UA119036C2 - Терапія раку, яка включає антитіло проти клаудину 18.2 - Google Patents
Терапія раку, яка включає антитіло проти клаудину 18.2 Download PDFInfo
- Publication number
- UA119036C2 UA119036C2 UAA201510107A UAA201510107A UA119036C2 UA 119036 C2 UA119036 C2 UA 119036C2 UA A201510107 A UAA201510107 A UA A201510107A UA A201510107 A UAA201510107 A UA A201510107A UA 119036 C2 UA119036 C2 UA 119036C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- patient
- antibody
- patients
- cells
- cancer
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 212
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 109
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 83
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 25
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 title description 7
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 103
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 55
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 50
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 162
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 138
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 108
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 101
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 84
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 84
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 73
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 32
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 28
- -1 antispasmodics Substances 0.000 claims description 27
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 24
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 23
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 21
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 20
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 201000006974 gastroesophageal cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 18
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 17
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 17
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 17
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 15
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 15
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 13
- MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 1-methyl-N-[(1S,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-3-indazolecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 0.000 claims description 12
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 10
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 8
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 7
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 7
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 claims description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims description 7
- 229940108890 emend Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 7
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 claims description 6
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 claims description 6
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims description 5
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940059160 sancuso Drugs 0.000 claims description 5
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 claims description 5
- 229940088506 buscopan Drugs 0.000 claims description 4
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 claims description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 4
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 68
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 298
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 79
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 71
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 68
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 67
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 66
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 65
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 49
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 48
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 43
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 43
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 38
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 35
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 35
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 28
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 26
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 26
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 24
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 24
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 24
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 23
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 23
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 21
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 19
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 18
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 17
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 17
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 17
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 17
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 241000894007 species Species 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 14
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 14
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 13
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 208000000675 Krukenberg Tumor Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 12
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 12
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010027462 Metastases to ovary Diseases 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 10
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 9
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 9
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 9
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 9
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 8
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 8
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 8
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 8
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 8
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 7
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 7
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 6
- 102000002038 Claudin-18 Human genes 0.000 description 6
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 6
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 6
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 6
- 206010051676 Metastases to peritoneum Diseases 0.000 description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000037449 immunogenic cell death Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 6
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 5
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 5
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 5
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 4
- KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-N-[(1-prop-2-enyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2H-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=NNN=C2C=C1C(=O)NCC1CCCN1CC=C KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N CMP group Chemical group P(=O)(O)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)N=C(N)C=C1)O)O IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033668 Cartilage matrix protein Human genes 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 101001018382 Homo sapiens Cartilage matrix protein Proteins 0.000 description 4
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 4
- 239000013317 conjugated microporous polymer Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Natural products CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 4
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 101100422762 Homo sapiens SI gene Proteins 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 3
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 3
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 description 3
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 3
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010918 peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 101100309519 Arabidopsis thaliana SAT1 gene Proteins 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100035111 Farnesyl pyrophosphate synthase Human genes 0.000 description 2
- 101710125754 Farnesyl pyrophosphate synthase Proteins 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 208000034507 Haematemesis Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101710169606 Hemoglobin-2 Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000628693 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- 101100063245 Mus musculus Des gene Proteins 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 101150015378 SAT5 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 description 2
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 101100060528 Zea mays CNR8 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229960003687 alizapride Drugs 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 2
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229950009846 scopolamine butylbromide Drugs 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000037956 transmissible mink encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 2
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 2
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- AZWATAMGZFKYHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloroamino)butanoic acid Chemical compound CCC(NCl)C(O)=O AZWATAMGZFKYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OCBSMOPSSA-N 3-[[2-[2-[2-[[2-[[4-[[2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[(2,3-diamino-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxym Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCC[S+](C)C)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OCBSMOPSSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- XFOHBSLKSOSFBE-UHFFFAOYSA-N 7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C=C1C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C1=C2 XFOHBSLKSOSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065898 AVT5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 244000144619 Abrus precatorius Species 0.000 description 1
- PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N Aclacinomycin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(=O)C(C)O1 PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101000578276 Arthroderma benhamiae (strain ATCC MYA-4681 / CBS 112371) Arylacetonitrilase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016917 Complement C1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000003844 DNA helicases Human genes 0.000 description 1
- 108090000133 DNA helicases Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 208000005431 Endometrioid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055325 EphB3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098813 Ido1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N Islandicin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100087528 Mus musculus Rhoj gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029027 Musculoskeletal and connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123117 Nicotiana plumbaginifolia MSR-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 101100491259 Oryza sativa subsp. japonica AP2-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010058823 Ovarian mass Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N Pyrromycin Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229930194692 Rhodomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000003976 Ruta Nutrition 0.000 description 1
- 240000005746 Ruta graveolens Species 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150051432 SOM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000308356 Tesia Species 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940059707 anzemet Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003654 cell permeability assay Methods 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- QTFFGPOXNNGTGZ-LIFGOUTFSA-N chembl2368924 Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 QTFFGPOXNNGTGZ-LIFGOUTFSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- BLLIIPIJZPKUEG-HPTNQIKVSA-N chembl3304020 Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=N)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 BLLIIPIJZPKUEG-HPTNQIKVSA-N 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 229940099182 dramamine Drugs 0.000 description 1
- 229940075060 driminate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028730 endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229940064300 fluoroplex Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000029493 gastroesophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N ilaprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)N2C=CC=C2)=C1C HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008491 ilaprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMZRXYCCCYYMHF-UHFFFAOYSA-N isopentenyl phosphate Chemical compound CC(=C)CCOP(O)(O)=O QMZRXYCCCYYMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112641 nexium Drugs 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229950004969 olpadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229940032668 prevacid Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940061276 protonix Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRCQSTCYZUOBHN-UHFFFAOYSA-N rabeprazole sodium Chemical compound [Na+].COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=CC=C3N=2)=C1C KRCQSTCYZUOBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000336 radiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001690 radiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940107023 reclast Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000010242 retro-orbital bleeding Methods 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000005806 ruta Nutrition 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M scopolamine butylbromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000019694 serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N sete Chemical compound [Te]=[Se] FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000009211 stress pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001685 time-resolved fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011247 total mesorectal excision Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57446—Specifically defined cancers of stomach or intestine
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування ракового захворювання у пацієнта, уникаючи несприятливих явищ ступенів 4 і 5, який передбачає введення пацієнтові антитіла, яке має здатність зв’язуватися з CLDN18.2, у дозі, від 300 мг/м2 до 1000 мг/м2. Також винахід стосується способу визначення відповіді ракового пацієнта на лікування ракового захворювання, що включає введення антитіла, яке зв’язується з CLDN18.2, та способу визначення сприйнятливості ракового пацієнта на лікування ракового захворювання.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід у цілому забезпечує терапію для ефективного лікування й/або попередження захворювань, пов'язаних із клітинами, які експресують СІГОМ18.2, зокрема, таких ракових захворювань, як гастроезофагеальний рак.
Рівень техніки
Рак шлунка й стравоходу (гастроезофагеальний; СЕ) відноситься до злоякісних пухлин, вирішення проблеми лікування яких є незадовільним. Рак шлунка є другою за поширеністю причиною смерті від злоякісних новоутворень в усьому світі. За останні десятиліття збільшилася захворюваність на рак стравоходу, що супроводжується зміщенням гістологічного типу й локалізації первинної пухлини. На даний час аденокарцинома стравоходу є більш поширеною, ніж сквамозно-клітинна карцинома в США й Західній Європі, при цьому більшість пухлин локалізується в дистальному відділі стравоходу. Показник загального виживання протягом п'яти років для СЕ рака становить 20-25 956 незалежно від агресивності встановленої стандартної терапії, пов'язаної зі значними побічними ефектами.
Більшість пацієнтів на момент звернення за медичною допомогою мають місцево-поширене або метастатичне захворювання й повинні бути піддані хіміотерапії першої лінії. В основу режимів лікування покладено похідні платини й фторпіримідину, головним чином у комбінації із третьою сполукою (наприклад, таксаном або антрациклінами). Однак найкраще, що можна очікувати, є середнє виживання без прогресування захворювання від 5 до 7 місяців і середнє загальне виживання від 9 до 11 місяців.
Відсутність значної користі від різних комбінованих режимів хіміотерапії нового покоління для цих видів раку підштовхнуло до дослідження застосування таргетних агентів. Нещодавно трастузумаб був схвалений для Негг/пеи-позитивних типів гастроезофагеального рака. Однак, оскільки лише «20 95 пацієнтів експресують мішень і для них придатне дане лікування, потреба в галузі медицини усе ще залишається високою.
Молекула щільних контактів, клаудин-18, сплайсований варіант 2, (клаудин 18.2 (СГ ОМ18.2)) є членом родини клаудинів, білків щільних контактів. СІОМ18.2 є трансмембранним білком з молекулярною масою 27,8 кДа, який містить чотири трансмембранні домени із двома малими позаклітинними петлями.
У нормальних тканинах відсутня детектована експресія СГОМ18.2 за даними ПЛР-ЗТ, за винятком шлунка. Імуногістохімічний аналіз із використанням СІ ОМ18.2-специфічних антитіл показує, що шлунок є єдиною позитивною тканиною.
СІГОМ18.2 є високоселективним шлунковим лінійним антигеном, який експресується винятково на диференційованих короткоживущих клітинах епітелію шлунка. СІ ОМ18.2 зберігається в процесі злоякісної трансформації й, таким чином, часто виявляється на поверхні клітин рака шлунка людини. Крім того, цей пан-пухлинний антиген ектопічно активується із значним рівнем в аденокарциномах стравоходу, підшлункової залози й легенів. Білок СІОМ18.2 також локалізується в метастазах у лімфовузлах аденокарциноми раку шлунка й у віддалених метастазах, особливо в яєчниках (так званій пухлині Крукенберга).
ІМАВЗ62 є химерним антитілом ІдД01, спрямованим проти СІ ОМ18.2, яке було розроблене компанією Сапутеа РВагітасеціісаІ5 А ІМАВЗ62 з високою афінністю й специфічністю розпізнає перший позаклітинний домен (ЕСО1) СІ ОМ18.2. ІМАВЗ62 не зв'язується з будь-якими іншими членами родини клаудинів, включаючи близькоспоріднений сплайсований варіант 1 клаудина- 18 (СГ ОМ18.1). ІМАВ362 демонструє чотири точні незалежні високоактивні механізми дії відносно специфічності до пухлинних клітин і вузлів. При зв'язуванні з мішенню ІМАВЗ6б2 опосередковує знищення клітин за допомогою АЮСС, СОС і індукції апоптоза, викликаного поперечним зшиванням мішені на поверхні пухлинних клітин, і прямого інгібування проліферації. Таким чином, ІМАВЗ362 ефективно лізує СІ ОМ18.2-позитивні клітини, включаючи людські клітинні лінії раку шлунка іп міго і іп мімо. Миші, які несуть СГОМ18.2-позитивні лінії ракових клітин, мають переваги за виживанням й до 40 96 мишей демонструють регресію своїх пухлин при лікуванні за допомогою ІМАВЗ362.
Токсичність і РК/ТК (фармакокінетичний/токсикокінетичний) профіль ІМАВ362 ретельно вивчали на мишах і макаках-крабоїдах, включаючи дослідження з визначення діапазону доз, 28- денні дослідження токсичності багаторазових доз на макаках-крабоїдах і З-місячне дослідження токсичності багаторазових доз на мишах. Багаторазові дози ІМАВЗ362 при внутрішньовенному уведенні (і-м.) добре переносилися мишами (саме тривале лікування шляхом щотижневого введення протягом З місяців, найвищі рівні доз склали 400 мг/кг) і мамаками-крабоїдами (до 5 щотижневих застосувань аж до 100 мг/кг). Ознак системної або місцевої токсичності не відзначалося. Зокрема, шлункової токсичності не спостерігалося в будь-якому дослідженні бо токсичності. ІМАВЗ362 не викликає активації імунної системи й вивільнення цитокінів. Побічних ефектів на чоловічі й жіночі репродуктивні органи не відзначалося. ІМАВЗ62 не зв'язується із тканинами, позбавленими мішені. Дослідження біорозподілення в мишей показують, що причина відсутності шлункової токсичності, очевидно, пов'язана з компартменталізацією щільних контактів у люмінальній ділянці здорового епітелію шлунка, що, як виявилося, значно погіршує доступність епітопа ІМАВЗ362. Ця компартменталізація втрачається при злоякісній трансформації, роблячи епітоп, який піддаються впливу ІМАВЗ62.
У даному документі представлені дані, які демонструють, що введення антитіла до
СІГОМ18.2, такого як ІМАВЗ62, пацієнтові-людині з гастроезофагеальним раком є безпечним і добре переноситься аж до дози, яка складає, щонайменше, 1000 мг/м2. Крім того, дані, представлені тут, демонструють, що антитіло є повністю функціональним у цих пацієнтів для впливу проти пухлинних клітин, і надано докази протипухлинної активності.
Розкриття винаходу
У даному винаході в цілому пропонується ефективна терапія й/або попередження захворювань, пов'язаних із клітинами, які експресують СІ ОМ18.2, включаючи такі ракові захворювання, як рак шлунка, рак стравоходу, рак підшлункової залози, рак легенів, такий як недрібноклітинний рак легенів (МЗС С), рак яєчника, рак товстої кишки, рак печінки, рак голови й шиї, і рак жовчного міхура, а також їх метастази, зокрема, метастази раку шлунка, такі як пухлини Крукенберга, перітонеальні метастази й метастази в лімфовузли. Переважно раковими захворюваннями є аденокарцинома шлунка, стравоходу, протоків підшлункової залози, жовчних протоків, легенів і яєчника.
У першому аспекті в даному винаході пропонується спосіб лікування або попередження ракового захворювання, який передбачає введення пацієнтові антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, при цьому антитіло вводять таким чином, щоб забезпечити рівень у сироватці, щонайменше, 40 мкг/мл. В інших варіантах здійснення антитіло вводять таким чином, щоб забезпечити рівень у сироватці, щонайменше, 50 мкг/мл, щонайменше, 150 мкг/мл, щонайменше, 300 мкг/мл, щонайменше, 400 мкг/мл або, щонайменше, 500 мкг/мл. У різних варіантах здійснення антитіло вводять таким чином, щоб забезпечити рівень у сироватці не більше 800 мкг/мл, 700 мкг/мл, 600 мкг/мл, 550 мкг/мл або 500 мкг/мл. В одному варіанті здійснення забезпечується рівень у сироватці у діапазоні від 40 мкг/мл до 700 мкг/мл, бажано від 40 мкг/мл до 600 мкг/мл, бажано від 50 мкг/мл до 500 мкг/мл, такий як від 150 мкг/мл до 500 мкг/мл або від 300 мкг/мл до 500 мкг/мл. Під терміном "рівень у сироватці", який використовується в даному описі, розуміють концентрацію описаної речовини в сироватці крові.
В одному варіанті здійснення забезпечується рівень у сироватці, який зберігається протягом, щонайменше, 7 днів або, щонайменше, 14 днів. В одному варіанті здійснення спосіб передбачає введення дози/доз антитіла, щонайменше, 300 мг/м, наприклад, щонайменше, 600 мг/м: і бажано аж до 1500 мг/м, до 1200 мг/м2 або до 1000 мг/м.
У другому аспекті в даному винаході пропонується спосіб лікування або попередження ракового захворювання, який передбачає введення пацієнтові антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІОМ18.2, при цьому антитіло вводять у дозі, щонайменше, 300 мг/м, наприклад, щонайменше, 600 мг/м: і бажано аж до 1500 мг/м, аж до 1200 мг/м? або аж до 1000 мг/м.
У третьому аспекті в даному винаході пропонується спосіб лікування або попередження ракового захворювання, який передбачає введення пацієнтові антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, при цьому щонайменше 50 95, бажано 60 95, 70 95, 80 95 або 90 95 ракових клітин пацієнта є СІ ОМ18.2-позитивними, і/або щонайменше 40 95, бажано 50 95 або 6О 95 ракових клітин пацієнта є позитивними щодо поверхневої експресії СІГОМ18.2. У цьому аспекті в даному винаході також пропонується спосіб лікування або попередження ракового захворювання, при цьому зазначений спосіб передбачає: а. ідентифікацію пацієнта, який має щонайменше 50 95, бажано 60 95, 70 95, 80 95 або 90 95 СІ ОМ18.2-позитивних ракових клітин
БО або щонайменше 4095, бажано 5095 або 6095 ракових клітин, які є позитивними щодо поверхневої експресії СІ ОМ18.2; ії БЮ. введення зазначеному пацієнтові антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2. В одному варіанті здійснення, щонайменше, 95 95 або, щонайменше, 9895 ракових клітин пацієнта є СІ ОМ18.2-позитивними. В одному варіанті здійснення щонайменше 7095, щонайменше 8095 або щонайменше 9095 ракових клітин пацієнта є позитивними щодо поверхневої експресії СІ ОМ18.2.
В одному варіанті здійснення способу за кожним з аспектів, описаних тут, лікування ракового захворювання призводить до досягнення стабілізації перебігу захворювання. В одному варіанті здійснення досягається стабілізація перебігу захворювання, яка зберігається протягом, щонайменше, 2 місяців, щонайменше, З місяців або, щонайменше, 6 місяців. бо У четвертому аспекті в даному винаході пропонується спосіб досягнення стабілізації перебігу захворювання в ракового пацієнта, який передбачає введення пацієнтові антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2. В одному варіанті здійснення досягається стабілізація перебігу захворювання, яка зберігається протягом, щонайменше. 2 місяців, щонайменше, З місяців або, щонайменше, 6 місяців.
В одному варіанті здійснення способу за кожним з аспектів, описаних тут, антитіло вводять у вигляді одноразової дози або у вигляді багаторазових доз.
У п'ятому аспекті в даному винаході пропонується спосіб лікування або попередження ракового захворювання, який передбачає введення пацієнтові антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, при цьому антитіло вводять у вигляді багаторазових доз.
У випадку введення антитіла запропонованого винаходом у вигляді багаторазових доз, зазначене антитіло бажано вводять у вигляді щонайменше З доз, щонайменше 4 доз, щонайменше 5 доз, щонайменше 6 доз, щонайменше 7 доз, щонайменше 8 доз, щонайменше 9 доз або щонайменше 10 доз і бажано до 30, 25, 20, 15 або 10 доз. Дози антитіла бажано вводять через інтервали часу, які становлять щонайменше 7 днів, щонайменше 10 днів, щонайменше 14 днів або щонайменше 20 днів. Дози антитіла бажано вводять через інтервали часу, які становлять від 7 до 30 днів, від 10 до 20 днів і бажано близько 14 днів.
В одному варіанті здійснення способу за третім, четвертим або п'ятим аспектом антитіло вводять таким чином, щоб забезпечити рівень у сироватці, щонайменше, 40 мкг/мл. В інших варіантах здійснення антитіло вводять таким чином, щоб забезпечити рівень у сироватці, щонайменше, 50 мкг/мл, щонайменше 150 мкг/мл, щонайменше 300 мкг/мл, щонайменше 400 мкг/мл або щонайменше 500 мкг/мл. У різних варіантах здійснення антитіло вводять таким чином, щоб забезпечити рівень у сироватці не більше 800 мкг/мл, 700 мкг/мл, 600 мкг/мл, 550 мкг/мл або 500 мкг/мл. В одному варіанті здійснення забезпечується рівень у сироватці в діапазоні від 40 мкг/мл до 700 мкг/мл, бажано від 40 мкг/мл до 600 мкг/мл, бажано від 50 мкг/мл до 500 мкг/мл, наприклад, від 150 мкг/мл до 500 мкг/мл або від 300 мкг/мл до 500 мкг/мл. В одному варіанті здійснення забезпечується рівень у сироватці, який зберігається протягом, щонайменше, 7 днів або, щонайменше, 14 днів. В одному варіанті здійснення спосіб передбачає введення дози/доз антитіла, яка складає, щонайменше, 300 мг/м", а саме, щонайменше, 600 мг/м2 і бажано до 1500 мг/м, до 1200 мг/м або до 1000 мг/м.
Зо В одному варіанті здійснення способу за кожним із зазначених вище аспектів спосіб додатково включає введення одного або декількох лікарських засобів, обраних із групи, яка складається із протиблювотних засобів, антиспазматичних засобів, парасимпатолітичних засобів і агентів, які захищають слизову оболонку шлунка.
У шостому аспекті в даного винаходу пропонується спосіб лікування або попередження ракового захворювання, який передбачає введення пацієнтові антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, і одного або декількох лікарських засобів, обраних із групи, яка складається із протиблювотних засобів, антиспазматичних засобів, парасимпатолітичних засобів і агентів, які захищають слизову оболонку шлунка.
У випадку якщо спосіб запропонований винаходом передбачає введення одного або декількох лікарських засобів, обраних із групи, яка складається із протиблювотних засобів, антиспазматичних засобів, парасимпатолітичних засобів і агентів, які захищають слизову оболонку шлунка, спосіб у різних варіантах здійснення передбачає введення: (Її) протиблювотного засобу й антиспазматичного засобу; (ії) антиспазматичного засобу й агента, який захищає слизову оболонку шлунка; (ії) протиблювотного засобу й агента, який захищає слизову оболонку шлунка; або (ім) протиблювотного засобу, антиспазматичного засобу й агента, який захищає слизову оболонку шлунка.
В одному варіанті здійснення протиблювотний засіб вводять як протиблювотну профілактику до введення антитіла. В одному варіанті здійснення протиблювотний засіб уводять як протиблювотну інтервенцію одночасно й/або після введення антитіла. В одному варіанті здійснення протиблювотний засіб включає антагоніст рецептора 5-НТЗ і/або антагоніст рецептора нейрокініну 1 (МК1). Бажано, антагоніст рецептора МК! включає апрепітант (наприклад, еменд), і антагоніст рецептора 5-НТЗ включає ондансетрон (наприклад, зофран), гранісетрон (наприклад, кітрил, санкузо) або палоносетрон (наприклад, алокси), або комбінацію двох або більше із зазначених.
В одному варіанті здійснення антиспазматичні засоби включають бутилсекополамін (бускопан).
В одному варіанті здійснення агент, який захищає слизову оболонку шлунка, включає агент, який зменшує вироблення шлункової кислоти. В одному варіанті здійснення агент, який захищає слизову оболонку шлунка, включає агент, обраний із групи, яка складається з інгібіторів бо протонного насоса, мізопростолу й омепразолу. В одному варіанті здійснення агент, який захищає слизову оболонку шлунка, включає комбінацію інгібітору протонного насоса й мізопростолу. В одному варіанті здійснення інгібітор протонного насоса включає пантопразол (наприклад, пантозол).
В одному варіанті здійснення спосіб запропонований винаходом включає введення пацієнтові антагоніста рецептора МК, такого як апрепітант (наприклад, еменд), антагоніста рецептора 5-НТЗ, такого як ондансетрон (наприклад, зофран), гранісетрон (наприклад, кітрил, санкузо) або палоносетрон (наприклад, алокси), або комбінації двох або більше із них, антиспазматичного засобу, такого як бутилсокополамін (наприклад, бускопан), та інгібітору протонного насоса, такого як пантопразол (наприклад, пантозол).
В одному варіанті здійснення способу за кожним із зазначених вище аспектів антитіло вводять шляхом внутрішньовенної (і.м.) інфузії. В одному варіанті здійснення внутрішньовенну інфузію проводять протягом періоду часу, що становить від 1 до 4 годин, бажано близько 2 годин.
У шостому аспекті в даному винаході пропонується спосіб визначення відповіді ракових пацієнтів на лікування або попередження ракового захворювання, який передбачає введення антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, при цьому зазначений спосіб передбачає стадію визначення рівня одного або декількох маркерів у крові в пацієнта, при цьому один або кілька маркерів обрані із групи, яка складається з СА 125, СА 15-3, СА 19-9, СЕА, 1І -2, 11-15, І - 6, ІЕМу і ТМЕа. У цьому аспекті до й після введення антитіла, яке має здатність зв'язуватися з
СІГОМ18.2, а саме після введення одноразової дози антитіла, у пацієнта можуть бути взяті біологічні зразки, такі як кров, для встановлення рівня одного або декількох маркерів. З однієї й тієї ж тканини може бути взято багато зразків для визначення середніх рівнів і розрахунків можливих відхилень цих рівнів. Рівень одного або декількох маркерів після введення антитіла порівнюють із рівнем, визначеним до введення. Таким чином, ефект антитіла на пацієнта може бути встановлений за бажаною зміною рівня маркера після введення антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2. Якщо пацієнт демонструє бажану зміну рівня маркера після введення антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, то може бути ініційоване лікування антитілом, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2.
В одному варіанті здійснення рівень визначають у крові, плазмі або сироватці.
Зо В одному варіанті здійснення один або кілька маркерів обрані із групи, яка складається з СА 125, СА 15-3, СА 19-9, СЕА, ІІ -2, 1-15, ІРМу і ТМЕа, ії зниження рівня, щонайменше, одного з маркерів після введення антитіла вказує на те, що пацієнт відповідає на лікування або попередження ракового захворювання.
В одному варіанті здійснення маркером є 1-6, і підвищення рівня маркера після введення антитіла вказує на те, що пацієнт відповідає на лікування або попередження ракового захворювання.
У восьмому аспекті в даному винаході пропонується спосіб визначення сприйнятливості ракового пацієнта до лікування або попередження ракового захворювання, який передбачає введення антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, при цьому зазначений спосіб передбачає стадію визначення процентного вмісту СІ ОМ18.2-позитивних ракових клітин.
У цьому варіанті здійснення перед уведенням антитіла, яке має здатність зв'язуватися з
СІГОМ18.2, у пацієнта може бути взятий біологічний зразок, такий як зразок пухлини (наприклад, біопсія пухлини), для встановлення рівня СІ ОМ18.2-позитивних ракових клітин. Для визначення середнього рівня й для розрахунків можливих відхилень цих рівнів може бути відібрано багато зразків. У випадку якщо пацієнт має бажаний рівень СІ ОМ18.2-позитивних ракових клітин, може бути введене антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2.
В одному варіанті здійснення рівень, що становить щонайменше 50 95, бажано 60 95, 70 Об, 80 95 або 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 98 95 СІ ОМ18.2-позитивних ракових клітин, вказує на те, що пацієнт є сприйнятливим до лікування або попередження ракового захворювання. В одному варіанті здійснення рівень, що становить щонайменше 40 95, бажано щонайменше 50 95, щонайменше 60 95, щонайменше 70 95, щонайменше 80 95 або щонайменше 90 95 ракових клітин, які є позитивними щодо поверхневої експресії СІ ОМ18.2, указує на те, що пацієнт є сприйнятливим до лікування або попередження ракового захворювання.
Антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, може зв'язуватися з нативними епітопами СГОМ18.2, присутніми на поверхні живих клітин. В одному варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, зв'язується з першою позаклітинною петлею СІ ОМ18.2. В одному варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з
СІГОМ18.2, опосередковує знищення клітин за допомогою одного або декількох з наступних шляхів: лізису, опосередкованого залежною від комплементу цитотоксичністю (СОС), лізису, бо опосередкованого залежною від антитіл клітинною цитотоксичністю (АОС), індукції апоптоза й інгібування проліферації. В одному варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІОМ18.2, є моноклональним, химерним або гуманізованим антитілом, або фрагментом антитіла. В одному варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, є антитілом, обраним із групи, яка складається з (ї) антитіла, продукованого й/або отриманого із клону, депонованого під номером доступу ОМ АСС2737, ОМ АСС2738, ОМ АСС2739, О5М
АСС2740, ЮО5М АСС2741, ОМ АСОС2742, ОМ АСС2743, ОМ АСОС2745, О5М АСОС2746, О5М
АСС2747, О5М АСС2748, О5М АСС2808, ОЗМ АСС2809 або О5М АСС2810; (ії) антитіла, яке є химеризованою або гуманізованою формою антитіла згідно з (ї); (ії) антитіла, яке має специфічність антитіла згідно з (ії); і (м) антитіла, яке містить ділянку, яка зв'язує антиген, або сайт, який зв'язує антиген, зокрема, варіабельну область, антитіла згідно з (ї), яка бажано має специфічність антитіла згідно з (). В одному варіанті здійснення антитіло зв'язується з терапевтичним агентом, таким як токсин, радіоізотоп, лікарський засіб або цитотоксичний агент.
В одному варіанті здійснення рак є СГОМ18.2-позитивним. В одному варіанті здійснення клітини рака експресують СІ ОМ18.2. В одному варіанті здійснення експресія СІ ОМ18.2 відбувається на поверхні клітин. В одному варіанті здійснення щонайменше 50 95, бажано 60 95, 70 Уь, 80 95 або 90 95 ракових клітин є СІ ОМ18.2-позитивними, і/або щонайменше 40 95, бажано, щонайменше 5095 ракових клітин є позитивними щодо поверхневої експресії СІ ОМ18.2.. В одному варіанті здійснення щонайменше 9595 або щонайменше 9895 ракових клітин є
СІ ОМ18.2-позитивними. В одному варіанті здійснення щонайменше 60 95, щонайменше 70 95, щонайменше 8095 або щонайменше 90 95 ракових клітин є позитивними щодо поверхневої експресії С ОМ18.2.
В одному варіанті здійснення ракове захворювання обирають із групи, яка складається з раку шлунка, рака стравоходу, рака підшлункової залози, рака легенів, рака яєчника, рака товстої кишки, рака печінки, рака голови й шиї, рака жовчного міхура та їх метастазів. Ракове захворювання може бути пухлиною Крукенберга, перитонеальними метастазами й/або метастазами в лімфовузли. В одному варіанті здійснення рак є аденокарциномою, зокрема, аденокарциномою пізньої стадії. В одному варіанті здійснення рак обирають із групи, яка складається з раку шлунка, рака стравоходу, зокрема, нижнього відділу стравоходу, рака стравохідно-шлункового переходу й гастроезофагеального рака. В найкращому варіанті
Зо здійснення рак є гастроезофагеальним раком, таким як метастатичний, рефракторний або рецидивуючий гастроезофагеальний рак пізньої стадії. Пацієнт може бути Негг/пеи-негативним пацієнтом або пацієнтом з Нег2г/пеи-позитивним статусом, але таким, для якого терапія транстузумабом не є придатною. В одному варіанті здійснення пацієнт одержував раніше терапію, щонайменше, одним лікарським засобом, обраним із групи, яка складається з аналогів піримідину (наприклад, фторурацил і/або капецитабін), сполук платини (наприклад, цисплатин і або оксаліплатин), епірубіцину, доцетакселу й детоксифікуючих агентів для протипухлинного лікування (наприклад, фолінат кальцію й/або фолієва кислота). В одному варіанті здійснення пацієнт має статус а шкалою ЕСОбС, який становить від 0 до 1, і/або індекс Карновского від 70 до 100 95. В найкращому варіанті здійснення пацієнт є пацієнтом-людиною.
Відповідно до винаходу СІ 0ОМ18.2 бажано має амінокислотну послідовність згідно ЗЕО ІЮ
МО: 1.
Даний винахід також забезпечує агенти, описані тут, такі як антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, для застосування в описаних тут способах.
Інші відмітні ознаки й переваги даного винаходу будуть очевидними з наведеного докладного опису й формули винаходу.
Короткий опис креслень
Фігура 1. Середня концентрація в крові ІМАВЗ62 під час дослідження.
Фігура 2. Активність АОСС мононуклеарних клітин периферійної крові (РВМС) пацієнтів. (А)
РВМС виділяли зі зразків крові б пацієнтів через 7 днів (білий квадрат) або 14 днів (чорні квадрати) після введення ІМАВЗ362. Швидкості специфічного лізису клітин-мішеней рака шлунка
МОС-4, які експресують СІ ОМ18.2, отримані після додавання 31,63 мкг/мл ІМАВЗ62 і РВМС від здорового донора або РВМС пацієнта (Е:Т-20:1), протягом 24 год. (В) Залежний від концентрації ІМАВЗ362 специфічний лізис клітин МООС-4, отриманий через 24 год. після додавання РВМС різних пацієнтів (графіки показують середні значення ж стандартне відхилення, величину р розраховували із застосуванням непарного І-критерію Стьюдента). (С)
Криві АОСС-відповіді здорових контрольних РВМСОС при додаванні зростаючих концентрацій
ІМАВЗ362. Аналізи виконували паралельно з кожним аналізом АОСС з РВМС пацієнтів. (0) Крива
Арсс-відповіді РВМС пацієнтів при додаванні зростаючих концентрацій ІМАВЗ362 (для пацієнта 0202 недостатньо РВМС було отримано для побудови кривої). (Е) Напівмаксимальні швидкості бо знищення для всіх пацієнтів і здорових донорів розраховували за допомогою програмного забезпечення сСгарпрай Ргізхт з використанням вбудованого інструмента аналізу нелінійної регресії.
Фігура 3. Здатність компонентів комплементу пацієнта індукувати ІМАВ 362-опосередковану
СОС. Аналізи СОС виконували з СГОМ18.2 і люцифераза-позитивними клітинами-мішенями
СНО-КТ. Клітини, сироватку (20 95 об./06.) і антитіла інкубували протягом 80 хв. при 37 "с.
Зразки від пацієнтів готовили шляхом додавання свіжоприготовленого ІМАВЗ62 при концентрації 0,5 мкг/мл у зразки сироватки, узяті до інфузії (сірі стовпчики). НС: Контрольний пул здорової людської сироватки з уведеним ІМАВЗ62 при концентрації 0,3-10 мкг/мл (позитивний контроль). Ні: Пул інактивованої шляхом нагрівання людської сироватки з уведеним
ІМАВЗ62 при концентрації 10 мкг/мл (негативний контроль). Номера пацієнтів зазначені. Планка похибок: х стандартне відхилення.
Фігура 4. Здатність компонентів комплементу пацієнта взаємодіяти з уведеним внутрішньовенно (і.м.) ІМАВЗ6б2 у часі. Нормалізовані СОС-аналізи проводили шляхом доведення концентрації ІМАВ362 у кожному зразку до 0,5 мкг/мл з використанням узятої до інфузії сироватки кожного пацієнта (680-кратне розведення). (А/В) Аналізи СОС виконували, як описано для Фігури 3. (С) Кожна точка представляє значення для одного пацієнта. Білий квадрат: 0,5 мкг/мл ІМАВЗ62 у людській сироватці. Величини р одержували із застосуванням непарного І-критерію Стьюдента. Планка похибок: середнє значення х стандартне відхилення.
Фігура 5. Кінетика цитотоксичності, індукованої введеним внутрішньовенно (і.м.) циркулюючим ІМАВЗ62. Клітини-мішені МООС-4, РВМС одного здорового донора (ЕТ - 40:1) і зразки сироватки пацієнта (25595 о0об./06б.) які використовували як антитіло й джерело комплементу в аналізі загальної цитотоксичності для визначення сумарної цитотоксичної активності. Зразки сироватки кожного пацієнта відбирали через 1, 7, 14 і 28-32 днів після введення ІМАВЗ62. Пацієнтам уводили зростаючі дози ІМАВЗ362 (33-1000 мг/м2). Концентрація антитіла, яке використовувалось в аналізі, зазначена під кожним стовпчиком. НС: Пул людської сироватки з уведеним свіжоприготовленим ІМАВЗ362 при концентрації 200,0 мг/мл (ЕСво-оо). РОС: Контрольна сироватка пацієнта до інфузії з уведеним свіжоприготовленим
ІМАВЗ62 при концентрації 200 мкг/мл. п.а.: дані відсутні.
Фігура 6. Кінетика АЮСсС-активності ІМАВ362 в інактивованій при нагріванні сироватці
Зо пацієнта. Аналіз проводили, як описано для попередньої фігури, за винятком того, що в цьому випадку комплемент пацієнта був інактивований при нагріванні (56 "С, 30 хв.) для виділення
АрсСб-активності (чорні й сірі частини стовпчиків) і для розрахунків додаткових ефектів компонентів сироватки (білі частини стовпчиків).
Фігура 7. Активність СОС, індукована ІМАВЗ362, присутнім у сироватці пацієнта. Аналізи СОС виконували з СІ ОМ18.2 і люцифераза-позитивними клітинами-мішенями СНО-КІ. Їх інкубували протягом 80 хв. із 20 95 (об./06.) сироватки пацієнта, отриманої через 1, 7, 14 їі 28-32 дні після інфузії антитіла. Пацієнтам уводили ІМАВЗ362 при дозі від 33 до 1000 мг/м2. Концентрація антитіла, яке використовувалось в кожному аналізі, зазначена під кожним стовпчиком. НЗС:
Контрольний пул здорової людської сироватки з уведеними спадаючими концентраціями
ІМАВЗ62, як зазначено. РС: позитивний контроль (сироватка пацієнта до інфузії з уведеним
ІМАВЗ62 при концентрації 10 мкг/мл).
Фігура 8: Результати фармакокінетичного дослідження багаторазових інфузій ІМАВЗ362 у пацієнтів. Середня ж стандартне відхилення концентрація (мкг/мл) ІМАВ362 у сироватці 4 пацієнтів, яким уводили багаторазові дози, що становлять 300 мг/м: (когорта 1, ліва фігура) і до 30 пацієнтів (30 пацієнтів перша інфузія, 12 пацієнтів п'ята інфузія), яким уводили багаторазові дози, що становлять 600 мг/м: (когорта 2 і когорта З разом, права фігура). Стрілки показують інфузії ІМАВЗ362. Першу інфузію проводили в день 0.
Фігура 9. Виживання без прогресування захворювання пацієнтів у повній вибірці пацієнтів для аналізу (ЕА5Б).
Фігура 10. Виживання без прогресування захворювання пацієнтів у вибірці пацієнтів, які виконали вимоги протоколу (РР) (п-20).
Здійснення винаходу
Хоча даний винахід описаний докладно далі, слід розуміти, що даний винахід не обмежується конкретними методиками, протоколами й реагентами, описаними тут, оскільки вони можуть змінюватися. Також слід розуміти, що яка використовується тут термінологія необхідна тільки для опису конкретних варіантів здійснення винаходу й не повинна обмежувати обсяг даного винаходу, який буде визначений тільки прикладеною формулою винаходу. Якщо не визначено іншого, усі використовувані тут технічні й наукові терміни мають ті ж самі значення, які зазвичай надають їм фахівці в даній галузі. бо Далі описані елементи даного винаходу. Дані елементи перераховані з певними варіантами (с;
здійснення, однак слід розуміти, що вони можуть бути комбіновані будь-яким способом і в будь- якій кількості для створення додаткових варіантів здійснення. По-різному описані приклади й кращі варіанти здійснення не повинні розглядатися як такі, що обмежують даний винахід тільки конкретними описаними варіантами здійснення. Слід розуміти, що даний опис підтримує й охоплює варіанти здійснення, які поєднують конкретно описані варіанти здійснення з будь-якою кількістю розкритих і/або кращих елементів. Крім того, будь-які перестановки й комбінації всіх описаних елементів у даній заявці повинні вважатися розкритими описом даної заявки, якщо контекст не вказує інакшого.
Бажано, використаним тут термінам дають визначення, які описані в інструкції "А тиШіпудиаї діоззагу ої Біотесппоіодіса! Тептв: (РАС Весоттепаіаїопв)", Н.МУ. І енепрегодетг, В. Мадеї, апа Н.
КОВІ, Еа5., Неїмеїїса Спітіса Асіа, СН-4010 Вазеї, Зм/йїгепапа, (1995).
Якщо не зазначено іншого, при здійсненні даного винаходу на практиці будуть використані загальноприйняті методи, які застосовуються в галузі хімії, біохімії, цитології, імунології й технології рекомбінантних ДНК, які описані в літературі в даній галузі (дивися, наприклад, Моїіесшаг Сіопіпд: А ІГарогаюгу Мапиаї, 279 Еайоп, У. Затбгоок еї аї. едв., Соїй Єргіпд Нагброг
І арогаїогу Ргезв, Соїд Зргіпд Наїбог 1989).
У всьому даному описі й у наведеній нижче формулі винаходу, якщо контекст не припускає іншого, слово "включати" і варіанти, такі як "включає" і "який включає", необхідно розуміти як включення зазначеного елемента, цілого числа або стадії, або групи елементів, цілих чисел або стадій, але не як виключення якого-небудь іншого елемента, цілого числа або стадії, або групи елементів, цілих чисел або стадій, хоча в деяких варіантах здійснення такий інший елемент, ціле число або стадія, або група елементів, цілих чисел або стадій можуть бути виключені, тобто об'єкт винаходу полягає у включенні зазначеного елемента, цілого числа або стадії, або групи елементів, цілих чисел або стадій. Терміни в однині (особливо в контексті формули винаходу) необхідно інтерпретувати, як такі, що охоплюють як однину, так і множину, якщо в даному документі не зазначено іншого або це явно не суперечить контексту. Перерахування діапазонів величин у даному описі використовується всього лише як спосіб скороченого перерахування всіх конкретних величин, які попадають у зазначений діапазон. Якщо в даному документі не зазначене іншого, кожна окрема величина включена в опис, так якби вона була
Зо окремо вказана в даному документі. Усі способи, описані тут, можуть бути виконані в будь-якій придатній послідовності, якщо в даному документі не зазначено іншого, або це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого або всіх прикладів, або виразів, що вказують на приклади (наприклад, "такий як"), представлених тут, призначене тільки для кращого опису винаходу й не повинне обмежувати обсяг винаходу, якщо не вказано іншого. Ніякі вирази в описі не повинні розглядатися як такі, що вказують на який-небудь не зазначений у формулі винаходу елемент, суттєвий для здійснення винаходу на практиці.
Деякі документи процитовані по всьому тексту даного опису. Кожний з документів, процитованих тут (включаючи всі патенти, заявки на патенти, наукові публікації, специфікації виробника, інструкції тощо), або вище, або нижче, тим самим включений тут у всій повноті як посилання. Ніщо тут не повинне тлумачитися як допущення того, що винахід не має право передувати такому розкриттю виходячи з попереднього винаходу.
Термін "СГОМ18" відноситься до клаудину-18 і включає будь-які варіанти, у тому числі сплайсований варіант 1 клаудина-18 (клаудин 18.1 (СГ ОМ18.1)) і сплайсований варіант 2 клаудина-18 (клаудин 18.2 (СІ ОМ18.2)).
Термін "СІОМ18.2" бажано відноситься до С ОМ18.2 людини й, зокрема, до білка, який містить, бажано складається з амінокислотної послідовності згідно ЗЕО ІЮО МО: 1 переліку послідовностей або варіанта зазначеної амінокислотної послідовності.
Термін "СІ ОМ18.1" бажано відноситься до СІ ОМ18.1 людини й, зокрема, білка, який містить, бажано складається з амінокислотної послідовності згідно 5ЕБО І МО: 2 переліку послідовностей або варіанта зазначеної амінокислотної послідовності.
