細胞から産生させた。
キメラ抗体の抗体依存性細胞傷害(ADCC)
ADCCレポーターバイオアッセイは、ADCC MOA経路の活性化の早期段階:エフェクター細胞におけるNFAT(活性化T細胞の核因子)経路による遺伝子転写の活性化で、代替のリードアウトを使用する。加えて、ADCCレポーターバイオアッセイは、FcγRIIIa受容体、V158(高親和性)バリアント、およびエフェクター細胞として蛍ルシフェラーゼの発現を駆動するNFAT応答エレメントを安定的に発現する操作されたジャーカット細胞を使用する。ADCC MOAにおける抗体の生物活性は、NFAT経路活性化の結果として産生されるルシフェラーゼにより定量化され、エフェクター細胞におけるルシフェラーゼ活性は、発光リードアウトで定量化される(図1)。シグナルは高く、アッセイのバックグラウンドは低い。
4F11E2、72C1B6A3および120B7B2のマウスmAbのヒト化
mAbの4F11E2、72C1B6A3および120B7B2可変領域遺伝子を、ヒト化MAbを作出するために利用した。このプロセスの第1のステップにおいて、MAbのVHおよびVLのアミノ酸配列を、ヒトIg遺伝子配列の利用可能なデータベースに対して比較して、全体的に最も一致するヒト生殖細胞系列のIg遺伝子配列を見出した。
CLD18A2に対して反応性のヒト化抗体の結合
ヒトCLD18A2またはCLD18A1を安定的に発現するMKN45細胞をフラスコから回収した。100μlの1×106細胞/mlの細胞を、100nMから始めて0.003nMまでの3倍連続希釈で、図4に示した一次ヒト化抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。200μlのFACS緩衝剤で2回洗浄した後、細胞を、二次抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。細胞を200μlのFACS緩衝剤で2回洗浄し、BD Falconの5mlチューブに移し、FACSによって分析した。研究の結果は、示されたヒト化抗体が、高いEC50で、ヒトCLD18A2とは結合することができるが、CLD18A1とは結合することができないことを示した(図10および11)。
CLD18A2と反応性のPTM(翻訳後修飾)危険性除去ヒト化抗体の結合
翻訳後修飾(PTM)は、異種性の増加、生物活性の低下、安定性の低下、免疫原性、断片化および凝集などの治療用タンパク質の開発の間に問題を引き起こし得る。PTMの潜在的な影響は、それらの位置、および一部の場合では、溶媒曝露に依存する。CDRの配列を、以下の潜在的なPTMについて分析した:アスパラギン脱アミノ化、アスパラギン酸異性化、遊離システインチオール基、N-グリコシル化、酸化、潜在的な加水分解部位による断片化など。
PTM危険性除去ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害(ADCC)
クローディン18.2 PTM危険性除去ヒト化抗体または参照抗体の連続希釈を、ADCCバイオアッセイ標的細胞(クローディン18.2を発現する)ありまたはなしで、操作されたジャーカットエフェクター細胞(ADCCバイオアッセイエフェクター細胞)とともに37℃で6時間の誘導のためにインキュベートした。ルシフェラーゼ活性をBio-Glo(商標)試薬を使用して定量化した(表5)。結果は、これらのヒト化抗体が非常に強いADCC活性を有することを示す。
エピトープマッピング
クローディン18.2の細胞外ドメインのすべてのアミノ酸をAに単一突然変異させた。それぞれの突然変異クローディン18.2または野生型クローディン18.2を、Hek293細胞にトランスフェクトした。クローディン18.2の発現を、示された抗体によって評価した。結果を図14に示す(突然変異が結合を低減させたアミノ酸残基のみを示す)。
ヒト化4F11E2、72C1B6A3および120B7B2抗体の、ベンチマークの175D10クローディン18.2抗体との比較
細胞ベース結合
ヒト化抗クローディン18.2抗体:4F11E2(HC N55E/LC S32A)、72C1B6A3(HC WT/LC S32A)および120B7B2(HC G57D S104A/LC S32A G97A)をベンチマーク抗体175D10(IMAB362)と比較するために、この例では、ヒトクローディン18.2発現細胞における細胞ベース結合を決定した。ヒトCLD18A2を安定的に発現するCHO-K1細胞を、ヒトCLDN18.2発現のレベルに基づいて、高発現体および低発現体に分けた。100nMから開始して連続希釈された抗CLDN18.2抗体を、105個の細胞とともに、氷上で30分間インキュベートした。FACS緩衝剤で洗浄した後、細胞を、APC標識化二次抗体とともに、氷上でさらに30分間インキュベートした。抗体と結合した細胞をFACSによって分析した。