Термін "варіант" відповідно до винаходу відноситься, зокрема, до мутантів, сплайсованих варіантів, конформацій, ізоформ, алельним варіантів, видових варіантів і видових гомологів, зокрема таких, які існують у природі. Алельний варіант відноситься до зміни нормальної послідовності гена, значення якої часто залишається неясним. Повне секвенування гена часто виявляє численні алельні варіанти для заданого гена. Видовий гомолог є послідовністю нуклеїнової кислоти або амінокислотної послідовності, які походять від виду, відмінного від того виду від якого взято вказану послідовність нуклеїнової кислоти або амінокислотної послідовності. Термін "варіант" охоплює будь-які посттрансляційно модифіковані варіанти й конформаційні варіанти. бо Відповідно до винаходу термін "СГОМ18.2-позитивний рак" означає рак, при якому ракові клітини експресують СІ ОМ18.2, бажано на поверхні зазначених ракових клітин.
Термін "клітинна поверхня" використовується відповідно до його звичайного значення в даній галузі й, таким чином, включає зовнішню поверхню клітини, яка доступна для зв'язування білками й іншими молекулами.
СГОМ18.2 експресується на поверхні клітин, якщо він розташований на поверхні зазначених клітин і доступний для зв'язування СІ ОМ18.2-специфічними антитілами, доданими до клітин.
Відповідно до винаходу СІ ОМ18.2 не експресується в клітині в суттєвих кількостях, якщо рівень експресії є нижчим ніж експресуєься в клітинах шлунка або тканині шлунка. Бажано, рівень експресії становить менше ніж 10 95, бажано менше 5 95, З о, 2 У, 1 У, 0,5 У, 0,1 У або 0,05 95 експресії в клітинах шлунка або тканині шлунка, або навіть нижче. Бажано, СІ ОМ18.2 не експресується в клітині в суттєвих кількостях, якщо рівень експресії перевищує рівень експресії в нераковій тканині, відмінній від тканини шлунка, більше ніж в 2 рази, бажано 1, 5 рази, і бажано не перевищує рівня експресії в зазначеній нераковій тканині. Бажано, С ОМ18.2 не експресується в клітині в суттєвих кількостях, якщо рівень експресії є нижчим від межі виявлення й/або якщо рівень експресії занадто низький для забезпечення зв'язування
СІ ОМ18.2-специфічними антитілами, доданими до клітин.
Відповідно до винаходу СІ ОМ18.2 експресується в клітині, якщо рівень експресії перевищує рівень експресії в нераковій тканині, відмінній від шлунка, бажано більш ніж в 2 рази, бажано в 10 разів, 100 разів, 1000 разів або 10000 разів. Бажано, СІ ОМ18.2 експресується в клітині, якщо рівень експресії вище межі виявлення й/або якщо рівень експресії є досить високим для забезпечення зв'язування СІ 0ОМ18.2-специфічними антитілами, доданими до клітин. Бажано,
СГ ОМ18.2, експресується в клітині, експресується або розташовується на поверхні зазначеної клітини.
Відповідно до винаходу термін "захворювання" відноситься до будь-якого патологічного стану, включаючи рак, зокрема, тим формам рака, які описані в даному документі. Будь-яке посилання в даному документі на рак або конкретні форми раку також включає метастази раку.
У кращому варіанті здійснення винаходу, захворювання, яке підлягає лікуванню відповідно до даної заявки, включає клітини, які експресують СІ ОМ18.2. "Захворювання, пов'язані із клітинами, які експресують СІ ОМ18.2" або аналогічні вирази відповідно до винаходу означають, що СІ 0ОМ18.2 експресується в клітинах хворої тканини або органа. В одному варіанті здійснення експресія СІ ОМ18.2 у клітинах хворої тканини або органа є підвищеною в порівнянні зі станом у здоровій тканині або органі. Під підвищенням розуміють збільшення щонайменше на 1095, зокрема, щонайменше на 20 95, щонайменше на 50 95, щонайменше на 10095, щонайменше на 20095, щонайменше на 50095, щонайменше на 1000 95, щонайменше на 10000 95 або навіть вище. В одному варіанті здійснення експресія виявляється тільки у хворій тканині, тоді як експресія в здоровій тканині є пригніченою.
Відповідно до винаходу, захворювання, пов'язані із клітинами, які експресують СІ ОМ18.2, включають ракові захворювання. Крім того, відповідно до винаходу ракові захворювання переважно є такими захворюваннями, при яких ракові клітини експресують СІ ОМ18.2.
Використаний тут термін "ракове захворювання" або "рак" включає захворювання, які характеризується аномально регульованим клітинним ростом, проліферацією, диференціацією, адгезією й/або міграцією. Три злоякісні властивості раку (неконтрольований ріст (анормальний поділ), інвазія (проникнення й деструкція прилягаючих тканин) та іноді утворення метастазів (поширення в інші локалізації в тілі через лімфу або кров)) відрізняють рак від доброякісних пухлин, для яких характерне самокупірування та які не утворюють інвазій або метастаз.
Більшість видів раку формують пухлини, але деякі, такі як лейкоз, не формують. Під "раковою клітиною" розуміють аномальну клітину, яка росте шляхом швидкої неконтрольованої клітинної проліферації й продовжує рости після припинення дії стимулу, який ініціював ріст новоутворення. Переважно, "ракове захворювання" характеризується клітинами, які експресують СІ ОМТ18.2, і ракова клітина експресує СГОМ18.2. Клітина, яка експресує СІ ОМ18.2, переважно є раковою клітиною, переважно описаних тут видів раку.
Відповідно до винаходу термін "пухлина" або "пухлинне захворювання" відноситься до аномального росту клітин (які називаються неопластичними клітинами, пухлиногенними клітинами або пухлинними клітинами), які переважно формують набрякання або ураження. Під "пухлинною клітиною" розуміють аномальну клітину, яка росте шляхом швидкої неконтрольованої клітинної проліферації й продовжує рости після припинення дії стимулу, який ініціював ріст новоутворення. Пухлини демонструють часткову або повну відсутність структурної організації й функціональної взаємодії з нормальною тканиною й звичайно утворюють чітко виражену масу тканини, яка може бути доброякісною, передраковою або злоякісною. бо Відповідно до винаходу пухлина переважно є злоякісною пухлиною. "Злоякісна пухлина"
використовується як синонім рака. "Аденокарциномою" є рак, який виникає в залозистій тканині. Ця тканина також є частиною більшої категорії тканин, відомих як епітеліальни тканини. Епітеліальна тканина включає шкіру, залози й ряд інших тканин, які вистилають порожнини й органи тіла. Ембріологічно епітелій походить із ектодерми, ендодерми й мезодерми. Для того, щоб бути віднесеними до аденокарциноми клітини необов'язково повинні бути частиною залози, оскільки вони мають секреторні властивості. Ця форма карциноми може виникати в деяких вищих ссавців, включаючи людей. На відміну від слабко диференційованої, добре диференційована аденокарцинома нагадує залозисту тканину, з якої вона походить. Шляхом фарбування клітин, отриманих шляхом біопсії, патолог визначає, чи є пухлина аденокарциномою або яким-небудь іншим типом рака. Аденокарцинома може виникати в багатьох тканинах тіла внаслідок убіквітарної природи залоз в організмі. Незважаючи на те, що кожна залоза може не виділяти ту саму речовину, оскільки існує екзокринна функція клітини, вона вважається залозистою та її злоякісна форма, таким чином, називається аденокарциномою. Злоякісні аденокарциноми інвазують багато тканин і часто утворюють метастази за умови наявності для цього достатнього часу. Аденокарцинома яєчника є найпоширенішим типом карциноми яєчника. Вона включає серозну й муцинозну аденокарциноми, світлоклітинну аденокациному й ендометриоїдну аденокарциному.
Під "утворенням метастаз" розуміють поширення ракових клітин з вихідної ділянки в іншу частину тіла. Утворення метастаз є дуже складним процесом, який залежить від відриву злоякісних клітин від первинної пухлини, інвазії позаклітинного матрикса, проникності ендотеліальних базальних мембран для проникнення в порожнину тіла й судин, і потім, після перенесення кров'ю, інфільтрації в органи-мішені. В остаточному підсумку, ріст нової пухлини в ділянці-мішені залежить від ангіогенеза. Утворення метастаз пухлини часто відбувається навіть після видалення первинної пухлини, тому що пухлинні клітини або компоненти можуть залишатися й проявляти метастатичний потенціал. В одному варіанті здійснення термін "утворення метастаз" відповідно до винаходу відноситься до "віддаленого утворення метастаз", яке має відношення до утворення метастаз, яке відбувається в ділянках, віддалених від первинної пухлини й системи регіональних лімфатичних вузлів. В одному варіанті здійснення
Зо термін "утворення метастаз" відповідно до винаходу відноситься до метастаз у лімфовузли.
Однієї конкретною формою метастаз, яка піддається лікуванню з використанням терапії запропонованої винаходу, є метастази, які походять з раку шлунка як первинної ділянки. У кращих варіантах здійснення такі метастази рака шлунка називаються пухлинами Крукенберга, перитонеальними метастазами й/або метастазами в лімфовузли.
Пухлина Крукенберга є метастатичною пухлиною яєчника, яка рідко зустрічається, частка якої складає від 1 95 до 2 95 усіх пухлин яєчника. Прогноз пухлини Крукенберга усе ще дуже непевний, і схвалена терапія для пухлин Крукенберга відсутня. Пухлина Крукенберга є метастатичною перстневидноклітинною аденокарциномою яєчника. Шлунок є первинною ділянкою в більшості випадків пухлини Крукенберга (7095). Карцинома товстої кишки, апендициту й молочної залози (в основному інвазивна лобулярная карцинома) є наступним найпоширенішими первинними вогнищами. Повідомлялося про рідкісні випадки пухлини
Крукенберга, джерелом походження якої є карцинома жовчного міхура, жовчних протоків, підшлункової залози, тонкого кишечнику, фатерова соска, шийки матки й сечового міхура/сечової протоки.
Жінки з пухлиною Крукенберга, як правило, є украй молодими для пацієнтів з метастатичною карциномою, зазвичай вони мають вік після 40 років, у середньому, вік 45 років.
Цей молодий вік поширення може бути почасти пов'язаний зі збілошеною частотою випадків перстневидноклітинних аденокарцином у молодих жінок. Загальні симптоми, що проявляються, звичайно стосуються яєчника, найбільш загальними з яких є біль у животі й здуття живота (головним чином через звичайно білатеральні й часто більші маси яєчника). Інші пацієнти мають неспецифічні шлунково-кишкові симптоми або є бессимптомними. Крім того, пухлина
Крукенберга за наявним даними пов'язана з вірилізацією, яка виникає в результаті вироблення гормонів стромою яєчника. Асцит присутній в 50 95 випадків і звичайно виявляє злоякісні клітини.
Пухлини Крукенберга є білатеральними в більше ніж 80 95 відомих випадків. Яєчники звичайно асиметрично збільшені з горбистим контуром. Розсічені поверхні жовті або білі; вони звичайно тверді, хоча іноді кістозні. Важливо, що капсулярна поверхня яєчників з пухлинами
Крукенберга звичайно є гладенькою й не має спайок або перитонеальних відкладень. Слід зазначити, що інші метастатичні пухлини яєчника мають тенденцію бути пов'язаними з бо поверхневими імплантами. Це може пояснювати, чому макроскопічна морфологія пухлини
Крукенберга може хибно визначатися як первинна пухлина яєчника. Однак білатеризм пухлини
Крукенберга узгоджується з її метастатичною природою.
Пацієнти з пухлинами Крукенберга мають загальний показник смертності, який є значно високим. Більшість пацієнтів помирає протягом 2 років (середнє виживання 14 місяців). Деякі дослідження показують, що прогноз є непевним, коли первинна пухлина ідентифікована після того, як виявлені метастази в яєчник, і прогноз стає ще гіршим, якщо первинна пухлина залишається прихованою.
Під терміном "лікувати" розуміють введення сполуки або композиції, або комбінації сполук або композицій суб'єктові для попередження або усунення захворювання, включаючи зменшення розміру пухлини або ряду пухлин у суб'єкта; купіруванне або уповільнення виникнення захворювання в суб'єкта; інгібування або уповільнення розвитку нового захворювання в суб'єкта; зменшення частоти або тяжкості симптомів і/або повторних проявів у суб'єкта, який на даний момент має, або який раніше мав захворювання; і/або продовження, тобто збільшення тривалості життя суб'єкта.
Зокрема, термін "лікування захворювання" включає видужування, скорочення тривалості, зменшення інтенсивності, попередження, уповільнення або пригнічення прогресування або погіршення, або попередження й відтермінування початку розвитку захворювання або його симптомів.
Термін "пацієнт" означає відповідно до винаходу суб'єкта, що підлягає лікуванню, зокрема суб'єкта, який має захворювання, у тому числі людину, приматів крім людини або інших тварин, зокрема ссавців, таких як корови, коні, свині, вівці, кози, собаки, кішки або гризуни, такі як миші й пацюки. В найкращому варіанті здійснення пацієнтом є людина.
Відповідно до винаходу антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, можна вводити в комбінації, тобто одночасно, послідовно й/або після агента, який стабілізує або підвищує експресію СГ ОМ18.2.
Вираз "агент, який стабілізує або підвищує експресію СГ ОМ18.2" відноситься до агента або комбінації агентів, надходження яких до клітини призводить до підвищеної експресії СІ ОМ18.2 на рівні РНК і/або білка, бажано підвищеної експресії білка СІ ОМ18.2 на клітинній поверхні, у порівнянні із ситуацією, коли клітини не забезпечені агентом або комбінацією агентів.
Зо Переважно, клітина є раковою клітиною, зокрема, раковою клітиною, яка експресує СІ ОМ18.2, такою як клітина описаних тут типів рака. Вираз "агент, який стабілізує або підвищує експресію
СІГОМ18.2" відноситься, зокрема, до агента або комбінації агентів, надходження яких до клітини приводить до більш високої щільності СІ ОМ18.2 на поверхні зазначених клітин у порівнянні із ситуацією, коли клітини не забезпечені агентом або комбінацією агентів. "Стабілізація експресії
СІ ОМ18.2" включає, зокрема, ситуацію, коли агент або комбінація агентів запобігає зниженню або зменшує зниження експресії СІ ОМ18.2, наприклад, експресія СІ ОМ18.2 буде знижуватися без надходження агента або комбінації агентів, і надходження агента або комбінації агентів запобігає зазначеному зниженню або зменшує зазначене зниження експресії СІ ОМ18.2. "Підвищення експресії СІ ОМ18.2" включає, зокрема, ситуацію, коли агент або комбінація агентів підвищує експресію СІ ОМ18.2, наприклад, експресія СІ ОМ18.2 буде знижуватися, залишатися в основному постійнію або підвищуватися без надходження агента або комбінації агентів, і надходження агента й комбінації агентів підвищує експресію СІ ОМ18.2 у порівнянні із ситуацією без надходження агента або комбінації агентів, таким чином, отримана в результаті експресія є більш високою в порівнянні із ситуацією, коли експресія СІ ОМ18.2 буде знижуватися, залишатися в основному постійною або підвищуватися без надходження агента або комбінації агентів.
Відповідно до винаходу вираз "агент, який стабілізує або підвищує експресію СІ ОМ18.2" включає хіміотерапевтичні агенти або комбінації хіміотерапевтичних агентів, таких як цитостатичні агенти. Хіміотерапевтичні агенти можуть впливати на клітини одним з наступних способів: (1) пошкоджувати ДНК клітин таким чином, що вони не можуть більше репродукуватися; (2) інгібувати синтез нових ниток ДНК таким чином, що реплікація клітин стає неможливою; (3) зупиняти мітотичні процеси клітин таким чином, що клітини не можуть ділитися на дві клітини.
Відповідно до винаходу вираз "агент, який стабілізує або підвищує експресію СІ ОМ18.2" бажано відноситься до агента або комбінації агентів, таких як цитостатична сполука або комбінація цитостатичних сполук, надходження яких у клітини, зокрема ракові клітини, приводить до одержання клітин, які блоковані або накопичуються в одній або декількох фазах клітинного циклу, бажано в одній або декількох фазах клітинного циклу, відмінних від фаз с і
СО, бажано відмінних від фази 1, бажано в одній або декількох з фаз 52 або 5 клітинного 60 циклу, таких як 1/52-, 5/д2-, (42- або 5-Фаза клітинного циклу. Вираз "клітини, які блоковані або накопичуються в одній або декількох фазах клітинного циклу" означає, що процентний вміст клітин, які перебувають у зазначеній одній або декількох фазах клітинного циклу, збільшується.
Кожна клітина для самореплікації проходить через цикл, що включає чотири фази. У першій фазі, яка має назву (1, клітина готується до реплікації своїх хромосом. Друга стадія називається 5, і в цій фазі відбувається синтез ДНК і відбувається дуплікація ДНК. Наступна фаза називається фазою с2, коли відбувається дуплікація РНК і білка. Кінцевою стадією є стадія М, яка є стадію фактичного клітинного поділу. У цій кінцевій стадії дупліковані ДНК і РНК розщеплюються й розходяться до різних кінців клітини, і клітина фактично ділиться на дві ідентичні функціональні клітини. Хіміотерапевтичні агенти, які є агентами, що пошкоджують
ДНК, звичайно призводять до нагромадження клітин в (31- і/або (32-фазі. Хіміотерапевтичні агенти, які блокують клітинний ріст шляхом перешкоджання синтезу ДНК, такі як антиметаболіти, звичайно призводять до нагромадження клітин в 5-фазі. Прикладами цих лікарських засобів є б-меркаптопурин і 5-фторурацил.
Відповідно до винаходу вираз "агент, який стабілізує або підвищує експресію СГ ОМ18.2" включає антрацикліни, такі як епірубіцин, сполуки платини, такі як оксаплатин і цисплатин, нуклеозидні аналоги, такі як 5-фторурацил, або їх проліки, таксани, такі як доцетаксел, і аналоги камптотецину, такі як іринотекан і топотекан, а також комбінації лікарських засобів, наприклад, комбінації лікарських засобів, що включають один або декілька антрациклінів, таких як епірубіцин, оксаліплатин і 5-фторурацил, наприклад, комбінацію лікарських засобів, що включає оксаліплатин і 5-фторурацил, або інші комбінації лікарських засобів, описані тут.
В одному кращому варіанті здійснення "агент, який стабілізує або підвищує експресію
СІГОМ18.2" є "агентом, який індукує імуногенну загибель клітин".
У специфічних випадках ракові клітини можуть вступати на шлях летального стресу, пов'язаний з випусканням комбінації сигналів, визначених у просторі й у часі, який декодований імунною системою на активацією пухлино-специфічних імунних відповідей (7ймодеї! Г. еї аї. (2010) СеїІ 140: 798-804). У такому сценарії ракові клітини починають випускати сигнали, які сприймаються ефекторами вродженого імунітету, такими як дендритні клітини, які викликають когнатну імунну відповідь, у яку залучені СО8«-Т-клітини й передачу сигналу ІЄМ-у, таким чином, що загибель ракових клітин може викликати сприятливу протипухлинну імунна відповідь. Ці
Зо сигнали включають преапоптотичну експозицію кальретикуліну (СКТ), шаперону ендоплазматичного ретикулюму (ЕК), на поверхні клітини, преапоптотичну секрецію АТР і постапоптотичне вивільнення ядерного більа НМОВІ1. Узяті разом, ці процеси складають молекулярні детермінанти імуногенної загибелі клітин (СО). Антрацикліни, оксаліплатин і гамма-опромінення здатні індукувати усі сигнали, які визначають ІСО, тоді як, наприклад, цисплатин, який позбавлений здатності індукувати транслокацію СЕТ з ЕК на поверхню клітин, що гинуть, - процесу, який вимагає стресу ЕК - вимагає доповнення тапсигаргіном, індуктором
ЕК стресу.
Відповідно до винаходу вираз "агент, який індукує імуногенну загибель клітин" відноситься до агента або комбінації агентів, які у випадку надходження в клітини, зокрема ракові клітини, здатні індукувати вступ клітин на шлях летального стресу, який в остаточному підсумку викликає пухлино-специфічні імунні відповіді. Зокрема, агент, який індукує імуногенну загибель клітин, при надходжені в клітини індукує випуск клітинами визначеної в просторі й у часі комбінації сигналів, включаючи, зокрема, преапоптотичну експозицію кальретикуліну (СКТ), шаперона ендоплазматичного ретикулюма (ЕК), на клітинній поверхні, преапоптотичну секрецію АТР і постапоптотичне вивільнення ядерного білка НМОВІ1.
Відповідно до даного винаходу вираз "агент, який індукує імуногенну загибель клітин" включає антрацикліни й оксаліплатин.
Антрацикліни є класом лікарських засобів, які широко застосовуються в хіміотерапії раку, які до того ж є антибіотиками. За структурою всі антрацикліни мають загальну структуру 7,8,9,10- тетрагідротетрацен-5,12-хінону, який складається із чотирьох кілець, і звичайно вимагають глікозилювання в певних ділянках.
Антрацикліни бажано діють за допомогою приблизно одного або декількох з наступних механізмів: 1. інгібування синтезу ДНК і РНК шляхом інтеркаляції між парами основ нитки ДНК/РНК, запобігаючи, таким чином, реплікації швидко зростаючих ракових клітин; 2. інгібування ферменту топоізомерази І, запобігаючи, таким чином, релаксації суперспіральної ДНК і, таким чином, блокуючи транскрипцію й реплікацію ДНК; 3. створення опосередкованих залізом вільних радикалів кисню, які пошкоджують ДНК і клітинні мембрани. 60 Відповідно до винаходу термін "антрациклін" бажано відноситься до агента, бажано протипухлинного агента, призначеного для індукції апоптоза, бажано шляхом інгібування повторного лігування ДНК топоізомеразою ІІ.
Бажано, відповідно до винаходу термін "антрациклін", як правило, відноситься до класу сполук, які мають наступну кільцеву структуру: (6) Он (6) Он , включаючи їх аналоги й похідні, фармацевтичні солі, гідрати, складні ефіри, кон'югати й проліки.
Приклади антрациклінів і аналогів антрациклінів включають, але не обмежуються, даунорубіцин (дауноміцин), доксорубіцин (адриаміцин), епірубіцин, ідарубіцин, родоміцин, пірарубіцин, валрубіцин, М-трифтор-ацетил доксорубіцин-14-валерат, аклациноміцин, морфолінодоксорубіцин (морфоліно-БОХ), ціаноморфоліно-доксорубіцин (ціаноморфоліно- рох, 2-піроліно-доксорубіцин (2-РООХ), 5-імінодаунорубіцин, мітоксантрон і аклациноміцин А (акларубіцин). Мітоксантрон є членом класу антрацендіонових сполук, що є аналогами антрациклінів, які позбавлені цукрової ланки антрациклінів, але зберігають планарну поліциклічну ароматичну кільцеву структуру, яка забезпечує інтеркаляцію в ДНК.
Найбільш бажаною з антрациклінів відповідно до винаходу є сполука наступної формули: (6) в в) он 1
СТ"
В» о он о МН» (в Аз
В,
СНз у якій:
В: обраний із групи, яка складається з Н і ОН, Е»2г обраний із групи, яка складається з Н і
ОМе, Вз обраний із групи, яка складається з Н і ОН, і Ка обраний із групи, яка складається з Н і
Он.
В одному варіанті здійснення Кі є Н, Ко є ОМе, Ез є Н ії К.; є ОН. В іншому варіанті здійснення К: є ОН, ЕК» є ОМе, Ез є Н, і Ка є ОН. В іншому варіанті здійснення ЕК: є ОН, ЕЕ» є ОМе,
Вз є ОН і Ка є Н. В іншому варіанті здійснення Кі. є Н, К2 є Н, Ез є Н і Ка є ОН.
Як антрациклін в контексті даного винаходу зокрема розглядається епірубіцин. Епірубіцин є антрацикліновим лікарським засобом, який має наступну формулу: о но (е ОН
СО ть о 0 оно, ,0.5,сН нас З "он
МН і випускається під торговельною назвою ЕПепсе у США й РПагтогибісіп або Ерігибісіп Ебеу/е в інших країнах. Зокрема, термін "епірубіцин" відноситься до сполуки (8Е, 105)-10-К(25, 45, 58,
Зо 65)-4-аміно-5-гідрокси-6-метил-оксан-2-іл|окси-6,11-дигідрокси-8-(2-гідроксиацетил)-1-метокси- 8-метил-9,10-дигідро-7 Н-тетрацен-5,12-діону. У деяких режимах хіміотерапії епірубіцин є більш бажаним ніж доксорубіцин, найбільш популярний антрациклін, оскільки, як виявилося, викликає менше побічних ефектів.
Відповідно до винаходу термін "сполуки платини" відноситься до сполук, які містять у своїй структурі платину, зокрема у вигляді комплексів платини і включає сполуки, такі як цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин.
Термін "цисплатин' або "двовалентна платина" відноситься до сполуки цис- диаміндихлороплатини(іІ!) (СООР) наступної формули:
С що ре МН, си мн,
Термін "карбоплатин" відноситься до сполуки цис-диамін(1,1- циклобутандикарбоксилато)платиниції) наступної формули: о
Нам ІФ) ме и ря
НзМ о
Го) .
Термін "оксаліплатин" відноситься до сполуки, яка є сполукою платини, яка утворює комплекс із лігандом носія на основі диаміноциклогексану наступної формули:
Но ГІ
М. в - ох
Шо о
Но 19)
Зокрема, термін "оксаліплатин" відноситься до сполуки (КК, 2К)-циклогексан-1,2- діаміні(етандисоато-О, О)платинайцІІ). Оксаліплатин, призначений для ін'єкції, також випускається під торговельною назвою ЕПохаїйїпе (елоксатин).
Термін "нуклеозидний аналог" відноситься до структурного аналога нуклеозида, категорії, яка включає аналоги пурину й аналоги піримідину. Зокрема, термін "нуклеозидний аналог" відноситься до фторпіримідинових похідних, які включають фторурацил та його проліки.
Термін "фторурацил" або "5-фторурацил" (5-БО або 15) (присутні на ринку під торговельними назвами Аагисі! (адруцил), Сагас (карак), Етдіх (Ефудикс), ЕТдех (ефудекс) і
РІнсогорієх (фтороплекс) позначає сполуку, яка є аналогом піримідину наступної формули:
Н
"Фі
НМ
ЕЕ Е
Зокрема, термін відноситься до сполуки 5-фтор-1Н-піримідин-2,4-діон.
Термін "капецитабін" (Хеода, Коспе) відноситься до хіміотерапевтичног агента, який є проліками, які перетворюється на 5-РО у тканинах. Капецитабін, який може бути введений перорально, має наступну формулу: но ОН о
Хо
НІС Що ря хо М і н
Е
Зокрема, термін відноситься до сполуки пентил |1-(3,4-дигідрокси-5-метилтетрагідрофуран- 2-іл)-5-фтор-2-оксо-1Н-піримідин-4-ілікарбамат.
Таксани є класом дитерпенових сполук, які спочатку були виділені із природних джерел, таких як рослини роду Тис (Тахи5), але деякі з них були синтезовані штучно. Основним механізмом дії лікарських засобів класу таксанів є порушення функції мікротрубочок, яке інгібує, таким чином, процес поділу клітин. Таксани включають доцетаксел (таксотер) і паклітаксел (таксол).
Відповідно до винаходу термін "доцетаксел" відноситься до сполуки, яка має наступну формулу:
З он нс (в) по Нзе
АК нас (в) Мн о от он о. б 9 СНУ "
Відповідно до винаходу термін "паклітаксел" відноситься до сполуки, яка має наступну формулу:
Бо Осн о о
А ОН о7тмн о 3о Св он онт НОМ сн оо 7 5 і 5
Відповідно до винаходу термін "аналог камптотецину" відноситься до похідних сполуки камптотецину (СРТ; (5)-4-етил-4-гідрокси-1 Н-пірано/3',4"6,7|індолізино|1,2-Б)хінолін-3,14-(4Н, 12Н)-діон). Бажано, термін "аналог камптотецину" відноситься до сполук, які мають наступну структуру: (в) а КІ я-х 1 о
М .
Відповідно до винаходу, кращими аналогами камптотецину є інгібітори ферменту ДНК- топоіїзомерази (топо І). Кращими аналогами камптотецину відповідно до винаходу є іринотекан і топотекан.
Іринотекан є лікарським засобом, який запобігає розкручуванню ДНК шляхом інгібування топоіїзомерази І. У хімічних термінах іринотекан є напівсинтетичним аналогом природного алкалоїду камптотецину, який має наступну формулу: нс о - М
Особ
Х в ноу 9
НУ
Зокрема, термін "Іринотекан" відноситься до сполуки (5)-4,11-диетил-3,4,12,14-тетрагідро-4- гідрокси-3,14-диоксо-1Н-піраної/3",4":6,7|-індолізиної|1,2-6Б) хінолін-9-іл-П, біпіперидині-1"- карбоксилату.
Топотекан є інгібітор топоїзомерази наступної формули: (6)
Нзс
М -о
Нзо 7 но М ноу 9
Нзо
Зокрема, термін "топотекан" відноситься до сполуки (5)-10-(диметиламіно)метил|-4-етил-
4,9-дигідрокси-1 Н-пірано(/3',4":6,7|індолізино|1,2-БІхінолін-3,14(4Н, 12Н)-діону моногідрохлориду.
Відповідно до винаходу, агентом, який стабілізує або підвищує експресію СГОМ18.2, може бути хіміотерапевтичний агент, зокрема, хіміотерапевтичний агент, схвалений для терапії раку, і може бути частиною комбінації лікарських засобів, такою як комбінація лікарських засобів, схвалена для застосування в терапії раку. Така комбінація лікарських засобів може бути комбінацію лікарських засобів, яка застосовується в хіміотерапії, і може бути комбінацією лікарських засобів, які застосовуються в хіміотерапевтичному режимі, обраному із групи, яка складається з хіміотерапії ЕОХ, хіміотерапії ЕСЕ, хіміотерапії ЕСХ, хіміотерапії ЕОРЕ, хіміотерапії
ЕГО, хіміотерапії РОГ ЕОХ, хіміотерапії РОЇ РІК, хіміотерапії ОСЕ і хіміотерапії РІ ОТ.
Комбінація лікарських засобів, яка використовується в хіміотерапії ЕОХ, включає епірубіцин, оксаліплатин і капецитабін. Комбінація лікарських засобів, яка використовується в хіміотерапії
ЕСЕ, включає епірубіцин, цисплатин і 5-фторурацил. Комбінація лікарських засобів, яка використовується в хіміотерапії ЕСХ, включає епірубіцин, цисплатин і капецитабін. Комбінація лікарських засобів, яка використовується в хіміотерапії ЕОЕ, включає епірубіцин, оксаліплатин і
Б-фторурацил.
Епірубіцин звичайно вводять у дозі 50 мг/м, цисплатин 60 мг/м7, оксаліплатин 130 мг/м, тривалу венозну інфузію 5-фторурацилу проводять у дозі 200 мг/мг/день і пероральне введення капецитабіну в дозі 625 мг/м: 2 рази на день усього протягом восьми З-тижневих циклів.
Комбінація лікарських засобів, яка використовується в хіміотерапії РО, включає 5- фторурацил, фолієву кислоту й оксаліплатин (звичайно 24-годинна інфузія 5-фторурацилу в дозі 2600 мг/м, фолієва кислота в дозі 200 мг/м: і оксаліплатин у дозі 85 мг/м: кожні 2 тижні).
РОГ РГОХ є режимом хіміотерапії, який включає фолієву кислоту (лейковорин), 5-фторурацил й оксаліплатину. Рекомендований терапевтичний вплив проводять кожні два тижні в такий спосіб: День 1: оксаліплатин у дозі 85 мг/м шляхом внутрішньовенної (ІМ) інфузії й лейковорин у дозі 200 мг/м? шляхом внутрішньовенної (ІМ) інфузії з наступним 5-РИШ у дозі 400 мг/м? шляхом внутрішньовенного (ІМ) болюсного введення, з наступним 5-РО у дозі 600 мг/м" шляхом внутрішньовенної (ІМ) інфузії у вигляді 22-годинної безперервної інфузії; День 2: лейковорин у дозі 200 мг/м" шляхом внутрішньовенної (ІМ) інфузії протягом 120 хвилин з наступним 5-РШ у дозі 400 мг/м" шляхом внутрішньовенного (ІМ) болюсного введення, проведеного протягом 2-4
Зо хвилин, з наступним 5-РИШ у дозі 600 мг/м" шляхом внутрішньовенної (ІМ) інфузії у вигляді 22- годинної безперервної інфузії.
Комбінація лікарських засобів, яка використовується в хіміотерапії БОЇ РІКІ, включає 5- фторурацил, лейковорин і іринотекан.
Комбінація лікарських засобів, яка використовується в хіміотерапії ОСЕ, включає доцетаксел, цисплатин і фторурацил.
Комбінація лікарських засобів, яка використовується в хіміотерапії РГОТ, включає доцетаксел, оксаліплатин, 5-фторурацил і фолієву кислоту.
Термін "фолієва кислота" або "лейковорин" відноситься до сполуки, яка використовується в синергічній комбінації з хіміотерапевтичним агентом 5-фторурацилом. Фолієва кислота має наступну формулу: (в) рута с о нам М о що н н он
Зокрема, термін відноситься до сполуки (25)-2-Ц4-(2-аміно-5-форміл-4-оксо-5,6,7,8- тетрагідро-1Н-птеридин-6б-іл)уметиламіно|бензоилі|аміно)пентандіова кислота.
Відповідно до винаходу антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, можна вводити в комбінації, тобто одночасно, послідовно й/або після агента, який стимулює уб-Т-клітини. уб-Т-клітини (гамма-дельта Т-клітини) представляють невелику субпопуляцію Т-клітин, які мають на своїй поверхні видозмінений Т-клітинний рецептор (ТОК). Більшість Т-клітин несе Т- клітинний рецептор (ТОК), що складається із двох глікопротеїнових ланцюгів, які називаються а- і 8-ТСВ-ланцюгами. Напроти, в уб-Т-клітинах Т-клітинний рецептор (ТОК) складається з одного у-ланцюга й одного б-ланцюга. Як правило, ця група Т-клітин є набагато менш поширеною, ніж аВ-Т-клітини. Людські уб-Т-клітини відіграють важливу роль у реакціях, які контролюють стрес, такий як інфекційні захворювання й аутоіїмунітет. Передбачається, що індуковані трансформацією зміни в пухлинах також викликають реакції, які контролюють стрес, і опосередковані уб-Г-клітинами, та підсилюють протипухлинний імунітет. Важливо, що після захоплення антигену активовані уб-Г-клітини в ділянках ураження забезпечують цитокіни (наприклад, ІМЕУу, ТМЕса) і/або хемокіни, які опосередковують рекрутинг інших ефекторних клітин, і демонструють негайні ефекторні функції, такі як цитотоксичність (за допомогою шляху "смерті рецептора" і цитолітичних гранул) і АОС.
Більшість уб-Т-клітин у периферійній крові експресують МуЗМб2-Т-клітинний рецептор (ТСКуб). МуЗМб2-Т-клітини є унікальними для людини й приматів і, як уважається, відіграють важливу роль у ранньому сприйнятті "небезпеки" інвазивними агентами, тому що вони інтенсивно розмножуються при багатьох гострих інфекціях і їх за кілька днів може бути більше всіх інших лімфоцитів, наприклад, у туберкульозі, сальмонельозі, ерліхіозі, бруцельозі, туляремії, лістеріозі, токсоплазмозі та малярії. уб-Т-клітини відповідають на малі непептидні фосфорильовані антигени (фосфоантигени), такі як пірофосфати, синтезовані в бактеріях, та ізопентенілпірофосфат (ІРР), який продукується у клітинах ссавців за допомогою мевалонатного шляху. Тоді як продукування ІРР у нормальних клітинах є недостатнім для активації уб-Т-клітин, дисрегуляція мевалонатного шляху в клітинах пухлини призводить до накопичення ІРР і активації уб-Т-клітин. Також, ІРР може бути терапевтично збільшеним амінобіфосфонатами, які інгібують фермент фарнезил- пірофосфат-синтазу мевалонатного шляху (ЕРРБ5). Серед інших, золедронова кислота (2А, золендронат, 7отеїа"М, Момагів) представляє такий амінобіфосфонат, який уже вводили клінічно пацієнтам для лікування остеопорозу й метастатичного захворювання костей. При обробці РВМС іп мійго золедронова кислота (2А) поглинається в основному моноцитами.
Ізопентеніллірофосфат (ІРР) накопичується в моноцитах, які диференціюють в антигенпредставляющиечі клітини, стимулюючи розвиток уб-І-клітин. У даному контексті додавання як фактора росту інтерлейкіну-2 (1-2) є кращим для виживання активованих уб-тТ- клітин. На закінчення, було описано, що деякі алкільовані аміни активують умо 2-Т-клітини іп мігго, однак тільки в міллімолярних концентраціях.
Відповідно до винаходу вираз "агент, який стимулює уб-Т-клітини" відноситься до сполук, які стимулюють розвиток уб-Т-клітин, зокрема МуЗМмб 2-Т-клітин, іп мійго і/або іп мімо, особливо
Зо шляхом індукції активації й розмноження уб-Г-клітин. Переважно, вираз відноситься до сполук, які іп міго і/або іп мімо підвищують ізопентенілпірофосфат (ІРР), який продукується у клітинах ссавця, бажано шляхом інгібування ферменту фарнезил-пірофосфат-синтази (ЕРРБ) мевалонатного шляху.
Однією з конкретних груп сполук, які стимулюють уб-Т-клітини, є біфосфонати, зокрема, зотовмісні біфосфонати (М-біфосфонати; амінобіфосфонати).
Наприклад, біфосфонати, придатні для застосування в даному винаході, можуть включати одну або декілька з наступних сполук, включаючи їх аналоги й похідні, фармацевтичні солі, гідрати, складні ефіри, кон'югати й проліки:
П-гідрокси-2-(1Н-імідазол-1-іл)етан-1,1-диіл|біс(фосфонова кислота), золедронова кислота, наприклад, золедронат; (дихлор-фосфоно-метил)фосфонова кислота, наприклад, клодронат;
П-гтідрокси-3-(метил(пентил)аміно|пропан-1,1-диіл)/бис(фосфонова кислота), ібандронова кислота, наприклад, ібандронат; (З-аміно-1-гідроксипропан-1,1-диіл)біс(фосфонова кислота), памідронова кислота, наприклад, памідронат; (1-гідрокси-1-фосфоно-2-піридин-З-іл-етилуфосфонова кислота, ризедронова кислота, наприклад, ризедронат; (1-гідрокси-2-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл-1-фосфоноетилуфосфонова кислота, мінодронова кислота;
ІЗ-(диметиламіно)-1-гідроксипропан-1,1-диіл|Ісис(фосфонова кислота), олпадронова кислота.
І4-аміно-1-гідрокси-1-(гідрокси-оксидо-фосфорил)-бутил|фросфонова кислота, аледронова кислота, наприклад, алендронат;
Кциклогептиламіно)метиленібіс(фосфонова кислота), інкадронова кислота; (1-гідроксиетан-1,1-диіл)біс(фосфонова кислота), етидронова кислота, наприклад, етидронат; і ((4-хлорфеніл)тіо|метилен)біс(фосфонова кислота), тілудронова кислота.
Відповідно до винаходу золедронова кислота (ІММ) або золедронат (під торговельною назвою Момагіх торговельних марок Зомета (2отега), Зомера (2отега), Акласта (Асіавіа) і бо Рекласт (Кесіабз)) є найкращим біфосфонатом. Зомета застосовують для попередження переломів кісток у пацієнтів з раком, таким як множинна мієлома й рак передміхурової залози. А також для лікування остеопорозу. Крім того, він може застосовуватися для лікування пухлино- асоційованої гіперкальцемії й бути корисним для лікування болю, викликаного метастазами в кості.
В одному з кращих варіантів здійснення агент, який стимулює уб-Т-клітини відповідно до винаходу, уводять у комбінації з ІЇ/-2. Така комбінація виявилася особливо ефективною в опосередкуванні розмноження й активації у962-Т-клітин.
Інтерлейкін-2(ІІ-2) є інтерлейкіном, типом сигнальної молекули цитокіну в імунній системі.
Це білок, який залучає лімфоцити і є частиною природньої відповіді організму на мікробну інфекцію, і здатний розпізнавати чужорідні (не свої) мішені. І/-2 опосередковує свої ефекти шляхом зв'язування з ІІ-2-рецепторами, які експресуються лімфоцитами.
І/-2, який використовується відповідно до винаходу, може бути будь-яким 1І-2, що підтримує або забезпечує можливість стимуляції уб-Т-клітин, і може бути отриманий від будь-яких видів, бажано людини. 1ІІ-2 може бути ізольованим, отриманим рекомбінантно або синтетично ІІ -2, і може мати природнє походження або бути модифікованим ЇЇ -2.
Відповідно до винаходу, термін "протиблювотний засіб" відноситься до сполуки, композиції або лікарського засобу, які є ефективними проти блювоти й/або нудоти. В одному варіанті здійснення протиблювотний засіб включає антагоніст рецептора 5-НТЗ і/або антагоніст рецептора нейрокініну 1 (МК).
Антагоністи рецептора 5-НТЗ блокують серотонінові рецептори в центральній нервовій системі й шлунково-кишковому тракті. Їхні приклади включають, але не обмежуються: ондансетрон (зофран), який можна вводити перорально у формі таблетки, перорально у формі таблетки, що розчиняється, або шляхом ін'єкції; доласетрон (анземет), який можна вводити у формі таблетки або шляхом ін'єкції; гранісетрон (кітрил, санкузо), який можна вводити у формі таблетки (кітрил), перорального розчину (кітрил), ін'єкції (кітрил)у або у формі одноразового трансдермального пластиру на плече (санкузо); тропісетрон (навобан), який можна вводити у формі пероральних капсул або ін'єкції; палоносетрон (алокси), який можна вводити у формі ін'єкції або пероральних капсул; і міртазапін (ремерон).
Антагоністи рецептора МКІ1 включають, але не обмежуються, апрепітант (еменд).
Зо Кращою комбінацією антагоніста рецептора 5-НТЗ і антагоніста рецептора МК! є комбінація ондансетрона (зофран) і апрепітанта (еменд).
Додаткові протиблювотні засоби, які можуть бути використані відповідно до винаходу, особливо в комбінації з антагоністом рецептора 5-НТЗ і/або антагоністом рецептора МК, включають, але не обмежуються, метоклопрамід (реглан), який діє на Сі тракт як прокінетичний засіб, лоразепам, атропін, алізаприд (літикан, плітикан, суперан, вергентан) і дименгідринат (драмамін, дримінат, гравол, гравамін, вомекс, вертирозан).
Відповідно до винаходу можна вводити антиспазматичний засіб (синонім: спазмолітичний засіб). Відповідно до винаходу термін "антиспазматичний засіб" відноситься до сполуки, композиції або лікарського засобу, яка пригнічує м'язові спазми. Бажано, антиспазматичний засіб застосовується для скорочення гладких м'язів. Відповідно до винаходу, кращими є антиспазматичні засоби, які є ефективними при лікуванні спазматичної активності в травній системі. Таким чином, кращі антиспазматичні засоби є ефективними щодо ослаблення шлунково-кишкових спазмів.
Антиспазматичні засоби включають, але не обмежуються, бутилокополамін, який також відомий як скополаміну бутилбромід, бутилгіосцин і гіосцин бутилбромід. Він присутній на ринку під торговельною назвою Ви5сорап (бускопан) фірми Воепйгіпдег ІпдеІйейт СтбнН, Септапу.
Відповідно до винаходу можна вводити парасимпатолітичні засоби. Відповідно до винаходу термін "парасимпатолітичні засоби" відноситься до сполуки, композиції або лікарського засобу, які знижують активність парасимпатичної нервової системи. Парасимпатолітичні засоби включають, але не обмежуються, атропін.
Відповідно до винаходу термін "інгібітор протонного насоса" відноситься до сполуки, композиції або лікарського засобу, основною дією яких є значне й тривале зниження вироблення шлункової кислоти.
Інгібітори протонного насоса включають похідні бензимідазолу й похідні імідазопіридину.
Приклади інгібіторів протонного насоса включають, але не обмежуються, омепразол (торгові марки: Гасек (Сазес), Лосек (І озес), Прилосек (Ргіїозес), Зегерид (7едегіа), Оцид (Осіа), Ломак (Готас), Омепрал (Отергаї), Омез (Оте?)), лансопразол (торгові марки: Превацид (Ргемасіа),
Зотон (2о0ї0п), Монолітум (Мопоїйшит), Інгібітол (Іппібйої), Левант (Гемапб), Лупізол (І ирігоїе)), декслансопразол (торгові марки: Капідекс (Карідех), Дексилант (ОехіїапО)), езомепразол (торгові бо марки: Нексиум (Мехішт), Езотрекс (Езоїгех), Ессо (е550)), пантопразол (торгові марки:
Протонікс (Ргоїопіх), Сомак (Зотас), Пантолок (Рапіоіос), Пантозол (Рапіо2ої), Зуркал (7игсаї),
Зентро (72епіго), Пан (Рап), Контролок (СопігоЇос), Текта (Тесіа)), рабепразол (торгові марки:
Ацифекс (Асірпех), Париет (Рагіє), Ерраз (Еїта?), Цехін (2еспіп), Рабецид (Кабесід), М2оїе-О,
Рабелок (Кабеїос), Разо (Као)) та ілапразол (торгові марки: Ілапро (Парго), Лупила (І иріПа),
Адиза (Авіга)).
Відповідно до винаходу можна вводити інші сполуки, композиції або лікарські засоби, які проявляють захисну дію на слизову оболонку шлунка, особливо при введенні нестероїдного протизапального лікарського засобу (МАЮ).
Наприклад, інші сполуки, композиції або лікарські засоби можна вводити для попередження типового побічного ефекту, утворення виразок шлунка, спричиненого МЗАЇЮО, зокрема, для попередження індукованих М5АІЮ виразкових хвороб шлунка. В одному варіанті здійснення можна вводити мізопростол, який є синтетичним аналогом простагландина Е1 (РОЕЇ1), який застосовується для попередження виразкових хвороб шлунка, індукованих М5АЇІЮ. Мізопростол впливає на парієтальні клітини шлунка, інгібуючи секрецію шлункової кислоти шляхом опосередкованого рецептором, зв'язаного С-білком, інгібування аденілатциклази, що приводить до зниження рівнів внутрішньоклітинного циклічного АМР ї зниження активності протонного насоса на апікальній поверхні парієтальної клітини.
Крім того, доведено, що омепразол є ефективним, щонайменше, як мізопростол при лікуванні індукованих МЗАЇО виразок, але значно краще переноситься.
Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МЗАЇІД) відносяться до класу лікарських засобів, які забезпечують знеболюючий і жарознижувальний ефекти й у підвищених дозах протизапальні ефекти. Термін "нестероїдні" показує відмінність цих лікарських засобів від стероїдів. Найбільш відомими членами цієї групи лікарських засобів є аспірин, ібупрофен і напроксен.
Одна з основних несприятливих реакцій на лікарський засіб (АОК), пов'язаних з МЗАЇО, відноситься до шлунково-кишкових (СІ) ефектів МЗАЇЮ. Ці ефекти в багатьох випадках є досить серйозними, щоб викликати ризик прориву виразки й шлунково-кишкову кровотечу. М5ЗАЇЮ- пацієнти страждають на диспепсію, МЗАЇО-асоційовані несприятливі явища у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту, подразнення шлунково-кишкового (СІ) тракту й утворення виразок
СІ. МБЗАІЮ проявляє подвійну дію на сі! тракт: кислі молекули прямо подразнюють слизову
Зо оболонку шлунка, та інгібування СОХ-1 і СОХ-2 знижує рівні захисних простагландинів.
Інгібування синтезу простагландинів в (СІ тракті викликає підвищення секреції шлункової кислоти, зниження секреції бікарбонату, зниження секреції слизу й зниження трофічних ефектів на слизову оболонку епітелію. Таким чином, відповідно до винаходу, МЗАЇІОЮ бажано не вводять.
Парацетамол або "ацетамінофен", який не класифікується як М5АЇІО, тому що проявляє тільки слабкі протизапальні ефекти, можна вводити як знеболюючогоий засіб відповідно до винаходу, однак його може бути недостатньо для керування болем і, таким чином, уведення М5АЇІЮ може стати необхідним, особливо для того, щоб уникнути введення опіатів.
Звичайно побічні ефекти в шлунку (але необов'язково кишківнику) можуть бути зменшені за допомогою пригнічення вироблення кислоти, шляхом супутнього застосування інгібітору протонного насоса, наприклад, омепразолу, езомепразолу; або простагландинового аналога мізопростолу.
Термін "антиген" відноситься до такого агента, як білок або пептид, який містить епітоп, проти якого спрямована і/або повинна бути спрямована імунна відповідь. У кращому варіанті здійснення антиген є таким пухлино-асоційованим антигеном, як СІ ОМ18.2, тобто компонентом ракових клітин, який може бути отриманий із цитоплазми, клітинної поверхні й клітинного ядра, зокрема таким антигеном, які продукуються, бажано в великих кількостях, внутрішньоклітинно або як поверхневі антигени на ракових клітинах.
У контексті даного винаходу термін "пухлино-асоційований антиген" бажано відноситься до білків, які за нормальних умовах специфічно експресуються в обмеженому числі тканин і/або органів, або на специфічних стадіях розвитку, і експресуються або аберантно експресуються в одній або більше пухлинах або ракових тканинах. У контексті даного винаходу пухлино- асоційований антиген бажано пов'язаний із клітинною поверхнею ракової клітини й бажано не експресується або тільки рідко експресується в нормальних тканинах.
Термін "епітоп" відноситься до антигенної детермінанти в молекулі, тобто до частини в молекулі, яка розпізнається імунною системою, наприклад, яка розпізнається антитілом.
Наприклад, епітопи є дискретними тривимірними ділянками на антигені, які розпізнаються імунною системою. Епітопи звичайно складаються з хімічно активних груп, розташованих на поверхні молекул, таких як амінокислотні або цукрові бічні ланцюги, і звичайно мають специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічними характеристиками бо зарядів. Конформаційні й неконформаційні епітопи розрізняють за тим, як в присутності денатуруючих розчинників зникає зв'язок з першими, але не із другими епітопами. Епітоп білка, такого як СГОМ18.2, бажано містить безперервну й переривчасту частину зазначеного білка й містить переважно від 5 до 100, бажано від 5 до 50, краще, від 8 до 30, найкраще, від 10 до 25 амінокислот у довжину, наприклад, бажано епітоп може мати 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 амінокислот у довжину.
Термін "антитіло" відноситься до глікопротеїну, який включає, щонайменше, два важкі (Н) ланцюги й два легкі (І) ланцюги, зв'язані між собою дисульфідними зв'язками, і включає будь- яку молекулу, яка містить його антигензв'язувальну ділянку. Термін "антитіло" включає моноклональні антитіла й фрагменти або похідні антитіл, включаючи, без обмеження, антитіла людини, гуманізовані антитіла, химерні антитіла, одноланцюгові антитіла, наприклад, 5сЕм і антиген-зв'язувальні фрагменти антитіла, такі як фрагменти Бар і Рар'ї також включає всі рекомбінантні форми антитіл, наприклад, антитіл, які експресуються в прокаріотах, негліколізовані антитіла й будь-які антиген-зв'язувальні фрагменти антитіл і похідні, описані тут.
Кожний важкий ланцюг складається з варіабельної області важкого ланцюга (позначеної тут як
МН) і константної області важкого ланцюга. Кожний легкий ланцюг складається з варіабельної області легкого ланцюга (позначеної тут як МІ) і константної області легкого ланцюга. Області
МН ї МІ можуть додатково підрозділятися на ділянки гіперваріабельності, які називаються ділянками, що визначають комплементарність (СОР), які перемежовуються більш консервативними ділянками, які називаються каркасними ділянками (ЕК). Кожна МН і мМ. складається із трьох СОК і чотирьох ЕК, розташованих у напрямку від аміно-кінця до карбокси- кінця в наступному порядку: ЕК7!, СОК1І, ЕК2, СОК2, ЕКЗ, СОКЗ, ЕК4. Варіабельні області важкого й легкого ланцюгів містять зв'язувальний домен, який взаємодіє з антигеном.
Константні області антитіл можуть опосередковувати зв'язування імуноглобуліну із тканинами- хазяями або факторами, що включають різні клітини імунної системи (наприклад, ефекторні клітини) і перший компонент (Сід) класичної системи комплементу.
Антитіла, описані в даному документі, можуть бути людськими антитілами. Термін "людське антитіло", який тут застосовується, включає антитіло, яке має варіабельну й константну області від батьківських послідовностей імуноглобулінів людини. Людські антитіла, описані тут, можуть включати амінокислотні залишки, які не кодуються батьківськими послідовностями імуноглобулінів людини (наприклад, внаслідок мутації, уведених за допомогою випадкового або сайт-спрямованого мутагенезу іп міго або за допомогою соматичної мутації іп мімо).
Термін "гуманізоване антитіло" відноситься до молекули, яка має у своєму складі ділянку зв'язування антигену, яка значною мірою походить від імуноглобуліну тих видів, які не є людиною, а решта структури молекули імуноглобуліну базується на структурі й/або послідовності імуноглобуліну людини. Ділянка, що зв'язує антиген, може включати повні варіабельні області, об'єднані з константними областями, або тільки ділянки, що визначають комплементарність (СОК), привиті на придатні каркасні ділянки у варіабельних областях.
Ділянки, які зв'язують антиген, можуть бути дикого типу або модифікованими за допомогою однієї або декількох амінокислотних замін, наприклад, модифікованими таким чином, щоб більш точно бути подібними до імуноглобулінів людини. Деякі форми гуманізованих антитіл зберігають усі послідовності СОК (наприклад, гуманізоване мишаче антитіло, яке містить усі шість СОК мишачого антитіла). Інші форми мають один або декілька СОК, які відрізняються від вихідного антитіла.
Термін "химерне антитіло" відноситься до таких антитіл, у яких одна частина кожної амінокислотної послідовності важких і легких ланцюгів гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, які походять від певних видів або які належать до певного класу сегментів, тоді як решта ланцюгів гомологічні відповідних послідовностей з інших видів. Звичайно варіабельна область як у легких, так і у важких ланцюгах імітує варіабельні області антитіл, отриманих від одного виду ссавців, тоді як константні ділянки гомологічні послідовностям антитіл, отриманим від іншого виду. Однією безсумнівною перевагою таких химерних форм є те, що варіабельну область зручно отримувати з відомих на даний час джерел, застосовуючи легко доступні В- клітини або гібридоми з організмів-хазяїв, які не є людиною, у комбінації з константними областями, отриманими, наприклад, із препаратів клітин людини. У той час як варіабельна область має ту перевагу, яка полягає в легкості одержання й у тому, що специфічність не залежить від джерела одержання, константна область, джерелом якої є людина, менш ймовірно викликає імунну відповідь у суб'єкта-людини при введенні антитіл, ніж це б робила константна область, отримана із джерела, що не є людиною. Однак визначення не обмежене цим специфічним прикладом.
Терміни "антигензв'язувальна ділянка" антитіла (або просто "зв'язувальна ділянка") або бо "антигензв'язувальний фрагмент" антитіла (або просто "зв'язувальний фрагмент"), або аналогічні терміни відносяться до одного або декількох фрагментів антитіла, які зберігають здатність специфічно зв'язуватися з антигеном. Було показано, що антигензв'язувальна функція антитіла може здійснюватися фрагментами повнорозмірного антитіла. Приклади зв'язувальних фрагментів, що охоплюють термін "антигензв'язувальна ділянка" антитіла, включають (ї) Рар-
Фрагменти, моновалентні фрагменти, які складаються з доменів МІ, МН, СІ і СН; (її) Е(аб)»- фрагменти, бівалентні фрагменти, що включають два Рар-Фрагменти, зв'язані дисульфідним містком у шарнірній ділянці; (ії) Ба-Фрагменти, які складаються з доменів МН і СН; (ім) Ем- фрагменти, які складаються з доменів МІ. ії МН одного плеча антитіла, (м) ЧАр-фрагменти (М/ага еї аїІ., (1989) Маїште 341: 544-546), які складаються з МН-домена; (мі) ізольовані ділянки, які визначають комплементарність (СОК), ії (мії) комбінації двох або більше ізольованих СОК, які можуть бути необов'язково приєднані за допомогою синтетичного лінкера. Крім того, хоча два домени Ем-фрагмента, Мі і МН, кодуються різними генами, вони можуть бути з'єднані із застосуванням рекомбінантних методів за допомогою синтетичного лінкера, який дає їм можливість стати єдиним білковим ланцюгом, у якому пара ділянок МІ і МН утворює моновалентні молекули (відомі як одноланцюговий Ем (5сЕм); дивися, наприклад, Віга еї аї. (1988) бсієпсе 242: 423-426; і Нивіоп еї аї!. (1988) Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 85: 5879-5883). Такі одноланцюгові антитіла також охоплені терміном "антигензв'язувальна ділянка" антитіла. Ще одним прикладом є злиті білки зв'язувального домена імуноглобуліну, що включають (ії) поліпептид зв'язувального домена, який злитий з поліпептидом шарнірної ділянки імуноглобуліну, (ії) константну область СН2 важкого ланцюга імуноглобуліну, злиту із шарнірною ділянкою; і (ії) константну область СНЗ важкого ланцюга імуноглобуліну, злиту з константною областю СН2. Поліпептид зв'язувального домена може бути варіабельною областю важкого ланцюга або варіабельною областю легкого ланцюга. Злиті білки зв'язувального домена імуноглобуліну, крім того, розкриті в заявках О5 2003/0118592 і 05 2003/0133939. Ці фрагменти антитіла одержують за допомогою загальноприйнятих методик, відомих фахівцям у даній галузі, і проводять скринінг фрагментів на застосування так само, як у випадку інтактних антитіл.
Термін "біспецифічна молекула" включає будь-який агент, наприклад, білок, пептид або комплекс білка або пептиду, який має дві різні специфічності зв'язування. Наприклад, молекула може зв'язуватися або взаємодіяти з (а) антигеном клітинної поверхні, і (Б) Ес-рецептором на
Зо поверхні ефекторної клітини. Термін "мультиспецифічна молекула" або "гетероспецифічна молекула" включає будь-який агент, наприклад, білок, пептид або комплексу білка або пептиду, який має більше ніж дві різні специфічності зв'язування. Наприклад, молекула може зв'язуватися або взаємодіяти з (а) антигеном клітинної поверхні, (5) Ес-рецептором на поверхні ефекторної клітини, і (с) щонайменше, із ще одним компонентом. Відповідно, винахід включає, але не обмежується, біспецифічні, триспецифічні й інші мультиспецифічні молекули, дія яких спрямована на СГ ОМ18.2 та інші мішені, такі як Ес-рецептори на ефекторних клітинах. Термін "біспецифічні антитіла" також включає диатіла. Диатіла є бівалентними, біспецифічними антитілами, у яких МН- і Мі-домени експресуються на одному поліпептидному ланцюзі, але з використанням лінкера, який є занадто коротким, щоб дозволити спарювання двох доменів на одному й тому ж ланцюзі, що змушує домени спаровуватися з комплементарними доменами іншого ланцюга й створювати два антигензв'язувальних сайти (дивися, наприклад, Ноїїїдег, Р., еї а). (1993) Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 90: 6444-6448; Роак, В. ., єї а). (1994) Зщтисішиге 2: 1121- 1123).
Антитіло може бути кон'юговане з терапевтичним фрагментом або агентом, таким як цитотоксин, лікарським засобом (наприклад, імуносупресантом) або радіоїзотопом. Цитотоксин або цитотоксичний агент включає будь-який агент, який є пагубним для клітин і, зокрема, убиває їх. Приклади включають таксол, цитохалазин В, граміцидін 0, етидію бромід, еметин, мітоміцин, етопозид, тенопозид, вінкристин, вінбластин, колхіцин, доксорубіцин, даунорубіцин, дигідрокси антрацин діон, мітоксантрон, мітраміцин, актиноміцин 0, 1-дегідротестостерон, глюкокортикоїди, прокаїн, тетракаїн, лідокаїн, пропранолол і піроміцин та їх аналоги або гомологи. Придатні терапевтичні агенти для формування кон'югатів антитіла включають, але не обмежуються, антиметаболіти (наприклад, метотрексат, б-меркаптопурин, 6-тіогуанін, цитарабін, флударабін,
Б-фторурацил декарбазин), алкілюючі агенти (наприклад, мехлоретамін, тіоепа хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (ВМ) і ломустин (ССМО), циклофосфамід, бусульфан, дибромманітол, стрептозотоцин, мітоміцин С ї цис-дихлордиамін паладію (ІІ) (ОР) цисплатин), антрацикліни (наприклад, даунорубіцин (вихідна назва дауноміцин) і доксорубіцин), антибіотики (наприклад, дактиноміцин (вихідна назва актиноміцин), блеоміцин, митраміцин і антраміцин (АМС) і антимітотичні агенти (наприклад, вінкристін і вінбластин). У кращому варіанті здійснення терапевтичний агент є цитотоксичним агентом або радіотоксичним агентом. В іншому варіанті бо здійснення терапевтичний агент є імуносупресантом. У ще іншому варіанті здійснення терапевтичний агент є ЗМ-С5Е. У кращому варіанті здійснення терапевтичним агентом є доксорубіцин, цисплатин, блеоміцин, сульфат, кармустин, хлорамбуцил, циклофосфамід або рицин А.
Антитіла також можуть бути кон'юговані з радіоїзотопом, наприклад, йоду-131, ітрію-90 або індію-111 для утворення цитотоксичних радіофармацевтичних засобів.
Кон'югати антитіл винаходу можуть бути використані для модифікації заданої біологічної відповіді й фрагмент лікарського засобу не вважається обмеженим класичними хімічними терапевтичними агентами. Наприклад, фрагмент лікарського засобу може бути білком або поліпептидом, який проявляє бажану біологічну активність. Такі білюи можуть включати, наприклад, ферментативно активний токсин або його активний фрагмент, такий як абрин, рицин
А, екзотоксин псевдонома або токсин дифтерії; білок, такий як фактор некрозу пухлини або інтерферон-у; або модифікатори біологічної відповіді, такі як, наприклад, лімфокини, інтерлейкін-7ї ("І-1"7), інтерлейкін-2 ("І-2"7, інтерлейкін-б6 ("(-6"7, гранулоцитарний макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ОМ-С5Е", гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор ("5-С5Е"), або інші фактори росту.
Методики для кон'югування такої терапевтичної групи з антитілами добре відомі, дивися, наприклад, Атоп еї аї., "Мопосіопа! Апіїбодієв Рог Іттипоїагаєїіпа ОЇ Огид5 Іп Сапсег ТНегару", іп Мопосіопа! Апіїродієє Апа Сапсег ТНегару, Веївтєїа еї аї. (еав5.), рр. 243-56 (Аїап В. І івв, Іпс. 1985); Неїївіот еї аї., "Апіїродіеє Рог Огид Оеєїїмегу", іп СопігоПїей Огид Оеєїїмегу (2па Еа.),
Вобіпзоп еї а. (єдв.), рр. 623-53 (Магсе! Реккег, Іпс. 1987); Тпогре, "Апіїроду Саїттієтв ОЇ Суїоїохіс
Адепіз Іп Сапсег Тнегару: А Веміем/", іп Мопосіопа! Апіїрбодієз "84: Віоіодіса! Апа Сііпіса!
Арріїсайопв, РіпсНегаві а!. (єдв.), рр. 475-506 (1985); "Апаїузі5, Везиїйв, Апа Ешиге Ргозресіїме ОЇ
Тне Тнегарешіс О5е ОГ РадіоїареІєд Апіїбоду Іп Сапсег Тнегару", іп Мопосіопа! Апіїбодіеєв. Гог
Сапсег Оеїесіїоп Апа Тнегару, Ваїдм/п еї аї!. (єдв.), рр. 303-16 (Асадетіс Ргез5 1985), і Тпогре еї юю аї.,"ТНе Ргерагайоп Апа Сушюіохіс Ргорепівз ОГ Апіїбоду-Тохіп Сопіцдаїев", Іттипої. Нем., 62: 119-58 (1982).
Термін антитіло "походить" із специфічної батьківської послідовності використовується тут якщо антитіло одержують із системи за допомогою імунізації тварини або за допомогою скринінга бібліотеки генів імуноглобулінів, ії якщо відібране антитіло за своєю амінокислотною послідовністю, щонайменше, на 90 95, краще, щонайменше, на 95 956, ще краще, щонайменше, на 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 є ідентичним до амінокислотної послідовності, яка кодується батьківським геном імуноглобуліну. Звичайне антитіло, яке походить із специфічної батьківської послідовності, буде відрізнятися не більше ніж за 10 амінокислотами, бажано, не більше ніж за 5, або ще краще, не більше ніж за 4, 3, 2 або 1 амінокислотою від амінокислотної послідовності, яка кодується батьківським геном імуноглобуліну.
Використаний тут термін "гетероантитіло" відноситься до двох або більше антитіл, їх похідних або антигензв'язуючих ділянок, які зв'язані разом, щонайменше, два з яких мають різні специфічності. Ці різні специфічності включають специфічність зв'язування з Ес-рецептором на ефекторній клітині й специфічність зв'язування з антигеном або епітопом на клітині-мішені, наприклад, на пухлинній клітині.
Антитіла, описані тут, можуть бути моноклональними антитілами. Термін "моноклональне антитіло", який використовується тут, відноситься до препарату молекул антитіла одного єдиного молекулярного складу. Моноклональне антитіло демонструє той самий сайт специфічного зв'язування й афінність. В одному варіанті здійснення моноклональні антитіла продукують за допомогою гібридоми, яка включає В-клітину, отриману від тварини, яка не є людиною, наприклад, від миші, злиту або імморталізовану клітину.
Антитіла, описані тут, можуть бути рекомбінантними антитілами. Термін "рекомбінантне антитіло", який використовується тут, охоплює всі антитіла, одержані, експресовані, створені або виділені за допомогою рекомбінантних способів, такі як (а) антитіла, виділені із тварини (наприклад, миші), яка є трансгенною або трансхромосомною щодо генів імуноглобулінів або з отриманих від неї гібридом, (Б) антитіла, виділені із клітини-хазяїна, трансформованої з метою експресії антитіла, наприклад, із трансфектоми, (с) антитіла, виділені з бібліотеки рекомбінантних, комбінаторних антитіл, і (4) антитіла, отримані, експресовані, створені або виділені за допомогою інших способів, які включають сплайсинг послідовностей імунолобулінових генів, що призводить до інших послідовностей ДНК.
Антитіла, описані тут, можуть бути отримані від різних видів, включаючи, але без обмеження, мишу, пацюка, кролика, морську свинку й людину.
Антитіла, описані в даному документі, включають поліклональні й моноклональні антитіла, і включають ІдА-антитіла, такі як ІЇДАТ або ІдА2, ІДС1, Ідс2, ІдСЗ, Ідся4, ІДЕ, ІЮМ і дО. У різних бо варіантах здійснення антитіло є Ідо1-антитілом, бажано Ідс1-антитілом, ізотипом Ідс1-каппа або ІдсС1-лямбда (тобто ІДС, к, А), Ідо2а-антитілом (наприклад, Ідсга, к, Х), Ідо2Б-антитілом (наприклад, ІдС2Б, к, А), Ідо3-антитілом (наприклад, доз, к, А) або дос 4-антитілом (наприклад,
ІЧ4, Кк, А).
Термін "трансфектома", який використовується тут, включає рекомбінантні еукариотичні клітини-хазяїни, які експресують антитіло, такі як СНО-клітини, М5/О-клітини, НЕК293-клітини,
НЕК29ЗТ-клітини, клітини рослин або грибів, включаючи клітини дріжджів.
Використаний тут термін "гетерологічне антитіло" визначений у відношенні трансгенного організму, який продукує таке антитіло. Цей термін відноситься до антитіла, яке має амінокислотну послідовність або послідовність, кодуючої нуклеїнової кислоти, яка відповідає тій послідовності, яка виявлена в організмі, до складу якого не входить трансгенний організм, і яка звичайно походить від інших видів, які не є трансгенним організмом.
Використаний тут термін "гетерогібридне антитіло" відноситься до антитіла, яке має легкі й важкі ланцюги, які походять від різних організмів. Наприклад, антитіло, яке має важкий ланцюг імуноглобуліну людини, пов'язаний з легким ланцюгом імуноглобуліну миші, є гетерогібридним антитілом.
Винахід включає всі антитіла й похідні антитіл, описані вище, які в контексті винаходу охоплюються терміном "антитіло". Термін "похідні антитіла" відносяться до будь-якої модифікованої форми антитіла, наприклад, кон'югату антитіла й іншого агента або антитіла, або фрагмента антитіла.
Описані тут антитіла бажано є виділеними. Використане тут "виділене антитіло" відноситься до антитіла, яке значною мірою є вільним від інших антитіл, які мають іншу антигенну специфічність (наприклад, виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з СІ ОМ18.2, значною мірою є вільним від антитіл, які специфічно зв'язують антигени, які не є СІ ОМ18.2). Виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з епітопом, ізоформою або варіантом СІ ОМ18.2 людини, може, однак, проявляти крос-реактивність стосовно інших споріднених антигенів, наприклад, від інших видів (наприклад, видових гомологів СІ ОМ18.2). Крім того, виділене антитіло може бути значною мірою вільним від іншого клітинного матеріалу й/або хімічних реагентів. В одному варіанті здійснення комбінація "виділених" моноклональних антитіл відноситься до антитіл, що мають різну специфічність, які об'єднані в чітко визначену композицію або суміш.
Термін "зв'язування" відповідно до винаходу бажано відноситься до специфічного зв'язування.
Відповідно до даного винаходу антитіло здатне до зв'язування з попередньо визначеною мішенню, якщо воно має значну афінністю щодо зазначеної попередньо визначеної мішені й зв'язується із зазначеною попередньо визначеною мішенню в стандартних аналізах. "Афінність" або "афінність зв'язування" часто визначається рівноважною константою дисоціації (Кб).
Бажано термін "значна афінність" відноситься до зв'язування з попередньо визначеною мішенню з константою дисоціації (Ко), яка дорівнює 105 М або нижче, 105 М або нижче, 107 М або нижче, 103 М або нижче, 107 М або нижче, 10-79 М або нижче, 10-71 М або нижче, або 10-72 М або нижче.
Антитіло (власне) не здатне до зв'язування з мішенню, якщо воно не має значної афінності щодо зазначеної мішені й не зв'язується значною мірою, зокрема, не зв'язується із зазначеною мішенню такій мірі, що це може бути зафіксовано в стандартних аналізах. Бажано, антитіло не зв'язується із зазначеною мішенню такій мірі що це може бути зафіксовано, у випадку присутності його в концентрації до 2, бажано 10, краще 20, зокрема 50 або 100 мкг/мл або вище.
Бажано, антитіло не має значної афінності щодо мішені, якщо воно зв'язується із зазначеною мішенню з Ко, який, щонайменше, в 10-разів, 100-разів, 103-разів, 102-разів, 105-разів або 105- разів вищий, ніж Ко зв'язування з попередньо встановленою мішенню, з якою антитіло здатне зв'язуватися. Наприклад, якщо Ко зв'язування антитіла з мішенню, з якою антитіло здатне зв'язуватися, дорівнює 1077 М, Ко зв'язування з мішенню, у відношенні якої антитіло не має
БО значної афінності, буде дорівнювати, щонайменше, 10 М, 109 М, 10 М, 103 М, 102 М або 107
М.
Антитіло є специфічним відносно попередньо визначеної мішені, якщо воно здатне зв'язуватися із зазначеною попередньо визначеною мішенню, при цьому воно не здатне зв'язуватися з іншими мішенями, тобто не має значної афінності щодо інших мішеней і не зв'язується значною мірою з іншими мішенями в стандартних аналізах. Відповідно до винаходу антитіло є специфічним у відношенні СІ ОМ18.2, якщо воно здатне зв'язуватися з СІ ОМ18.2, але (власне) не здатне зв'язуватися з іншими мішенями. Бажано, антитіло є специфічним у відношенні СІ ОМ18.2, якщо афінність і зв'язування з такими іншими мішенями значно не перевищують афінність або зв'язування з СІ 0ОМ18.2-неспорідненими білками, такими як 60 бичачий сироватковий альбумін (В5А), казеїн, людський сироваткових альбумін (НЗА) або неклаудинові трансмембранні білки, такі як молекули МНС або рецептор трансферину, або будь-який інший зазначений поліпептид. Бажано, антитіло є специфічним відносно попередньо визначеної мішені, якщо воно зв'язується із зазначеною мішенню з Ко, який, щонайменше, в 10- разів, 100-разів, 103-разів, 107-разів, 105-раз або 106-раз нижчий, ніж Ко зв'язування з мішенню, щодо якої воно є специфічним. Наприклад, якщо Ко зв'язування антитіла з мішенню, щодо якої воно є специфічним, дорівнює 10-77 М, Ко зв'язування з мішенню, у відношенні якої воно не є специфічним, буде рівно, щонайменше, 105 М, 10 М, 107 М, 103 М, 102 М або 107 М.
Зв'язування антитіла з мішенню може бути визначене експериментально з використанням будь-якого придатного способу; дивися, наприклад, Веглої5Ку еї аї., "Апііроду-Апіїдеп
Іптегасіопв5" іп Еипдатепіа! Іттипоіоду, Раш, МУ. Е., Ед., Вамеп Ргеб55 Мем МоїК, М М (1984),
Кибу, Чапіб Іттипоїоду, ММ. Н. Егеетап апа Сотрапу Мем/ МогК, М М (1992), і описані тут способи. Афінності можуть бути легко визначені з використанням звичайних методів, таких як рівноважний діаліз, з використанням приладу Віасоге 2000, з використанням загальних процедур, зазначених виробником; за допомогою радіоїмуноаналіза з використанням радіоміченого антигену мішені; або за допомогою іншого способу, відомого фахівцеві в даній галузі. Дані афінності можуть бути піддані аналізу, наприклад, за допомогою способу Зсаїспага ега!., Апп М.У. Асай. сі, 51:660 (1949). Визначена афінність взаємодії конкретної пари антитіло- антиген може змінюватися при вимірюванні за різних умов, наприклад, концентрації солі, рн.
Таким чином, вимірювання афінності й інших параметрів зв'язування антигену, наприклад, Ко,
ІСво, проведені за допомогою стандартизованих розчинів антитіла й антигену, і стандартизованого буфера.
Використаний тут термін "ізотип" відноситься до класу антитіл (наприклад, І9М або Ідс1), який кодується генами константної області важких ланцюгів.
Використаний тут вираз "перемикання ізотипів" відноситься до явища, за допомогою якого клас або ізотип антитіла змінюється з одного класу Ід на один з інших класів
Термін "який зустрічається в природі", який використовується у даному документі щодо об'єкта, відноситься до того факту, що об'єкт може бути виявлений у природі. Наприклад, поліпептидна або полінуклеотидна послідовність, яка існує в організмі (включаючи віруси), яку можна виділити із природного джерела і яка не була спеціально модифікована людиною в
Зо лабораторії, є послідовністю, яка зустрічається в природі.
Термін "перегрупована", який використовується тут, відноситься до конфігурації важкого ланцюга або легкого ланцюга імунолобулінового локусу, у якому сегмент М безпосередньо примикає до сегмента О0-) або )-сегменту в конформації, яка кодує практично повний МН- або
МІ-домен, відповідно. Перегрупований локус гена імуноглобуліну (антитіла) можна ідентифікувати шляхом порівняння з батьківською ДНК; перегрупований локус буде мати, щонайменше, один рекомбінований елемент гептамерної/нонамерної гомології.
Термін "неперегрупована" або "батьківська конфігурація", який використовується тут відносно М-сегмента, стосується конфігурації, у якій М-сегмент не є рекомбінованим таким чином, що безпосередньо примикає до сегмента О або ..
Відповідно до винаходу, антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, є антитіло, здатне зв'язуватися з епітопом СІОМ18.2, бажано епітопом, локалізованим у межах позаклітинних доменів СІГОМ18.2, зокрема, першого позаклітинного домена, бажано в амінокислотних положеннях з 29 по 78 СІ 0ОМ18.2. У конкретних варіантах здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, є антитілом, здатним зв'язуватися з (ї) епітопом
СІГОМ18.2, який не присутній в СІ ОМ18.2, бажано з 5ЕО ІЮО МО: 3, 4 ії 5, (ії) епітопом, локалізованим у петлі СІ ОМ18.2, бажано з 5ЕО ІО МО: 8, (ії) епітопом, локалізованим у петлі 2
СІГОМ18.2, бажано з 5БЕО ІЮ МО: 10, (ім) епітопом, локалізованим у петлі ОЗ СІ ОМ18.2, бажано з
ЗЕО ІО МО: 11, (м) епітопом, який включає петлю 1 СІ ОМ18.2 і петлю ЮЗ3 СІ ОМ18.2, або (мі) негліколізованим епітопом, локалізованим у петлі ОЗ СІ ОМ18.2, бажано з ЗЕО ІЮО МО: 9.
Відповідно до винаходу, антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, бажано є антитілом, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, але не з СІ ОМ18.1. Бажано, антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, є специфічним щодо СІ ОМ18.2. Бажано, антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, бажано є антитілом, яке має здатність зв'язуватися с
СІГОМ18.2, який експресується на клітинній поверхні В найкращих варіантах здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, зв'язується з нативними епітопами
СІГОМ18.2, присутніми на поверхні живих клітин. Бажано, антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, зв'язується з одним або декількома пептидами, обраними із групи, яка складається з 5ЕО ІЮО МО: 1, 3-11, 44, 46 і 48-50. Бажано, антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, є специфічним у відношенні зазначених вище білків, пептидів або 60 імуногенних фрагментів або їх похідних. Антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2,
може бути отримане за допомогою способу, який включає стадію імунізації тварини білком або пептидом, які містять амінокислотну послідовність, обрану із групи, яка складається з 5ЕО ІЮ
МО: 1, 3-11, 44, 46 і 48-50 або нуклеїнової кислоти або клітини-хазяїна, яка експресує зазначений білок або пептид. Бажано, антитіло зв'язується з раковими клітинами, зокрема, клітинами тих типів рака, які були зазначені вище, і, бажано, не зв'язується значною мірою з нераковими клітинами.
Бажано, зв'язування антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, із клітинами, які експресують СІ ОМ18.2, індукує або опосередковує знищення клітин, які експресують СІ ЮМ18.2.
Клітини, які експресують СГОМ18.2, є раковими клітинами й, зокрема, обрані із групи, яка складається з пухлиногенних клітин раку шлунка, стравоходу, підшлункової залози, легенів, яєчника, товстої кишки, печінки, голови й шиї і жовчного міхура. Бажано, антитіло індукує або опосередковує знищення клітин шляхом індукції одного або більше з поміж лізису, опосередкованого залежною від комплементу цитотоксичністю (СОС), лізису, опосередкованого залежною від антитіла клітинної цитотоксичністю (АОСС), апоптоза й інгібування проліферації клітин, які експресують СІ ОМ18.2. Бажано, АОСС-опосередкований лізис клітин відбувається в присутності ефекторних клітин, які в конкретних варіантах здійснення обрані із групи, яка складається з моноцитів, мононуклеарних клітин, МК-клітин ії РММ. Інгібування проліферації клітин може бути визначене іп мйго шляхом визначення проліферації клітин в аналізі з використанням бромдеоксиуридину (5-бром-2-деоксиуридину, ВгаШ). ВгйО є синтетичним нуклеозидом, який є аналогом тимідину й може бути включений у новосинтезовану ДНК реплікуючих клітин (під час 5-фази клітинного циклу), замінюючи тимідин під час реплікації ДНК.
Виявлення включеної хімічної сполуки з використанням, наприклад, антитіл, специфічних у відношенні Вга|, указує на клітини, які активно реплікували їх ДНК.
У кращих варіантах здійснення, антитіла, описані тут, можуть бути охарактеризовані однією або декількома з поміж наступних властивостей: а) специфічність у відношенні СІ ОМ18.2; р) афінність зв'язування з СІ ОМ18.2, яка дорівнює приблизно 100 нМ або менше, бажано, приблизно 5-10 нМ або менше, і, бажано, приблизно 1-3 нМ або менше; с) здатність індукувати або опосередковувати СОС на СІ ОМ18.2-позитивних клітинах;
Зо а) здатність індукувати або опосередковувати АОСС на СІ ОМ18.2-позитивних клітинах; е) здатність інгібувати ріст СІ ОМ18.2-позитивних клітин;
У) здатність індукувати апоптоз СІ ОМ18.2-позитивних клітин.
В найкращому варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, продукується гібридомою, яка депонована в 05М2 (Мазспегодег М/ед 16, 31824 Вгайп5спмеїд,
Септапу; пем/ адаге55: ІппоПепзіг 7В, 31824 Вгайпзспу/еїд, Септапу), яка має наступне позначення й номер доступу: а. 182-01106-055, номер доступу ОБМ АСС2737, депоновано 19 жовтня 2005 року р. 182-01106-056, номер доступу ОБМ АСС2738, депоновано 19 жовтня 2005 року с. 182-01106-057, номер доступу ОБМ АСС2739, депоновано 19 жовтня 2005 року а. 182-01106-058, номер доступу ОБМ АСС2740, депоновано 19 жовтня 2005 року е. 182-01106-059, номер доступу ОБМ АСС2741, депоновано 19 жовтня 2005 року
І. 182-01106-062, номер доступу ОБМ АСС2742, депоновано 19 жовтня 2005 року, 9. 182-01106-067, номер доступу ОБМ АСС2743, депоновано 19 жовтня 2005 року п. 182-0758-035, номер доступу ОБМ АСС2745, депоновано 17 листопада 2005 року і. 182-0758-036, номер доступу О5БМ АСС2746, депоновано 17 листопада 2005 року . 182-0758-040, номер доступу ОБМ АСС2747, депоновано 17 листопада 2005 року
К. 182-01106-061, номер доступу ОБМ АСС2748, депоновано 17 листопада 2005 року
І. 182-01106-279, номер доступу ОБМ АСС2808, депоновано 26 жовтня 2006 року т. 182-01106-294, номер доступу ОБМ АСС2809, депоновано 26 жовтня 2006 року п. 182-01106-362, номер доступу ОБМ АСС2810, депоновано 26 жовтня 2006 року.
Кращі антитіла відповідно до винаходу є антитілами, які продукуються або одержані з описаних вище гібридом, тобто 3711 у випадку 182-01106-055, 37Н8 у випадку 182-01106-056, 3805 у випадку 182-01106-057, З8НЗ у випадку 182-01106-058, 39Е11 у випадку182-01106-059, 43А11 у випадку 182-01106-062, 6102 у випадку 182-01106-067, 2685 в випадку 182-0758-035, 26012 у випадку 182-0758-036, 28010 у випадку 182-0758-040, 42Е12 у випадку 182-01106-061, 125Е1 у випадку 182-01106-279, 163Е12 у випадку 182-01106-294, і 175010 у випадку 182- р1106-362; та їх химеризованими й гуманізованими формами.
Кращі химеризовані антитіла та їх послідовності показані в наступній таблиці.
ОО СЗЗ НО ЗНО ПЕС Ша В чай область антитіло 4ЗА11 182-01106-062 Іза ЗЕО І МО:29 ЗЕО І МО:14 163Е12 182-01106-294 ІЗ ЗЕО ІЮ МО:30 ЗЕО ІЮ МО-15 важкий 125Е1 182-01106-279 Іза ЗЕО ІЮ МО:31 ЗЕО І МО:16 ланцюг 166Е2 182-01106-308 ІЗ ЗЕО ІЮ МО:З3З3 ЗЕО І МО:18 175010 182-01106-362 ІДС ЗЕО І МО:32 ЗЕО ІЮ МО:17 4501 182-0758-187 Ідсга ЗЕО ІО МО:34 ЗЕО І МО:19 4ЗА11 182-01106-062 ІдКк ЗЕО ІЮ МО:36 ЗЕО І МО 21 163Е12 182-01106-294 ІдКк ЗЕО ІЮ МО:35 ЗЕО Ір МО 20 125Е1 182-01106-279 ІдКк ЗЕО ІЮ МО:37 ЗЕО Ір МОг22 пегкий 166Е2 182-01106-308 ІдКк ЗЕО І МО:40 ЗЕО Ір МО 25 ланцюг 175010 182-01106-362 ІдКк ЗЕО І МО:39 ЗЕО І МО 24 4501 182-0758-187 ІдКк ЗЕО ІЮ МО:З38 ЗЕО Ір МО23 4501 182-0758-187 ІдКк ЗЕО ІЮ МО:41 ЗЕО Ір МО 26 4501 182-0758-187 ІдКк ЗЕО І МО:42 ЗЕО І МО 27 4501 182-0758-187 ІК ЗЕО ІЮ МО:43 ЗЕО Ір МО28
У кращих варіантах здійснення антитіла, зокрема, химеризовані форми антитіл запропоновані винаходом включають антитіла, які включають константну область (СН) важких ланцюгів, яка включає амінокислотну послідовність константної області важких ланцюгів імуноглобуліну людини, таку як амінокислотна послідовність, представлена ЗЕО ІО МО: 13 або її фрагментом. У наступних кращих варіантах здійснення антитіла, зокрема, химерні форми антитіл запропоновані винаходом включають антитіла, які включають константну область (СІ) легких ланцюгів, яка включає амінокислотну послідовність константної області легких ланцюгів імуноглобуліну людини, таку як амінокислотна послідовність, представлена ЗЕО ІО МО: 12 або її фрагментом. В найкращому варіанті здійснення антитіла, зокрема, химерні форми антитіл запропонованих винаходом включають антитіла, які включають СН, яка включає амінокислотну послідовність СН людини, таку як амінокислотна послідовність, представлена 5ЕО ІЮ МО: 13 або її фрагментом, і які включають Сі, яка включає амінокислотну послідовність СІ людини, таку як амінокислотна послідовність, представлена 5ЕО ІЮО МО: 12 або її фрагментом.