ヒト化抗クローディン18.2抗体:4F11E2(HC N55E/LC S32A)、72C1B6A3(HC WT/LC S32A)および120B7B2(HC G57D S104A/LC S32A G97A)のADCC効果をベンチマーク抗体175D10(IMAB362)とさらに比較するために、この例では、細胞ベースADCCアッセイを行った。簡潔には、NK92細胞を、異なる用量の抗クローディン18.2抗体の存在中で、クローディン18.2を過剰発現する293細胞と共培養した。図17に示すように、4F11E2、72C1B6A3および120B7B2は、175D10抗体に対して、優れたADCC効力を示した。
マクロファージによる腫瘍細胞食作用に対する抗CLDN18.2mAbの効果を、CLDN18.2陽性NUG-C4細胞を異なる濃度の抗CLDN18.2mAbの存在中でヒト分化マクロファージと共培養した、in vitroアッセイで評価した。手短に述べると、CD14+単球を、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)から精製し、6日間成熟マクロファージにin vitroで分化させた。単球由来マクロファージ(MDM)を収集し、エフェクター細胞として、終夜、24ウェルのディッシュに再度蒔いた。標的細胞としてCLDN18.2-eGFPを発現するNUG-C4を、異なる濃度の抗CLDN18.2mAbの存在中で、食細胞あたり5腫瘍細胞の比で、MDMに添加した。3時間のインキュベーション後、捕食されなかった標的細胞をPBSで洗い流し、残った食細胞を収集し、マクロファージマーカーCD14で染色し、続いてフローサイトメトリー分析を行った。食作用指数を、IgG対照のものに対して正規化されたCD14+細胞中のGFP+細胞のパーセントを定量化することによって計算した。
Claims (11)
- 野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号206のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号205のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、
抗体またはその抗原結合性断片。 - 野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号203のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号181のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、
抗体またはその抗原結合性断片。 - 野生型ヒトクローディン18.2(CLDN18.2)タンパク質に対する結合特異性を有する抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号202のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号197のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、
抗体またはその抗原結合性断片。 - 第2の標的タンパク質に対する結合特異性をさらに有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記第2の標的タンパク質が、CD3、CD47、PD1、PD-L1、LAG3、TIM3、CTLA4、VISTA、CSFR1、A2AR、CD73、CD39、CD40、CEA、HER2、CMET、4-1BB、OX40、SIRPA CD16、CD28、ICOS、CTLA4、BTLA、TIGIT、HVEM、CD27、VEGFRおよびVEGFからなる群から選択される、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチド。
- それを必要とする患者におけるがんを処置するための組成物であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、組成物。
- 前記がんが、膀胱がん、肝臓がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、白血病、リンパ腫、膵臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、尿道がん、頭頸部がん、消化器がん、胃がん、食道がん、卵巣がん、腎臓がん、黒色腫、前立腺がんおよび甲状腺がんからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記がんが胃がんである、請求項9に記載の組成物。
- 前記患者が、CLDN18.2タンパク質(配列番号30)のM149L突然変異体を有する、請求項9に記載の組成物。
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