В одному варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, є химерним мишачим/людським ЇдДО1 моноклональним антитілом, яке містить каппа, мишачий варіабельний легкий ланцюг, людську константну область каппа легкого ланцюга аллотипа
Кт(3), мишачу варіабельну область важкого ланцюга, людську константну область Ідс1 аллотип С1т/(3).
У специфічних кращих варіантах здійснення химерні форми антитіл включають антитіла, які включають важкий ланцюг, який включає амінокислотну послідовність, обрану із групи, яка складається з 5ЕО ІЮО МО: 14, 15, 16, 17, 18, 19 та її фрагмента, і/або легкий ланцюг, який включає, включає амінокислотну послідовність, обрану із групи, яка складається з 5ЕО ІЮО МО: 25... 20,21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28 або її фрагмента.
У специфічних кращих варіантах здійснення химерні форми антитіл включають антитіла, які включають комбінацію важких ланцюгів і легких ланцюгів, обраних з наступних можливих варіантів від (ії) до (їх), наведених нижче: () важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 14 або її
Зо фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮ МО: 21 або її фрагментом; (ії) важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 15 або її фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮ МО: 20 або її фрагментом; 35 (ії) важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІО МО: 16 або її фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮ МО: 22 або її фрагментом; (ім) важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 18 або її фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮ МО: 40 25 або її фрагментом; (м) важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮ МО: 17 або її фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 24 або її фрагментом;
(м) важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 19 або її фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮ МО: 23 або її фрагментом; (мі) важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮ МО: 19 або її фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮО МО: 26 або її фрагментом; (мії) важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 19 або її фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕО ІЮО МО: 27 або її фрагментом; (їх) важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 19 або її фрагментом, і легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 28 або її фрагментом.
Найкращим є антитіло відповідно до (м).
Термін "фрагмент" або "фрагмент амінокислотної послідовності", який використовується вище, відноситься до частини послідовності антитіла, наприклад, до послідовності, яка представлена послідовністю антитіла, укороченої на М- і/або С-кінці, яка, якщо заміняє зазначену послідовність антитіла, то зберігає зв'язування зазначеного антитіла з СІ ОМ18.2 і бажано функції зазначеного антитіла, як описано тут, наприклад, СОС-опосередкований лізис або АЮСС-опосередкований лізис. Бажано, фрагмент амінокислотної послідовності включає, щонайменше, 8095, бажано, щонайменше, 9095, 9595, 9695, 9795, 98956 або 9995 амінокислотних залишків зазначеної амінокислотної послідовності. Фрагмент амінокислотної послідовності, обраний із групи, яка складається з 5ЕО ІО Моб: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 і 28, бажано відноситься до зазначеної послідовності, з М-кінця якої вилучено 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23 амінокислоти.
У кращому варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, включає варіабельну область важких ланцюгів (МН), яка включає амінокислотну послідовність, обрану із групи, яка складається з БЕО ІЮО МО: 29, 30, 31, 32, 33, 34 та її фрагмента.
У кращому варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, включає варіабельну область легких ланцюгів (МІ), яка включає амінокислотну послідовність, обрану із
Ко) групи, яка складається з БЕО ІЮО МО: 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 та її фрагмента.
У специфічних кращих варіантах здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з
СІГОМ18.2, включає комбінацію варіабельної області важких ланцюгів (МН) і варіабельну область легких ланцюгів (МІ), обрану з можливих варіантів від (ї) до (їх), наведених нижче: () МН включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕБЕО І МО: 29 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 36 або її фрагментом; (Її) МН включає амінокислотну послідовність представлену ЗЕО ІЮ МО: 30 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 35 або її фрагментом; (ії МН включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕБЕО ІЮ МО: 31 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 37 або її фрагментом; (мМ) МН включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮО МО: 33 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 40 або її фрагментом; (М МН включає амінокислотну послідовність, представлену ЗЕБЕО ІЮ МО: 32 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 39 або її фрагментом; (м) МН включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕБЕО ІЮ МО: 34 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 38 або її фрагментом; (мі) МН включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 34 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 41 або її фрагментом; (мії) МН включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕБО ІЮО МО: 34 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 42 або її фрагментом; (іх) МН включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕБО ІЮ МО: 34 або її фрагментом, і МІ. включає амінокислотну послідовність, представлену 5ЕО ІЮ МО: 43 або її бо фрагментом.
Найкращим є антитіло відповідно до (м).
У кращому варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, включає
МН, що включає набір ділянок, які визначають комплементарність, СОК1, СОК2 і СОКЗ, обраних з поміж наступних варіантів від (і) до (мі): () СОМ1: положення 45-52 5ЕО ІЮ МО: 14, СОК2: положення 70-77 5ЕО ІЮ МО: 14, СОВЗ: положення 116-125 5ЕО І МО: 14; (ії) СОКІ1: положення 45-52 5ЕБО ІЮ МО: 15, СОК2: положення 70-77 5БЕО І МО: 15, СОВЗ: положення 116-126 5ЕО І МО: 15; (ії) СОК1: положення 45-52 5ЕО ІЮ МО: 16, СОК2: положення 70-77 5ЕО ІЮ МО: 16, СОВЗ: положення 116-124 5ЕО ІЮ МО: 16; (м) СОКІ1: положення 45-52 5ЕО ІЮО МО: 17, СОК2: положення 70-77 5ЕО ІЮ МО: 17, СОВЗ: положення 116-126 5ЕО І МО: 17; (м) СОКІ1: положення 44-51 5ЕО ІО МО: 18, СОК2: положення 69-76 5ЕО І МО: 18, СОВЗ: положення 115-125 5ЕО ІЮО МО: 18; і (м) СОКІ1: положення 45-53 5ЕО ІЮО МО: 19, СОК2: положення 71-78 5ЕО ІЮ МО: 19, СОВЗ: положення 117-128 5ЕО І МО: 19.
У кращому варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, включає
МІ,, що включає набір ділянок, які визначають комплементарність, СОКІ, СОК2 і СОКЗ, обраних з поміж наступних варіантів від (і) до (їх): () СОМ1: положення 47-58 5ЕО ІЮ МО: 20, СОК2: положення 76-78 5ЕО ІЮ МО: 20, СОВЗ: положення 115-123 5ЕО ІЮ МО: 20; (ії) СОКІ1: положення 49-53 5ЕО ІЮ МО: 21, СОК2: положення 71-73 5БЕО І МО: 21, СОВЗ: положення 110-118 5ЕО І МО: 21; (ії) СОК1: положення 47-52 5ЕО ІЮ МО: 22, СОМК2: положення 70-72 5ЕО ІЮ МО: 22, СОВЗ: положення 109-117 5ЕО І МО: 22; (м) СОКІ1: положення 47-58 5ЕО ІЮО МО: 23, СОК2: положення 76-78 5ЕО І МО: 23, СОВЗ: положення 115-123 5ЕО І МО: 23; (м СОКІ1: положення 47-58 5ЕО І МО: 24, СОК2: положення 76-78 5ЕО І МО: 24, СОВЗ: положення 115-123 5ЕО І МО: 24;
Ко) (м) СОКІ1: положення 47-58 5ЕО ІЮО МО: 25, СОК2: положення 76-78 5ЕО ІЮ МО: 25, СОВЗ: положення 115-122 5ЕО ІО МО: 25; (мі) СОКІ1: положення 47-58 5ЕО ІЮ МО: 26, СОК2: положення 76-78 5ЕО І МО: 26, СОВЗ: положення 115-123 5ЕО ІЮ МО: 26; (мії) СОКІ1: положення 47-58 5ЕО ІЮ МО: 27, СОК2: положення 76-78 5ЕО ІЮО МО: 27, СОВЗ: положення 115-123 5ЕО ІЮО МО: 27; і (їх) СОКІ1: положення 47-52 5ЗЕО ІЮ МО: 28, СОК2: положення 70-72 5ЕО ІЮ МО: 28, СОВЗ: положення 109-117 5ЕО І МО: 28.
У кращому варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, включає комбінацію МН і МІ, кожна з яких включає набір ділянок, які визначають комплементарність,
СОМ1, СОР2 ії СОКУ, обраних з поміж наступних варіантів від (і) до (їх): () МН: СОКІ1: положення 45-52 5ЕО ІЮ МО: 14, СОМТК2: положення 70-77 5ЕО ІЮО МО: 14,
СОм3: положення 116-125 5БЕО ІЮ МО: 14, М: СОР1: положення 49-53 5ЕО ІЮО МО: 21, СОВО: положення 71-73 5ЕО ІЮ МО: 21, СОКЗ: положення 110-118 5ЕО І МО: 21; (ії) МН: СОКІ1: положення 45-52 5ЕБЕО ІЮО МО: 15, СОМК2: положення 70-77 5БО ІЮО МО: 15,
СОм3: положення 116-126 5ЕО ІЮ МО: 15, М: СОР1: положення 47-58 5ЕО ІЮО МО: 20, СОН: положення 76-78 5ЕО ІЮ МО: 20, СОКЗ: положення 115-123 5ЕО ІЮ МО: 20; (ії) МН: СОК1: положення 45-52 5ЕО ІО МО: 16, СОК2: положення 70-77 5ЕО ІЮО МО: 16,
СОм3: положення 116-124 5ЕО ІЮ МО: 16, М: СОР1: положення 47-52 5ЕО ІЮО МО: 22, СОВО: положення 70-72 5ЕО ІЮ МО: 22, СОКЗ: положення 109-117 5ЕО І МО: 22;
БО (м) МН: СОКІ1: положення 44-51 5ЕО ІЮ МО: 18, СОК2: положення 69-76 5БЕО ІЮ МО: 18,
СОм3: положення 115-125 5БЕО ІЮ МО: 18, М: СОР1: положення 47-58 5ЕО ІЮО МО: 25, СОВО: положення 76-78 5ЕО ІЮ МО: 25, СОКЗ: положення 115-122 5ЕО ІЮ МО: 25; (м МН: СОК1: положення 45-52 5ЕО ІЮ МО: 17, СОК2: положення 70-77 5БО ІЮО МО: 17,
СОм3: положення 116-126 5ЕО ІЮ МО: 17, М: СОР1: положення 47-58 5ЕО ІЮО МО: 24, СОН: положення 76-78 5ЕО ІЮ МО: 24, СОКЗ: положення 115-123 5ЕО І МО: 24; (м) МН: СОК1: положення 45-53 5ЕО ІЮ МО: 19, СОК2: положення 71-78 5БО ІЮ МО: 19,
СОм3: положення 117-128 5ЕО ІЮ МО: 19, М: СОР1: положення 47-58 5ЕО ІЮО МО: 23, СОВО: положення 76-78 5ЕО ІЮ МО: 23, СОКЗ: положення 115-123 5ЕО І МО: 23; (мі) МН: СОКІ1: положення 45-53 5ЕО ІЮ МО: 19, СОК2: положення 71-78 5ЕО ІЮ МО: 19, 60 СОм3: положення 117-128 5ЕО ІЮ МО: 19, М: СОР1: положення 47-58 5ЕО ІЮО МО: 26, СОВО:
положення 76-78 5ЕО ІЮ МО: 26, СОКЗ: положення 115-123 5ЕО ІЮ МО: 26; (мії) МН: СОКІ1: положення 45-53 ЗЕО ІЮ МО: 19, СОК2: положення 71-78 5ЕО ІЮ МО: 19,
СОм3: положення 117-128 5ЕО ІЮ МО: 19, М: СОР1: положення 47-58 5ЕО ІЮО МО: 27, СОВО: положення 76-78 5ЕО ІЮ МО: 27, СОКЗ: положення 115-123 5ЕО ІЮО МО: 27, і (їх) МН: СОК: положення 45-53 "ЕЕ 5ЕО ІО МО: 19, СОК2: положення 71-78 "ЕР 5ЕО ІО МО: 19, СОКЗ3: положення 117-128 5ЕО ІЮО МО: 19, М: СОР1: положення 47-52 5ЕО ІЮ МО: 28,
СОК2: положення 70-72 5ЕО І МО: 28, СОЗ: положення 109-117 5ЕО І МО: 28.
У наступних кращих варіантах здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з
СІГОМ18.2, бажано включає одну або декілька ділянок, які визначають комплементарність, (СО), бажано, щонайменше, СОК З-варіабельну ділянку, варіабельних областей важких ланцюгів (МН) і/або варіабельних областей легких ланцюгів (МІ) моноклонального антитіла проти СГОМ18.2, бажано моноклонального антитіла проти СІ ОМ18.2, описаного тут, і бажано включає одну або декілька ділянок, які визначають комплементарність, (СОК), бажано, щонайменше, СОК З-варіабельну ділянку, варіабельних областей важких ланцюгів (МН) і варіабельних областей легких ланцюгів (МІ), описаних в даному документі. В одному варіанті здійснення одна або декілька ділянок, які визначають комплементарність, (СОМ) обрані з набору описаних тут ділянок, які визначають комплементарність, СОКІ, СОК2 і СОКЗ. В найкращому варіанті здійснення антитіло, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, бажано включає ділянки, які визначають комплементарність, СОКІ, СОМ2 і СОКЗ варіабельної області важких ланцюгів (МН) і/або варіабельної області легких ланцюгів (МІ) моноклонального антитіла проти СГОМ18.2, бажано моноклонального антитіла проти СІ ОМ18.2, описаного тут, і бажано включає ділянки, які визначають комплементарність, СОМКІ, СОМК2 і СОМЗ варіабельних областей важких ланцюгів (УН) і/або варіабельних областей легких ланцюгів (МІ), описаних тут.
В одному варіанті здійснення антитіло, яке включає один або більше СОР, набір СОК або комбінацію наборів СОК, як описано тут, включає зазначені СОМ разом з їхніми проміжними каркасними ділянками. Бажано, ця частина також буде включати, щонайменше, близько 50 95 кожної з поміж першої й четвертої каркасних ділянок або обох разом, при цьому 50 95 це 50 95
С-кінцевої частини першої каркасної ділянки й це 50 95 М-кінцевої частини четвертої каркасної ділянки. Конструювання антитіла, здійснене за допомогою методик рекомбінантних ДНК, може призводити до введення залишків на М- або С-кінці у варіабельних областях, кодованих лінкерами, уведеними для того, щоб полегшити клонування або інші стадії обробки, що включають уведення лінкерів для приєднання варіабельних областей даного винаходу до додаткових білюових послідовностей, які включають важкі ланцюги імуноглобулінів, інші варіабельні домени (наприклад, при одержанні димерних антитіл) або білкові мітки.
В одному варіанті здійснення антитіло, що включає один або більше СОК, набір СОК або комбінацію наборів СОК, як описано тут, включає зазначені СОК у каркасній ділянці антитіла людини.
Посилання в тексті на антитіло, яке включає в своєму важкому ланцюзі специфічний ланцюг або специфічну ділянку або послідовність, бажано відноситься до випадку, коли всі важкі ланцюги зазначеного антитіла включають зазначений специфічний ланцюг, ділянку або послідовність. Це поширюється й на легкий ланцюг антитіла.
Термін "нуклеїнова кислота", який використовується тут, охоплює ДНК і РНК. Нуклеїнова кислота може бути одноланцюговою або дволанцюговою, але переважно вона є двуланцюговою ДНК.
Відповідно до винаходу термін "експресія" застосовують у його загальному значенні, і він включає утворення ДНК або РНК і білка/пептиду. Зазначений термін також включає часткову експресію нуклеїнових кислот. Крім того, експресія може відбуватися тимчасово або постійно.
Ідея винаходу, представлена в даному документі, відносно послідовностей специфічних амінокислот, наприклад, тих, які показані в перерахованих послідовностях, сформульована таким чином, що також стосується й варіантів зазначених специфічних послідовностей, які в результаті є функціональним еквівалентом зазначених специфічних послідовностей, наприклад, амінокислотних послідовностей, які проявляють властивості, ідентичні або подібні до властивостей специфічних амінокислотних послідовностей. Одна важлива властивість полягає в збереженні зв'язування антитіла з його мішенню або в забезпеченні ефекторних функцій антитіла. Бажано, щоб послідовність, яка є варіантом відносно специфічної послідовності, у випадку, якщо вона заміняє специфічну послідовність в антитілі, зберігала зв'язування зазначеного антитіла з СГ ОМ18.2 ії бажано функції зазначеного антитіла, як описано тут, наприклад, лізис, опосередкований СОС або АОСС.
Фахівцям у даній галузі слід розуміти, зокрема, що послідовності СОК, гіперваріабельні й 60 варіабельні області можна модифікувати без втрати здатності до зв'язування з СІ ОМ18.2.
Наприклад, СОК-ділянки будуть або ідентичні, або високо гомологічні ділянкам, описаним у даному документі. Під "високогомологічними" ділянками мають на увазі, що в СОК можуть бути зроблені від 1 до 5, бажано від 1 до 4, наприклад, від 1 до З або 1, або 2 заміни. Крім того, гіперваріабельні й варіабельні області можуть бути модифіковані таким чином, що вони будуть демонструвати значну гомологію з областями антитіл, особливим чином розкритим в даному документі.
Для цілей даного винаходу "варіанти" амінокислотної послідовності включають варіанти амінокислотних вставок, варіанти амінокислотних добавок, варіанти амінокислотних делецій і/або варіанти амінокислотних замін. Варіанти амінокислотних делецій, які включають делецію на М-кінці й/або С-кінці білка, також називаються М-кінцевими й/або С-кінцевими укороченими варіантами.
Варіанти амінокислотних вставок включають вставки однієї або двох, або більше амінокислот у конкретну амінокислотну послідовність. У випадку варіантів амінокислотної послідовності, яка має вставку, один або більше амінокислотних залишків є вставленими в конкретну ділянку в амінокислотній послідовності, хоча можлива також випадкова вставка за даними відповідного скринінга кінцевого продукту.
Варіанти амінокислотного додавання включають аміно- і/або карбокси-кінцеві злиття однієї або більше амінокислот, наприклад 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50 або більше амінокислот.
Варіанти амінокислотної делеції характеризуються видаленням однієї або більше амінокислот з послідовності, наприклад, видаленням 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50 або більше амінокислот. Делеції можуть бути зроблені в будь-якому положенні білка.
Варіанти амінокислотного заміщення характеризуються, щонайменше, одним залишком у послідовності, яка вилучена, і іншим залишком, який вставлений на її місце. Перевага віддається модифікаціям у положеннях в амінокислотній послідовності, які не є консервативними між гомологічним білками або пептидами, і/або заміні амінокислот іншими амінокислотами, що проявляють подібні властивості. Бажано, амінокислотні зміни у варіантах білків є консервативними амінокислотними змінами, тобто заміщеннями подібно заряджених або незаряджених амінокислот. Консервативна амінокислотна зміна включає заміщення однієї із родини амінокислот, яка відноситься до їхніх бічних ланцюгів. Амінокислоти природнього
Зо походження звичайно діляться на чотири родини: кислотні (аспартат, глутамат), основні (лізин, аргінін, гістидин), неполярні (аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін, триптофан), і незаряджені полярні (гліцин, аспарагін, глутамат, цистеїн, серин, треонін, тирозин) амінокислоти. Фенілаланін, триптофан і тирозин іноді класифікуються разом як ароматичні амінокислоти.
Бажано ступінь подібності, краще, ідентичності між заданою амінокислотною послідовністю й амінокислотною послідовністю, яка є варіантом зазначеної заданої амінокислотної послідовності, буде становити, щонайменше, 60 95, 65 95, 70 95, 80 9, 81 9, 82 Ус, 83 Зо, 84 Ор, 85 95, 86 Фо, 87 Уо, 88 90, 89 о, 90 90, 91 У, 92 95, 93 У, 94 90, 95 90, 96 95, 97 У, 98 90 або 99 95.
Ступінь подібності або ідентичності представлена бажано для ділянки амінокислоти, яка становить щонайменше приблизно 1095, щонайменше приблизно 2095, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 50 9565, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 9095 або щонайменше приблизно 10095 від загальної довжини референсної амінокислотної послідовності. Наприклад, якщо референсна амінокислотна послідовність складається з 200 амінокислот, ступінь подібності або ідентичності представлена для щонайменше 20, щонайменше 40, щонайменше 60, щонайменше 80, щонайменше 100, щонайменше 120, щонайменше 140, щонайменше 160, щонайменше 180 або щонайменше 200 амінокислот, бажано безперервних амінокислот. У кращих варіантах здійснення ступінь подібності або ідентичності представлена для повної довжини референсної амінокислотної послідовності. Вирівнювання для визначення подібності послідовності, бажано ідентичності послідовності може бути зроблене за допомогою відомих у даній галузі інструментів, бажано з використанням найкращого вирівнювання послідовності, наприклад, з використанням АЇїдп, з використанням стандартних наборів, бажано ЕМВО55:пееаіє, Маїгіх: Віохитб2, Сар Ореп 10.0,
Сар Ехіевпа 0.5. "Подібність послідовностей" показує відсоток амінокислот, які або є ідентичними, або які представлені консервативними амінокислотними замінами. "Ідентичність послідовностей" між двома амінокислотним послідовностями показує відсоток амінокислот, які в послідовностях є ідентичними.
Термін "відсоток ідентичності" призначений для позначення відсотка амінокислотних 60 залишків, які є ідентичними у двох послідовностей, які підлягають порівнянню, отриманий після найкращого вирівнювання, цей відсоток є тільки статистичним і різницю між двома послідовностями розподіляють випадковим чином і по всій їхній довжині. Порівняння послідовностей між двома амінокислотними послідовностями звичайно проводять шляхом порівняння цих послідовностей після проведення їх оптимального вирівнювання, при цьому зазначене порівняння проводять за допомогою сегмента або "вікна порівняння" для ідентифікації й порівняння локальних ділянок подібності послідовностей. Оптимальне вирівнювання послідовностей для порівняння можна одержати не тільки вручну, але й за допомогою алгоритму локальної гомології згідно з5тійй апа М/агепгтап, 1981, Ааз Арр. маїй. 2, 482, за допомогою алгоритму локальної гомології згідно МедаІетап апа УУшпзсй, 1970, У). Мо).
Віої. 48, 443, за допомогою методу пошуку подібності згідно Реагхоп апа І іртап, 1988, Ргос. Маї)
Асад. сі. ОСОБА 85, 2444 або за допомогою комп'ютерних програм, у яких використовують алгоритми (ЗАР, ВЕБТЕРІТ, БАБТА, ВІАБТ Р, ВІАБТ М і ТЕАБ5ТА у пакеті програмного забезпечення УМі5сопвіп Сепеїїс5 Зоїмаге РасКкаде, Сепеїїс5 Сотршиїег Стоир, 575 Зсієпсе Огіме,
Маадізоп, Мів.).
Відсоток ідентичності розраховують за допомогою визначення кількості ідентичних положень у двох порівнюваних послідовностях, ділять цю кількість на кількість порівнюваних положень і множать отриманий результат на 100, щоб знайти відсоток ідентичності між цими двома послідовностями.
Термін "трансгенна тварина" відноситься до тварини, що має геном, який включає один або декілька трансгенів, бажано трансгенів важких і/або легких ланцюгів, або трансхромосоми (інтегровані або не інтегровані в природну геномну ДНК тварини), і яка бажано здатна експресувати трансгени. Наприклад, трансгенна миша може мати трансген легкого ланцюга імуноглобуліну людини і як трансген важкого ланцюга імуноглобуліну людини, так і трансхромосому важкого ланцюга імуноглобуліну людини, так що миша продукує людські анти-
СІ ОМ18.2 антитіла, якщо її імунізують антигеном СІ ОМ18.2 і/або клітинами, які експресують
СІГОМ18.2. Трансген важких ланцюгів імуноглобуліну людини може бути інтегрований у хромосомальну ДНК миші, як і у випадку трансгенних мишей, наприклад, мишей НиМАбБ, таких як миші НСо7 або НСоіІ2, або трансген важких ланцюгів імуноглобуліну людини може зберігатися поза хромосомами, як у випадку трансхромосомних мишей (наприклад, КМ),
Зо описаних у патенті УМО 02/43478. Такі трансгенні й трансхромосомні миші можуть бути здатні до продукування множинних ізотипів моноклональних антитіл людини до СІ ОМ18.2 (наприклад,
ІЧ, ІдА і/або ІЧЕ) після О-)-рекомбінації й перемикання ізотипів.
Терміни "скорочення", "зменшення" або "інгібування", які використовуються тут, означають загальне зменшення або здатність викликати загальне зменшення, бажано на 5 95 або більше, 10 95 або більше, 20 95 або більше, краще 50 95 або більше, і найкраще 75 95 або більше, рівня, наприклад, рівня експресії або рівня проліферації клітин.
Терміни, такі як "збільшення" або "посилення" краще відносяться до збільшення або посилення, щонайменше на 10 95, бажано щонайменше на 20 95, бажано щонайменше на 30 95, краще щонайменше на 40 95, краще щонайменше на 50 95, навіть краще щонайменше на 80 95, і найкраще щонайменше на 100 95, щонайменше на 200 95, щонайменше на 500 956, щонайменше на 1000 95, щонайменше на 10000 95 або навіть більше.
Механізм дії тА
Хоча нижче представлений аналіз механізмів, які лежать в основі терапевтичної ефективності антитіл винаходу, його жодним чином не слід розглядати як такий, що обмежує винахід.
Антитіла, описані в даному документі, бажано взаємодіють із компонентами імунної системи, бажано за допомогою АЮСС і СОС. Антитіла запропоновані винаходом можуть бути використані для цілеспрямованої доставки різних агентів (наприклад, радіоізотопів, лікарських засобів або токсинів) з метою безпосереднього знищення пухлинних клітин і можуть бути використані синергійно зі звичайними хіміотерапевтичними засобами, які впливають на пухлину через додаткові механізми дії, які можуть включати протипухлинні імунні відповіді, які можуть бути небезпечними внаслідок цитотоксичних побічних ефектів хіміотерапевтичних засобів на Т- лімфоцити. Однак антитіла, описані тут, можуть також проявляти ефект просто шляхом зв'язування з СІ ОМ18.2 на клітинній поверхні, таким чином, наприклад, блокуючи проліферацію клітин.
Залежна від антитіл клітинно-опосередкована цитотоксичність
АрСС описує здатність ефекторних клітин, зокрема лімфоцитів, для яких переважно необхідно, щоб клітина-мішень була позначена антитілом, викликати лізис клітин, як описано в даному документі. бо АрссС переважно відбувається, якщо антитіла зв'язуються з антигенами на пухлинних
Зо клітинах і Ес-домени антитіла контактують із Ес-рецепторами (БСК) на поверхні імунних ефекторних клітин. Установлено кілька родин Ес-рецепторів, і специфічні популяції клітин звичайно експресують певні Ес-рецептори. АОСС можна розглядати як механізм прямої індукції безпосереднього руйнування пухлини в різному ступені, який призводить до презентації антигенів та індукції спрямованих на пухлину Т-клітинних відповідей. Бажано, індукція АОСС іп мімо буде призводити до спрямованих на пухлину Т-клітинних відповідей і утворення антитіл в організмі хазяїна.
Комплемент-залежна цитотоксичність
СОС є іншим способом лізису клітин, який може контролюватися антитілами. ДМ є найбільш ефективним ізотипом для активації комплементу. Обидва імуноглобуліна Ідс1 і ЇдДО3 також є високоефективними при спрямовуванні СОС класичним шляхом активації комплементу.
Бажано, у цьому каскаді утворення комплексів антиген-антитіло призводить до демаскування множинних ділянок зв'язування Сід у безпосередній близькості від СН2-доменів молекул антитіл, які беруть участь, таких як молекули дС (С1д є одним із трьох субкомпонентів комплементу С1). Бажано ці демасковані ділянки зв'язування Сід перетворюють раніше низькоафінну взаємодію С1д-Ідо на взаємодію з високою авідністю, яке запускає каскад подій, що включають серію білків комплементу й приводить до протеолітичного вивільнення хемотаксичних/активуючих речовин СЗа і Сба ефектних клітин. Бажано, комплементний каскад закінчується утворенням мембраноатакуючого комплексу, який створює пори в клітинній мембрані, що полегшують вільне переміщення води й розчинених речовин усередину клітини та з клітини.
Антитіла запропоновані винаходом можна продукувати за допомогою різноманітних методів, що включають загальноприйняті методи створення моноклональних антитіл, наприклад, стандартну методику гібридизації соматичних клітин за Копіег апа Міїсїеіїп, Майте 256: 495 (1975). Хоча процедури гібридизації соматичних клітин є кращими, у принципі, можна застосовувати й інші способи одержання моноклональних антитіл, наприклад, вірусну або онкогенну трансформацію В-лімфоцитів або методи фагового дисплея з використанням бібліотеки генів антитіл.
Кращою тваринною моделлю для одержання гібридом, які секретують моноклональні
Зо антитіла є система з використанням мишей. Одержання гібридом у мишей є дуже надійною процедурою. Протоколи імунізації й способи виділення імунізованих спленоцитів, призначених для злиття, відомі в даній галузі. Партнери по злиттю (наприклад, клітини мишачої мієломи) і способи злиття також відомі.
Іншими кращими тваринними системами для одержання гібридом, які секретують моноклональні антитіла, є системи з використанням пацюків і кроликів (наприклад такі, як описані в роботі ЗріеКег-Роїеї еї а!., Ргос. Май. Асай. 5сі. 0О.5.А. 92:9348 (1995), дивися також роботу Кобзбві еї аі., Ат. 9. Сііп. Раїйої. 124: 295 (2005)).
У ще одному кращому варіанті здійснення людські моноклональні антитіла можна створити за допомогою трансгенних або трансхромосомних мишей, які мають головним чином компоненти імунної системи людини, а не мишей. Такі трансгенні й трансхромосомні миші включають мишей, відомих як миші НитАб їі КМ, відповідно, і узагальнено називаються тут як "трансгенні миші". Утворення антитіл людини в таких трансгенних мишах можна проводити, як було докладно описано для СО20 в ММО2004 035607.
Ще однієї стратегією для утворення моноклональних антитіл є безпосереднє виділення генів, які кодують антитіла, з лімфоцитів, які продукують антитіла певної специфічності, наприклад, дивися роботу ВабсоскК еї аЇ.,, 1996; А поме! 5ігаїеду ог депегаїйпа топосіопаї! апіродіе5 їот в5іпдіє, ізоїаїеа Іутрпосуїе5 ргодисіпд апііїродіе5 ої аеїпей 5ресійсйціе5. Більш докладну інформацію про конструювання рекомбінантних антитіл дивися також у роботах
УмеїІ5спої і Кгаи5, Кесотрбіпапі апіїродез5 ог сапсег Іпегару ІЗВІМ-0-89603-918-8 і Веппу К.С. Го
Апіїроду Епаіпеегіпу ІЗВМ 1-58829-092-1.
Щоб викликати утворення антитіл, мишей можна імунізувати кон'юЮгованими з носієм пептидами із послідовності антигену, тобто послідовності, проти якої спрямовані антитіла, збагаченими препаратом рекомбінантно експресованого антигену або їх фрагментами й/або клітинами, які експресують антиген, як було описано. Альтернативно, мишей можна імунізувати
ДНК, яка кодує антиген, або її фрагментами. У випадку, якщо імунізації з використанням очищеного або збагаченого препарату антигену не дає результату, щоб викликати імунну відповідь, мишей також можна імунізувати клітинами, які експресують антиген, наприклад, клітинною лінією.
За імунною відповіддю можна стежити шляхом ведення протоколу імунізації, зразки плазми 60 й сироватки відбирають із хвостової вени або за допомогою ретроорбітальної кровотечі. Клітини мишей з досить високим титром імуноглобуліну можуть бути використані для злиття. Мишей за
З дня перед забиттям і видаленням селезінки можна піддати бустерній імунізації шляхом внутрішньоочеревинної або внутрішньовенної ін'єкції антиген-експресуючих клітин, щоб збільшити розмір гібридом, які секретують специфічне антитіло.
Для створення гібридом, які продукують моноклональні антитіла, клітини спленоцитів і лімфатичних вузлів імунізованих мишей можна виділити й провести злиття з придатною лінією імморталізованних клітин, таких як клітинна лінія мишачої мієломи. Потім можна протестувати здатність отриманих гібридом продукувати антиген-специфічні антитіла. Потім за допомогою методу ЕГІЗА в окремих комірках можна визначити наявність гібридом, які секретують антитіла.
За допомогою імунофлуоресценції й РАС5-аналізу, використовуючи клітини, які експресують антиген, можна ідентифікувати антитіла, специфічні до антигену. Гібридоми, які секретують антитіла, можна знову висіяти, знову відсортувати й, якщо вони все ще є позитивними щодо моноклональних антитіл, субклонувати за допомогою методу граничних розведень. Стабільні субклони потім можна культивувати іп міго, щоб викликати утворення антитіла в тканинному культуральному середовищі для визначення їх характеристик.
Антитіла також можна одержувати в трансфекторі клітин хазяїна, використовуючи, наприклад, комбінацію методів рекомбінантних ДНК і способів трансфекції генів, які добре відомі в даній галузі (Мо!їтізоп, 5. (1985) Зсієепсе 229: 1202).
Наприклад, в одному варіанті здійснення генси), які представляють інтерес наприклад, гени антитіла, можна лігувати в експресійний вектор, такий як еукаріотична експресійна плазміда, наприклад, така, яку застосовують у системі експресії гена 5, розкрита в М/О 87/04462, УМО 89/01036 і ЕР 338 841, або інші експресійні системи, добре відомі в даній галузі. Очищену плазміду з генами клонованого антитіла можна вводити в еукаріотичні клітини-хазяїни, такі як
СНоО-клітини, М5/0О-клітини, НЕК293Т-клітини або НЕК293-клітини, або, альтернативно, інші еукаріотичні клітини, подібні до рослинних клітин, клітин грибів або дріжджів. Спосіб, застосований для введення цих генів, може бути одним з методів, описаних у даній галузі, наприклад, таких як електропорація, застосування ліпофектину, ліпофектаміну тощо. Після введення цих генів антитіл у клітини-хазяїни, клітини, які експресують антитіло, можуть бути ідентифіковані й відібрані. Ці клітини є трансфектомами, які потім можуть бути розмножені до
Зо експресійного рівня й вирощені в більшому масштабі для одержання антитіл. Рекомбінатні антитіла можуть бути виділені й очищені з культуральних супернатантів і/або клітин.
Альтернативно, клоновані гени антитіл можуть бути експресовані в інших експресійних системах, що включають прокаріотичні клітини, такі як мікроорганізми, наприклад, Е. Соїї. Крім того, антитіла можуть бути отримані в трансгенних тваринах, які не є людиною, наприклад, у складі овечого або кролячого молока або в складі курячих яєць, або в трансгенних рослинах; дивися, наприклад, роботи Мепгта, К., еї аІ. (1998) 9. Іттипої. Меїй. 216: 165-181; РоППоскК, еї аї. (1999) 3. Іттипої. Мей. 231: 147-157; і Різопег, К., еї аІ. (1999) ВіоїЇ. Спет. 380: 825-839.
Химеризація
Мишачі моноклональні антитіла можна застосовувати для людей як лікувальні антитіла, якщо їх позначити токсинами або радіоактивними ізотопами. Не мічені мишачі антитіла при повторному застосуванні є високоїмуногенними для людини, і це приводить до зниження терапевтичного ефекту. Основна імуногенність опосередкована константними областями важких ланцюгів. Імуногенність мишачих антитіл для людини може бути знижена або повністю усунута, якщо відповідні антитіла є химеризованими або гуманізованими. Химерні антитіла є антитілами, різні компоненти яких походять від різних видів тварин, наприклад, це антитіла, які мають варіабельну область мишачого антитіла й константну область імуноглобуліну людини.
Химеризація антитіл досягається шляхом приєднання варіабельних областей важкого й легкого ланцюга мишачих антитіл до константної області важкого й легкого ланцюга антитіл людини (наприклад, як це описане в роботі Кгаиє еї аїЇ.,, іп Меїйод5 іп МоїІесшіаг Віоїоду 5егієв5,
Весотрбіпапі апііродіє5 ог сапсег Інегару ІЗВІМ-0-89603-918-8). У кращому варіанті здійснення химерні антитіла створюють шляхом приєднання константної області легкої каппа-ланцюги імуноглобуліну людини до варіабельної області легких ланцюгів імуноглобуліну миші. У також кращому варіанті здійснення химерні антитіла можна створити шляхом приєднання константної області легсому лямбда-ланцюга імуноглобуліну людини до варіабельної області легких ланцюгів імуноглобуліну миші. Кращими константними областями важких ланцюгів для створення химерних антитіл є ІдС1, ІдеЗ і Іде4. Іншими кращими константними областями важких ланцюгів для створення химерних антитіл є Іде2, ІдА, дО і дм.
Гуманізація
Антитіла взаємодіють із антигенами-мішенями бажано за допомогою амінокислотних 60 залишків, які розташовані в шести ділянках, які визначають комплементарність, (СОК) важких і легких ланцюгів. Тому амінокислотні послідовності ділянок СОК серед індивідуальних антитіл різняться сильніше, ніж послідовності, розташовані поза СОК. Оскільки послідовності СОК відповідають за більшу частину взаємодій антитіло-антиген, можливо експресувати рекомбінантні антитіла, які імітують властивості специфічних антитіл, що зустрічаються в природі, за допомогою конструювання експресійних векторів, що включають послідовності СОМ зі специфічного антитіла, що зустрічається в природі, пересаджені на каркасні послідовності іншого антитіла з іншими властивостями (дивися, наприклад, роботи Кіесптапп, Г. еї аї. (1998)
Маїцге 332: 323-327; допев, Р. евї а!. (1986) Майте 321: 522-525; і Оцееп, С. еї аї. (1989) Ргос. Маї).
Асад. Осі. Ш. 5. А. 86: 10029-10033). Такі каркасні послідовності можуть бути отримані із загальнодоступних баз даних ДНК, які включають генетичні послідовності генів батьківського антитіла. Ці батьківські послідовності будуть відрізнятися від послідовностей гена зрілого антитіла, оскільки вони не будуть включати повністю укомплектовані змінювані гени, які утворюються шляхом з'єднання М(0)О-возз'єднання в процесі дозрівання В-клітин. Батьківські послідовності також будуть відрізнятися від послідовностей високоафінних вторинних антитіл за всією індивідуальною варіабельною областю.
Здатність антитіла зв'язуватися з антигеном можна визначити за допомогою стандартних аналізів зв'язування (наприклад, ЕГІ5А, вестерн-блотинг, імунофлуоресценція й проточно- цитометричний аналіз).
Щоб очистити антитіла, відібрані гібридоми можуть бути вирощені у дволітрових обертових колбах, призначених для очищення моноклональних антитіл. Альтернативно, антитіла можуть бути отримані в біореакторах діалізного типу. Супернатанти можна фільтрувати й, за необхідності, концентрувати перед афінною хроматографією на протеїн с-сефарозі або протеїн
А-сефарозі. Щоб гарантувати чистоту, елюювання Ідс можна контролювати за допомогою гель- електрофореза й високоефективної рідинної хроматографії. Буферний розчин можна поміняти на РВ5, і концентрацію можна визначити за оптичним поглинанням при 280 нм, використовуючи коефіцієнт екстинкції, який дорівнює 1,43. Моноклональні антитіла можна розділити по аліквотах і зберігати при -80 "С.
Щоб визначити, чи зв'язуються відібрані моноклональні антитіла зі специфічними епітопами, можна застосовувати сайт-спрямований мутагенез або множинний сайт-спрямований
Зо мутагенез.
Щоб визначити ізотип антитіл, можна проводити аналізи ізотипів ЕГІЗА з різними комерційними наборами (наприклад, 7утеа, Коспе Оіадповііс5). Комірки мікротитрувальних планшетів можуть бути покриті антитілами до Ід миші. Після блокування планшетів проводять реакцію з моноклональними антитілами або очищеними контролями ізотипів за кімнатної температури протягом двох годин. Потім вміст комірок може взаємодіяти з мишачими Ідс1-,
Ідсіга-, Ідс2гбр- або Ідсз3-, ІдА- або ІДМ-специфічними зразками, кон'югованими з пероксидазою.
Після промивання в планшетах при додаванні субстрату АВТ5 (1 мг/мл) розвивається фарбування, яке аналізують при 405-650 нм. Альтернативно, може бути використаний набір
Івобійр Мойвзе Мопосіопа! Апіїбоду Ізоїуріпд КИ (Коспе, Саї. Мо. 1493027) відповідно до інструкції фірми-виробника.
Щоб продемонструвати присутність антитіл у сироватці крові імунізованих мишей або зв'язування моноклональних антитіл з живими клітинами, які експресують антиген, може бути використаний проточно-цитометричний аналіз. Клітинні лінії, які експресують антиген природно або після трансфекції, і негативні контролі, позбавлені експресії антигену (вирощені в стандартних умовах росту), можна змішувати з різними концентраціями моноклональних антитіл у супернатантах гібридоми або в РВ5, що містить 1 95 ембріональну бичачу сироватку (ЕВ5), та інкубувати при 4 "С протягом 30 хв. Після промивання АРС- або АІехаб47-мічене антитіло до
ІЧО може зв'язуватися з моноклональним антитілом, яке зв'язало антиген, за тих же самих умов фарбування первинних антитіл. Зразки можна проаналізувати за допомогою проточної цитометрії за допомогою приладу БАС5, використовуючи властивості світлового й бічного розсіювання, щоб пропускати одиничні живі клітини. Щоб відрізнити антиген-специфічні моноклональні антитіла від неспецифічно зв'язувальних компонентів в одиничному вимірюванні, можна застосовувати метод ко-трансфекції. Клітини, тимчасово трансфіковані плазмідами, які кодують антиген, і флуоресцентним маркером, можна фарбувати так, як описано вище. Трансфіковані клітини можна виявити в іншому флуоресцентному каналі, а не там, де детектують клітини, пофарбовані антитілами. Оскільки більшість трансфікованних клітин експресують обидва трансгена, антиген-специфічні моноклональні антитіла бажано зв'язуються із клітинами, які експресують флуоресцентний маркер, тоді як неспецифічні антитіла зв'язуються на співрозмірному рівні з нетрансфікованними клітинами. На додачу або замість бо проточної цитометрії може бути використаний альтернативний аналіз із використанням флуоресцентної мікроскопії. Клітини можуть бути пофарбовані точно так, як описано вище, і досліджені за допомогою флуоресцентної мікроскопії.
Щоб продемонструвати присутність антитіл у сироватці крові імунізованих мишей або зв'язування моноклональних антитіл з живими клітинами, які експресують антиген, можна застосовувати імунофлуоресцентну мікроскопію. Наприклад, клітинні лінії, які експресують антиген природно або після трансфекції, і негативні контролі, позбавлені експресії антигену, вирощують на предметних стельцях з комірками за стандартних умов росту в середовищі
ОМЕМ/Е12, доповненому 10 уо-ною фетальною телячою сироваткою (ЕС5), 2 мМ І-глутаміном, 100 Мод/мл пеніциліну й 100 мкг/мл стрептоміцину. Клітини потім можна фіксувати метанолом або параформальдегідом або можна залишати необробленими. Потім можна провести реакцію клітин з моноклональними антитілами проти антигену протягом 30 хв. при 25 "0. Після промивання за тих же самих умов можна провести реакцію клітин з АІеха 555-міченими вторинними антитілами до дес миші (МоїІесшаг Ргобез5). Потім клітини можна досліджувати за допомогою флуоресцентної мікроскопії.
Можна одержати клітинні екстракти із клітин, які експресують антиген і придатні негативні контролі, та піддати їх електрофорезу в поліакриламідному гелі в присутності додецилсульфата натрію (505). Після електрофореза розділені антигени переносять на нітроцеллюлозні мембрани, блокують і досліджують за допомогою тестованих моноклональних антитіл.
Зв'язування Ід можна виявити за допомогою антитіл до дес миші, кон'югованих з пероксидазою, і за зміною забарвлення в присутності субстрату посиленої хемілюмінесценції (ЕС).
Антитіла можна додатково протестувати на реактивність стосовно антигену за допомогою імуногістохімічного аналізу, який добре відомий фахівцям у даній галузі, наприклад, використовуючи фіксовані параформальдегідом або ацетоном кріозрізи або зрізи тканин, залиті парафіном, приготовлені зі зразків неракових тканин або ракових тканин, отриманих від пацієнтів під час звичайних хірургічних операцій або отриманих від мишей, які несуть ксенотрансплантатні пухлини, привиті за допомогою клітинних ліній, які експресують антиген спонтанно або після трансфекції. Для імунофарбування антитіла, реактивні щодо антигену, можна інкубувати із козячими антитілами до мишачих імуноглобулінами або з козячими
Зо антитілами до кролячих імуноглобулінів, кон'югованим з пероксидазою хріну (БАКО) відповідно до інструкцій фірми-виробника.
Можна тестувати здатність антитіл опосередковувати фагоцитоз і лізис клітин, які експресують СГ ОМ18.2. Тестування активності моноклональних антитіл іп міго забезпечить початковий скринінг перед тестуванням у моделях іп мімо.
Залежна від антитіл клітинно-опосередкована цитотоксичність (АОСО):
Коротко, поліморфно-ядерні клітини (РММ), МК-клітини, моноцити, мононуклеарні клітини або інші ефекторні клітини від здорових донорів можна очистити шляхом центрифугування в градієнті щільності Рісоі-Нурадие з наступним лізисом домішкових еритроцитів. Промиті ефекторні клітини можна суспендувати в КРМІ, доповнені 10 95о-ною інактивованою нагріванням фетальною телячою сироваткою або, альтернативно, 5 95-ною інактивованою нагріванням сироваткою людини, і змішати з ""Су-міченими клітинами-мішенями, які експресують СІ ОМ18.2, з різним співвідношенням ефекторних клітин і клітин-мішеней. Альтернативно, клітини-мішені можна позначити лігандом, що підсилює флуоресценцію (ВАТОА). Сильно флуоресціюючий хелат европію з посилюючим лігандом, який вивільняється мертвими клітинами, можна вимірювати за допомогою флуориметра. В іншому альтернативному способі можна застосовувати трансфекцію клітин-мішеней люциферазою. Доданий люцифер жовтий може потім бути окислений тільки життєздатними клітинами. Потім можна додати очищені антитіла до
СІГОМ18.2 класу Ідс у різних концентраціях. Ірелевантні (до людини можуть бути використані як негативний контроль. Аналізи можна проводити протягом від 4 до 20 годин при 37 "С, залежно від типу застосованих ефекторних клітин. Зразки можна аналізувати відносно цитолізу за допомогою вимірювання вивільнення 7'Сг або за присутністю хелата ЕиТбА у культуральному супернатанті. Альтернативно, люмінесценція, спричинена окисленням люцифера жовтого, може бути показником життєздатних клітин.
Моноклональні антитіла до СІ ОМ18.2 також можна тестувати в різних комбінаціях, щоб визначити, чи посилюється цитоліз множинними моноклональними антитілами.
Залежна від комплементу цитотоксичність (СОС)
За допомогою різноманітних відомих методів можна протестувати здатність моноклональних антитіл до СІГОМ18.2 опосередковувати СОС. Наприклад, сироватка крові як джерело комплементу може бути отримана із крові способом, відомим фахівцям у даній галузі. Щоб 60 визначити СОС-активність тАб, можна застосовувати різні методи. Наприклад, може бути визначене вивільнення 2'Сг або підвищений рівень проникності мембрани можна оцінювати за допомогою аналізу проникності клітин для пропідію йодида (РІ). Коротко, клітини-мішені можна промити й інкубувати їх у кількості 5 х 105/мл з різними концентраціями тАб протягом 10-30 хв. за кімнатної температури або при 37 "С. Потім можна додати сироватку або плазму крові в кінцевій концентрації 20 95 (об./о6.) і інкубувати клітини при 37 "С протягом 20-30 хв. Усі клітини з кожного зразка можна додати до розчину РІ у пробірку для ЕАС5. Потім суміш може бути негайно проаналізована за допомогою проточно-цитометричного аналізу з використанням приладу ЕАС5ЗА!гтау.
В альтернативному аналізі індукцію СОС можна визначити на адгезивних клітинах. В одному варіанті здійснення цього аналізу клітини засівають у мікротитрувальні планшети для тканинних культур із плоским дном за 24 год. до аналізу при щільності З х 102/комірку. Наступного дня середовище росту видаляють і клітини інкубують у трьох повторностях з антитілами. Контрольні клітини інкубують із середовищем росту або середовищем росту, яке містить 0,2 Уо-ний сапонін для визначення базального рівня лізису й максимального лізису, відповідно. Після інкубації протягом 20 хв. за кімнатної температури видаляють супернатант і до клітин додають 20 95-ну (об./06.) плазму або сироватку крові людини в ОМЕМ (попередньо прогріту до 37 "С) і інкубують ще 20 хв. при 37 "С. Усі клітини з кожного зразка можна додавати до розчину пропідію йодида (10 мкг/мл). Потім супернатанти заміняють РВ5, що містять 2,5 мкг/мл етидій броміду й при збудженні світлом при 520 нм вимірюють флуоресценцію при 600 нм за допомогою приладу
Тесап Зайге. Відсоток специфічного лізису розраховують за наступною формулою: 95 специфічного лізису - (флуоресценція зразка - фонова флуоресценція)/ (флуоресценція при максимальному лізисі - фонова флуоресценція) х 100.
Індукція апоптоза й інгібування проліферації клітин моноклональними антитілами:
Щоб протестувати здатність викликати апоптоз, моноклональні антитіла до СГ ОМ18.2 можна, наприклад, інкубувати із СІ ОМ18.2-позитивними пухлинними клітинами, наприклад, з
ЗМИ-16, ВБАМ-Сї, КАТО-ЇІЇЇ або СІ ОМ18.2-трансфікованними пухлинними клітинами при 37 "С протягом приблизно 20 годин. Клітини можна зібрати, промити в анексин-М-зв'язувальному буфері (ВО Біозсіепсе5) й інкубувати із анексином М, кон'юЮптованим з РІТС або АРС (ВО ріозсіепсе5) протягом 15 хв. в темряві. Усі клітини з кожного зразка можуть бути додані до
Зо розчину РІ (10 мкг/мл в РВ5) у пробірку для ГАС5З і негайно проаналізовані за допомогою проточної цитометрії (як описано вище). Альтернативно, загальне інгібування клітинної проліферації моноклональними антитілами можна визначити за допомогою комерційно доступних наборів. Набір ОБГ РІА Сеї! Ргоїйегайоп Кії (РегКіп-ЕІтег, Саї Мо. АБО200) є неізотопним імуноаналізо, заснованим на вимірюванні включення 5-бром-2'--деоксиуридину (Вга)) під час синтезу ДНК проліферуючими клітинами в мікропланшетах. Включений ВгаШ виявляють за допомогою моноклонального антитіла, міченого европієм. Для забезпечення можливості виявлення антитіл клітини фіксують, а ДНК денатурують за допомогою розчину для фіксації. Антитіло, що не зв'язалося, видаляють промиванням і добавляють індуктор ОБЕЇ-РІА, щоб забезпечити дисоціацію іонів европію із міченого антитіла в розчин, де вони утворюють інтенсивно флуоресцируючі хелати с компонентами індуктора ОБЇРІА. Вимірювана флуоресценція, яка використовує при визначенні флуорометрію з розрізненням у часі, пропорційна до рівня синтезу ДНК у клітині кожної комірки.
Доклінічні дослідження
Моноклональні антитіла, які зв'язуються з СІ ОМ18.2, також можуть бути протестовані в моделі іп мімо (наприклад, в імунодефицитних мишей, які несуть ксенотрансплантатні пухлини, привиті за допомогою клітинних ліній, які експресують СІ ОМ18.2, наприклад, ліній ОАМ-С, 5МО- 16 або КАТО-ІЦЇ, або після трансфекції, наприклад, НЕК293) для визначення їх ефективності відносно контролю росту СГ ОМ18.2-експресуючих пухлинних клітин.
Дослідження іп мімо після ксенотрансплантації СІ ОМ18.2-експресуючих пухлинних клітин у мишей або інших тварин з ослабленим імунітетом можна проводити з використанням антитіл запропонованих винаходом. Антитіла можна вводити мишам, у яких немає пухлин, а потім за допомогою ін'єкції вводити пухлинні клітини для визначення впливу антитіла щодо запобігання утворенню пухлин або симптомів, пов'язаних з пухлинами. Антитіла можна вводити мишам, які мають пухлину, для визначення терапевтичної ефективності відповідних антитіл відносно зменшення росту пухлини, утворення метастаз або симптомів, пов'язаних з пухлинами.
Застосування антитіл можна поєднувати із застосуванням інших речовин, таких як цитостатичні лікарські засоби, інгібітори фактора росту, блокатори клітинного циклу, інгібітори ангиогенеза або інші антитіла для визначення синергійної ефективності й потенційної токсичності комбінацій. Для аналізу токсичних побічних ефектів, опосередкованих антитілами, тваринам бо можна ввести антитіла або контрольні реагенти й ретельно досліджувати симптоми, які можливо пов'язані з терапією антитілами до СІОМ18.2. Можливі побічні ефекти при застосуванні антитіл до СГ ОМ18.2 іп мімо включають токсичність в СІ 0ОМ18.2-експресуючих тканинах, включаючи шлунок. Антитіла, що розпізнають СІ ОМ18.2 у людини й в інших видів, наприклад у мишей, особливо корисні для прогнозування потенційних побічних ефектів, опосередкованих застосуванням моноклональних антитіл до СІ ОМ18.2 у людини.
Картування епітопів, які розпізнаються антитілами, можна виконувати, як докладно описано у виданнях "Еріїоре Марріпд Ргоїосоїв (Меїподз іп Моїесшіаг Віооду) Бу СіІепп Е. Моїттіз ІБВМ- 089603-375-9 і "Еріюре Марріпо: А Ргасіїса! Арргоаси" Ргасіїса! Арргоасі 5егієз, 248 Бу Омуп М.
ВА. Мезімоса), Егапк б. Нау.
Сполуки й агенти, описані тут, можна вводити у формі будь-якої придатної фармацевтичної композиції.
Фармацевтичні композиції зазвичай представлені у вигляді стандартної лікарської форми й можуть бути приготовлені відомим способом рег 5е. Наприклад, фармацевтична композиція може бути представлена у формі розчину або суспензії.
Фармацевтична композиція може містити солі, буферні речовини, консерванти, носії, розріджувачі й/або допоміжні речовини, кожен з яких бажано є фармацевтично прийнятними.
Термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до нетоксичності матеріалу, який не впливає на дію активного компонента фармацевтичної композиції.
Солі, які не є фармацевтично прийнятними, можуть бути використані для приготування фармацевтично прийнятних солей і охоплені винаходом. Фармацевтично прийнятні солі цього типу включають необмежуючим чином такі солі, як отримані з наступних кислот: соляна, бромистоводнева, сірчана, азотна, фосфорна, малеїнова, оцтова, саліцилова, лимонна, мурашина, малонова, бурштинова тощо. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути також приготовлені у вигляді солей лужних металів або солей лужноземельних металів, таких як солі натрію, солі калію або солі кальцію.
Придатні буферні речовини для використання у фармацевтичній композиції включають оцтову кислоту у вигляді солі, лимонну кислоту у вигляді солі, борну кислоту у вигляді солі й фосфорну кислоту у вигляді солі.
Придатні консерванти для використання у фармацевтичній композиції включають
Зо бензалконію хлорид, хлорбутанол, парабен і тимеросал.
Лікарська форма для ін'єкції може містити фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, таку як лактат Рінгера.
Термін "носій" відноситься до органічного або неорганічному компоненту природньої або синтетичної природи, у якому міститься активний компонент для сприяння, посилення або забезпечення можливості застосування. Відповідно до винаходу термін "носій" також включає один або кілька сумісних твердих або рідких наповнювачів, розріджувачів або інкапсулюючих речовин, які є придатними для введення пацієнтові.
Можливими речовинами носія для парентерального введення є, наприклад, стерильна водау, розчин Рінгера, лактат Рінгера, стерильний розчин хлориду натрію, поліалкиленгліколі, гідровані нафталіни й, зокрема, біосумісні лактидні полімери, співполімери лактид/гліколід або співполімери поліоксиетилен/поліоксипропілен.
Термін "допоміжна речовина", як він використовується в даному документі позначає всі речовини, які можуть бути присутніми у фармацевтичній композиції і які не є активними інгредієнтами, такі як, наприклад, носії, зв'язувальні речовини, речовини, які полегшують ковзання, загущувачі, поверхнево-активні агенти, консерванти, емульгатори, буфери, смакові агенти або барвники.
Агенти й композиції, описані тут, можна вводити будь-яким загальноприйнятим шляхом, таким як парентеральне введення, включаючи ін'єкцію або інфузію. Кращим є парентеральне введення, наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньошкірне або внутрішньом'язове.
Композиції, придатні для парентерального введення, зазвичай містять стерильний водний або неводний препарат активної сполуки, який бажано є ізотонічним щодо крові реципієнта.
Прикладами сумісних носіїв і розчинників є розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію.
Крім того, звичайно стерильні фіксовані олії використовуються як розчин або суспензе середовище.
Агенти й композиції, описані тут, уводять в ефективних кількостях. "Ефективна кількість" відноситься до кількості, яка досягає бажаної реакції або бажаного ефекту окремо або разом з додатковими дозами. У випадку лікування конкретного захворювання або конкретного стану бажана реакція бажано полягає в інгібуванні перебігу захворювання. Це включає уповільнення 60 розвитку захворювання й, зокрема, переривання або зворотний розвиток захворювання.
Бажаною реакцією при лікуванні захворювання або стану може також бути затримка початку або попередження початку розвитку зазначеного захворювання або зазначеного стану.
Ефективна кількість агента або композиції, описаної тут, буде залежати від стану, який підлягає лікуванню, тяжкості захворювання, індивідуальних параметрів пацієнта, включаючи вік, фізіологічний стан, розмір і вагу, тривалість лікування, тип супутньої терапії ("у випадку наявності), певний спосіб уведення й аналогічні фактори. Відповідно, дози описаних тут агентів, що вводяться, можуть залежати від цих різних параметрів. У випадку, якщо реакція в пацієнта недостатня при введенні початкової дози, можна застосовувати більш високі дози (або ефективним є збільшення дози, яке досягається іншим, більш локалізованим шляхом уведення).
Агенти й композиції, описані тут, можна вводити пацієнтам, наприклад, іп мімо, для лікування або попередження різних порушень, таких як описані тут. Бажано пацієнти включають пацієнтів - людей, які мають порушення, які можуть бути скореговані або інтенсивність яких може бути зменшена шляхом уведення описаних тут агентів і композицій. Це включає порушення, при яких залучені клітини, що характеризуються зміненою картиною експресії СІ ОМ18.2.
Наприклад, в одному варіанті здійснення описані тут антитіла можна застосовувати для лікування пацієнта що має ракове захворювання, наприклад, описане тут ракове захворювання, яке характеризується присутністю ракових клітин, які експресують СІ ОМ18.2.
Фармацевтичні композиції й способи лікування, запропоновані винаходом, можна також застосовувати для імунізації або вакцинації для попередження описаного тут захворювання.
Даний винахід далі проїілюстрований наступними прикладами, які не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу.
Приклади
Приклад 1. Клінічне, уперше проведене на людині, з одноразовим уведенням, многоцентрове відкрите дослідження фази І з ескалацією дози шляхом внутрішньовенної (і.м.) інфузії яке оцінює безпеку й перенесення ІМАВЗ362 у госпіталізованих пацієнтів з гастроезофагеальним раком пізньої стадії
Клінічне, уперше проведене на людині, з одноразовим уведенням, многоцентрове відкрите дослідження фази | з ескалацією дози шляхом внутрішньовенної (і.м.) інфузії в людини з
Зо використанням ІМАВЗ362 виконували для визначення максимально допустимої або придатної одноразової дози (МТО) ІМАВЗ362, вивчення безпеки, перенесення й профілю негативних явищ, викликаних ІМАВЗ62, визначення фармакокінетичного профілю одноразових зростаючих доз
ІМАВЗ62, визначення імуногенності застосування одноразової дози ІМАВЗ62, і визначення потенційної протипухлинної активності ІМАВЗ62 у пацієнтів з гастроезофагеальним (СЕ) раком пізньої стадії.
Дане дослідження було розроблене як уперше проведене на людині, многоцентрове, нерандомізоване, з ескалацією одноразової дози в різних пацієнтів, відкрите клінічне дослідження фази І з використанням одноразової внутрішньовенної інфузії ІМАВЗ62 і періодом наступного спостереження з відсутністю лікування протягом 4 тижнів.
Для включення в дослідження пацієнти повинні задовольняти наступним критеріям включення: - метастатичне, рефракторне або рецидивуюче захворювання гастроезофагеальним раком пізньої стадії, підтвердженим гістологією; - експресія СІ ОМ18.2, підтверджена імуногістохімією або наявність зразка тканини пухлини, придатного для визначення експресії СІ ОМ18.2; - попередня стандартна хіміотерапія, яка включає фторпіримідин, сполуки платини й/або епірубіцин, і - у випадку, якщо це є клінічно прийнятним - доцетаксел; - щонайменше один відтинок захворювання, що піддається вимірюванню відповідно до критерію КЕСІ5Т (комп'ютерна томографія (СТ) або магнітно-резонансна томографія (МЕТ) не раніше, ніж за 6 тижнів до включення в дослідження); - вік 18 років або старше; - письмова інформована згода після одержання інформації про дослідження; - загальний стан (репоптапсе в5іай5, Р5) а шкалою ЕСОС 0-1 бала або а шкалою
Карновского 70-100 Фо; - очікувана тривалість життя » З місяців; - кількість тромбоцитів 2 100000/мм3; - гемоглобін 2 10 г/дл; - ІМА « 1,5; - білірубін у нормі; бо -А5Ті АЇ ТТ «2, 5 рази вище верхньої границі норми (иррег Ійтії ої погтаї, ОЇ-М) (в 5 раз вище
ЦГМ у випадку наявності метастазів у печінці); - креатинін « 1,5 х ОЇ М; - для жінок з репродуктивним потенціалом (остання менструація менше ніж 2 роки тому до включення в дослідження): Негативний тест на наявність вагітності (В-НСО) на початок дослідження й використання двох високоефективних методів контрацепції протягом 8 тижнів після інфузії досліджуваного лікарського засобу; - пацієнти чоловічої статі повинні використовувати загальноприйняті методи контрацепції протягом 8 тижнів після інфузії досліджуваного лікарського засобу.
Пацієнти, які задовольняють одному або декільком з наступних критеріїв, не підлягають включенню в дослідження: - вагітність або годівля грудьми; - попередня алергійна реакція або неперенесення моноклонального антитіла, включаючи гуманізовані й химерні антитіла; - попереднє включення в дане дослідження; - менше З тижнів після попередньої протипухлинної хіміотерапії або променевої терапії; - інші експериментальні препарати або обладнання паралельно або протягом 4 тижнів до даного дослідження; - інші супутні протипухлинні засоби або терапії; - історія позитивного тесту на антитіло до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ); - відомий гепатит; - неконтрольоване або важке захворювання, включаючи, але без обмеження, кожне з наступних: - триваюча або активна інфекція, яка вимагає парентеральних антибіотиків; - симптоматична застійна серцева недостатність; - нестабільна стенокардія; - неконтрольована гіпертонія; - клінічно значима серцева аритмія; - інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців; - шлункова кровотеча протягом останніх чотирьох тижнів;
Зо - симптоматична пептична виразка; - клінічні симптоми церебральних метастазів або підтверджених результатами лабораторних досліджень метастазів; - психіатричне захворювання або соціальні ситуації, які будуть перешкоджати прихильності до лікування; - супутнє введення антикоагулянтних засобів з антагоністами вітаміну К (наприклад, кумадин); - супутнє введення терапевтичних доз гепарину (профілактичні дози допускаються).
Із загальної кількості 29 пацієнтів 15 пацієнтів одержували досліджуваний лікарський засіб і були віднесені до однієї з дозових когорт (33, 100, 300, 600 або 1000 мг ІМАВЗ6б2/м2). Ці пацієнти склали вибірку для оцінки безпеки (заїейу роршіайоп, ЗР). Оскільки потенційно дозолімітуючих токсичностей не виникало в жодній із цих дозових груп, тестування додаткових пацієнтів для підтвердження можливих дозолімітуючих токсичностей не було потрібне. Таким чином, досліджуваний лікарський засіб одержували не більше З пацієнтів у кожній дозовій когорті, тобто всього 15 пацієнтів.
Розподіл пацієнтів по когортах з різними дозами ІМАВЗ362 подано в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1
Розподіл пацієнтів 33 мг/ме 100 мг/ме 300 мг/м?
Таблиця 1
Розподіл пацієнтів 600 мг/м? 1000 мг/м?
Жоден з пацієнтів передчасно не припинив дослідження, тобто всі пацієнти завершили дослідження відповідно до протоколу.
А. ОЦІНКА БЕЗПЕКИ
Було виявлено, що ІМАВЗ362 є безпечним і добре переноситься.
Тільки 25 небажаних явищ (айдмегзе емепів, АЕ), які виникли в 8 пацієнтів, були оцінені як пов'язані із проведеною терапією. Пов'язані із проведеною терапією небажані явища (АЕ) були подібними між дозовими групами. більше половини цих небажаних явищ (АЕ) були порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту (в основному нудота, блювота). Тільки одне з пов'язаних із проведеною терапією небажаних явищ (АЕ) було оцінено як важке (блювота), тоді як усі інші були легкими або помірними. Усі пов'язані із проведеною терапією небажані явища (АЕ) припинялися, за винятком одного випадку дисгевзії (ступінь 1 згідно СТС (легкий)) з невідомим результатом і випадку підвищеної активності (ОТ (ступінь 2 згідно СТС (помірний)), яка не відновилася до вихідного рівня.
Дозолімітуючої токсичності (ОЇ Т), визначеної як небажане явище (АЕ), пов'язане із проведеною терапією, яке виникає під час або протягом чотирьох тижнів після інфузії досліджуваного лікарського засобу, і яке є токсичністю З ступеня (за винятком нудоти) або токсичністю 4 або 5 ступеня (згідно СТС версія 3.0), не спостерігалося в жодній з дозових груп.
Таким чином, у даному дослідженні була визначена максимальна одноразова доза (МТО)
ІМАВЗ362, яка переноситься або є придатною, і яка складає 1000 мг/м.
Серйозного небажаного явища (ЗАЕ) і ймовірної непередбаченої серйозної небажаної реакції (ЗОЗАК) у даному дослідженні не виникало.
Тільки 7 пацієнтів мали, щонайменше, один лабораторний показник, який виходить за рамки нормальних значень, оцінений як ступінь З (важкий). Залежності доза-ефект і чіткого зв'язку з досліджуваним лікарським засобом не спостерігалося. Лабораторних показників 4 ступеня згідно СТС (загроза життю) або 5 (смерть) не відзначалося.
Наприкінець, значимих відмінностей у профілі АЕ й інших параметрів безпеки між дозовими групами не спостерігалося. У цілому, відзначалося, що ІМАВЗ62, який вводиться у вигляді одноразової дози, є безпечним і добре переноситься, при цьому найпоширенішими пов'язаним
Зо із проведеною терапією небажаними явищами є нудота й блювота.
В. ОЦІНКА ФАРМАКОКІНЕТИКИ Й ІМУНОГЕННОСТІ
Для визначення концентрації лікарського засобу рівні ІМАВ362 у сироватці крові всіх пацієнтів вимірювали безпосередньо перед інфузією досліджуваного препарату, наприкінці інфузії, через 3, 8, 12 і 24 години після завершення інфузії, і у дні З (М3), 5 (М4), 8 (М5), 15 (Мб) і 29 (М7).
Загальний огляд рівнів ІМАВ362 у сироватці крові протягом дослідження для кожного пацієнта представлено в таблиці 2. З невідомих причин для одного пацієнта (номер 1201) у дозовій групі 300 мг/м? низький рівень ІМАВЗ362 у сироватці крові (12,633 мкг/мл) був визначений ще до інфузії досліджуваного лікарського засобу (М2, день 0).
Таблиця 2
Зміна в динаміки у часі рівня ІМАВЗ62 у сироватці крові (мкг/млі| кожного пацієнта мг м2 мг мг мг
Мо Дозова О год. | З год. | 8 год. |12 год.|24 год.| УЗ Ми У5 Ми У пацієнта група після | після | після | після | після |день 2 день 5 |день 8 день Т5день 29
ІМАВЗ62 | . . . - . (ї1) (-1) (-) (7) інф. інф. інф. інф. інф. 0103 |ЗЗмг/ме| 14,9 | 146 | 121 13,7 11,7 80 | 53 | 54 | 38 | 19 0201 | ЗЗмг/ме| 15,4 | 12,6 | 12,7 | 106 112 95 | 95 | 66 | 53 | 23 0403 |З00мг/ме| - |1642 161,6 1250 01140 902 | 59,8 | 43,9 | 20,9 | 114 0204 |600 мг/ме| 315,7 | 298,2 285,8 284,3 3404 21801|136,7| - | 875 | 529 "Максимальна концентрація (Стах) для кожного пацієнта виділена жирним шрифтом
Наявні середні максимальні концентрації (Стах) на дозову групу показані в таблиці 3.
Зростаючі середні значення Стах відповідають зростаючим дозам ІМАВЗ62, що вводяться шляхом інфузії.
Таблиця З
Максимальні концентрації (Стах) ІМАВЗ62 під час дослідження -- зведені дані описової статистики
У графічному вигляді середні концентрації ІМАВЗ3б62 у крові під час дослідження представлені на Фігурі 1.
Найвищі рівні ІМАВ362 були визначені в період часу від безпосереднього завершення інфузії до 8 годин після її завершення. Через З години після завершення інфузії середня концентрація ІМАВ362 склала 14,1 мкг/мл у групі 33 мг/м, 50,7 мкг/мл у групі 100 мг/м, 164,2 мкг/мл у групі 300 мг/м", 307,8 мкг/мл у групі 600 мг/м: і 502,6 мкг/мл у групі 1000 мг/м".
Фармакокінетика ІМАВ362 є дозозалежною. Найбільш високі рівні доз спостерігалися протягом перших 8 годин після 2-годинної інфузії. Середній період напіввиведення ІМАВЗ362 складав у цілому 8,5 днів, варіюючи від близько 5 до близько 12 днів у різних дозових групах.
У результаті досліджень механізму дії іп міго було визначено, що при концентрації ІМАВЗ62, яка становить 50 мкг/мл, можна чекати чіткого здійснення ефектів проти пухлинних клітин за допомогою АЮСС, СОС і інгібування проліферації, і що значення ЕСхо АЮСС і СОС, які розглядаються як основні механізми дії, покриваються навіть половиною цього рівня концентрації. Виходячи із цього, для більш точної оцінки в дослідженнях багаторазових доз
ІМАВЗ62 були встановлені рівні, які становлять 300 мг/м: і 600 мг/м. Пацієнти, які одержували
ІМАВЗ362 у дозі 300 мг/м: і 600 мг/м, очевидно мали вище цих рівнів на день 8 (М5) і близькі до 50 мкг/мл на день 15 (Мб).
Ознаки наявності антитіл до лікарського препарату в пацієнтів після цієї одноразової дози
ІМАВЗ62 були відсутні.
С. ОЦІНКА ПРОТИПУХЛИННОЇ АКТИВНОСТІ
Первинним критерієм для оцінки потенційної протипухлинної активності був статус пухлини відповідно до класифікації КЕСІЗТ (версія 1.0) у період з 2 по 5 тиждень після інфузії ІМАВЗ362 (Мб/Л/7). Оскільки всі пацієнти завершили дослідження згідно із протоколом, оцінки були зроблені винятково на М7, тобто в період з 4 до 5 тижня після інфузії лікарського засобу. Усіх пацієнтів оцінювали за допомогою СТ.
Три пацієнти не мали вимірюваного захворювання (пацієнти 1101 і 1201 не мали цільового пухлинного вогнища, для пацієнта 0302 відповідні дані були відсутні), але були включені в популяцію для аналізу протипухлинної активності, оскільки це не було офіційною оцінкою ефективності.
В цілому, ні для одного з пацієнтів відповідь не була оцінена як повна або часткова.
Стабілізація захворювання спостерігалося в одного з 15 пацієнтів у дозовій групі 600 мг/м".
Незважаючи на те, що в пацієнтів, які піддавались лікуванню процентний вміст пухлинних клітин, пофарбованих позитивно щодо СІ ОМ18.2, перебував в діапазоні від 1 95 до 80 95 (до 50 95 пухлинних клітин з фарбуванням мембрани), 90 95 або більше пухлинних клітин цього пацієнта були пофарбовані позитивно щодо СІ ОМ18.2 з великою часткою пухлинних клітин, які демонстрували фарбування мембрани. Два пацієнти з дозової групи 300 мг/м2 також не продемонстрували прогресу, і оскільки вони не мали цільового пухлинного вогнища, то не могли бути піддані оцінці об'єктивної відповіді пухлини й оцінювалися як поп-Ст, поп-Ра. Тривалість 50 склала близько 2 місяці. Тривалість поп-Ст, поп-Ра склала близько двох місяців і б тижнів, відповідно.
Огляд загальної відповіді пацієнта подано в таблиці 4.
Таблиця 4
Статус пухлини (загальна відповідь) на М7 кожного пацієнта 33 мг/ме 100 мг/м? 300 мг/м? 600 мг/м? 1000 мг/м? "Пацієнти без вимірюваного захворювання (пацієнти 1101 і 1201 не мали цільового пухлинного вогнища, для пацієнта 0302 відповідні дані відсутні)
Різні параметри, що сприяють оцінці статусу пухлини (загальної відповіді) описані далі.
Зо У таблиці 58 представлені дані, які стосуються зміни суми самих довгих діаметрів (цільового пухлинного вогнища), статусу додаткових пухлинних вогнищ після терапії ІМАВЗ62, виникнення нових вогнищ, огляд результатів оцінки після терапії ІМАВЗ62 (оцінка проведена на М7).
Таблиця 5
Аналіз параметрів для оцінки статусу пухлини на М7 для кожного пацієнта
Дозовагрупа! Номер Процентна зміна суми самих Явно виражене Нові
ІМАВЗ62 пацієнта довгих діаметрів у цільовому прогресування вогнища вогнищі пухлини додаткового вогнища 33 мг/ме 100 мг/м відсутнє 300 мг/м? 600 мг/м? 1000 мг/м?
Процентна зміна суми самих довгих діаметрів цільового пухлинного вогнища з М1 до М7 не показала якої-небудь помітної відмінності для різних доз, що вводяться.
Для додаткових вогнищ пухлинного ураження чітко виражене прогресування (з М1 до М7) відзначалося частіше в пацієнтів з більш низькими рівнями доз, але не з рівнями доз 600 мг/м: і 1000 мг/м.
В одного пацієнта в групі 300 мг/м? (0403) чітко виражене прогресування спостерігалося в додатковому пухлинному вогнищі й зменшення самого довгого діаметра в одному лімфатичному вузлі цільового пухлинного вогнища.
Відносно нових вогнищ не спостерігалася переваги якої-небудь однієї з дозових груп.
У випадку пацієнтів 0302 (дозова група 600 мг/м7) і 0205 (дозова група 1000 мг/м?) виникнення нових пухлинних вогнищ було причиною оцінки загальної відповіді як прогресуючого захворювання.
Для оцінки статусу додаткових пухлинних вогнищ згідно КЕСІЗТ, рівень пухлинних антигенів
СА 125, СА 15-3, СА 19-9 ї СЕА у сироватці крові визначали в центральній лабораторії на 2 (день 1, перед інфузією), Мб і У7.
Огляд вмісту пухлинних маркерів у сироватці крові для З пацієнтів із загальною відповіддю, щонайменше, стабільного захворювання представлений в таблиці 6.
Таблиця 6
Пухлинні маркери в сироватці під час дослідження пацієнтів із загальною відповіддю, щонайменше, стабільного захворювання
За межами
Дозова група Пухлинний Момент часу Рівень діапазону
Номер пацієнта маркер референсних значень 300 мг/ме СА 125 М2 (до інфузії) 21,2 Од/мл 1101 Уб 20,6 Од/мл
У7 21,1 Од/мл
СА 15-3 М2 (до інфузії) 21,3 Од/мл
Уб 21,0 Од/мл
У7 21,3 Од/мл
СА 19-9 М2 (до інфузії) «0,6 Од/мл
Таблиця 6
Пухлинні маркери в сироватці під час дослідження пацієнтів із загальною відповіддю, щонайменше, стабільного захворювання
За межами
Дозова група Пухлинний Момент часу Рівень діапазону
Номер пацієнта маркер референсних значень
Уб «0,6 Од/мл
У7 «0,6 Од/мл
СЕА М2 (до інфузії) 1,7 нг/мл
Уб 2,0 нг/мл
У7 2,1 нг/мл 1201 СА 125 М2 (до інфузії) 13,5 Од/мл
Уб 13,7 Од/мл
У7 11,5 Од/мл
СА 15-3 М2 (до інфузії) 11,6 Од/мл
Уб 11,3 Од/мл
У7 11,3 Од/мл
СА 19-9 М2 (до інфузії) 68,0 Од/мл так
Уб 68,8 Од/мл так
У7 63,0 Од/мл так
СЕА М2 (до інфузії) 3,2 нг/мл
Уб 2,6 нг/мл
У7 3,0 нг/мл 600 мг/ме СА 125 М2 (до інфузії) 59,2 Од/мл так 0204 Уб 50,2 Од/мл так
У7 35,1 Од/мл так
СА 15-3 М2 (до інфузії) 477,5 Од/мл так
Уб 372,3 Од/мл так
У7 310,4 Од/мл так
СА 19-9 М2 (до інфузії) »10000 Од/мл так
Уб 5667 Од/мл так
У7 3979 Од/мл так
СЕА М2 (до інфузії) 40,3 нг/мл так
Уб 25,2 нг/мл так
У7 19,4 нг/мл так
З З пацієнтів зі стабілізацією захворювання або Моп-СВ/Моп-РО відповідно до візуалізації два пацієнти мали стабільні рівні пухлинних маркерів у період спостереження. Один пацієнт (0204) продемонстрував значне зниження всіх 4 пухлинних маркерів після лікування. У більшості пацієнтів із прогресуванням захворювання, навпаки, відзначалось підвищення рівнів пухлинних маркерів.
Статус пухлини (відповідно до класифікації КЕСІ5Т) у період з 4 по 5 тиждень після інфузії
ІМАВЗ362 (Уб//7) порівнювали зі статусом на момент початку дослідження. У цілому, у жодного з пацієнтів відповідь не була оцінена як повна або часткова. Один з 15 пацієнтів (у дозовій групі 600 мг/м-) продемонстрував стабілізацію захворювання наприкінці дослідження. Два пацієнти в дозовій групі З00 мг/мг 3, які мали захворювання, що не піддається вимірюванню, продемонстрували Моп-СВ/Моп-РО. Поряд із цим, рівні пухлинних маркерів у цих трьох пацієнтів залишалися стабільними (2 пацієнта) або навіть значно знизилися (1 пацієнт).
Більшість пацієнтів із прогресуванням захворювання продемонстрували збільшення рівнів пухлинних маркерів у динаміці за часом.
Відносно параметрів, які сприяють оцінці статусу пухлини (загальна відповідь), зменшення в одному вогнищі спостерігалося в дозовій групі 300 мг/м7. При скринінгу (МІ) 13 з 15 пацієнтів мали всього 32 додаткових пухлинних вогнища. Після терапії ІМАВЗ362 (оціненої на М7) чітко виражене прогресування додаткового пухлинного вогнища відзначалося всього для 5 пацієнтів,
З у дозовій групі 33 мг/м, 1 у групі 100 мг/м: і 1 у дозовій групі 300 мг/м". Ні для одного із цих 5 пацієнтів загальна відповідь не була оцінена як прогресування захворювання тільки через прогресування їх додаткових пухлинних вогнищ. Протягом періоду дослідження було зафіксовано всього 17 нових вогнищ, рівномірно поширених по дозовим групам. У випадку 2 пацієнтів (у дозових групах 600 мг/м2 і 1000 мг/м-) виникнення нових вогнищ було причиною оцінки загальної відповіді як прогресування захворювання.
Більше того, додаткові дані, отримані у відібраних пацієнтів, показали, що компоненти сироватки й РВМС пацієнтів є повністю функціональними й активними відносно опосередкування основних механізмів дії ІМАВЗ362 СОС і АОС, відповідно.
Наприкінець, ознаки протипухлинної активності (стабілізація захворювання, зниження пухлинних маркерів) спостерігалися в дозових групах 300 мг/м: і 600 мг/м. Внаслідок малого об'єму вибірки дозових груп важко зробити висновки щодо тенденцій, що стосуються ефективності.
С. ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
Дане дослідження розроблене як уперше проведене на людині, многоцентрове, нерандомізоване, з ескалацією одноразової дози в різних пацієнтів, відкрите клінічне дослідження фази І з одноразовою внутрішньовенною інфузією ІМАВЗ362 і 4-тижневим періодом спостереження з відсутністю лікування.
Усього 15 пацієнтів одержували досліджуваний препарат і були розподілені в одну з дозових когорт (33, 100, 300, 600 або 1000 мг ІМАВ362/м?). Дозові групи можуть розглядатися як співрозмірні. Значимих невідповідностей, що стосуються демографічних даних і вихідних характеристик, не спостерігалося.
Щодо основної мети дослідження, у жодній з дозових груп дозолімітуючої токсичності (ОТ) не спостерігалося. Таким чином, придатна одноразова доза ІМАВЗ362 у даному дослідженні складала 1000 мг/м2. ІМАВЗ62 був безпечним і добре переносився, при цьому нудота й блювота були найпоширенішими пов'язаними із проведеною терапією несприятливими явищами.
Було виявлено, що профіль АЕ й частота виникнення АЕ подібні в різних дозових групах.
Значних відмінностей між дозовими групами не спостерігалося в ряду окремих пацієнтів із клінічно значимими погіршеннями за кожним з гематологічних, біохімічних або коагуляційних параметрів.
Щодо потенційної протипухлинної активності ІМАВЗ62 відповідно до критеріїв КЕСІ5Т повна або часткова відповідь не спостерігалася ні для одного з пацієнтів. Один з 15 пацієнтів (у
Зо дозовій групі 600 мг/м") показав стабілізацію захворювання наприкінці дослідження. Два пацієнти в дозовій групі 300 мг/м2 з захворюванням, яке не піддаються вимірюванню, продемонстрували Моп-САВ/Моп-РО. Із цих З пацієнтів зі стабілізацією захворювання відповідно до візуалізації два пацієнти мали стабільні рівні пухлинних маркерів у період спостереження.
Один пацієнт продемонстрував значне зниження всіх 4 пухлинних маркерів після лікування.
І дане і фармакокінетичні дослідження, які показують, що цільові рівні ІМАВЗ62 у сироватці досягаються при рівнях доз, які становлять 600 мг/м, підтверджують, що ця доза потребує додаткового дослідження.
Крім того, додаткові дані підтверджують, що імунні ефектори пацієнта є повністю функціональними й активними відносно опосередкування головних механізмів дії ІМАВЗ362 СОС і АОСС, відповідно.
Приклад 2. Активність лікарського засобу
Мети аналізів іп міго, виконаних для цієї фази І клінічного дослідження, включали аналіз (ї) здатності ефекторних клітин, які присутні у крові пацієнта, індукувати ІМАВ 362-залежну АОСС; (ї) здатність системи комплементу пацієнта індукувати ІМАВ 362-залежну СОС; і (ії) зміна здатності ІМАВЗ62 індукувати АОСС і СОС після введення пацієнтам.
Різні типи аналізів виконували для дослідження цитолітичної активності, індукованої
ІМАВЗ62 після введення пацієнтам. Аналізи виконували з використанням сироватки пацієнтів або РВМС пацієнтів, виділених зі зразків крові (таблиця 7). Для порівняння й підтвердження функціональності аналізів СОС ії АОСС з використанням сироватки, пул сироваток людини (отриманих від здорових суб'єктів-людей), у якій стерильно розведений свіжоприготовлений
ІМАВЗ62, був паралельно включений у кожний аналіз. Для тестування функціональності аналізу
АрСС з використанням РВМС, клітини крові, ізольовані від здорового донора, використовували як позитивний контроль в тому ж самому аналізі для кожного пацієнта.
А. МАТЕРІАЛИ Й МЕТОДИ
Для різних аналізів іп міго зразки сироватки пацієнтів збирали до інфузії ІМАВЗ362 і через 1, 7, 14 і 28-32 днів після введення антитіла ІМАВЗ362 (таблиця 7). Їх використовували як джерело антитіла ІМАВЗ362 і комплементу в СОС, або як джерело антитіла в аналізі АОСС сироватки.
Сироватку пацієнтів до інфузії використовували як негативний контроль "без ІМАВЗ36б2" і для розведення зразків сироватки пацієнтів для доведення концентрації ІМАВЗ3б62 до 0,5 мкг/мл. бо Свіжоприготовлені зразки крові збирали через 14 днів після інфузії (через 7 днів для пацієнта
0203) і використовували як джерело ефекторних клітин для аналізу АОСС.
Таблиця 7
Огляд узятих зразків сироватки й крові для кожного пацієнта. п.о.: зразки сироватки не були отримані з місця проведення клінічного дослідження : - : : - Кров,
Номер Доза ІМАВ362| До інфузії |Сироватка, отримана після інфузії - і отримана на 0204. | 600 | так. | 71 | по. 14 | 32 | 14
Зразки крові збирали в пацієнтів (таблиця 7), сироватку збирали й розділяли на аліквоти, які негайно поміщали на зберігання при -80 "С. Аналізи всіх цих зразків виконували в одному окремому експерименті після збору всіх 24 зразків сироватки. Для АЮСС свіжоприготовлені зразки крові (15 мл Маг2ЕЮТА) використовували для виділення РВМС і наступного дня виконували аналізи АОСС.
Здатність РВМС пацієнтів індукувати АОСС у комбінації з ІМАВЗ362 тестували ех мімо шляхом використання свіжоприготовлених антикоагульованих за допомогою 15 мл Ма2г-ЕОТА зразків крові, отриманих від пацієнтів через 14 днів (через 7 днів для пацієнта 0203) після введення
ІМАВЗ62. Після одержання зразків крові РВМС виділяли шляхом центрифугування в градієнті щільності фіколу. РВМС культивували протягом 24 год., і наступного дня виконували аналіз
АрСС із трансфікованими люциферазою СІ ОМ18.2-позитивними клітинами раку шлунка людини МО(ОС4 як мішенями у комбінації з різними концентраціями екзогенно доданого
ІМАВ362. РВМС додавали в співвідношенні ЕТ, яке становило 20:1, і проби інкубували протягом 24 год. при 37 "С, 5 95 СО». РВМС, отримані від здорового донора, тестували за тих же умов паралельно з аналізом валідності проби (позитивна контрольна проба). Ці вихідні РВМС зберігали в рідкому М2г, і для кожного аналізу АОСС з РВМС пацієнтів відбирали аліквоту із цього вихідного розчину РВМС і аналізували паралельно.
Використовували матеріали з наступними характеристиками: - СГ ОМ18.2-позитивні клітини-мішені: тимчасово трансфіковані люциферазою клітини раку шлунка МО(ОС4-10сНІТЕ10; - Позитивні контрольні ефекторні клітини: РВМС, отримані від здорового донора (заморожений в Ме-вихідний розчин, партія номер: 276-5М5-09-00706, 4е7с/міа), ММ2, 08.07.07.59А); - Функціональне контрольне антитіло: ІМАВЗ62 у серійних розведеннях (0,4 нг/мл - 126,5 мкг/мл); - Негативне контрольне антитіло: контроль ізотипа (ритуксимаб, 126,5 мкг/мл).
Зо Здатність компонентів сироватки пацієнта індукувати комплемент-залежну цитотоксичність (СОС) у комбінації з ІМАВЗ362 аналізували ех мімо у динаміці за часом. Зразки сироватки збирали й зберігали при -80 "С, їі зразки від усіх пацієнтів аналізували паралельно в цьому ж самому експерименті. Додатково до сироватки до інфузії у яку була екзогенно додана фіксована кількість 0,5 мкг/мл ІМАВЗ362 (що представляє концентрацію іп мйго ЕСбво), також тестували зразки, зібрані через 1, 7, 14 ії 28-32 днів після введення ІМАВЗ3З6б2, у яких концентрацію циркулюючого ІМАВЗ62 доводили до 0,5 мкг/мл (СОС з нормалізацією). Кінцева концентрація в сироватці в кожній пробі була доведена до 20 95. Трансфіковані люоциферазою клітини СНО-КІ, стабільно трансфіковані СІ ОМ18.2, використовували як мішені. Для порівняння тестували пул сироваток здорових донорів-людей з уведеним ІМАВЗ62.
Використовували матеріали з наступними характеристиками: - Сі ОМ18.2-позитивні клітини-мішені: стабільно трансфіковані клітини СНО-КІ р740 сі я2гА5. - Аналітичний позитивний контроль: серійні розведення ІМАВЗ6б2 (1:3,16), приготовлені в пулі сироваток людини від здорових донорів, до кінцевих концентрацій у діапазоні від 31,6 нг/мл до 10,0 мкг/мл. - Функціональне контрольне антитіло ІМАВЗ6б2, доведене до кінцевої аналітичної концентрації 0,5 мкг/мл у кожному зразку сироватки до інфузії. - Аналітичне негативне контрольне антитіло: контролююче ізотип антитіло, розведене в пулі сироваток людини (ритуксимаб).
Кінетику загальної цитотоксичності, опосередкованої циркуляцією ІМАВ362 у людини, а також його здатність індукувати АОСС і СОС аналізували в аналізі "одна пробірка".
Сироватку від кожного пацієнта збирали через 7, 14 і 28-32 днів після внутрішньовенного введення ІМАВЗ36б2 і, таким чином, включаючи фактори комплементу пацієнта плюс циркулюючий ІМАВЗ362 тестували в цьому аналізі. Сироватку в кожному аналізі доводили до кінцевої концентрації 25 95 (06./06.). РВМС здорових контролів додавали як ефекторні клітини, тоді як клітини МОСС-4 служили клітинами-мішенями у співвідношенні Е:Т, яке дорівнює 40:1.
Додатково сироватка була інактивована шляхом нагрівання, руйнуючи активність комплементу. Цей другий аналіз, таким чином, відбиває винятково активність АОСС, індуковану
ІМАВЗ62, присутнім у сироватці пацієнта.
Під час фази І дослідження зразки сироватки збирали й зберігали при -80 "С. Усі зразки, отримані від пацієнтів, аналізували паралельно в цьому ж самому експерименті.
Використовували матеріал з наступними характеристиками: - СГ ОМ18.2-позитивні клітини-мішені: стабільно трансфіковані люциферазою клітини раку шлунка МОСС-4 1ОСНІ1 Ішсі есЕР 42. - Ефекторні клітини: РВМС здорового донора (свіжоприготовлена лейкоцитарна плівка). - Функціональне контрольне антитіло: серійні розведення ІМАВЗ362 (0,26 нг/мл - 200,0 мкг/мл), уведені в пул сироваток людини. - Позитивний контрольний зразок: Зразок сироватки пацієнта до інфузії з уведеним ІМАВЗ6б2 (200,0 мкг/мл) (що представляє ЕСво-їоо для ІМАВЗ62 у цьому аналізі). - Аналітичне негативне контрольне антитіло: контролююче ізотип антитіло в пулі сироваток людини (ритуксимаб).
Здатність ІМАВЗ362 вступати у взаємодію й активувати комплемент, присутній у сироватці пацієнта, та індукувати комплемент-залежну цитотоксичність (СОС) після тривалої циркуляції в крові пацієнта аналізували ех мімо через 1, 7, 14 і 28-32 днів після введення ІМАВЗ62. Аналіз виконували шляхом безпосереднього використання зразків сироватки пацієнтів в аналізі (СОС
Зо без нормалізації). Як позитивний контроль використовували сироватку до інфузії, у яку була екзогенно додана фіксована кількість 10 мкг/мл ІМАВЗ62 (що представляє концентрацію іп міо
ЕСозо-і00). Кінцеву концентрацію в сироватці в кожному зразку доводили до 20 95. Як мішені використовували трансфіковані люциферазою клітини СНО-КІ, стабільно трансфіковані
СГОМ18.2. Для порівняння тестували пул сироваток здорових донорів-людей з уведеним
ІМАВЗ62.
Під час фази І дослідження зразки сироватки збирали й зберігали при -80 "С. Усі зразки від пацієнтів аналізували паралельно в цьому ж самому експерименті.
Використовували матеріал з наступними характеристиками: - Сі ОМ18.2-позитивні клітини-мішені: стабільно трансфіковані клітини СНО-КІ р740 Ішсі я2гА5. - Функціональне контрольне антитіло: серійні розведення ІМАВЗ62 (1:3,16), приготовлені в пулі сироваток людини від здорових донорів, до кінцевої концентрації в діапазоні від 31,6 нг/мл до 10,0 мкг/мл. - Позитивний контрольний зразок: зразки сироватки пацієнта до інфузії, кожний з уведеним
ІМАВЗ362 (10,0 мкг/мл) (іп міго концентрація СОС-ЕСоо-100). - Аналітичне негативне контрольне антитіло: контролююче ізотип антитіло, розведене в пулі сироваток людини.
В. РЕЗУЛЬТАТИ
Здатність РВМС пацієнтів опосередковувати АОСС
Для аналізу здатності імунних клітин пацієнтів лізувати пухлинні клітини, які експресують
СІГОМ18.2, клітини раку шлунка МОСС-4, які ендогенно експресують СІ ОМ18.2, інкубували із зростаючими концентраціями ІМАВ362 і РВМС пацієнтів. Проби з РВМС здорового донора включені як функціональний контроль.
РВМС пацієнтів продемонстрували залежні від дози ІМАВЗб2 швидкості лізису з максимальною величиною від 27 9о до 7790 при концентрації -30 мкг/мл. Це не значно відрізнялося (І-критерій Стьюдента для однієї вибірки) від максимальних швидкостей лізису, що становлять від 1495 до 5695, отриманих з використанням здорових контрольних РВМС, тестованих у таких же аналізах (Фігура 2). Активність АЮОСС була найбільш значною для пацієнта 0204. бо Ці дані показують, що РВМС пацієнтів з раком шлунка не гірші у відношенні індукції АОСС людських СІ ОМ18.2-позитивних клітин раку шлунка в комбінації з ІМАВЗ62 у порівнянні з РВМС, отриманими від здорових донорів.
Здатність системи комплементу пацієнтів індукувати СОС
Тестували здатність комплементу пацієнта взаємодіяти з ІМАВЗ62, присутнім у сироватці, і індукувати СОС. У зразки сироватки до інфузії вводили 0,5 мкг/мл свіжоприготовленого
ІМАВЗ62, і активність СОС порівнювали з такою ж концентрацією антитіла, уведеного в пул сироваток людини. Зразки сироватки/антитіла інкубували із клітинами СНО-КІ1 р740 Ішсі Ж2АБ, і лізис визначали через 80 хв. шляхом вимірювання активності люциферази.
Усі пацієнти були здатні індукувати значну СОС у межах 80 хв. (Фігура 3). Для 5 з 6 пацієнтів спостерігалися максимальні швидкості лізису в діапазоні від 50 95 до 71 95. Це може бути порівняне з даними, отриманими при паралельному тестуванні з пулом сироваток від здорових контролів (64,5 95). Примітно, що пацієнт 0204 продемонстрував найвищу активність СОС зі свіжеприготовленим ІМАВЗ62 (93,9 95).
Здатність розчинних ефекторов у сироватці пацієнтів індукувати знищення клітин за допомогою введеного внутрішньовенно циркулюючого ІМАВЗ36б2
Далі, здатність сироватки пацієнтів взаємодіяти із внутрішньовенно введеним ІМАВЗ362 протягом проміжку часу його циркуляції в пацієнта вивчали шляхом тестування зразків сироватки, відібраних у різні моменти часу після введення ІМАВ362 в аналізах СОС на
СІ ОМ18.2-позитивних клітинах-мішенях СНО-КІ. Зразки сироватки були джерелом для специфічних для пацієнтів розчинних ефекторів, включаючи комплемент, а також для ІМАВЗ62.
Концентрації ІМАВЗ362 у зразках сироватки визначали за допомогою ЕЇГІ5А (мімо5сіепсе) (таблиця 8) і доводили до кінцевої концентрації ІМАВЗ362, яка дорівнювала 0,5 мкг/мл (медіана
ЕСво ІМАВЗ62), з використанням як розріджувача відповідної сироватки кожного пацієнта до інфузії. Оскільки концентрації ІМАВЗ62 відрізняються залежно від тієї дози, що вводиться, і часу відбору крові, фактор розведення для зразків значно відрізнявся між пацієнтами, змінюючись від 4,6-кратного до 688-кратного. Пул сироваток від здорових донорів (НЗС) використовували як контроль (Фігура 4).
У порівнянні з позитивним контролем (сироватка до інфузії відповідного пацієнта ж свіжоприготовлений ІМАВЗ362) активність знищення клітин зберігалася протягом перших 24 год.,
Зо тоді як цитолітична активність зразків сироватки, зібраних тижнем пізніше, знижувалася, прогресуючи далі в наступні тижні (Фігура 4). Навіть у цьому випадку значна цитотоксичність здійснювалася сироваткою пацієнтів навіть через 2 тижні після введення ІМАВЗ62. Втрата активності СОС через 28-32 дні є значною й найбільш вираженою в пацієнтів, які одержували низькі дози ІМАВЗ62 (Фігура 4). Виявилося, що в пацієнтів, які одержували високі дози (0204; 600 мг/м2 і 0205; 1000 мг/ме), активність СОС зберігалася краще протягом дослідного періоду.
Виходячи з наявних даних, можна зробити висновок про те, що механізм, який лежить в основі цього погіршення дотепер залишається неясним.
Таблиця 8
Концентрації ІМАВЗ62 у сироватці пацієнта в різні моменти часу, які використовували в різних аналізах АОСС і СОС.
Час після конц. ІМАВЗ62 Фактор Конц. ІМАВЗ362 | Конц. ІМАВЗ62
Терапія ас після у нерозведеній розведення для в аналізах у не норма-
Номер ІМАВЗ62 введення сироватці! одержання 0,5 цитоток- лізованих суб'єкта ІМАВЗ6б2 : мкг/мл ІМАВЗ362 . . (мг/м3) - пацієнта . сичності аналізах СОС (дні) в аналізах СОС
Імкг/млі |мкг/млі Імкг/млі (разове) ам арт
Таблиця 8
Концентрації ІМАВЗ62 у сироватці пацієнта в різні моменти часу, які використовували в різних аналізах АОСС і СОС.
Час після конц. ІМАВЗ62 Фактор Конц. ІМАВЗ362 | Конц. ІМАВЗ62
Терапія ас після у нерозведеній розведення для в аналізах у не норма-
Номер ІМАВЗ62 введення сироватці! одержання 0,5 цитоток- лізованих суб'єкта ІМАВЗ6б2 : мкг/мл ІМАВЗ362 . . (мг/м3) - пацієнта . сичності аналізах СОС (дні) Імкг/млі в аналізах СОС |мкг/млі Імкг/млі (разове) вро св рвто сам св ртесо п.а.: дані відсутні; п.а.: виключені, не визначені; "концентрація, визначена мімозсіепсе за допомогою ЕГІЗА
Вплив компонентів сироватки на індуковану ІМАВЗ62 цитотоксичність
АрсСб-активність тАВ може бути порушена в присутності людської сироватки. Вивчали вплив сироватки пацієнта на активність АЮСС. З цією метою сироватку кожного пацієнта відбирали через 7, 14 і 28-32 днів після введення ІМАВЗ62 і, таким чином, використовували представляючі фактори комплементу пацієнта плюс циркулюючий уведений внутрішньовенно
ІМАВЗ362. Усі зразки сироватки пацієнтів розбавляли до кінцевої концентрації сироватки 25 95 (об./о6.) і розраховували концентрацію, решти ІМАВЗ362 у кожному аналітичному зразку пацієнта (таблиця 8). У цьому АЮСсС-аналізі РВМС одного здорового донора використовували як ефектори ії клітини МОСС-4 використовували як клітини-мішені (співвідношення Е:Т-40:1). Усі аналізи для всіх пацієнтів виконували паралельно в одному експерименті з використання однакових умов, клітин-мішеней і донорних РВМС для забезпечення співрозмірності. Як контроль функціонального аналізу в пул сироваток здорових людей уводили ІМАВЗ362 (200,0 мкг/мл). Як додатковий позитивний контроль в індивідуальні зразки сироватки пацієнтів до інфузії вводили 200,0 мкг/мл ІМАВ362 (що представляє іп міго ЕСво-оо для ІМАВЗ62 у цій системі).
У всіх аналізах спостерігалося, що антитіла ІМАВЗ62, присутні в сироватці пацієнта після введення, є високоактивними й індукують цитотоксичність (Фігура 5). Біологічна активність
ІМАВЗ362 зберігалася протягом 28-32 днів після введення зі специфічним знищенням усе ще вище 48 95 у всіх дозових групах. Загальні відмінності між дозовими групами були дивним чином помірними, допускаючи ефект насичення. У пацієнтів, які одержували лікування більш низькими дозами (33-200 мг/м7) помірне зменшення специфічного знищення від 77,7-87,4 95 до 48,3- 66,8 96 спостерігалося протягом часу, який корелює зі зменшенням концентрацій антитіла в сироватці (Фігура 5 верхня група). Найбільш висока активність, яка стабільно зберігалася у часі, спостерігалася в пацієнтів, які одержували лікування ІМАВЗ62 у дозі 600 або 1000 мг/м: (Фігура 5 нижня група/панель).
Даний аналіз повторювали зі зразками сироватки, у яких фактори комплементу були інактивовані шляхом їхньої інкубації при 56 "С протягом 30 хв. Цитотоксичність у випадку
Зо інактивованих за допомогою нагрівання зразків сироватки пацієнтів була нижче в порівнянні із цитотоксичністю, отриманою у випадку необроблених зразків сироватки у всіх випадках. Подібні зменшення також спостерігалися з інактивованим за допомогою нагрівання пулом від здорових донорів (НС, Фігура 6).
У цілому, ці дані вказують на те, що сироватка пацієнтів не інгібує АОСС здатності розчинних компонентів сироватки, але замість цього сприяє загальній цитолітичній активності, індукованій ІМАВЗ362.
Кінетика ІМАВ 362-опосередкованої СОС у сироватці пацієнтів
Для визначення кінетики СОС-здатності ІМАВЗ362 у сироватці від пацієнтів різних дозових груп зразки сироватки відбирали через 1, 7, 14 і 28 днів після введення ІМАВЗ362.
Знову, ця сироватка служила джерелом для комплементу, а також для ІМАВЗб2. Кінцеві концентрації в сироватці доводили до кінцевого об'єму 20 95 (о0б./06.). Кінцеві концентрації
ІМАВЗ362 у кожному зразку СОС-аналізу наведені в таблиці 7. Як позитивний контроль в зразки від пацієнта до інфузії вводили свіжоприготовлене антитіло ІМАВЗ62 до кінцевої концентрації 10 мкг/мл (іп мйго ЕСе5 ІМАВЗ362 у цій системі СОбС-аналізу). Крім того, для функціонального контролю СОбС-аналізу готували серійні розведення ІМАВЗ362 (0,032-10 мкг/мл) у пулі сироваток людини. Стандартизовану пробу із клітинами СНО-КІ1, стабільно трансфікованними СІ ОМ18.2 і люциферазою, використовували як клітини-мішені. Усі зразки сироватки відбирали й тестували паралельно в тому самому експерименті.
СОб-активність добре корелює з концентрацією антитіла в кожному зразку сироватки (Фігура 7). Найбільше важливо, дані припускають, що СОС-опосередкована цитотоксична активність зберігається протягом 4 тижнів. Зокрема, пацієнти високих дозових груп не продемонстрували зниження СОС -активності протягом цього часу.
Короткі висновки
Виявилося, що в пацієнтів з СЕС не порушена здатність індукувати АОСС і СОС СІ ОМ18.2- експресуючих клітин-мішеней у комбінації з ІМАВЗ362. Відзначається, що максимальний лізис, який спостерігався шляхом АОСС і СОС, а також ЕСбхо, визначена для АОСС, були найвищими для пацієнта 0204, який мав найбільш значну клінічну й сироваткову відповідь на пухлинний антиген.
Аналізи ех мімо СОС із циркулюючим ІМАВЗ62 у різні моменти часу після його введення
Зо показали, що ще 2 тижні після введення є досить активна циркуляція ІМАВЗ6б2 у пацієнтів для індукції значних АОСС і СОС.
СОб-активність пацієнтів у комбінації із циркулюючим ІМАВ362 знижується із часом з невідомих дотепер причин.
Приклад 3. Цитокіни
Рівні цитокінів у сироватці можуть слугувати індикаторами імунного статусу пацієнта. У цьому клінічному дослідженні метою аналізу цитокінів у першу чергу було забезпечення контролю безпеки. Цитокіни розглядалися в цьому додатковому аналізі з погляду визначення можливих кандидатів у біомаркери.
Рівень цитокінів визначали за 1 день до інфузії ІМАВЗ62 ії на дні З і 5 циклу лікування.
Досліджувані цитокіни включали прозапальні (1-1, 11 -6, 11-12, ІЕМу, ТМЕа) і протизапальні (ІІ -4,
І/-10) цитокіни, а також цитокіни, необхідні для росту й функції Т-клітин (ІІ--2), і проліферації МК- клітин (І--2, 1-15).
Цитокіни аналізували за допомогою ЕГІ5А і проточної цитометрії (Іпіегіар). Цитокіни аналізували відповідно до Іпїепар ЗОР-МО-ІММ.М.0144. 05 "Ріо Суютіх СуїюКіп-СнесКк І 4, 11 6,
І-13, ТМЕ-а, ТЕМ-у, МСР-1, 1-10 112, 111-6, І. 12р70, 118, І-17А, 11/23" ї БОР-МО-ІММ.М.0151.02 "Нитапез ІпіепеийкКіп 15".
Рівні цитокінів 1-1, 1-2, 11 -4, 1-6, 11-10, 1-12, 1-15, ІЕМУу ї ТМЕс у сироватці аналізували для 14 з 15 пацієнтів (таблиця 9). Для пацієнта 0403 рівні цитокінів не були визначені (300 мг/м).
Тільки значення рівнів цитокінів у сироватці, які були вищими від діапазону референсних значень, аналізували щодо зміни в часі. Значення референсного діапазону були визначені
Іпгепар (дивися СЗК СМ-ІМАВ-001).
Таблиця 9
Рівні цитокінів у сироватці у 1 день, день З і день 5
Рівні цитокінів у сироватці всіх пацієнтів вимірювали у 1 день, день З і день 5. Референсний діапазон для кожного цитокіну зазначений. Значення нижчі або вищі від межі виявлення для розрахунків приведені у відповідність з межею виявлення.
І Дозаїм/м! | -:( 833 | 77/70 | 300 | р 60 7777 лою
Рефе-
Дн ення діапазон (пг/млі
Що («Б2) і и-6 («4 5) і йо (11,8) і єму («АБ.0) '
Та (17,5) ' 4 (20,8) ' пло 1 120,71 27,3 | 3811) 60|20,7| 741 9,0 | «6,0 «60 | «6,01 «6.0 | «60 | «6,0 | «6 (8,0) ' 2 («20,0) -15 (43,0) 1|-30| 582|-30|«30)|477|-30| «30 11,7 60 | «30 | 10 | «30 | «3,0 | «30
Рівні прозапальних цитокінів (1-1, 11/-6, 1-12, ІЕМу, ТМЕа) були вищими від відповідних референсних діапазонів у 9 з 14 пацієнтів (0104, 0105, 0201, 0203, 0204, 0112, 1202, 0112, 0205). 5 Рівні ІЕМУу оцінювали у двох пацієнтів (0201, 1202). Рівень ТМЕа оцінювали в одного із цих двох пацієнтів (0201). В обох пацієнтів рівні ІЕМУу і ТМЕс були підвищеними до введення ІМАВЗ62 і зниженими в наступні дні. Рівні І -6 були підвищеними у восьми пацієнтів (0104, 0105, 0203, 1101, 0204, 0112, 1202, 0205). Відсутня ясна картина змін рівня 1І--6 відносно введення ІМАВЗ362 і залежності доза-ефект. Рівні ІІ-6 у пацієнта 0204 (600 мг/м? ІМАВЗ362) не були підвищеними до введення, але значно підвищилися через 2 дні після інфузії, картина, не виявлена у жодного іншого пацієнта. Рівні 1-1 і І -12 залишалися в межах відповідного референсного діапазону для всіх пацієнтів.
Рівні протизапальних цитокінів (1-4, 1/-10) були вищими відповідного референсного діапазону у 6 з 14 пацієнтів (0103, 0104, 0201, 0202, 0203, 1101). Рівні І--10 були підвищеними в шести пацієнтів (0103, 0104, 0201, 0202, 0203, 1101), рівні І -4 були підвищеними у двох із цих пацієнтів (0201, 0202). Коливання рівнів протизапальних цитокінів не показують чіткої картини відносно введення ІМАВЗ62 і залежності доза-ефект.
Рівні цитокінів 1-2 в І--15 для функції й проліферації Т-клітин і МК-клітин були вищими від відповідного референсного діапазону у 9 з 14 пацієнтів (0104, 0201, 0202, 0203, 1101, 1201, 0204, 1202, 0205). Рівні І-2 були вищими від референсного діапазону у шести пацієнтів (0201, 0202, 0203, 1101, 1202, 0205). Рівні І--15 були вищими референсного діапазону у п'яти пацієнтів (0104, 0202, 1201, 0204, 1202). Сім з дев'яти пацієнтів (0104, 0201, 0202, 0203, 1201, 1202, 0205) з підвищеними рівнями І--2/І/-15 до введення продемонстрували зниження рівня цитокінів у наступні дні: рівні ІЇ-2/І/-15 були вищими відповідного референсного діапазону до введення
ІМАВЗ62 і знижувалися на другий і четвертий день після введення ІМАВЗ62. Найбільш значне зниження в цій групі спостерігалося для концентрацій І -2 у сироватці. У всіх п'яти пацієнтів (0201, 0202, 0203, 1202, 0205) з підвищеними рівнями ІІ/--2 до інфузії зниження до менш ніж 50 9о відповідних рівнів до інфузії спостерігалося на четвертий день після введення. Це зниження може спостерігатися також в одного пацієнта (0201) зі значно підвищеним рівнем 1-2 (354 пгнг/мл) до введення 33 мг/м? ІМАВЗб62.
Інший профіль концентрації І/-2 був продемонстрований пацієнтом 1101 (300 мг/м?
ІМАВЗ362) з рівнями 1-2 у референсному діапазоні до інфузії й через 2 дні, але підвищеною концентрацією ІІ -2 на четвертий день після вливання.
Рівень 1-15 був зниженим на четвертий день після введення у всіх чотирьох пацієнтів (0104, 0202, 1201, 1202) з підвищеними рівнями ІІ -15 до інфузії. Цей профіль концентрації має значну подібність до профілю концентрації ІІ-2, що спостерігається, хоча відносне зниження рівня не є вираженим.
Залежність доза-ефект не може бути встановлена для кожного з аналізованих цитокінів.
Резюмуючи вищесказане, аналізи рівнів у пацієнтів до лікування показали, що рівні 1--6, ІІ - 10, 1-2, 1-15 є підвищеними в значної частки пацієнтів з гастроезофагеальним захворюванням пізньої стадії. Напроти, жоден або тільки окремі пацієнти мали підвищені рівні 1-1, 11-12, 11 -4,
ІРМу ї ТМЕа.
Аналіз зміни рівнів цитокінів протягом перших 5 днів після лікування ІМАВЗ62 привів до наступних результатів. Було виявлено, що у всіх п'яти пацієнтів з підвищеними рівнями 1-2 ці рівні значно знизилися, при цьому четверо з п'яти пацієнтів досягли нормальних референсних значень. Аналогічним чином, у всіх чотирьох пацієнтів з підвищеними рівнями 1-15 спостерігалося помірне зниження після введення ІМАВЗ62. Зниження підвищених рівнів після лікування також спостерігалося для окремих пацієнтів з підвищеними рівнями ІЄМу ї ТМЕа, відповідно. Напроти, рівень ІЇ-6 підвищився після введення ІМАВЗ62, при цьому четверо пацієнтів до лікування й 7 з 14 пацієнтів на день 5 після лікування продемонстрували 1-6 вище референсних рівнів.
Приклад 4. Міжнародне, многоцентрове, відкрите дослідження фази Па з використанням багаторазових доз, яке оцінює ефективність і безпеку багаторазових доз ІМАВЗ62 у пацієнтів з
Зо аденокарциномою шлунка або нижнього відділу стравоходу пізньої стадії
Міжнародне, многоцентрове, відкрите дослідження фази Іа з використанням багаторазових доз проводили для вивчення ефективності й безпеки багаторазових доз ІМАВЗ62 у пацієнтів з аденокарциномою шлунка або нижнього відділу стравоходу пізньої стадії. Головною метою даного дослідження було дослідження швидкості ремісії (СЕ, РЕ) відповідно до КЕСІЗ5Т.
Додатковими цілями даного дослідження були: частота й тяжкість небажаних явищ згідно
СТСАЕ у3.0 і перенесення багаторазових доз ІМАВ362; час виживання без прогресування (РЕ5): час від початку першої інфузії до дати першого прогресування захворювання, яке спостерігається, або смерті з будь-якої причини (незалежно від того, що виникає в першу чергу); імуногенність за даними аналізу людських антихімерних антитіл; якість життя; частота клінічної ефективності (СК, РК ії 5О відповідно до КЕСІ5Т); і фармакокінетика ІМАВЗ62 за рівнями у сироватці.
Пацієнти зазнали скринінгу на визначення присутності СГ ОМ18.2-мішені для ІМАВЗ62 у їхніх пухлинах. Статус СІ ОМ18.2 визначали за допомогою імуногістохімії за допомогою антитіла до клаудину-18 відповідно зі стандартизованим протоколом. У дослідження були включені пацієнти з пухлинами, щонайменше, 50 95 клітин яких були пофарбовані з інтенсивністю, щонайменше, 2-- (подвійна інтенсивність). Критерії включення й виключення перевіряли під час скринінгового візиту (М1). Пацієнтів набирали з університетських госпіталів, які спеціалізуються на лікуванні гастроезофагеального рака.
Пацієнти повинні задовольняти всім наступним критеріям включення: - Метастатичне, рефракторне або рецидивуюче захворювання аденокарциноми шлунка або нижнього відділу стравоходу пізньої стадії, підтверджене гістологією, - Експресія СІ ОМ18.2, підтверджена імуногістохімією залитого в парафін зразка пухлинної тканини, щонайменше, в 50 95 пухлинних клітин з інтенсивністю фарбування, щонайменше, 2 (за шкалою від 0 до З), - Щонайменше, один відтинок захворювання, що піддається вимірюванню відповідно до критерію КЕСІ5ЗТ (проведення комп'ютерної томографії (СТ) або магнітно-резонансної томографії (МК) не раніше, ніж за 2 тижні до візиту 2), - Вік 2 18 років, - Письмова інформована згода, бо - Загальний стан здоров'я а шкалою ЕСОС (РБ) 0-1 або індекс Карновского 70-100 95,
- Очікувана тривалість життя » З місяців, - Кількість тромбоцитів 2 100000/мм3, - Гемоглобін 2 10 г/дл, - Білірубін у нормі, - АБТ і АТ « 2,5 раз перевищує верхню межу норми (ЇМ) (в 5 разів перевищує ЦГМ у випадку присутності метастазів у печінці), - Креатинін «1,5х ОЇ М, - Для жінок з репродуктивним потенціалом (остання менструація менше ніж за 2 роки до включення): Негативний тест на наявність вагітності (В-НСС) на момент початку дослідження й використання двох високоефективних способів контрацепції під час фази лікування й протягом 8 тижнів після останньої інфузії досліджуваного лікарського засобу, - Пацієнти чоловічої статі, у яких сексуальними партнерами були жінки з репродуктивним потенціалом, повинні використовувати схвалений спосіб контрацепції під час фази лікування й протягом 8 тижнів після останньої інфузії досліджуваного лікарського засобу.
Пацієнти, які задовольняють будь-якому одному або декільком з наступних критеріїв виключення, не допускаються до включення в дослідження: - Вагітність або годівля грудьми - Попередня важка алергійна реакція або неперенесення моноклонального антитіла, включаючи гуманізовані або химерні антитіла - Менше 3 тижнів після попередньої хіміо- або променевої терапії - Інші експериментальні препарати або обладнання одночасно або в межах 4 тижнів до даного дослідження - Інші супутні протиракові терапії (не за показниками даного дослідження) - Відома ВІЛ-інфекція або відомий активний гепатит (А, В, С) - Супутня антикоагуляція з антагоністами вітаміну К (наприклад, кумадин, маркумар) - Терапевтичні дози гепарину (профілактичні дози допускаються) - Неконтрольоване захворювання, включаючи, але без обмеження кожне з наступних: - Триваюча або активна інфекція, яка вимагає парентеральних антибіотиків - Серцева недостатність із застійними явищами
Ко) - Нестабільна стенокардія - Неконтрольована гіпертонія - Клінічно значима серцева аритмія - Інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців - виразка шлунка протягом останніх чотирьох тижнів, яка кровоточить, - Симптоматична пептична виразка - Клінічні симптоми метастазів у головному мозку - Психіатричне захворювання або соціальні ситуації, які перешкоджають прихильності лікуванню.
Усі пацієнти всіх когорт одержували повторні дози ІМАВЗ62 кожні два тижні під час візитів 2, 5, 6, 7 і 8 (5 застосувань). Процедури з ескалацією дози охоплювали наступні когорти із двома різними дозам (антитіло/площа поверхні тіла) ІМАВЗ62:
Когорта 1: 300 мг/м?
Когорта 2: 600 мг/ме
Когорта 3: 600 мг/ме
Розчин антитіла вводили у вигляді 2 годинної внутрішньовенної інфузії кожні два тижні.
Важливо, щоб тривалість інфузії становила не менше 2 годин. Для інфузії слід використовувати інфузійну систему (наприклад, Іпіизотаке йт5) для контролю часу інфузії. Для застосування лікарського засобу слід використовувати набір для інфузії що поставляється разом з досліджуваним лікарським засобом, який був протестований виробником на сумісність. Інфузію лікарського засобу слід проводити вранці. Кваліфікований лікар повинен бути доступний під час інфузії й протягом 24 годин після інфузії.
Тридцять сім пацієнтів одержували, щонайменше, одну терапію. На жаль, для З з них у базі даних є неповна документація, тому до популяції пацієнтів, які одержали хоча б одну дозу досліджуваного препарату (аїЇ раїепіб5 ігеаївд 5еї, АРТ 5е), будуть включені 34 пацієнта й використані для аналізу безпеки. 4, 6 і 24 пацієнта розподіляли відповідно в когорту 1 з 300 мг/м2 ІМАВЗ62, когорту 2 з 600 мг/м? ІМАВЗ362 і когорту З з 600 мг/м? ІМАВЗ62.
Під час фази лікування один пацієнт із когорти 1, три пацієнти з когорти 2 і 12 пацієнтів з когорти З перервали дослідження до одержання 5 інфузій ІМАВЗ362 і завершили візит 9 (включаючи другу візуалізацію пухлини) через два тижні після п'ятої інфузії. Ці пацієнти були бо замінені.
Два пацієнти в когорті 2 не мали вимірюваного захворювання на момент початку дослідження й були виключені з аналізів ефективності. Виникали незначні відхилення від протоколу, такі як оцінка пухлини на вихідному рівні на » 14 днів раніше, ніж візит 2 (п-3; 8,8 95), гемоглобін «10 г/дл (п-5; 14,7 95) показники, що відхиляються від норми, білірубіну (п-3, 8,8 95),
АЇТ або А5Т » 2.5 ОМ (5 0 М у випадку метастазів у печінці) (п-2; 5,9 95), показник для креатиніну 21,5 ОЇ-М (п:-1; 2,9 95) і збільшений проміжок часу (215 днів) між періодом скринінга й початком лікування (п-2; 5,9 95), але не приводили до виключення з будь-якого аналізу. Один пацієнт мав інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців. Відмова від виконання була надана.
Оскільки в когорті 2 і З пацієнти одержували однакову дозу, яка складала 600 мг/м-, було вирішено аналізувати цих пацієнтів як одну групу. Усі пацієнти (п-34) АРТ-популяції належали до білої (кавказоїдної) раси. Середній вік склав 62 роки (45-65 років) у дозовій групі 300 мг/м: і 61 рік (42-77 років) у дозовій групі 600 мг/м.
Огляд локалізації рака й результат гістопатологічної оцінки показані в Таблиці 10. Середній період часу між першим діагнозом і скринінговим візитом для цієї групи склав 16 місяців (мінімум 2,7/ максимум 56). Статус експресії НЕК2/пеи був в основному невідомим для пацієнтів, за винятком 5 пацієнтів, що одержували лікування 600 мг/м. Один із цих 5 пацієнтів був Негг/пеи-позитивним.
Система класифікації ступенів онкологічних захворювань (ТММ) була встановлена для раку шлунка (п-16) і стравоходу або гастроезофагеального з'єднання (п-19). В АРТ-популяції 25 95 пацієнтів, представлених з первинними пухлинами шлунка, були класифіковані з Т1 або 2, 31 95 представлені з Т3, 25 95 з Т4 первинними пухлинами й для 19 95 цей показник був невідомим.
Шістдесят дев'ять (69) 95 пацієнтів в АРТ-популяції мали, щонайменше, один або два інфільтровані лімфатичні вузли, позначені згідно із класифікацією МІ, і 56 95 пацієнтів, мали периферійні метастази (М1) на момент постановки діагнозу. Шістдесят дев'ять (69 95) пацієнтів з раком стравоходу або гастоезофагельного з'єднання були діагностовані з 2 Т3. Щонайменше про один або два інфільтрованих лімфатичних вузли (М1) повідомлялося для 84 95 пацієнтів.
Крім того, 84 95 пацієнтів мали периферійні метастази.
Таблиця 10
Огляд локалізації й типу пухлини під час першої постановки діагнозу (Один пацієнт мав рак стравоходу й шлунка; декілька пацієнтів мали рак шлунка, що вразив різні відділи шлунка) ш- 101 ДИ
М (96 М (96 М (до
Стравохід. 2(67) 11111126
Гастроезофагеальне з'єднання 1 (25,0) 16 (53,3) 17 (50,0) дистальний - 4 4 кардіальний - 8 8 субкардіальний 1 2 З неуточнений - 2 2
Шлунок З (75,0) 13 (43,3) 16 (471) дно - 2 2 тіло - б б антральний відділ - З З пілоричний відділ - - - неуточнений З б 9
Тип пухлини - 8 8 інтестинальна дифузійна 1 (в 7 персневидно-клітинний СА - 4 4 змішаний - 1 1 неуточнений З 12 15
Гістопатологічна класифікація се - 10 10 се-3 1 2 З
З 1 14 15 3-4 - 1 1
Невідома 2 З 5
На основі системно-органних класів (Зухїет Огдап Сіаз5, ОС) Медичного словника регуляторної діяльності МеаюркА найбільш частими клінічно значимими перенесеними захворюваннями були хірургічні процедури в 25 пацієнтів (73,5 905), хіміотерапія в 30 пацієнтів (88,2 95) і опромінення в 7 пацієнтів (79,4 95). У більшості випадків хірургічне втручання полягало в хірургічному видаленні органів (такому як гастроектомія (72 905), резекція стравоходу (16 95), висічення лімфатичних вузлів (32 95), холецистектомія (20 95)). Усі пацієнти, за виключення чотирьох, мали, щонайменше, одну попередню терапію їх захворювання згідно з дослідженням.
На основі МИІНО БО АТС найчастіше використовували такі лікарські засоби як аналоги піримідину (фторурацил і/або капецитабін), сполуки платини (цисплатин і/або оксаліплатин) і детоксифіруючі агенти для протипухлинного лікування (фолінат кальцію й/або фолієва кислота).
Інші попередні терапії (які припинялися саме пізніше в день інфузії) також були документально зафіксовані.
Усього 30 з 34 пацієнтів (88,2 95) мали, щонайменше, одне супутнє захворювання, тобто захворювання, яке тривало на день інфузії досліджуваного препарату. На основі МеаОкКА 50С найпоширенішими діагнозами були "порушення з боку шлунково-кишкового тракту" в 19 пацієнтів (56 95), "загальні порушення" в 12 пацієнтів (35 95), "порушення обміну речовин і харчування" в 10 пацієнтів (29 95) і "порушення з боку скелетно-м'язової й сполучної тканини" в 8 пацієнтів (23,5 95). Супутніми терапіями в основному були лікарські засоби проти кислотозалежних захворювань (17 пацієнтів; 50 95), болезаспокійливі засоби (12 пацієнтів; 35,3 90) і лікарські препарати для захворювань шлунково-кишкового тракту (10 пацієнтів; 29,4 965).
А. ОЦІНКА БЕЗПЕКИ
Оскільки ін'єкції досліджуваного препарату вводилися дослідниками в дослідних центрах і пацієнти повинні були залишатися в госпіталі для спостереження протягом 24 годин і аж до 72 годин, загальна прихильність до лікування відповідно з протоколом дослідження була гарантована. Розподіл включених у дослідження суб'єктів за дозовими когортами виконувалося, як зазначено в протоколі дослідження (під контролем О5МВ). Тривалість дослідження, визначена як час від дати скринінгової частини 1 візиту до останнього дня дослідження змінювалася від мінімум 18 днів до максимум 355 днів. Середня тривалість дослідження становила 106 днів. 16 пацієнтів перервали дослідження передчасно перед цільовим візитом 9.
Пацієнти у всіх дозових групах одержували в середньому від 4,5 до 5 інфузій ІМАВЗ362.
Середня тривалість однієї інфузії ІМАВЗ62 в АРТ-популяції склала 125 хвилин. Був один пацієнт із тривалістю інфузії менше 120 хвилин, зазначеною в протоколі. Цей пацієнт зупинив інфузію через блювоту й передчасно перервав дослідження.
Аналіз безпеки проводили для АРТ-популяції, яка включає 34 пацієнта, які одержували, щонайменше, одну дозу 300 мг/м (п-4) або 600 мг/м: (п-30). Небажані явища в кількості, рівній двісті сорок одне (241), за описом терапевта були кодовані відповідно зі словником МедокаА і переведені в бажані терміни. Небажані явища відповідно до бажаних термінів підраховували тільки один раз для кожного пацієнта (також, якщо таке ж небажане явище виникало більше одного разу для цього пацієнта під час дослідження). Найвищий бал згідно МСІ-СТС, який виникав в кожного пацієнта, записували. Тридцять два (32, 94 95) пацієнта мали, щонайменше, одне небажане явище (незалежно від взаємозв'язку) під час дослідження. Для 2 пацієнтів не було зафіксовано небажаних явищ. Усього б пацієнтів (1895) не мали небажаних явищ, можливо пов'язаних з лікарським засобом. Сто чотири (104) пов'язаних з лікарським засобом небажаних явища за допомогою бажаних термінів повідомлялися для 28 пацієнтів. Вісім (8) можливо пов'язаних з лікарським засобом серйозних небажаних явища були зафіксовані для 4 пацієнтів. Кількість пацієнтів у дозовій групі з більш низькою дозою (300 мг/м-) була занадто малою для забезпечення ретельного порівняння між обома дозовими групами. Частота випадків пацієнтів з небажаними явищами, пов'язаними з лікарськими препаратом, у когорті 300 мг/м: і групі 600 мг/м: (когорта 2 і 3) склала 75 і 83 95, відповідно.
Усього згідно із системно-органними класами (50С) найчастіше повідомлялося про такі небажані явища (АЕ) як "порушення з боку шлунково-кишкового тракту" (27/34 пацієнтів, 79.4 95), "загальні розлади й порушення в місці введення" (26/34 пацієнтів, 76.5 95). На основі медаОкКА РТ найчастіше повідомлюваними про такі небажані явища (АЕ), як "нудота" (57 явищ в 18 пацієнтів), "Слювота" (52 явищ в 16 пацієнтів) і "стомлюваність" (20 явищ в 14 пацієнтів).
Усього тільки 192 із зафіксованих небажаних явищ (АЕ) оцінювалося дослідниками як пов'язані з досліджуваним лікарським засобом. Ці пов'язані із проведеним лікуванням небажані явища (АЕ) були класифіковані в 104 різних бажаних термінах й спостерігалися в 28/34 пацієнтів. бо Більшість пов'язаних із проведеним лікуванням небажаних явищ були від легких до помірних. Було 8 (23,5 95) пацієнтів з помірними, пов'язаними з лікарським засобом небажаними явищами, які виникали під час лікування, і 12 (35,3 95) пацієнтів з важкими, пов'язаними з лікарським засобом небажаними явищами, що виникали під час лікування.
Пов'язані з лікарським засобом небажані явища (АЕ) сильної інтенсивності відзначалися в 2 пацієнтів у дозовій групі 300 мг/м-, блювота й в одного пацієнта супутня нудота. У дозовій групі 600 мг/м: 10 пацієнтів страждали від важких небажаних явищ, пов'язаних з лікарським засобом, 6 пацієнтів від блювоти, з яких З пацієнти додатково страждали від нудоти, один пацієнт мав гіперчутливість (алергійну реакцією), один пацієнт із гіперсекрецією слини, один пацієнт зі зневодненням, і один пацієнт із гіпоальбумінемією. В останніх двох пацієнтів також відзначалася нудота й блювота. Два пацієнти страждали від пов'язаної з лікарським засобом гіперчутливості (алергійної реакції) під час інфузії лікарського засобу, одна з яких була класифікована як помірна або одна як важка. Обидва пацієнти відновилися після припинення інфузії.
У всіх відзначених небажаних явищах, які виникають у ході лікування, дія досліджуваного лікарського засобу для 12/34 пацієнтів було неминуче пов'язана з небажаним явищем. В 7 (21 95) випадках небажане явище призводило до тривалого переривання дослідження. Основне небажане явище було пов'язане з лікарським засобом в З (гіперчутливість (алергійна реакція) (п-2), блювота й біль у животі) і не пов'язане з лікарським засобом в інших чотирьох пацієнтів (погіршення загального стану здоров'я (п-3), пневмонія). В одного пацієнта доза була зменшена, а в іншого пацієнта введення дози було відкладене на 4 дні через серйозну блювоту з нудотою. У трьох пацієнтів інфузія була перервана/продовжена. Двадцять сім пацієнтів (79 9) одержували супутню терапію через небажане явище. Одинадцять пацієнтів були госпіталізовані.
В 13 пацієнтів було зафіксовано 31 серйозне небажане явище (ЗАЕ). Один пацієнт помер під час фази другого скринінга дослідження. Дванадцять пацієнтів мали інші серйозні небажані явища, які були пов'язані з досліджуваним лікарським засобом у чотирьох пацієнтів. Блювота, нудота й зв'язані небажані явища, такі як шлунково-кишкова (І) кровотеча й ексикоз, були оцінені дослідниками як пов'язані з досліджуваним препаратом. У даному дослідженні були відзначені 4 5АК і 2 БО5АК (блювота й блювота з Сі кровотечею). Кінцевим результатом була смерть у семи випадках. Жоден зі смертельних випадків не був класифікований дослідниками
Зо як пов'язаний з досліджуваним препаратом.
Один пацієнт чоловічої статі кавказоїдної раси у віці 45 років мав гарний загальний стан здоров'я (статус стану здоров'я згідно ЕСОС стадії 1, індекс Карновского 80 9б) зі статусом дієти для зменшення ваги тіла (ВМІ 19.3).
Пацієнт одержував інфузії 300 мг/м ІМАВЗ62 кожні два тижні, 04 листопада, 22 листопада й третю - 6 грудня 2011 року. До дослідження пацієнт уже страждав від нудоти й блювоти 1 ступеня. 7 листопада 2010 року була діагностована блювота З ступеня. Оскільки вона оцінювалася як серйозна, пацієнт був госпіталізований. Коли блювота змінилася на 1 ступінь 17 листопада 2010 року й у підсумку повністю припинилася, пацієнт у той же день був виписаний з госпіталю. Перед другою і третьою інфузією ІМАВЗ62 пацієнт одержував лікування сильними премедикаційними лікарськими засобами (алізаприд, апрепітант, метоклопрамід, димегідринат) як профілактику нудоти й блювоти, таким чином, він не страждав знову від нудоти й блювоти.
Дослідник оцінив блювоту як пов'язану з досліджуваним лікарським засобом. Звіт був отриманий спонсором 19 січня 2011 року й серйозне небажане явище (5АЕ) оцінювалося як неочікувана, але пов'язане з досліджуваним лікарським засобом і, таким чином, зазначене як
ЗИБАВ.
Один пацієнт чоловічої статі кавказоїдної раси мав вік 77 років. Він мав дуже гарний загальний стан (загальний стан здоров'я згідно ЕСОС: стадія 0, індекс Карновского: 100 905) з нормальним статусом дієти (ВМІ 24) при скринінгу. Перед дослідженням пацієнт уже страждав від нудоти й тому одержував лікування в міру необхідності метоклопрамідом. Пацієнт одержав тільки одноразово 600 мг/м ІМАВ362 9 листопада 2011 року, оскільки дослідження було перерване через смерть. Плевральний випіт у лівому легені було діагностовано за допомогою рентгенографії перед інфузією і описано як ЗАЕ. На наступний ранок почався гематемезис.
Після введення пантопразолу й 8 мг ондансетрону, внутрішньовенно, блювота зменшилася, і гематемезис припинився в той же день. Блювота зменшилася з З ступеня до 2 ступеня й остаточно припинилася 12 листопада 2011 року, так що пацієнт був виписаний з госпіталю 13 листопада 2011 року. Дослідники оцінювали подію як пов'язану з досліджуваним лікарським засобом. Звіт був отриманий спонсором 10 листопада 2011 року, і подія розцінювалася як неочікувана, але пов'язана з досліджуваним лікарським засобом і тому було зазначена як
ЗИБАК. Загальний стан пацієнта погіршився, у нього розвилася ниркова недостатність і, на бо жаль, він помер 6 грудня 2011 року.
Один пацієнт чоловічої статі кавказької національності у віці 42 років мав дуже гарний загальний стан (загальний стан здоров'я згідно ЕСОС: стадія 0, індекс Карновского: 100 90) зі статусом нормального харчування (ВМІ 26). Пацієнт одержав дві інфузії 600 мг/м? ІМАВЗб62. 20 березня 2012 року пацієнт одержав перше введення досліджуваного лікарського засобу.
Оскільки він страждав від нудоти й серйозної блювоти, швидкість інфузії була зменшена через 35 хвилин після початку інфузії. Симптоми лікували за допомогою 40 мг пантопразолу й З мг гранісетрону, і 2 ампул внутрішньовенно бутилокополаміну, і 80 мг внутрішньовенно апрепітанту. Це серйозне небажане явище привело до тривалої госпіталізації. Дослідник оцінив дане явище як пов'язане з досліджуваним лікарським засобом. Звіт про ЗАЕ був отриманий спонсором 21 березня 2012 року, і подія була оцінена як очікувана й пов'язана з досліджуваним лікарським засобом. Через кілька днів, 24 березня 2012 року пацієнт був госпіталізований знову через серйозне зневоднення, яке було викликано нудотою й блювотою. Крім того, пацієнт страждав від болю в стравоході. Він одержав 1 г внутрішньовенно метамізолу, бупренорфіновий пластир і інфузії проти зневоднення. 30 березня 2012 року симптоми ослабнули й пацієнт регідратував. Дослідник оцінив дану подію як не пов'язану з досліджуваним лікарським засобом.
Звіт про 5АЕ був отриманий спонсором 26 березня 2012 року, і подія оцінювалася як неочікувана й не пов'язана з досліджуваним лікарським засобом. З квітня 2012 року пацієнт одержав другу інфузію, яка знову викликала небажані явища у вигляді нудоти й блювоти.
Пацієнт одержав 30 капель перорально метоклопрамінда й 1 ампулу внутрішньовенно дименгідранату. Оскільки симптоми погіршилися 5 квітня 2012 року, вони були оцінені як важкі.
Крім того, пацієнт страждав на дисфагію, і тому сильно зменшився прийом їжі. 15 квітня 2012 року симптоми минули. Дослідник оцінив дану подію як пов'язану з досліджуваним лікарським засобом. Звіт про ЗАЕ був отриманий спонсором 19 квітня 1012 року, і подія оцінювалася як очікувана й пов'язана з досліджуваним лікарським засобом.
Один пацієнт чоловічої статі кавказоїдної раси у віці 73 років мав гарний загальний стан (загальний стан здоров'я згідно ЕСОС: стадія 1, індекс Карновского: 90 95) зі статусом нормального харчування (ВМІ 26). З 8 листопада 2011 року по З січня 2012 року пацієнт одержував п'ять запланованих уведень досліджуваного лікарського засобу ІМАВЗ62 у дозі 600 мг/м2 кожні два тижні. 8 листопада 2011 року пацієнт одержав перше введення ІМАВЗ362. Під час і після інфузії він страждав від нудоти й блювоти. Симптоми стали важкими 9 листопада 2011 року. Після лікування метоклопрамідом симптоми пройшли днем пізніше. Дослідник оцінив подію як пов'язану з досліджуваним лікарським засобом. Звіт про ЗАЕ був отриманий спонсором 10 листопада 2011 року, і подія оцінювалася як очікувана й пов'язана з досліджуваним лікарським засобом. 6 грудня 2011 року була проведена третя інфузія. Пацієнт страждав від легкої блювоти й помірної нудоти, одержував лікування клемастином, ранітидином і ондансетроном. Блювота тривала один день. Нудота тривала протягом 7 днів. Дослідження перервали 16 січня 2012 року внаслідок прогресування захворювання. Візит контрольного спостереження не проводили.
На закінчення було виявлено, що ІМАВЗ62 є безпечним і добре переноситься у популяції важких пацієнтів, які раніше проходили лікування, з аденокарциномою шлунка, стравоходу або гастроезофагеального з'єднання пізньої стадії. Загалом найбільш поширеними небажаними явищами (АЕ) згідно із системно-органними класами (5ОС) були "порушення з боку шлунково- кишкового тракту" (27/34 пацієнтів, 79.4 95), "загальні розлади й порушення в місці введення" (26/34 пацієнтів, 76.5 У).
На основі МедОКА РТ найбільш поширеними небажаними явищами (АЕ) були "нудота" (57 явищ в 18 пацієнтів), "Слювота" (52 явища в 16 пацієнтів) і "стомлюваність" (20 явищ в 14 пацієнтів).
Усього 192 із зафіксованих небажаних явищ (АЕ) оцінювалися дослідниками як пов'язані з досліджуваним препаратом. Ці пов'язані із проведеним лікуванням небажані явища (АЕ) спостерігалися в 28 з 34 пацієнтів. Вісімдесят три (83) відсотка цих зв'язаних АЕ були порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту (68 95, 130 АЕ), зафіксовані в 25 пацієнтів і загальними порушеннями (15 95, 29 АЕ), зафіксованими в 16 пацієнтів.
На основі МедОКА РТ найбільш зв'язані із проведеним лікуванням небажані явища були від легких до помірних з нудотою (50 95), блювотою (47 95), стомлюваністю (27 90), болем у животі (15 95), периферійним набряком (15 95), зниженим апетитом (12 95) і діареєю (12 95), що виникає в більше 10 95 пацієнтів.
Два пацієнти страждали від пов'язаної із проведеним лікуванням гіперчутливості (алергійної реакції) під час інфузії лікарського засобу, одна з яких була класифікована як помірна й одна як важка. Обидва пацієнти відновилися після припинення інфузії. 60 Пов'язаних з досліджуваним лікарським засобом лабораторних величин, які б відхилялися від норми, СТС 4 ступеня (таких, що загрожують життю) або 5 (смерть) не відзначалося.
Було 12 (35,3 95) пацієнтів з небажаними явищами, які виникали під час лікування. Пов'язані з лікарським засобом небажані явища (АЕ) сильної інтенсивності відзначалися в 2 пацієнтів у дозовій групі 300 мг/м-, блювота й в одного пацієнта супутня нудота. У дозовій групі 600 мг/м? 10 пацієнтів випробовували важкі пов'язані з лікарським засобом небажані явища, 6 пацієнтів із блювотою, з яких З пацієнта страждали додатково від нудоти, один пацієнт із гіперчутливістю (алергійна реакція), один пацієнт із гіперсекрецією слини, один пацієнт зі зневодненням і один пацієнт із гіпоальбумінемією. В останніх двох пацієнтів також відзначалася блювота й нудота.
На момент аналізу 13 пацієнтів відновилися від усіх пов'язаних з лікарським засобом небажаних явищ, 2 пацієнта перебували в стадії відновлення, 11 пацієнтів не відновилися, щонайменше, від одного небажаного явища (АЕ) і для 2 статус був невідомий. З 11 пацієнтів, у яких, щонайменше, одне пов'язане з лікарським засобом небажане явище не припинилося, 9 мали порушення з боку шлунково-кишкового тракту (4 нудота, 2 блювота).
В 13 пацієнтів було зафіксовано 31 небажане явище (АЕ), у тому числі 7 смертельних випадків. Один пацієнт вмер під час фази скринінга, тобто до початку інфузії досліджуваного лікарського засобу, і був, таким чином, класифікований як явище, зв'язане зі скринінгом (зстеєпіпд емепі). У чотирьох пацієнтів небажані явища, які виникали в ході лікування (ЗАЕ) з боку шлунково-кишкового тракту, такі як блювота (п--4), нудота (п-2), ексикоз (п-1) і шлунково- кишкова (СІ) кровотеча (п-1) оцінювалися як пов'язані з лікуванням. Один із цих пацієнтів із блювотою одержував 300 мг/м, інші троє одержували 600 мг/м? ІМАВЗ62. Троє із цих чотирьох пацієнтів відновилися, за винятком одного, який вмер через ниркову недостатність, не пов'язану із проведеним лікуванням.
Частота виникнення небажаних явищ, пов'язаних з лікарським засобом, була співрозмірною між дозовими групами 300 мг/м і 600 мг/ме, і становила 75 95 і 83 95 пацієнтів, відповідно.
Частота й сила нудоти, блювоти й стомлюваності також були співрозмірними між обома дозовими групами. Не існувало чіткому взаємозв'язку між дозою й частотою/тяжкістю небажаних явищ.
Профіль небажаних явищ із більшістю небажаних явищ (АЕ), які відмічались з боку шлунково-кишкового тракту, узгоджується з основним захворюванням, а також профілем
Зо експресії СІ ОМ18.2. Передбачається, що нудота й блювота є цільовим ефектом (оп-їагдеї епесі), оскільки СІ ОМ18.2 також експресується на клітинах епітелію шлунка (у щільних контактах).
У цілому, спостерігалося, що ІМАВЗ362, який вводиться у вигляді багаторазових доз, що становлять 300 мг/м: і 600 мг/ме, є безпечним і добре переноситься, при цьому, блювота й нудота є найпоширенішими пов'язаними із проведеним лікуванням небажаними явищами.
В. ОЦІНКА ФАРМАКОКІНЕТИКИ Й ІМУНОГЕННОСТИ
Є попередні дані, що стосуються концентрації лікарського засобу для застосування багаторазових доз ІМАВЗ362 для чотирьох пацієнтів з першої й 34 пацієнтів із другої і третьої когорт, які одержували 300 мг/м: і 600 мг/м? ІМАВЗ362, відповідно.
Таблиця 11
Стах (максимальна концентрація лікарського засобу в сироватці крові) після першого й п'ятого введення ІМАВЗ36б2 1001-01 349,65179,2 293,9ж26,9
Когорта 1 1001-07 341,65221 п.а. п.а.
ЇЗОО мг/м 2002-02 2533571 326,5:53,6 1001-10 208,953,2 259,1-58,2 1005-03 343,6-10,8 п.а. п.а. 1005-04 256,955,7 п.а. п.а.
Когорта 2 1005-11 п.а. п.а. п.а. п.а.
ІБОО мг/м 1001-08 325,1-12,6 485,456,7 2002-05 212,253,6 642,6ж17,9 2002-07 325,3-10,0 516,751,9
Таблиця 11
Стах (максимальна концентрація лікарського засобу в сироватці крові) після першого й п'ятого введення ІМАВЗ36б2 1011-05 296,1ж13,7 385,8:2-15,1 1013-02 310,94,7 428,0ж17,9 4001-11 323,4-8,9 п.а. п.а. 1005-10 389,8:50,7 45765280 1001-24 390,856,7 433,826,6 1001-27 309,3-10,7 п.а. п.а. 1003-10 300,752,1 п.а. п.а. 1004-07 п.а. п.а. п.а. п.а. 1004-10 448,355,7 п.а. п.а. 1004-11 п.а. п.а. п.а. п.а. 1005-18 269,256,7 п.а. п.а. 1005-26 п.а. п.а. п.а. п.а. 1005-27 473,6:210,6 п.а. п.а.
Когорта З 1005-29 280,2516,7 п.а. п.а.
ІБОО мг/м 1005-34 385,5-18,8 п.а. п.а. 1006-03 317,0-14,8 2178,1-8,9 1006-05 276,0-18,2 п.а. п.а. 1007-09 397,0-12,5 п.а. п.а. 1011-09 411,1-4121 535,9:217,0 1011-16 322,558,5 314,5:215,6 1011-17 462,3210,6 п.а. п.а. 1011-20 347,9-14,4 570,3210,1 1012-01 433,759,7 п.а. п.а. 2003-08 575,1530,7 п.а. п.а. 2003-10 421,8:53,4 520,5526,5 2003-13 344,7521,6 п.а. п.а. 2003-15 380,953,1 п.а. п.а. 2003-16 466,86,8 п.а. п.а. "«високий коефіцієнт варіації (СУМ) у результаті одного значення, що різко відхиляється, при вимірюванні в трьох повторностях
Зразки крові відбирали перед кожною інфузією. Після першої інфузії додаткові зразки відбирали наприкінці інфузії й через 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 12, 24 години, З і 6 днів після завершення інфузії. Після останньої інфузії зразки відбирали наприкінці інфузії й через 1, 1,5, 2 години й 14 днів, а також через 4-8 тижнів після завершення останньої інфузії. Аналізованої речовини не було виявлено в зразках до введення доз від пацієнтів, розподілених у когорту 1-3.
Після першої інфузії ІМАВ362 значення Стах перебували в інтервалі від 208,9 мкг/мл до 349,6 мкг/мл для першої когорти. Для другої і третьої когорт, узяті разом, значення С'ржах перебували в інтервалі від 269,1 мкг/мл до 575,1 мкг/мл після першого застосування.
У зразках сироватки, узятих у наступні моменти часу (від МЗ до М5), спостерігалося залежне від часу зниження концентрації ІМАВЗ62 (Фігура 8). Під час візиту 5 до другий інфузії мінімальні рівні в сироватці в діапазоні від 11,3 мкг/мл до 36,8 мкг/мл (середнє значення 22,5:-10,5 мкг/мл) були визначено для когорти 1, і в діапазоні від 17,0 мкг/мл до 100,2 мкг/мл (середнє значення 54,5229,0 мкг/мл) для взятих разом когорт 2 і 3.
Під час візиту 8 (день 57) до п'ятої інфузії мінімальні рівні в сироватці в діапазоні від 32,4 мкг/мл до 67,1 мкг/мл (середнє значення 46,1х18,5 мкг/мл) були визначено для когорти 1, і в діапазоні від 28,3 мкг/мл до 301,6 мкг/мл (середнє значення 147,25293,1 мкг/мл) для когорт 2 і З (таблиця 12).
Після інфузії під час візиту 8, значення Стах перебували в інтервалі від 259,1 мкг/мл до 326,5 мкг/мл для першої когорти, і в інтервалі від 278,1 мкг/мл до 642,6 мкг/мл для когорт 2 і З (таблиця 11).
Для когорти 1 середні значення Стах були визначені через 90 хв. після першої інфузії
ІМАВЗ362 (270,6263,9 мкг/мл) і через 90 хв. після п'ятої інфузії (279,2527,7). Для взятих разом когорт 2 і З середні значення Стах були визначені наприкінці першої інфузії ІМАВ362 (340,8:280,2 мкг/мл) і через 60 хв. після п'ятої інфузії (443,3297,7) (таблиця 12).
Таким чином, визначені рівні ІМАВЗ3б62 у сироватці крові показали, що в пацієнтів, які одержували лікування в дозі 300 мг/м", концентрація ІМАВЗ62 у сироватці крові опускалася нижче бажаного рівня, що становить 50-100 мкг/мл у період між 2-х тижневими циклами. При дозі 600 мг/м, навпаки, у більшості пацієнтів рівні ІМАВЗ362 у сироватці крові склали вище 50 мкг/мл навіть через 2 тижні після першого застосування. Через 7-29 днів (у середньому 15 днів) після 5-го введення рівень дози склав вище 50 мкг/мл (середнє значення 151,3:290,1 мкг/мл).
Таблиця 12
Описові дані фармакокінетичних параметрів при багаторазовім уведенні
ІМАВЗ362 у дозі 300 мг/м: і 600 мг/м?
Середня концентрація х стандартне відхилення (мкг/мл) ІМАВЗ62 у сироватці 4 пацієнтів, що одержували лікування багаторазовими дозами, що становлять 300 мг/м: (когорта 1), і до 30 пацієнтів (перша інфузія 30 пацієнтів, п'ята інфузія 12 пацієнтів), що одержували лікування багаторазовими дозами, які становлять 600 мг/м: (когорта 2 і когорта З разом) ши 33535331 ШЛОЛЕЕС відхилення) ІМАВЗ62 |мкг/мл
Помірне накопичення ІМАВЗ62 спостерігалося від циклу до циклу. Коефіцієнт накопичення змінювався в діапазоні від 1,03-разового до 3,52-разового стосовно першого значення до введення дози перед другою інфузією (середнє значення 2,04).
Таблиця 13
Накопичення ІМАВЗ362 після багаторазових інфузій
Для визначення коефіцієнтів накопичення розраховували співвідношення концентрацій до візитів 6, 7, 8 і 9-х (лікування пацієнтів, що відповіли на лікування) і до другої інфузії (візит 5)
Коеф. на- К
Пацієнт 101105) Рог | 7773 | 210 | 216 | ЇЇ Її 7 / 1771
Пацієнт400111| го2 | 204 | 244 | | | її її
Пацієнтт0о51о| я5 | 183 | 241 | 224 | | | Її
Пацієнттооато|! 5 | 305 | | /! ЇЇ ЇЇ її
Пацієнт1т00529| Рог | 149 | 166 | | | /! Її
Пацієнт1т0060о3| Рог | 21 | 139 | 166 | 1292 | 352
Пацієнт1т0060о5| Рог | 112 | ї83 | | / ЇЇ її
Пацієнттої109| 5 | 212 | 270 | 229 | | | Її
Пацієнттої120| 5 | 171 | 212 | 239 | | ЇЇ її
ІПацієнтгоозі!о| Я | ОЇ 7 Ї177711117111111711111171Ї1111
На закінчення, було виявлено, що фармакокінетика ІМАВЗ362 є дозозалежною.
Після першої інфузії ІМАВ362 значення Стах перебували в інтервалі від 208,9 мкг/мл до
349,6 мкг/мл для першої когорти. Для другої і третьої когорт, узятих разом, значення Стах перебували в інтервалі від 269,1 мкг/мл до 575,1 мкг/мл після першого застосування.
У зразках сироватки, узятих у наступні моменти часу (від МЗ3 до М5), спостерігалося залежне від часу зниження концентрації ІМАВЗ62. Під час візиту 5 до другої інфузії мінімальні рівні в сироватці в діапазоні від 11,3 мкг/мл до 36.8 мкг/мл (середнє значення 22,5:2-10,5 мкг/мл) були визначені для когорти 1, і в діапазоні від 17,0 мкг/мл до 100,2 мкг/мл (середнє значення 54,5229,0 мкг/мл) для когорт 2 і 3, узятих разом.
Під час візиту 8 (день 57) до п'ятої інфузії мінімальні рівні в сироватці в діапазоні від 32,4 мкг/мл до 67,1 мкг/мл (середнє значення 46,1ж218,5 мкг/мл) були визначені для когорти 1, Ї в діапазоні від 28,3 мкг/мл до 301,6 мкг/мл (середнє значення 147,2293,1 мкг/мл) для когорт 2 і 3.
Після 5-ої інфузії під час візиту 8 значення Стах перебували в інтервалі від 259,1 мкг/мл до 326,5 мкг/мл для першої когорти, і в інтервалі від 278,1 мкг/мл до 642,6 мкг/мл для когорт 2 і 3.
Для когорти 1 середні значення Стах були визначені через 90 хв. після першої інфузії
ІМАВЗ362 (270,6263,9 мкг/мл) і через 90 хв. після п'ятої інфузії (279,2527,7). Для взятих разом когорт 2 і З середні значення Стах були визначені наприкінці першої інфузії ІМАВ362 (340,8:280,2 мкг/мл) і через 60 хв. після п'ятої інфузії (443,3ж97,7).
Таким чином, визначені рівні ІМАВ362 у сироватці крові показують, що в пацієнтів, які одержували лікування в дозі 300 мг/м", концентрація ІМАВ362 у сироватці крові опускалася нижче бажаного рівня, який становить 50-100 мкг/мл у період між 2-х тижневими циклами.
Напроти, при дозі 600 мг/м? у більшості пацієнтів рівні ІМАВЗ62 у сироватці крові склали вище 50 мкг/мл навіть через 2 тижні після першого застосування. Через 7-29 днів (середнє число днів дорівнює 15) після 5-го введення рівень дози склав вище 50 мкг/мл (середнє значення 151,3:290,1 мкг/мл).
С. ОЦІНКА ПРОТИПУХЛИННОЇ АКТИВНОСТІ
Повна вибірка пацієнтів для аналізу (ЕціЇ апаїуві5 5еї, РАБ):
Включені всі суб'єкти, які одержували досліджуваний препарат, щонайменше, одноразово, і для яких є дані щодо ефективності лікування.
На момент аналізу в дослідження було включено 50 пацієнтів при дозі 600 мг/м". Дев'ять із них були включені недавно й додаткові дані на теперішній момент були відсутні з причин їх
Зо недавнього включення. Для десяти пацієнтів не проводилася друга візуалізація пухлини й ці пацієнти, таким чином, не були включені в ЕА5-вибірку. РА5-вибірка включає 31 пацієнта.
Середній вік склав 57 років у діапазоні від 35 до 77 років. Пацієнти РА5б-вибірки мали середній індекс Карновского, рівний 90 95 (у діапазоні 70-100 95). Більшість (81 9о) пацієнтів раніше одержували терапію у вигляді, щонайменше, одного хіміотерапевтичного режиму. Шість (6) пацієнтів раніше не одержували хіміотерапевтичного режиму.
Таблиця 14
Докладна інформація з попередніх хіміотерапевтичним режимам лікування в Ра5-Вибірці (п-31) тАВ/ реле аж ет енея (ен, апецитабін платини агенти
Номер о о о о о, о,
Медіана числа попередніх хіміотерапевтичних режимів склала 2,0 (в інтервалі від 0 до 5).
Хіміотерапевтичні режими для гастроезофагеального рака в основному складаються з різних комбінацій похідного 5-РО, сполуки платини, таксанів, епірубіцину, іринотекану, трастузумабу для Негг/пеи-позитивних пацієнтів та інших експериментальних агентів. В ЕАЗ-вибірці 81 95 пацієнтів одержували, щонайменше, одноразово 5-РО або капецитабін, і 74 95 одержували лікування сполукою платини, щонайменше, одноразово перед включенням у дослідження.
Шість (6, 1995) пацієнтів раніше одержували лікування трастузумабом або іншими експериментальними агентами. Шість (6, 19 Фо) пацієнтів також одержували променеву терапію до початку дослідження.
Внаслідок пізньої стадії захворювання пацієнти мали медіану метастатичних ділянок, рівну 2,0 (в інтервалі від 1,0 до 4,0). Найбільш значними є лімфатичні вузли (19 рів, 61 95); печінка (13 рів, 42 9в); асцити (8 рів, 26 90) і черевна порожнина (7 рів, 23 Об).
Загальна частота контролю захворювання склала 39 95 (таблиця 15). Чотири пацієнти мали бо часткову відповідь і 8 пацієнтів мали стабілізацію захворювання. Першу повторну оцінку для цих пацієнтів проводили в період між 8 і 11 тижнями після першої інфузії, за винятком двох пацієнтів, для яких перша повторна оцінка пухлини була проведена через 6 тижнів, відповідно.
Таблиця 15
Оцінка кращої відповіді відповідно до КЕСІ5Т, ЕАЗ-вибірка
Стабілізація захворювання (50 81111116
В 6 пацієнтів з 12 з контролем клінічного перебігу захворювання, щонайменше, один пухлинний маркер (СЕА; САТ9-9; САТ125; СА15-3), який був підвищеним на момент початку дослідження, знизився на 35-76905 за період дослідження. У трьох пацієнтів усі пухлинні маркери були нижче граничного значення й для одного пацієнта результати щодо пухлинного маркера були відсутні.
Зокрема, в 4 пацієнтів із прогресуванням захворювання як кращою відповіддю також було зниження пухлинного маркера на 29-54 9о у період дослідження.
Часткові відповіді були досягнуті через 2,3 місяці лікування (два пацієнти), 6,5 місяців (один пацієнт) і 4,8 місяців (один пацієнт) відповідно. Для одного пацієнта була підтверджена часткова відповідь (РК), яка тривала ще протягом 4,4 місяців, що призвело до виживання без прогресування захворювання (РЕ5), яке становило 9,2 місяців для цього пацієнта. Для інших трьох пацієнтів підтвердження були зроблені через 6 (один пацієнт) і 12 тижнів (два пацієнти), відповідно. Більш докладна інформація подана в таблиці 16.
Таблиця 16
Докладна оцінка РА5-вибірки для кожного пацієнта п.а. - дані поки відсутні; п.а. - не піддаються виявленню. "- цензурировання, оскільки подія не мала місце до листопада 2012 року або на даний момент точна дата невідома. Крайній строк спостереження після закінчення дослідження використовували в кожному випадку. Ж - пухлинний маркер нижче граничного значення. Тому не був включений у текст.
М паці. | К-сть пред, уч поз. Сер. в ВЕСІ5Т ) Пухлинний ЕВ | о5 снта інф. Тх начок Мах кптин входж. (зміна) маркер ігижні) | (місяці) 2002-05) 17 | 0 | 2 | з | 87 | па | 5О(па) (САТаБ-воові| 40 ї001-08| 11 4 | 2 | з | 83 / РО /|50с(095)|САТ9-935961 23 4001-12 Зр(нЯо)| па | 6 | 641 1013020| 9 / 5 | 4 | з | 68 / па |50(595)|збільшення| 18 1011-09, 5 / 0 | 3 | з | 67 | РО |50(с2595)|СА1252596| 10 1001-24| 8 / 2 | 4 | 2 | 50 | РО | 50(095 1006-03 РА (3495)|САТ25-37961 ЗИ 11 2003-15 11 | 0 | з | з | 80 | РО |РАСЗ3595) САТ25-3596| 22" | (З с/х | СА19-9-76 95 к 1005-34 ЗО(нНіоо)| СЕА-З59 | 11 2002-07, 5 | 0 | 1 1 2 | 50 | РО | РО(пла) | па 4001-09). 5 | 0 | 1 1 2 1 40 | РО |РО(4095) збільшення| 10 1005-13 РО(-6395)| збільшення| 10 4001011 5 | 2 | з | 2 | 60 | РО |РО(бо9)| па | 9
Таблиця 16
Докладна оцінка РА5-вибірки для кожного пацієнта п.а. - дані поки відсутні; п.а. - не піддаються виявленню. "- цензурировання, оскільки подія не мала місце до листопада 2012 року або на даний момент точна дата невідома. Крайній строк спостереження після закінчення дослідження використовували в кожному випадку. Ж - пухлинний маркер нижче граничного значення. Тому не був включений у текст. . К-сть | К-сть Статус
М паці- | К-сть Сер. - | РЕ5 Оо5 єнта інф. п уч. позі Мах кт при ВЕСІБТ Пухлинний Ітижнії | місяці х начок клітин входж. (зміна) маркер лоб4лої з | 1 | 4 | 2 | 83 | 5О |РО(495)|збільшення| 6 с/х ІСАТ5 3-40 90 сової 504 | 2 з 059) Ро Роса одвви Ю.О 4001-11)! 4 | 4 | з | з | 80 | па |РО(бос)|САТ5 3499 7 лої1-05Ї 5 | 1 | 2 | 2 | 58 | па |РО(-7295)| збільшення| 10 ло09-01Ї 4 | 1 | 1 | з | 63 | 5О (РО(я7195)| збільшення| 8 о СЕА-29 95 поле) в 2 | 13075) Ро Росовю дів зов 8 | З лот201|Ї з | 2 | 1 | 2 | 50 | па |РО(ні295)| збільшення| 7 лоо5-18| З | 3 | з | з | 60 | РО |РО(395)|збільшення| 5 200310! 5 | 0 | 4 | 2 | 60 | па |РО(я895)|збільшення| 10 слоті-20Ї 5 | 2 | 1 | з | 48 | па |РО(8295)| збільшення| 9 лоо3лоЇ 2 | 2 | 2 | з | 50 | па | Ро(шта)| па 006-055 | З | З | з | 60 | па |РО(я7395)| збільшення| 10" | 43
Млоо5-29| з | з | 2 | з | 75 | 50 |РО(я395)|збільшення| 7
Середнє виживання без прогресування захворювання для пацієнтів в Ра5-вибірці склала 10 тижнів (мінімум 4 тижня; максимум 40 тижнів). Через обмежену доступність подій медіана виживання без прогресування захворювання для пацієнтів із клінічною користю (РЕ-50), показана на Фігурі 9, має граничну величину. Пацієнти без клінічної користі (РО) мали медіану виживання без прогресування захворювання, яка складала 9 тижнів (мінімум 4 тижні; максимум 11 тижнів) (Фігура 9).
Відмінності були відсутні між пацієнтами із клінічною користю (РЕ або 5О як кращою відповіддю) або прогресуванням захворювання (РО як кращою відповіддю) відносно віку (середній вік 56 років проти 59 років), відсутності попереднього хіміотерапевтичного режиму (у середньому 1,9 проти 2,1), індексу Карновского (у середньому 89 95 проти 88 95). Тільки кількість метастатичних ділянок була меншою в групі пацієнтів, що відповіли на лікування, із середнім значенням 1,9 у порівнянні з 2,3 у групі пацієнтів, що не відповіли на лікування. Відмінність не є статистично значимою.
Інтенсивність (середня й максимальна) ІНС-фарбування була подібної між пацієнтами із клінічною користю й прогресуванням захворювання. Кількість пофарбованих клітин відрізнялася між обома групами. Максимальна кількість пофарбованих клітин і середня кількість пофарбованих клітин була вищою в пацієнтів із клінічною користю із середнім значенням 77 95 проти 67 9б і 71 95 проти 60 95, відповідно.
Відмінності також спостерігалися відносно локалізації метастаз. У пацієнтів із клінічною користю частота плеврального випота (25 9о проти 5 90), перитонеального карциноматоза (42 Фо проти 1195) і асцитів (4295 проти 1695) була вищою в порівнянні з пацієнтами із прогресуванням захворювання як кращою відповіддю. Присутність метастазів у печінці було значне нижчою (17 95 проти 58 95) у пацієнтів із клінічною користю.
Вибірка пацієнтів, що виконали вимоги протоколу (РР):
РР-популяція включала всіх пацієнтів, які завершили розділ лікування (до візиту 9) без якого-небудь істотного відхилення від протоколу.
З 31 пацієнта в ЕРА5З-вибірці два пацієнти мали істотне порушення протоколу (цільове пухлинне вогнище відсутнє) і дев'ять пацієнтів не завершили протокол дослідження до візиту 9 і,
Зо таким чином, одержали менше 5 необхідних інфузій ІМАВЗ362. РР-вибірка включає 20 пацієнтів.
Середня віку становила 60 років у діапазоні від 35 до 77 років. Пацієнти РР-вибірки мали середній індекс Карновского 90 90 (у діапазоні 70-100 95). Більшість (80 95) пацієнтів раніше одержували лікування у вигляді, щонайменше, одного хіміотерапевтичного режиму. Чотири (4) пацієнта не одержували раніше хіміотерапевтичного режиму лікування.
Таблиця 17
Докладний опис попередніх хіміотерапевтичних режимів лікування в РР-вибірці (п-20) 5Б-БШ/ Сполуки . . тАВ/ 7 еван | сете Ї тасн |ежеюци ететеоя | нрав
Середня числа попередніх хіміотерапевтичних режимів склала 2,0 (у діапазоні від О до 5).
Хіміотерапевтичні режими для гастроезофагеального рака в основному складаються з різних комбінацій похідного 5-Р, сполуки платини, таксанів, епірубіцину, іринотекану, трастузумабу для Негг/пеи-позитивних пацієнтів і інших експериментальних препаратів. У РР-вибірці 80 95 пацієнтів одержували, щонайменше, одноразово 5-РО або капецитабін і 75 95 одержували лікування сполукою платини, щонайменше, одноразово до включення в дослідження. П'ять (5, 25 95) пацієнтів одержували раніше терапію трастузумабом або іншими експериментальними агентами. Більш докладна інформація представлена в таблиці 17. П'ять (5, 25 95) пацієнтів одержували променеву терапію до початку дослідження.
Внаслідок пізньої стадії захворювання пацієнти мали медіану метастатичних ділянок, рівну 3,0 (в інтервалі від 1,0 до 4,0). Найбільш значимими були лімфатичні вузли (13 ріб, 65 Об); печінка (9 рів, 45 9б); асцити (6 рів, 30 9о) і легеня (5 рів, 25 б).
Загальна частота контролю захворювання склала 50 95. Чотири пацієнти мали підтверджену часткову відповідь і б стабілізацію захворювання. Першу повторну оцінку для цих пацієнтів проводили в період між 8 і 11 тижнями після першої інфузії, за винятком одного пацієнта, для якого першу повторну оцінку пухлини проводили через 6 тижнів, відповідно (таблиця 18).
Таблиця 18
Оцінка кращої відповіді відповідно до КЕСІ5Т, РР-вибірка (Стабілізаціязахворювання (ЗО). | -:(/ 6 7 Ї7777777777773077сСсС2СС
В 6 пацієнтів з 10 з контролем розвитку клінічного захворювання, щонайменше, один пухлинний маркер (СЕА; СА19-9; САТ25; СА15-3), який був підвищений на момент початку дослідження, знизився на 35-76 95 за період дослідження. У двох пацієнтів усі пухлинні маркери були нижче граничного значення й для одного пацієнта результати щодо пухлинного маркера були відсутні.
Примітно, що З пацієнта із прогресуванням захворювання як кращою відповіддю також мали
Зо зниження пухлинного маркера на 29-54 95 за період дослідження.
Часткові відповіді були досягнуті через 2,3 місяці лікування (два пацієнти), 6,5 місяців (один пацієнт) і 4,8 місяців (один пацієнт), відповідно. Для одного пацієнта була підтверджена часткова відповідь (РЕ), яка тривала ще протягом 4,4 місяців, що привело до РЕЗ 9,2 місяців для цього пацієнта. Для інших трьох пацієнтів підтвердження були зроблено через 6 (один пацієнт) і 12 тижнів (два пацієнти), відповідно. Більш докладну інформацію подано в таблиці 19.
Таблиця 19
Докладна оцінка РР-вибірки для кожного пацієнта п.а. - дані поки відсутні; п.а. - не піддаються виявленню. "- цензурування, оскільки подія не мала місце до листопада 2012 року або на даний момент точна дата невідома. Крайній строк спостереження після закінчення дослідження використовували в кожному випадку. Ж - пухлинний маркер нижче граничного значення. Тому не був включений у текст
Номер ксьІксть!Ї НЄ Істатує/ Краща відповідь : К-сть Сер. -| РЕ5 о5 паці- . попер.| мет. вход- ВЕСІ5Т Пухлинний . уоще інф. : Мах | к-сть : Ітижнії | (місяці єнта Тх діл. клітин ження (зміна) маркер ї001-08| 11 4 | 2 | з | 83 | РО | 50(5095) |САТ9-9-3596| 23 1013020| 9 / 5 | 4 | з | 68 | па | 50(595) |збільшення| 18 1011-09, 5 / 0 | з | з | 67 | РО | 50(2595) |САТ25-2595| 10 1001-24| 8 / 2 | 4 | 2 | 50 | РО | 50(:095 1006-03 РА (3496) САТ25-3795| ЗИ
СА15 3- 1007-09| 11 1 2 З 73 ЗО ЗО (п.а.) 42 90 23"
СА125-27 Фо? 2003-15 11 | 0 | з | з | 80 | РО | РА С3595) |САТ25-3595| 227 с/х | СА19-9-76 95 к о СЕА-35 95 « 4001-09). 5 | 0 | 1 2 | 40 | РО | РО(-4095 |збільшення| 70 1005-13 РО(16396) | збільшення| 10 4001011 5 | 2 | з | 2 | 60 | РО | РОСббОс) | па | 9 | щ о САТ5 3-40 95 1004-11 РО(к32 96) САТ 9-3296| 10 | 43 1011-05 РО(7296) | збільшення| 10 о СЕА-29 95 2003710) 5 | 0 | 4 | 2 | 60 | па. | РО(я895) |збільшення| 710 1011-20 РО(-8296) | збільшення| 9 1006-05| 5 | з | з | з | 60 | па. | РО(7395 і Вимірювання виконували саме раннє через 4 тижні й кожні 3-12 тижнів після цього протягом дослідження
Середнє виживання без прогресування захворювання для пацієнтів у РР-вибірці склала 18 тижнів (мінімум 9 тижнів; максимум 40 тижнів). Внаслідок обмеженої доступності подій медіана виживання без прогресування захворювання для пацієнтів із клінічною користю (РЕЖ), показана на Фігурі 10, має граничну величину. Пацієнти без клінічної користі (РО) мали медіану виживання без прогресування захворювання, складову 10 тижнів (мінімум 9 тижнів; максимум тижнів) (Фігура 10).
Відмінностей між пацієнтами із клінічною користю (РК або 50 як кращою відповіддю) або 10 прогресуванням захворювання (РО як кращою відповіддю) були відсутні відносно віку (середній вік 57 проти 62 років), що передують хіміотерапевтичних режимів (у середньому 2,1 проти 2,0), індексу Карновского (у середньому 88 проти 88 95). Тільки кількість метастатичних ділянок була вищою в пацієнта із клінічною користю із середньою кількістю 3,0 у порівнянні з 2,2 у пацієнта без клінічної користі. Відмінність не є статистично значимим.
Інтенсивність (середня й максимальна) ІНС-фарбування була подібної між пацієнтами із клінічною користю й прогресуванням захворювання. Кількість пофарбованих клітин відрізнялася між обома групами. Максимальна кількість пофарбованих клітин і середня кількість пофарбованих клітин була вищою в пацієнтів із клінічною користю з максимальним показником 76 95 проти 66 95 і середнім показником 70 95 проти 66 95, відповідно.
Відмінності також спостерігалися відносно локалізації метастазів. У пацієнтів із клінічною користю частота плеврального випота (3095 проти 10 95), перитонеального карциноматоза (4095 проти 095) і асцитів (40 95 проти 2095) були вище в порівнянні з пацієнтами із прогресуванням захворювання як кращою відповіддю. Присутність метастазів у печінці була значно нижчою (20 95 проти 70 9бо) у пацієнтів із клінічною користю.
На закінчення, статус пухлини (відповідно до КЕСІЗТ) через 2 тижні після 5-й інфузії
ІМАВЗ362 (У9) порівнювали зі статусом, визначеним на момент початку дослідження. Для 31 пацієнта (ЕА5) проводилося, щонайменше, одне стадіювання після початку дослідження. У дослідження були включені пацієнти із захворюванням на кінцевій стадії з медіаною попередніх хіміотерапій 2,0 і метастатичних ділянок 2,0.
Підтверджена часткова відповідь була встановлена в чотирьох пацієнтів, що привело до частоти загальної відповіді, що становить 13 95. У трьох з них на теперішній момент відповідь тривала, тому тривалість відповіді не може бути розрахована. Крім того, вісім пацієнтів мали стабілізацію захворювання, що привело до частоти загальної відповіді, що становить 39 95. На момент проведення аналізу виживання без прогресування захворювання для цих 12 пацієнтів із клінічною користю становила в межах від б до 40 тижнів. Медіана не може бути розрахована, оскільки подія не була записана для 7 із цих пацієнтів на теперішній момент. В 9 пацієнтів із клінічною користю, щонайменше, один пухлинний маркер був підвищений на момент початку дослідження й знизився на -35-76 905 в 6 з них одночасно. Зокрема 4 пацієнта із прогресуванням захворювання як кращою відповіддю також мали зниження на -29-54 95, щонайменше, одного з підвищених пухлинних маркерів за період дослідження. Загальна медіана виживання без прогресування захворювання склала 10 тижнів в інтервалі від 4 до «40 тижнів.
У пацієнтів із клінічною користю (4 РЕЖ 50-39 90) частота виникнення перитонеального карциноматоза, плеврального випота й асцитів була вищою, і частота виникнення метастазів у печінці була нижчою, ніж у пацієнтів без клінічної користі. З іншого боку, один пацієнт із підтвердженою частковою відповіддю мав часті метастази в печінці.
Виходячи з поточного набору даних можна припустити, що пацієнти із клінічною користю
Зо мали більш високе число клітин з ІНС-позитивним фарбуванням.
Крім того, додаткові дані, зібрані в обраних пацієнтів, показали, що компоненти сироватки крові пацієнтів і РВМС пацієнтів є повністю функціональними й активними відносно опосередкування основних механізмів дії ІМАВЗ362 СОС і АОС, відповідно.
На закінчення, спостерігається протипухлинна активність (часткова відповідь, стабілізація захворювання, зниження пухлинного маркера), і ІМАВЗ362 заслуговує подальшого дослідження. р. ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
Дане дослідження розроблене як фаза Па мультицентрового, нерандомізированного, з ескалацією багаторазових доз у різних пацієнтів, відкритого клінічного дослідження з використанням З когорт. Для даного клінічного дослідження відбиралися пацієнти, які були рефракторними до стандартного лікування або для яких схвалена терапія була відсутня.
Для цього проміжного звіту 34 пацієнта підлягали оцінці в аналізі на безпеку (АРТ -вибірка), з яких 4 було включено в когорту 1 (300 мг/м), 6 у когорту 2 (600 мг/м?) і 20 у когорту З (600 мг/м).
ІМАВ362, що вводиться за схемою багаторазового дозування, був безпечним і добре переносився пацієнтами з гастроезофагеальним раком, які раніше одержували інтенсивне лікування, при цьому нудота й блювота були найпоширенішими, пов'язаними із проведеним лікуванням, небажаними явищами. Більшість небажаних явищ були від легких до помірних.
Були тільки два пацієнти з алергійними реакціями, одна помірного ступеня, одна важкого.
Ступінь 4 і ступінь 5 небажаних явищ були відсутні (включаючи лабораторні параметри) на цій фазі Па дослідження й попередній фазі | дослідження. Те, що ІМАВЗ52 дотепер не викликав небажаних явищ 4 ступеня, є дивним, оскільки більшість зареєстрованих моноклональних антитіл асоційовані із небажаними явищами ступеню 4 і 5, які загрожують життю. Показання до застосування бевацизумабу для лікування метастатичного раку молочної залози було анульовано ЕВА у листопаді 2011 року після попереднього первинного схвалення в 2008 році.
Бевацизумаб не продовжував життя й викликав серйозний високий кров'яний тиск і крововилив з перфорацією стінки кишечнику й перфорацією носової перегородки. Цетуксимаб викликає подібні до вугрового висипання й інфузійні реакції 3-4 ступеня, анафілаксію й зупинку серця, необхідність антигістамінної профілактики дифенгідраміном перед лікуванням. Трастузумаб усе ще широко застосовується, хоча викликає симптоматичну серцеву дисфункцію в 2-7 90 пацієнтів, про що відомо протягом більше 10 років. бо Первинним критерієм для оцінки потенційної протипухлинної активності був статус пухлини відповідно до КЕСІ5Т. Були пацієнти в кількості 31 людини, які мали, щонайменше, одну таку оцінку після включення в дослідження й, таким чином, були включені в РАБ. Чотири РК і 8 50 в
З1 (ВА 1395, ОСА 39 95) пацієнта, який раніше пройшов інтенсивне лікування дуже добре узгоджуються з результатами відповідей, отриманими в інших дослідженнях фази ЇЇ з використанням затвердженої таргетної монотерапії як терапії вторинного захворювання або захворювання на пізній стадії.
Цетуксимаб, антагоніст ЕСЕК, досягав частоти об'єктивної відповіді (Кезропое Каїє, ЕК), що становить З 95 (з додатковими 7 95 50) на пізній стадії гастроезофагеального рака (СЕС) (більшість пацієнтів мали 2 або більше метастатичних ділянок і попередні терапії), визначеної через 8 тижнів на фазі ІЇ дослідження за участю тридцяти пацієнтів. У другому дослідженні за участю 55 пацієнтів на пізній стадії цетуксимаб привів до 595 КК і додатково 11 95 50, визначеним через 8 тижнів. Подібні показники частоти відповіді були досягнуті в ЕСЕК- позитивних рефракторних пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (тптСКс), для терапії якого пізніше був схвалений цетуксимаб.
Сунітиніб і ерлотиніб тестували для пацієнтів з гастроезофагеальним раком (СЕС) пізньої стадії в різних дослідженнях фази І за участю всього 150 пацієнтів. Частота контролю захворювання (ОСК) через 6-8 тижнів варіювала між 16 і 39 95, і частота об'єктивної відповіді перебувала в діапазоні від З до 7 95, відповідно.
Частота об'єктивних відповідей на фазі І для трастузумаба як додаткової терапії рака молочної залози склала 11 95 з додатковими 9 95 50 2 6 місяців. Для ерлонитібу у випадку раку легенів, який раніше піддавався лікуванню, відзначалася частота об'єктивної відповіді, яка складала 9 95. Сорафеніб досягав частоти об'єктивної відповіді (КК) від 2 95 до 1895 у двох дослідженнях фази ІІ у випадку раку нирки, і для темсиролимуса частота об'єктивної відповіді (КК) склала 795 при дослідженні раку нирки. Пізніше ці сполуки таргетної терапії були додатково розроблені в комбінації з хіміотерапією й стали зареєстрованими для цих застосувань.
ІМАВ362 є безпечним й ефективним антитіло. Як передбачалося виходячи із чудової тканинної специфічності цільової поверхневої молекули й зв'язування антитіла з високою точністю, експериментальний лікарський засіб гарно переноситься в порівнянні з іншими
Зо присутніми на ринку таргетними терапіями. Крім того, у декількох пацієнтів спостерігалися ознаки клінічної активності, яка співрозмірна або переважає результати фази Ії досліджень інших, уже присутніх на ринку таргетних терапій.
Приклад 5. Нудота/блювота, спричинена ІМАВЗб2
Спостерігалося, що ІМАВЗ362 викликає нудоту/лювоту аж до ступеня З МСІ-СТО.
Симптоматику можна описати в такий спосіб: (ї) не залежить від дози, (ії) гострий початок, в основному протягом перших хвилин інфузії, може тривати після завершення інфузії, (її) починається зі спазмів в епігастральній області, гіперсалівації, (м) блювота може починатися без попередніх проявів, (м) рідко виникає в пацієнтів з тотальною гастроктомією, (мі) реакція при першій інфузії є показником збільшення симптомів від циклу до циклу.
Той факт, що ці небажані реакції рідко виникають у пацієнтів, які були піддані тотальної гастректомії, дає підставу припускати, що механізм, який лежить в її основі є цільовим ефектом.
Блювота, викликана ІМАВЗ62, виникає частіше, ніж нудота та її виникнення часте відзначається без попередньої нудоти. Початок може бути як гострим, так і відтермінованим. Передбачається, що незначні кількості ІМАВЗ362 зв'язуються з обмежено доступним епітопом щільних контактів.
Це приводить до локального розриву щільних контактів і просочуванню шлункової кислоти в підслизистий шар. Реакції тканин і спазми, які виникають в результаті, ініціюють каскад нудоти/блювоти.
Таким чином, рекомендованими заходами протидії є ефективна протиблювотна профілактика й захист слизової оболонки шлунка.
Наприклад, пацієнти повинні одержувати протиблювотну профілактику до початку прийому препарату. Для профілактичних і лікувальних заходів рекомендована комбінація рецептора МК- 1 (наприклад, апрепітант/еменд) і блокатора 5-НТ З-рецептора (наприклад, ондансетрон/зофран), яка може бути розширена додатковими сполуками. Прийом протиблювотного препарату бажано здійснюють протягом, щонайменше, перших трьох днів кожного циклу. Може бути розглянуте профілактичне введення бутилсокополаміну/бускопану незадовго до кожної інфузії ІМАВЗ62.
Будь-який захід для захисту слизової оболонки може зменшити симптоми з боку шлунка.
Щодо цього можна застосовувати інгібітори протонного насоса й/або мізопростол, які можна вводити, наприклад, на дні 1-2 або З кожного циклу. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби бо (МЗАІЮ) застосовувати не слід, але застосування ацетамінофену допускається. Якщо ацетамінофен є не ефективним у керуванні болем, можна застосовувати М5ЗАЇІО, якщо для керування болем потрібно уникнути терапії опіоїдами. Пацієнти, які одержують М5ЗАЇІО, бажано одержують лікування інгібіторами протонного насоса й/або мізопростолом.
Таким чином, протиблювотну профілактику й захист слизової оболонки шлунка можна починати незадовго до інфузії ІМАВ362. Наприклад, можна вводити наступну комбінацію, при цьому внутрішньовенне введення є бажаним: " МК-1 КА: наприклад, апрепітант/еменд (150 мг ІМ) "- 5-НТЗ КА: наприклад, палоносетрон (0,25 мг ІМ), ондансетрон/зофран (8 мг ІМ), гранісетрон (З мг М) " бутилекополамін/бускопан " інгібітор протонного насоса: пантопразол/пантозол
Необов'язково, можна також уводити метоклопрамід/МеР, лоразепам і/або атропін.
ІМАВЗ362 є антитілом, в основі якого лежать імунологічні механізми дії, які можуть бути порушені імуносупресорними сполуками. Із цієї причини в протиблювотній профілактиці слід уникати застосування стероїдів і застосовувати їх тільки у випадку, якщо інші сполуки виявилися неефективними.
Крім того, необхідно уважно відноситися до застосування ІМАВ362. Наприклад, рекомендується ретельний контроль протягом перших 15-30 хв. За необхідності швидкість інфузії повинна бути знижена (наприклад, до 4 год. замість 2 год.) і повинні бути включені перерви в інфузії.
Прийом протиблювотних лікарських засобів, а також захист слизової оболонки шлунка можна продовжувати, наприклад, до З дня кожного циклу.
Claims (5)
1. Спосіб лікування ракового захворювання у пацієнта, уникаючи несприятливих явищ ступенів 4 і 5, який передбачає введення пацієнтові антитіла, яке має здатність зв'язуватися з СІ ОМ18.2, у дозі від 300 мг/м" до 1000 мг/м, у якому антитіло містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 17, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну Ко) послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що рівень у сироватці забезпечений у діапазоні від 40 мкг/мл до 700 мкг/мл.
3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що рівень у сироватці забезпечений протягом періоду, який складає щонайменше 7 днів.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що щонайменше 50 95 ракових клітин пацієнта є СІГОМ18.2-позитивними й/або щонайменше 40 95 ракових клітин пацієнта є позитивними щодо поверхневої експресії СІ ОМ18.2.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що антитіло вводять у вигляді одноразової дози або багаторазових доз.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що антитіло вводять у вигляді щонайменше 3 доз.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 5 або 6, який відрізняється тим, що дози антитіла вводять із інтервалами щонайменше 7 днів.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що додатково передбачає введення одного або декількох препаратів, вибраних із групи, яка складається із протиблювотних засобів, антиспазматичних засіб, парасимпатолітичних речовин і агентів, які захищають слизову оболонку шлунка.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що передбачає введення пацієнтові антагоніста рецептора нейрокініну 1 (МК), такого як апрепітант (наприклад, еменд), антагоніста рецептора 5-НТЗ, такого як ондансетрон (наприклад, зофран), гранісетрон (наприклад, кітрил, санкузо) або БО палоносетрон (наприклад, адокси), або комбінації двох або більше із них, антиспазматичного засобу, такого як бутилокополамін (наприклад, бускопан), та інгібітору протонного насоса, такого як пантопразол (наприклад, пантозол).
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що антитіло вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що внутрішньовенну інфузію проводять протягом періоду часу, який становить від 1 до 4 годин.
12. Спосіб визначення відповіді ракового пацієнта на лікування ракового захворювання, який передбачає введення антитіла, яке зв'язується з СІ ОМ18.2 у способі лікування за будь-яким з пп. 1-11, при цьому зазначений спосіб передбачає стадію визначення рівня в крові в пацієнта 60 одного або більше маркерів, який відрізняється тим, що один або більше маркерів вибрані із групи, яка складається із СА 125, СА 15-3, СА 19-9, СЕА, 1-2, І -15, 1/-6, ІЕМУу ії ТМЕа, ї це антитіло містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17, |і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що рівень визначається в крові, плазмі або сироватці.
14. Спосіб за п. 12 або 13, який відрізняється тим, що один або більше маркерів обрані із групи, яка складається із СА 125, СА 15-3, СА 19-9, СЕА, 1І-2, 1-15, ІЄМУу ї ТМЕа, ії зниження рівня щонайменше одного з маркерів після введення антитіла вказує на те, що пацієнт сприйнятливий до лікування або попередження ракового захворювання.
15. Спосіб за п. 12 або 13, який відрізняється тим, що маркер є 1І--6 і підвищення рівня маркера після введення антитіла вказує на те, що пацієнт відповідає на лікування або попередження ракового захворювання.
16. Спосіб визначення сприйнятливості ракового пацієнта на лікування ракового захворювання, який передбачає введення антитіла, яке зв'язується з СІ ОМ18.2, у способі лікування за будь- яким з пп. 1-11, при цьому зазначений спосіб передбачає стадію визначення процентного вмісту СІ ОМ18.2-позитивних ракових клітин, і в якому це антитіло містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 17, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24.
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що рівень, що становить щонайменше 50 95 СІ ОМ18.2-позитивних клітин, указує на те, що пацієнт сприйнятливий до лікування ракового захворювання.
18. Спосіб за п. 16 або 17, який відрізняється тим, що рівень, який становить щонайменше 50 до ракових клітин, які Є позитивними щодо поверхневої експресії СІ ОМ18.2, указує на те, що пацієнт сприйнятливий до лікування або попередження ракового захворювання.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що антитіло опосередковує знищення клітин за допомогою одного або декількох шляхів, вибраних з поміж лізису, опосередкованого комплемент-залежною цитотоксичністю (СОС), лізису, опосередкованого залежною від антитіла клітинною цитотоксичністю (АЮСС), індукції апоптозу й інгібування проліферації. Зо 20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, який відрізняється тим, що рак є гастроезофагеальним раком.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що рак є метастатичним рефракторним або рецидивуючим гастроезофагеальним раком пізньої стадії.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, який відрізняється тим, що раніше пацієнт одержував терапію щонайменше одним лікарським засобом, вибраним із групи, яка складається з аналогів піримідину, сполук платини, епірубіцину, доцетакселу й детоксифікуючих агентів для протипухлинного лікування.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, який відрізняється тим, що пацієнт має статус загального стану за ЕСОС від 0 до 1 і/або індекс Карновського від 70 до 100 95.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що пацієнтом є людина.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 1-24, який відрізняється тим, що СІ ОМ18.2 містить амінокислотну послідовність відповідно до 5ЕО ІЮ МО:1.
Середня концентрація в крові ІМАВЗб2 в залежності від введеної шляхом інфузії дози 5Ба о З р. ке т-ва ЕВ г М --- ко З оооскоютм, Як зво -
й і. зов І ,ч ! х Я З зво. Ж ші 1 чи:
51). т я 158 - 7 Шо з -е ! ро ! |; / | Шия м І --ч З їмо Ше / т- й ц и р поле ШИ -е й о» в -е НЕ а а В М нон Й а- «ий і соч ПИ Ной оон ооо нон еосінйс і ЛИШ - о з в 12 24 яв яв 388 зе 872 Години після закінчення інфузії Введена ян зму шко дм шнюжнноя 0 Зддумкім? доза песню 0 БЛАГ пеноогюгюю ням ОД МЕАЯ
Фіг. 1 і ІМАВЗО: 1593 100 Я 0.32 мкм і ро, | 3.16 мкглмл - 804 « ВО ШЕ бЗмкумп п | т | ! і г Фо Б в вО- ях ше 5 г | : ЕЕ ; х Е В В 5 903 « ве 404 и й шо шх | ж ше: ши і б б її щі ше: - 205 З | В І а Б 7 1 В Не ПА ВП НМ А БМ ВМС паціента 0203 о 0205 па03 па204 0505 здорових /пацієннів дні МБ- 3 | зані донори теля інфузії 7 1
169 126 Ж в ве ; - - - пацієнт 0204 ЕК У Фо контроль (МОЗ бе. : Ж Е- І жо оконтрольфоди 5 БО з пацієнт дод3 55 : що конеюльбаОЮ ВЕ : - 2 о ЗА «в о пацієнт дАоЗ мя В о контрольдооВ ФЕ - пацієнт 0201 Об» ; а нбнтрольОгОМ 555 ар а пацієнт 0205 рей - ь яонтропь(ОВО І тут е з 4. З 1 3 й в ід концентрації о концентрації ІМАВЗ62 (нг/мл). ІМАВЗО» (нг мл) 305 ру г ж 10 є З
ЕЕ . х що 58 а оф -тннн ве . ж З ІЗ 187 евМо РаМС здорових пацієнтів доновів «
ФІГ. 2 (продовження) тла МИ
І. ше ше ше ж ї З ще що а М З ши і ше ше ше ше що х ї КЕ Ж ше З З ще ще . З с | "Я З щХ Б що ПЕ ЖК С
Ф . ЕЕ В с ШЕ ши Гза З ЩЕ) щи во Я ща їх Б в | що Б шЕ щ. 5 а , -й : ЩЕ вон о си - «й. Що й Кі ні С кешу Ше ШЕУ Ша Шк з Ех я їх що З м сеурікит с кс с г, З «3 г т її се МАВБЗВ2 Кекимий м «5 ДИ 0202 0203 0403 0204 0205 пацієнт фен нс
ЩІ сироватка до інфузії після інфузн МАВ зо й Бі день - ИН сне 7 ана гі во 1. | КІ 14анів х і сх СГ 283 днів я : Ж ще ще щ їв: жк Н шк іх я Ж І Щі. т ЩЕ се о ЕЕ І Ше Зх рр кв Ко ШЕ: НІ ие І. ЕЕ ї | БОБ о : ж ШУ чаю пачюю шлю бабою ІМАДОбО мем) сс кі с Зевс ово ово - Фе і ; НЄ з 00 пе 202 0203 пацієнт З В Доза (міль
Фіг. 4 ря з а Б їв ве 1 о щі Еш ее
5 І. ОК ші з 4 КУ ! БА; МБ у : 5 Ба Б Б г КЕ Б й | Кік щі. п ше ГЕ І шщ. пи: ссесошщоест пишну ап маю вію АКЗда інки - е -е ж Се ж х рі К- ж « з 5 - х х Є іЯ ж х о мХТ вве дово сс сс МИВЗБа нео) нас ге 0403 2 0205 : пацієнт ї шин кад і с- п ВИ ОО Зоо БОЮ 1000 Дозвімум)
ФІГ. 4 (продовження)
С | » р-«0.0302 І "ре 0146 100-003 - її и Ф п дп | щі 60 а р сз З | ш зппокофтдромюних Ф - 5 ні о ї 5 40 я о о 253 о С МАВ: о свіжоприготований 24 подо 7 днів 4днів 28-40 днів вва після введення
ФІГ. 4 (продовження)
пюпя інфузії мАВЗБІ БИ ідень Ор днів 100 14 днів ГІ 28-32 днів - ВО Е ех о ЩЕ А г а Мк ке жо ВО кеша : ре Ж ї не З Ж Ш-Е ще Б Е | і 1 ШІ с І - ша Б Б ТЕ БИ Б 2 ЩЕ Б БО ар ІВ ГршІІ 5 04. 3 В. чі Ф 3 КЕ А ЕК БЕ 204 | ші щі ті я я І 1 ни В ЩЕ В ВН ші мі чі о ши шани З ЗОВ е Оооачоа зЗчФвечо ; п сс пить ком мкм о бок ач бо МАВЗВ |мкгмл «5 і г НС Р РОС Ре чання Й пон Шо очоннн 0201 0202 0203 пацієнт З 100 Не: Доза (мм х
Фіг. 5 1004 й ни у ше д. | в в и ваш с Б ЖК ге і Би Е БК я ВУ Б Я о в ЕЕ ЕВ М Б о вн ВО Ус В НО У Ей Наш ШЕ, КЕ. и ше її її б ши її шк ШІ з о95п9ме бе ст зов пра а мини и о ; я в СО я вюсдо іо юс ІМАВЗБО Гикома я «Б щі рим НО РОС РОС РО фен тн Є С Я Я ОЗ 0204 0205 пацієнт здо во 1000 Доза (мг/ю) з? ФІГ, 5 (продовження)
після інфузії мАВІЯ їдень 7 днів 14 днів 100 СОВА дна . к се, --6 Я З го ; у і М ї- ми ше |: 1 х ! Б. Кк ЕЕ Гн, КЕ т КК і. Кк щ ож в щЩт, БЕК
У . іш ри 11 ше ШІ ІІІ п іш аж УК А СКК ВК доні ннорнной Ви о ніж Фо шостою осот ю Фе шлак а бен шок со кох ІМАВЗВО | мотмлі жил я о о що о СУЯ Я с «і фен Дн нн 201 ПЕК, Ки 0203 пацієнт 3 їв І чо Дозвімимі
Фіг. 6 я 80471 рен не й ВВ -- сі ож Ше І : ООН х Е і Бе З хг і я ше я Б во ШО ше єї х ші її й ше ї ЕЕ Е: шт (ке ЕЕ ше ШЕ її ЕЕ щ ше з . Брі. ЕЕ . о ан В нн « шо ШЕ. ЕІ: яр пі ОК. З ч9Чачеа всем зав, ваая; вд ФбетФтею Фе іо ІМАВЗбО нелані я лишь - М КУ Шьжй -ЩК С МОУ С о о ух о г; гі ! і; не й гай В. -4 0403 0204 ЙООБ /0/опацієнт З ЕН їй Дозавімим
ФІГ. ЇЙ (продовження)
Щі день БУ У днів 1005 14 днів НЕ зх ча оп ло дні Т- гу Не і У І дк рн ї 28 че «вно Ж в В ОК « Б сх з ВО І. г жк ик че В є І щі ОБ Ж Гу ІВ У ем в и в ЕЕ. п. їжи її в : 5 БО ВОК Не Б ї65б ок та жу и ОКО К -д ї З Бе КУ КУ Е БЕ о , М Ж КО Б ан БЕЗЕ в і.
Ж МЕ ; Е ОБО КЗ ше І ОЗ ЕЕ НО КО Ф : ! косо ОБ Ши ї- ії з З ї ве БЖ ше зе На Ж ЖЕ З с « Зі Е з ї В ВСЯ Ж же КУ Як КЕ У Е Е ; ; не ЗЕ КО кова іш Бех КО ! ші ОБ їх ЕКЗ Фо ек ше о Як жк жк пак ик - що «ФВ ОЄЧ я 4 я ії а ос ст ог бака бот дм МИВЗВ? ном фун 4 РОС вас рес СЕ Ши ними дер тва вит х долі етоніют сокондележтжжжнж 01 0202 0203 паці З пацент кю й 10 Доза баггі ФІ й 1004 я З ! З ще я СОЯ : е Ко її «вм з чу о | ОО ую» : НИ МЕ - : М Б Б Ж С ХЕ щ Я зи ІВ З КОЖ К КЕ І З Б М БЕ ї БОЗННВ ШК х п М У Б ЗЕ БО Ж АЖ Ж ; М не оо | : КОЖ Ж поживи я З Я СА ЖЕ ЗК ща БЖ Ж ж де ОК п - дк і З ВО ЕВ : Я З в: ЕХ ще ГЕ; І о а Ї зах про : в ІН ж | З БЕ У Ве Мк КЕ І: | київ Б НЕ ЯКІ а НЕ р наши їх КОКО зо Ь Ж ЖЖ Ж З х щк ОК Ж : Же ее Я ачат зам отвю с шк щ Зв ес шпшашщ шва вовче я шт од шою ом МАН Імена, РЗО вл рщц мкгіма нин пан Шон их - 4 ЙО /о пацієнт ЗО вою НІ 1000 Дозафмтім) фі ІК Я (продовження)
що "МОЗ здо ї ЕЕ ї ! - : ; , - що ща ; - «га ЧИ; ОЗ | Ж зв. дн и и и СХ боетго в вФФ Час їдні Час (дні)
Фіг. 8 " Ерафік кривої виживання без прогресування захворювання (РЕ5), одержаний за методом Каплана-Менера 1900---- дев ' ші КАБ ! І во- ; Кн -й Клінічна користь е ! щі й «ех відсутність клінічної і 753 ен гук нягеті щ 6505 Я Е користі Ж у 5 і Ж | ; І З Б ї " ; і х с с- ! т : ооосооооодосееееесесессоенво 205 х і. ! го о 20 40 40 5 Ї тижні
Фіг. 9
Графік кривої виживання без прогресування захворювання (РЕ), одержаний за методом Каплана-Мейера 100 ! і --- Р ЩЕ м Гаю - 80 Й ! ян» Клінічна користь я і ; , щи шко ш і «-- відсутність кпінічної х ВО пт ен користі в : ; ! 404 ! | ! : Н | ! 204 ' . і і ЕЕ 10 20 ЗО 40 0 Ї тижні
Фіг. 10
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2013/000817 WO2014146672A1 (en) | 2013-03-18 | 2013-03-18 | Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
PCT/EP2014/000719 WO2014146778A1 (en) | 2013-03-18 | 2014-03-17 | Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA119036C2 true UA119036C2 (uk) | 2019-04-25 |
Family
ID=48182875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201510107A UA119036C2 (uk) | 2013-03-18 | 2014-03-17 | Терапія раку, яка включає антитіло проти клаудину 18.2 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10137195B2 (uk) |
JP (5) | JP6416197B2 (uk) |
KR (2) | KR20230015514A (uk) |
CN (1) | CN105189554B (uk) |
AU (4) | AU2014234684B2 (uk) |
BR (1) | BR112015023910B1 (uk) |
CA (1) | CA2899770A1 (uk) |
DK (1) | DK2976360T3 (uk) |
ES (1) | ES2765949T3 (uk) |
HK (1) | HK1219486A1 (uk) |
HU (1) | HUE048541T2 (uk) |
IL (3) | IL305017A (uk) |
MX (2) | MX2015013355A (uk) |
MY (1) | MY191040A (uk) |
PT (1) | PT2976360T (uk) |
RU (2) | RU2678700C2 (uk) |
SG (2) | SG10201707684WA (uk) |
UA (1) | UA119036C2 (uk) |
WO (2) | WO2014146672A1 (uk) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10254601A1 (de) * | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
DE102004024617A1 (de) | 2004-05-18 | 2005-12-29 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
JP6499079B2 (ja) | 2012-11-13 | 2019-04-10 | バイオエヌテック アーゲーBioNTech AG | クローディンを発現するガン疾患を処置するための剤 |
WO2014146672A1 (en) * | 2013-03-18 | 2014-09-25 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
WO2016165765A1 (en) * | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Methods and compositions for prediction of therapeutic efficacy of cancer treatments and cancer prognosis |
WO2016165762A1 (en) * | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Drug conjugates comprising antibodies against claudin 18.2 |
WO2016180468A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Claudin-18.2-specific immunoreceptors and t cell epitopes |
BR112019000327A8 (pt) | 2016-07-08 | 2022-10-18 | Carsgen Therapeutics Co Ltd | Anticorpo para anticlaudina 18a2 e uso do mesmo |
EP3762031A4 (en) * | 2018-03-08 | 2021-12-22 | Phanes Therapeutics, Inc. | ANTI-CLAUDINE ANTIBODIES 18.2 AND THEIR USES |
CN116178554A (zh) * | 2018-05-18 | 2023-05-30 | 礼新医药科技(上海)有限公司 | 抗密蛋白18.2抗体及其用途 |
EP3808376A4 (en) | 2018-06-17 | 2021-09-01 | L&L Biopharma Co., Ltd. | CLDN18.2 ANTIBODY, BISPECIFIC ANTIBODY, ADC AND CAR, AND APPLICATIONS THEREOF |
CN112513093A (zh) * | 2018-07-18 | 2021-03-16 | 奥美药业有限公司 | 一种新型抗体及其制备方法和应用 |
UY38326A (es) * | 2018-08-03 | 2020-01-31 | Amgen Inc | Constructos de anticuerpos para cldn18.2 y cd3 |
JP2021535744A (ja) * | 2018-08-27 | 2021-12-23 | ナンジン・サンホーム・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドNanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗クローディン18.2抗体及びその使用 |
JP2022511394A (ja) * | 2018-09-30 | 2022-01-31 | カファ セラピューティクス リミテッド | Cldn18の抗体及び化学療法薬の併用療法 |
KR20210100655A (ko) * | 2018-12-07 | 2021-08-17 | 제트엘아이피 홀딩 리미티드 | 항-클라우딘 항체 및 이의 용도 |
KR20210109520A (ko) * | 2018-12-28 | 2021-09-06 | 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 | 항체 및 이의 용도 |
CN109762067B (zh) * | 2019-01-17 | 2020-02-28 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 结合人Claudin 18.2的抗体及其用途 |
CN117264059A (zh) * | 2019-05-16 | 2023-12-22 | 启愈生物技术(上海)有限公司 | 抗cldn抗体及其药物组合物和检测方法 |
BR112021023024A2 (pt) * | 2019-05-16 | 2022-01-25 | Qilu Pharmaceutical Co Ltd | Anticorpo contra claudina 18a2 e uso do mesmo |
KR20220012262A (ko) * | 2019-05-24 | 2022-02-03 | 산유 바이오파마슈티컬스 씨오., 엘티디. | 신형 cldn18.2 결합분자 |
CN114127109B (zh) * | 2019-05-30 | 2022-06-21 | 山东博安生物技术股份有限公司 | 靶向Claudin18.2的抗体或嵌合抗原受体 |
MX2022000652A (es) * | 2019-07-17 | 2022-06-02 | Univ California | Anticuerpos contra claudina 18 y metodos de tratamiento del cancer. |
MX2021006428A (es) * | 2019-08-12 | 2021-11-17 | I Mab Biopharma Us Ltd | Anticuerpos anti-claudina 18.2 y anti-4-1bb biespecificos y su uso. |
WO2021032157A1 (en) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Limited | Novel anti-cldn18.2 antibodies |
CN114981303B (zh) * | 2019-09-13 | 2024-01-23 | 安徽俊义医疗管理咨询有限公司 | 人源化抗Claudin18.2(CLDN18.2)抗体 |
CN112707965A (zh) | 2019-09-30 | 2021-04-27 | 和铂医药(苏州)有限公司 | 靶向cldn18.2的抗体及其制备方法和应用 |
WO2021111003A1 (en) * | 2019-12-06 | 2021-06-10 | SOTIO a.s. | Humanized cldn18.2 antibodies |
WO2021239026A1 (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | 杭州邦顺制药有限公司 | 针对Claudin18.2的抗体及其用途 |
MX2022015966A (es) * | 2020-06-23 | 2023-04-03 | Antengene Biologics Ltd | Anticuerpos y metodos para tratar enfermedades asociadas a claudina. |
CN111777681B (zh) * | 2020-07-06 | 2022-10-11 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种结合紧密连接蛋白-18.2的抗体及其用途 |
CN113929780A (zh) * | 2020-07-13 | 2022-01-14 | 北京凯因科技股份有限公司 | 一种结合密蛋白的用于治疗癌症的人源化抗体 |
WO2022060901A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Amgen Inc. | Methods for administering therapeutic doses of bispecific t-cell engaging molecules for the treatment of cancer |
WO2022100590A1 (zh) * | 2020-11-10 | 2022-05-19 | 齐鲁制药有限公司 | 针对密蛋白18a2的adcc增强型人源化抗体及其应用 |
CN114805571B (zh) * | 2021-01-28 | 2023-08-25 | 广西鹭港生物医药科技有限公司 | 抗cldn18.2抗体及其应用 |
WO2023288267A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | 2Seventy Bio, Inc. | Engineered t cell receptors fused to binding domains from antibodies |
AU2022326063A1 (en) | 2021-08-09 | 2024-03-14 | Harbour Biomed (Shanghai) Co., Ltd | Cldn18.2-targeting antibody, bispecific antibody and use thereof |
WO2023196997A2 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | 2Seventy Bio, Inc. | Multipartite receptor and signaling complexes |
CN117229398A (zh) * | 2022-06-15 | 2023-12-15 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗cldn18.2抗体、其药物组合物及用途 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
WO2001054708A1 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | 22 human secreted proteins |
EP1144629A3 (en) | 1998-09-01 | 2001-11-28 | Genentech, Inc. | Further pro polypeptides and sequences thereof |
CA2339043A1 (en) | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Genentech, Inc. | Further pro polypeptides and sequences thereof |
JP2002524103A (ja) | 1998-09-16 | 2002-08-06 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | 胃ポリペプチドzsig28 |
AU766279B2 (en) | 1998-10-06 | 2003-10-16 | Curagen Corporation | Novel secreted proteins and polynucleotides encoding them |
CA2383592A1 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Curagen Corporation | 2384891 acids including open reading frames encoding polypeptides; orfx |
AU2883700A (en) | 1999-06-23 | 2001-01-09 | Genentech Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
JP3951035B2 (ja) | 1999-09-01 | 2007-08-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 分泌及び膜貫通ポリペプチドとそれをコードしている核酸 |
US6380362B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-04-30 | Genesis Research & Development Corporation Ltd. | Polynucleotides, polypeptides expressed by the polynucleotides and methods for their use |
EP1259531A2 (en) | 2000-01-31 | 2002-11-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
CA2392428A1 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
WO2001055326A2 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
AU6802801A (en) | 2000-03-01 | 2001-09-24 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6436703B1 (en) | 2000-03-31 | 2002-08-20 | Hyseq, Inc. | Nucleic acids and polypeptides |
AU2001260847A1 (en) | 2000-05-24 | 2001-12-03 | Genesis Research And Development Corporation Limited | Compositions isolated from skin cells and methods for their use |
ATE363531T1 (de) | 2000-08-15 | 2007-06-15 | Immunex Corp | Claudin polypeptide |
EP1328635A2 (en) | 2000-08-28 | 2003-07-23 | Diadexus, Inc. | Compositions and methods relating to lung specific genes |
MXPA03002049A (es) | 2000-09-08 | 2003-07-24 | Schering Corp | Genes de mamiferos: reactivos y metodos relacionados. |
CA2430013C (en) | 2000-11-30 | 2011-11-22 | Medarex, Inc. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
CA2502552C (en) | 2002-10-17 | 2019-02-12 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
DE10254601A1 (de) | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
US20050181375A1 (en) | 2003-01-10 | 2005-08-18 | Natasha Aziz | Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer |
DE102004024617A1 (de) | 2004-05-18 | 2005-12-29 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
DE102004042822A1 (de) | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Technische Universität Dresden | Verbindungen und Methoden zur Behandlung, Diagnose und Prognose bei Pankreaserkrankungen |
EP1929003A4 (en) | 2005-08-31 | 2009-04-29 | Cell Signaling Technology Inc | REAGENTS FOR DETECTION OF PROTEIN PHOSPORYLATION IN CARCINOMA SIGNALING PATHWAYS |
DK2402758T3 (da) | 2005-09-19 | 2014-11-03 | Janssen Diagnostics Llc | Fremgangsmåder og anvendelser til identificering af oprindelsen af et karcinom med ukendt primær oprindelse |
EP1790664A1 (en) * | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer |
AU2007213920B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-08-29 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Treatment of metastatic breast cancer |
WO2008013948A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Cell Signaling Technology, Inc. | Tyrosine phosphorylation sites |
CA2677118A1 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Veridex, Llc | Methods and materials for identifying the origin of a carcinoma of unknown primary origin |
EP1970384A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-17 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies for treatment of cancer |
EP2145902A3 (en) | 2007-04-19 | 2010-09-29 | Peter Hornbeck | Tyrosine phosphorylation sites and antibodies specific for them |
EP1997832A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-03 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against Claudin-18 for treatment of cancer |
JPWO2008152822A1 (ja) | 2007-06-15 | 2010-08-26 | 株式会社メディネット | 医薬 |
EP2036987A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-18 | Siemens Healthcare Diagnostics GmbH | Molecular markers for tumor cell content in tissue samples |
WO2010141093A2 (en) | 2009-06-04 | 2010-12-09 | The University Of Maryland, Baltimore | Co-signaling methods for treating cancers |
WO2013167153A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Antibodies useful in cancer diagnosis |
WO2013174404A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
WO2013174403A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
WO2014127785A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
WO2014146672A1 (en) * | 2013-03-18 | 2014-09-25 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
-
2013
- 2013-03-18 WO PCT/EP2013/000817 patent/WO2014146672A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-03-17 IL IL305017A patent/IL305017A/en unknown
- 2014-03-17 CN CN201480013032.3A patent/CN105189554B/zh active Active
- 2014-03-17 RU RU2015144666A patent/RU2678700C2/ru active
- 2014-03-17 MX MX2015013355A patent/MX2015013355A/es active IP Right Grant
- 2014-03-17 KR KR1020237001955A patent/KR20230015514A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-17 SG SG10201707684WA patent/SG10201707684WA/en unknown
- 2014-03-17 HU HUE14714586A patent/HUE048541T2/hu unknown
- 2014-03-17 BR BR112015023910A patent/BR112015023910B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-17 MY MYPI2015002398A patent/MY191040A/en unknown
- 2014-03-17 CA CA2899770A patent/CA2899770A1/en active Pending
- 2014-03-17 AU AU2014234684A patent/AU2014234684B2/en active Active
- 2014-03-17 US US14/777,231 patent/US10137195B2/en active Active
- 2014-03-17 ES ES14714586T patent/ES2765949T3/es active Active
- 2014-03-17 WO PCT/EP2014/000719 patent/WO2014146778A1/en active Application Filing
- 2014-03-17 RU RU2019101923A patent/RU2019101923A/ru unknown
- 2014-03-17 PT PT147145866T patent/PT2976360T/pt unknown
- 2014-03-17 JP JP2016503569A patent/JP6416197B2/ja active Active
- 2014-03-17 IL IL299004A patent/IL299004B2/en unknown
- 2014-03-17 SG SG11201507764QA patent/SG11201507764QA/en unknown
- 2014-03-17 KR KR1020157025855A patent/KR102490997B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-17 DK DK14714586.6T patent/DK2976360T3/da active
- 2014-03-17 UA UAA201510107A patent/UA119036C2/uk unknown
-
2015
- 2015-07-21 IL IL240060A patent/IL240060B2/en unknown
- 2015-09-18 MX MX2020003719A patent/MX2020003719A/es unknown
-
2016
- 2016-06-24 HK HK16107385.0A patent/HK1219486A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-13 JP JP2018112553A patent/JP7018361B2/ja active Active
- 2018-10-11 US US16/158,187 patent/US11395852B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-05 AU AU2019201513A patent/AU2019201513B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-03 JP JP2020096842A patent/JP7166310B2/ja active Active
- 2020-07-27 AU AU2020210165A patent/AU2020210165B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-04 US US17/653,638 patent/US20220184209A1/en active Pending
- 2022-07-07 JP JP2022109564A patent/JP2022133424A/ja active Pending
- 2022-10-07 AU AU2022246477A patent/AU2022246477A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-08 JP JP2024017596A patent/JP2024056803A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220184209A1 (en) | Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer | |
US11826402B2 (en) | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma | |
AU2018201391B2 (en) | Combination therapy involving antibodies against Claudin 18.2 for treatment of cancer | |
EP2976360B1 (en) | Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer | |
EP2958945A1 (en) | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer | |
NZ710648B2 (en) | Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |