KR20210072027A

KR20210072027A - Cldn18의 항체 및 화학요법 약물의 병용 요법

Info

Publication number: KR20210072027A
Application number: KR1020217013109A
Authority: KR
Inventors: 종하이 리; 후아마오 왕
Original assignee: 카파 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2018-09-30
Filing date: 2019-09-29
Publication date: 2021-06-16
Also published as: US20220033491A1; EP3858384A1; WO2020063988A1; CN112888458A; EP3858384A4; JP2022511394A

Abstract

본 발명은 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 필요로 하는 대상에게 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체 및 화학요법 약물을 투여하고, 상기 화학요법 약물은 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물; 또는, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 탁산계 약물이다. CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합을 제공한다. 본 발명의 치료 방법 및 키트 조합은 선행기술에 비해, 그 종양 억제율은 크게 증가되고, 더 우수한 항 종양 효과가 있다. 이 밖에 화학요법 약물의 사용을 감소할 수도 있어, 투약의 안전성 및 환자의 관용성을 향상시킨다.

Description

CLDN18의 항체 및 화학요법 약물의 병용 요법

본 발명은 출원일자가 2018년 9월 30일이고, 출원번호가 201811159863.8이며, 발명의 명칭이 "CLDN18.2의 항체 및 화학요법 약물의 병용 요법" 및 출원일자가 2018년 10월 19일이고, 출원번호가 201811224605.3이며, 발명의 명칭이 "CLDN18의 항체 및 화학요법 약물의 병용 요법"인 중국 특허 출원의 우선권을 주장한다. 상기 이전 출원의 내용은 참조로 본문에 인용된다.

본 발명은 생명 의학 분야에 속하고, 구체적으로 CLDN18의 항체 및 화학요법 약물의 병용 요법에 관한 것이다.

위암은 전 세계적으로 높은 발병률을 보이는 암 중의 하나로, 세계보건기구(WHO)의 암 통제 프로젝트 통계 데이터에 따르면, 매년 전 세계적으로 암으로 사망하는 환자는 700만 명이나 되며, 그중 위암으로 사망하는 환자가 70만 명이다.

독일 생명 공학 회사 Ganymed는 EOX(에피루비신, 옥살리플라틴 및 카페시타빈)의 화학요법 약물 조합 및 Claudin18.2를 표적으로 하는 항체를 병용하여 위암을 치료하는 것을 보고하였고, EP2852408B는 EOF(에피루비신, 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴)의 화학요법 약물 조합 및 세포 연접 클라우딘(Claudin 또는 CLDN) 18.2를 표적으로 하는 항체를 병용하여 마우스 체내의 위암을 치료하는 것을 보고하였다.

그러나 일반적으로 화학요법 약물은 세포독성이 상대적으로 크고, 환자의 관용성이 약하므로, 다양한 화학요법 약물을 사용하면 임상 적용 위험이 매우 크다.

본 발명의 목적은 CLD18A의 발현과 관련된 질환을 효과적으로 치료하는 CLDN18의 항체 및 화학요법 약물의 병용 요법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제1 양태에 따르면, 필요로 하는 대상에게 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물을 투여하거나; 또는 필요로 하는 대상에게 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 탁산계 약물계 약물을 투여하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법을 제공한다.

구체적인 실시형태에서, 필요로 하는 대상에게 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물, 및 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물을 투여하거나; 또는 필요로 하는 대상에게 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물, 및 탁산계 약물을 투여한다.

구체적인 실시형태에서, 상기 5-플루오로우라실의 전구약물은 카페시타빈이다.

구체적인 실시형태에서, 상기 CLDN18은 CLDN18.2이다.

구체적인 실시형태에서, 상기 항체는 CLDN18.2를 특이적으로 인식하고, CLDN18.1을 인식하지 않는다.

구체적인 실시형태에서, CLDN18의 항체, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여 시간은 선후 순서가 없다.

구체적인 실시형태에서, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴, CLDN18의 항체를 같은 날에 투여한다.

구체적인 실시형태에서, 상기 CLDN18의 항체의 투여량은 500 ~ 1200 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 500 ~ 1000 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 500 ~ 900 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 600 ~ 800 mg/m²/회이다.

구체적인 실시형태에서, 상기 CLDN18의 항체의 투여량은 20 ~ 300 mg/kg/회이다. 일 바람직한 예에서, 20 ~ 100 mg/kg/회이다. 일 바람직한 예에서, 20 ~ 50 mg/kg/회이다.

구체적인 실시형태에서, 상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 300 ~ 900 mg/m²/회이다.

구체적인 일 실시형태에서, 5-플루오로우라실을 투여하는 투여량은 300 ~ 800 mg/m²/회이다.

구체적인 일 실시형태에서, 카페시타빈을 투여하는 투여량은 600 ~ 700 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 625 mg/m²/회이다.

구체적인 실시형태에서, 상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 50 ~ 70 mg/kg/회이다. 일 바람직한 예에서, 5-플루오로우라실을 투여하는 투여량은 50 ~ 70 mg/kg/회이다. 더 바람직한 예에서, 5-플루오로우라실의 투여량은 50 ~ 60 mg/kg/회이다.

구체적인 실시형태에서, 상기 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 50 ~ 300 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 옥살리플라틴을 100 ~ 200 mg/m²/회로 투여한다. 더 바람직한 예에서, 옥살리플라틴을 130 mg/m²/회로 투여한다.

구체적인 실시형태에서, 상기 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 1 ~ 10 mg/kg/회이다. 일 바람직한 예에서, 옥살리플라틴을 1 ~ 5 mg/kg/회로 투여한다.

구체적인 실시형태에서, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는 인간화 항체 또는 키메라 항체이다.

구체적인 실시형태에서, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,

SEQ ID NO:16의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:17, 40, 또는 41의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:18의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:20의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,

SEQ ID NO:34의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:35 또는 42의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:36의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:38의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:39의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,

SEQ ID NO:22의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:23의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:24의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:25의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:26의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:27의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,

SEQ ID NO:28의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:29의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:30의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:31의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:32의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:33의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,

SEQ ID NO:43의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:44의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:45의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:46의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:47의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:48의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,

SEQ ID NO:49의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:50의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:51의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:52의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:53의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:54의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3을 포함한다.

SEQ ID NO:16의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:17 또는 41의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:18의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:20의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,

SEQ ID NO:34의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:35 또는 42의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:36의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:38의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:39의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는

SEQ ID NO:43의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:44의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:45의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:46의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:47의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:48의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3을 포함한다.

SEQ ID NO: 2, 9, 또는 10의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,

SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,

SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,

SEQ ID NO: 14 또는 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,

SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,

SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,

SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,

SEQ ID NO:57의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:58의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함하거나; 또는,

구체적인 실시예에서, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,

SEQ ID NO: 2 또는 10의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,

SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일 바람직한 예에서, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,

SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

SEQ ID NO: 59로 표시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO:60으로 표시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 가지는 항체 (a); 또는,

SEQ ID NO:64로 표시되는 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 63으로 표시되는 경쇄 아미노산 서열을 가지는 항체 (b)로부터 선택된다.

구체적인 실시형태에서, 상기 CLDN18-양성 종양은 위암, 췌장암, 식도암, 폐암을 포함한다.

구체적인 실시형태에서, 상기 탁산계 약물은 파클리탁셀, 알부민 결합 파클리탁셀, 도세탁셀로부터 선택되고; 바람직하게, 알부민 결합 파클리탁셀이다.

본 발명의 제2 양태에 따르면, CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합을 제공하며, 상기 키트 조합은 키트 A 및 키트 B를 포함하고, 상기 키트 A는 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체를 포함하며, 상기 키트 B는 화학요법 약물을 포함하고, 상기 화학요법 약물은 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물; 또는, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 탁산계 약물이다.

구체적인 실시형태에서, 필요로 하는 대상에게 상기 키트 A, 키트 B를 투여하고, 여기서 키트 B는 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물, 및 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물을 포함하거나; 또는 필요로 하는 대상에게 키트 A, 키트 B를 투여하며, 여기서 키트 B는 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물, 및 탁산계 약물을 포함한다.

구체적인 실시형태에서, 상기 CLDN18은 CLDN18.2이다.

구체적인 실시형태에서, 키트 A와 키트 B의 투여 시간은 선후 순서가 없다.

구체적인 실시형태에서, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴을 함유하는 키트 B, 및 CLDN18의 항체를 함유하는 키트 A를 같은 날에 투여한다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 A에서, 상기 CLDN18의 항체의 투여량은 500 ~ 1200 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 500 ~ 1000 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 500 ~ 900 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 600 ~ 800 mg/m²/회이다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 A에서, 상기 CLDN18의 항체의 투여량은 20 ~ 300 mg/kg/회이다. 일 바람직한 예에서, 20 ~ 100 mg/kg/회이다. 일 바람직한 예에서, 20 ~ 50 mg/kg/회이다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 B에서, 상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 300 ~ 900 mg/m²/회이다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 B에서, 상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 50 ~ 70 mg/kg/회이다. 일 바람직한 예에서, 5-플루오로우라실을 투여하는 투여량은 50 ~ 70 mg/kg/회이다. 더 바람직한 예에서, 5-플루오로우라실의 투여량은 50 ~ 60 mg/kg/회이다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 B에서, 상기 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 50 ~ 300 mg/m²/회이다. 일 바람직한 예에서, 옥살리플라틴을 100 ~ 200 mg/m²/회로 투여한다. 더 바람직한 예에서, 옥살리플라틴을 130 mg/m²/회로 투여한다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 B에서, 상기 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 1 ~ 10 mg/kg/회이다. 일 바람직한 예에서, 옥살리플라틴을 1 ~ 5 mg/kg/회로 투여한다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 A에서, CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는 인간화 항체 또는 키메라 항체이다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 A에서, CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,

SEQ ID NO:16의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:17, 40, 또는 41의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:18의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:20의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는

SEQ ID NO:22의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:23의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:24의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:25의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:26의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:27의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는

SEQ ID NO:28의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:29의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:30의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:31의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:32의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:33의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는

SEQ ID NO:43의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:44의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:45의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:46의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:47의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:48의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는

구체적인 실시형태에서, 상기 키트 A에서, CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,

SEQ ID NO:16의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:17 또는 41의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:18의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:20의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는

SEQ ID NO:34의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:35 또는 42의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:36의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:38의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:39의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3을 포함한다.

구체적인 실시형태의 상기 키트 A에서, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,

SEQ ID NO: 2, 9, 또는 10의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

SEQ ID NO: 14 또는 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

SEQ ID NO:57의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:58의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함하거나; 또는

구체적인 실시예의 상기 키트 A에서, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,

SEQ ID NO: 2 또는 10의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는

일 바람직한 실시예의 상기 키트 A에서, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,

구체적인 실시형태의 상기 키트 B에서, 상기 탁산계 약물은 파클리탁셀, 알부민 결합 파클리탁셀, 도세탁셀로부터 선택되고; 바람직하게, 알부민 결합 파클리탁셀이다.

본 발명의 제3 양태에 따르면, CLDN18-양성 종양을 치료하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 약학 조성물은 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체 및 화학요법 약물을 포함하고, 상기 화학요법 약물은 전술한 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물; 또는, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 탁산계 약물이며; 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는 전술한 항체이다.

본 발명의 제4 양태에 따르면, CLDN18-양성 종양을 치료하는 약물의 제조에서의 전술한 키트 조합 또는 전술한 약학 조성물의 응용을 제공한다.

본 발명의 제5 양태에 따르면, CLDN18-양성 종양을 치료하기 위한 상기 키트 조합 또는 약학 조성물을 제공한다.

도 1은 상이한 치료 방안으로 치료한 후의 인간 위암 PDX-GA0006 모델의 BALB/c 누드마우스의 종양 부피 통계 그래프이다.
도 2는 상이한 치료 방안으로 치료한 후의 인간 위암 PDX-GA0006 모델의 BALB/c 누드마우스의 체중 통계 그래프이다.
도 3은 상이한 치료 방안으로 치료한 후의 인간 위암 PDX-GA0006 모델의 BALB/c 누드마우스의 종양 사진이다.
도 4는 상이한 치료 방안으로 치료한 후의 인간 위암 PDX-GA0006 모델의 BALB/c 누드마우스의 종양 무게 통계 그래프이며, 주: 용매 그룹과 비교하면, *는 P≤0.05를 나타내고, **는 P≤0.01을 나타내며, ***는 P≤0.001을 나타낸다.
도 5는 상이한 사용량의 항체가 항 종양 효과에 대한 영향이다.
도 6은 상이한 사용량의 항체가 마우스 체중에 대한 영향이다.

본 발명자들은 심층 연구 및 반복 실험을 통해, CLDN18.2를 표적으로 하는 항체, 5-플루오로우라실, 및 옥살리플라틴으로 종양, 즉 클라우딘18A2를 발현하는 종양, 특히 위암, 췌장암, 식도암, 폐암을 병용 치료하는 방법을 획득하였다.

본 발명에 따른 항체는 클라우딘18A2(CLDN18A2)에 존재하는 에피토프와 특이적으로 결합하는 항체이고, 폴리클로날 항체 및 단클론 항체를 포함하며, 단클론 항체가 바람직하다. 본 발명에 포함되는 단클론 항체는 IgA, IgG1-4, IgE, IgM 및 IgD 항체를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항체는 IgG1 항체이다. 이 밖에, 다른 일부 선택 가능한 실시형태에서, 상기 항체는 IgG3κ 또는 IgG3λ 아이소타입과 같은 IgG3 항체일 수 있고; IgG4κ 또는 IgG4λ 아이소타입과 같은 IgG4 항체일 수 있으며; IgA1 또는 IgA2 항체 또는 IgM 항체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 CLD18A2 항체 투여량은 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300/kg/회이고; 매주 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 투여하며; 1주일간 주사하거나, 또는 연속적으로 2, 3, 4, 5 또는 6주간 주사한다. 일부 실시형태에서, 상기 CLD18A2 항체 투여량은 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200 mg/m²/회이고; 매주 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여하며; 1주일간 주사하거나, 또는 연속적으로 2, 3, 4, 5 또는 6주간 주사한다.

본 발명을 더 용이하게 이해할 수 있도록, 이하 일부 용어를 정의한다.

용어 "CLDN18.2"는 아이소타입, 포유동물(예를 들어 인간)의 CLDN18.2, 인간 CLDN18.2의 번역 후 변형된 변이체, 아이소타입 및 동원체 및 적어도 하나의 CLDN18.2의 공통 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. CLDN18.2(예를 들어 인간 CLDN18.2)의 아미노산 서열은 NCBI 데이터베이스에 표시된 바와 같이 본 분야에 공지되었다. 본문에서 용어 "CLDN18A2", "CLDN18.2" 및 "세포 연접 클라우딘18.2"는 서로 대체하여 사용할 수 있고, 용어 "CLDN18A1", "CLDN18.1" 및 "세포 연접 클라우딘18.1"은 서로 대체하여 사용할 수 있다.

본문에서 용어 "옥살리플라틴”은 화합물 [(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민](옥살산(2-)-O,O')백금을 가리킨다. 일부 실시형태에서, 상기 옥살리플라틴을 매번 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 mg/kg/회 주사하고, 매주 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 주사하며, 1주일간 주사하거나, 또는 연속적으로 2, 3, 4, 5 또는 6주간 주사한다. 일부 실시형태에서, 상기 옥살리플라틴을 매번 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300 mg/m²/회 주사하고, 매주 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 주사하며, 1주일간 주사하거나, 또는 연속적으로 2, 3, 4, 5 또는 6주간 주사한다.

본문에서 용어 "5-플루오로우라실”은 화합물 5-플루오로-1H-피리미딘-2,4-디온을 가리킨다. 일부 실시형태에서,상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물 투여량은 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 mg/kg/회이고, 매주 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 투여하며, 1주일간 주사하거나, 또는 연속적으로 2, 3, 4, 5 또는 6주간 주사한다. 일부 실시형태에서,상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물 투여량은 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900 mg/m²/회이고, 매주 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 투여하며, 1주일간 주사하거나, 또는 연속적으로 2, 3, 4, 5 또는 6주간 주사한다. 일부 실시형태에서,상기 5-플루오로우라실의 전구약물은 카페시타빈이다. 일부 실시형태에서,상기 카페시타빈 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물 투여량은 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700 mg/m²/회이고, 매주 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 투여하며, 1주일간 주사하거나, 또는 연속적으로 2, 3, 4, 5 또는 6주간 주사한다.

본문에서 용어 "에피루비신”은 화합물 10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-

-L-알파-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리히드록시-8-(히드록시아세틸)-메톡시-(8S-CIS)-테트라센-5,12-디온을 가리킨다.

용어 "항체”는 이황화 결합에 의해 연결되는 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 당단백질을 가리킨다. 용어 "항체”는 예를 들어 원핵 세포에서 발현되는 항체, 비글리코실화 항체 및 항원과 결합하는 항체 단편 및 아래에서 설명되는 유도체 등 항체 (특히 본문에 기재된 항체)의 모든 재조합 형식을 더 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본문에서 VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본문에서 VL로 약칭) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. VH 및 VL은 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명되는 초가변 영역으로 더 세분화될 수 있고, 프레임워크 영역(FR)으로 명명되는 보다 보존적인 영역에 배치될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성되며, 이들은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단까지 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 순서로 배열된다. 중쇄와 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포들(예컨대 이펙터 세포) 및 클래시컬 보체계의 제1 성분(Clq)을 포함하는 숙주의 조직 또는 인자들에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.

본문에서 사용되는 용어 "단클론 항체"는 단일 분자로 이루어진 항체 분자 제조물을 가리킨다. 단클론 항체는 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 일 실시형태에서, 단클론 항체는 하이브리도마에 의해 생성되고, 상기 하이브리도마는 불사화 세포에 융합되는 비인간 동물(예를 들어 마우스)로부터 얻어지는 B 세포를 포함한다.

본문에 기재된 항체는 재조합 항체일 수 있고, 상기 "재조합 항체”는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 모든 항체, 예를 들어 면역글로불린 유전자가 트랜스제닉 또는 트랜스염색체인 동물(예를 들어 마우스) 또는 이들에 의해 제조되는 하이브리도마로부터 분리된 항체 (a), 항체를 발현하기 위해 형질전환된 숙주 세포(예를 들어 트랜스팩토마(transfectoma))로부터 분리된 항체 (b), 재조합된 조합 항체 라이브러리로부터 분리된 항체 (c), 및 면역글로불린 유전자 서열을 DNA 서열로 스플라이싱하는 것과 관련된 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 항체 (d)를 포함한다.

본문에서 용어 "인간화 항체"는 그중에서 다른 포유동물 종(예를 들어 마우스)의 계통으로부터 유래된 CDR 서열이 인간의 드라프트 배열(draft sequence)에 이식된 것을 가리킨다. 인간의 드라프트 배열 및 다른 포유동물 종의 계통으로부터 유래된 CDR 서열에서도 추가적으로 프레임 워크 영역(framework region) 변형이 이루어질 수 있다.

본문에서 용어 "키메라 항체"는 가변 영역 서열이 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역 서열이 다른 종으로부터 유래되는 항체, 예를 들어 가변 영역 서열이 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역 서열이 인간 항체로부터 유래되는 항체를 가리킨다..

본문에서 용어 "Fab" 또는 "Fab 영역"은 VH, CH1, VL 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. Fab는 분리된 해당 영역, 또는 전장(full-length) 항체 또는 항체 단편 환경에 위치한 해당 영역을 가리킬 수 있다. 본문에서 용어 "Fc" 또는 "Fc 영역”은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 제외한 항체 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 따라서, Fc는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 이런 도메인 N 말단의 유연성 힌지를 가리킨다. IgA 및 IgM에 대해, Fc는 J 사슬을 포함할 수 있다. IgG에 대해, Fc는 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3 및 Cγ1과 Cγ2 사이의 힌지를 포함한다. Fc 영역의 경계는 변할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 이의 카르복실기 말단에 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 번호는 Kabat의 EU 인덱스에 따른다. 인간 IgG1에 대해, 본문에서 Fc는 잔기 P232부터 이의 카르복실기 말단까지 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 번호는 Kabat의 EU 인덱스에 따른다. Fc는 분리된 해당 영역, 또는 Fc 폴리펩티드(예를 들어 항체) 환경에 위치한 해당 영역을 가리킬 수 있다.

본문에서 용어 "힌지" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역"은 항체의 제1 및 제2 불변 도메인 사이에 포함된 아미노산의 유연성 폴리펩티드를 포함한다. 구조에서, IgGCH1 도메인에서 EU220 부위에 배치되고, IgGCH2 도메인은 잔기 EU237 부위에서 시작한다. 따라서, IgG에 대해, 본문에서 항체 힌지는 221(IgG1의 D221) 내지 231(IgG1의 A231) 부위를 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 번호는 Kabat의 EU 인덱스에 따른다.

본문에서 사용되는 용어 "변이체"는 모 항체에 비해 적어도 하나의 아미노산이 변형되어, 모 항체 서열과 상이한 항체 서열을 포함한다. 본문에서 변이체 항체 서열은 모 항체 서열과 적어도 약 80%, 바람직하게 적어도 약 90%, 더 바람직하게 적어도 약 95%의 아미노산 서열 동일성을 가지는 것이 바람직하다. 항체 변이체는 항체 자체를 가리킬 수 있고, 상기 모 항체의 조성물을 포함하거나, 또는 다른 아미노산 서열을 코딩한다.

본문에서 용어 "아미노산 변형"은 폴리펩티드 서열에서의 아미노산의 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함한다. 본문에서 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 다른 아미노산으로 모 폴리펩티드 서열 중 특정 위치에서의 아미노산을 대체하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치환 R94K는 94 부위의 아르기닌이 중쇄 가변 프레임 워크 영역 변이체인 라이신에 의해 대체되는 것을 가리킨다. 전술한 예에 대해, 94K는 라이신으로 94 부위를 치환함을 나타낸다. 본문의 목적에 따라, 일반적으로 슬래시로 다수의 치환을 구분한다. 예를 들어, R94K/L78V는 R94K 및 L78V를 치환하는 두 변이체를 포함한다. 본문에서 사용되는 "아미노산 삽입” 또는 "삽입”은 모 폴리펩티드 서열에서 특정 위치에 아미노산을 추가하는 것을 의미한다. 예를 들어, 삽입-94는 94 부위에 삽입함을 나타낸다. 본문에서 사용되는 "아미노산 결실” 또는 "결실”는 모 폴리펩티드 서열에서 특정 위치에서의 아미노산을 제거함을 의미한다. 예를 들어 R94-는 94 부위의 아르기닌을 제거함을 나타낸다.

본 발명에서 논의되는 모든 면역글로불린 중쇄 불변 영역 위치는, 모두 Kabat의 EU 인덱스에 따라 넘버링된다(Kabat et al., 1991, sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed, United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, 전문을 인용하여 통합됨). "Kabat의 EU 인덱스”는 예를 들어 Edelman et al., 1969, Biochemistry 63: 78~85에 기재된 것과 같은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 번호를 가리킨다.

본문에서 사용되는 용어 "전장 항체"는 항체을 구성하는 천연 생물학적 형태의 구조를 포함하고, 가변 영역 및 불변 영역을 포함한다. 예를 들어, 인간 및 마우스를 포함하는 대부분 포유동물에서, IgG 클래스의 전장 항체는 사량체이고, 두 쌍의 동일한 면역글로불린 사슬 쌍으로 이루어지며, 각각의 면역 글로불린 사슬 쌍은 모두 1개의 경쇄 및 1개의 중쇄가 있고, 각각의 경쇄는 모두 면역글로불린 도메인 VL 및 CL을 포함하며, 각각의 중쇄는 모두 면역글로불린 도메인 VH, CH1(Cγ1), CH2(Cγ2) 및 CH3(Cγ3)을 포함한다. 일부 포유동물(예를 들어 낙타 및 라마)에서, IgG 항체는 2개의 중쇄만으로 이루어질 수 있고, 각각의 중쇄는 모두 Fc 영역에 연결되는 가변 도메인을 포함된다.

항체 단편은, (i) Fab' 및 Fab'-SH를 포함하고 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편, (ii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, (iii) 단일 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (iv) 단일 가변 영역으로 이루어진 dAb 단편; (v) F(ab')2 단편, 2개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (vi) 단일 사슬 Fv 분자 항원 결합 부위; (vii) 이중 특이적 단일 사슬 Fv 이량체; (viii) "2가 염색체” 또는 "3가 염색체”, 유전자 융합에 의해 이루어진 다가 또는 다중 특이적 단편; 및 (ix) 동일하거나 상이한 항체와 유전적으로 융합되는 scFv를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

불변 영역 유전자 분석에 따라, 항체를 분류하는데, 아이소타입이라고도 한다. 인간의 불변 경쇄는 κ(Cκ) 및 λ(Cλ) 경쇄로 나뉜다. 중쇄는 μ, δ, γ, α 또는 ε로 나뉘고, 항체의 아이소타입 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE를 각각 정의한다. IgG 클래스는 일반적으로 치료를 목적으로 한다. 인간에서, 상기 클래스는 하위 클래스 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다. 마우스에서, 상기 클래스는 하위 클래스 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3을 포함한다. IgM은 하위 클래스를 가지며, IgM1 및 IgM2를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. IgA는 약간의 하위 클래스를 가지며, IgA1 및 IgA2를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본문에서 사용되는 "아이소타입”은 불변 영역의 화학적 및 항원 특징에 의해 정의된 면역글로불린의 임의의 클래스 또는 하위 클래스를 의미한다. 알려진 인간 면역글로불린 아이소타입은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM1, IgM2, IgD 및 IgE이다.

본문에서 사용되는 용어 "ADCC" 또는 "항체 의존성 세포-매개된 세포독성”은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포에 결합된 항체를 인식하여, 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개된 반응을 포함한다. 다양한 측면에서, ADCC 이펙터 기능은 증가된 역가(titer) 또는 증가된 효과를 가리킬 수 있다. 실험 배경에서 사용되는 "역가”는 특정된 치료 효과의 EC₅₀을 관찰할 때 항체의 농도(절반 최대 유효 농도)를 의미한다. 실험 배경에서 사용되는 "효과”는 포화 수준의 항체의 최대 가능한 이펙터 기능을 의미한다.

본문에서 사용되는 용어 "ADCP" 또는 "항체 의존성 세포-매개된 식균작용"은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포에 결합된 항체를 인식하여, 표적 세포의 식균작용을 야기하는 세포-매개된 반응을 포함한다.

본문에서 사용되는 용어 "CDC" 또는 "보체 의존성 세포독성”은 한 가지 이상의 보체 단백질 성분이 표적 세포에 결합된 항체를 인식하여, 표적 세포의 용해를 야기하는 반응을 포함한다.

본문에서 사용되는 용어 "이펙터 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드(ligand)의 상호 작용에 의해 야기되는 생물적 화학적 사건을 포함한다. 이펙터 기능은 예를 들어 ADCC 및 ADCP, 및 보체 매개된 이펙터 기능(예를 들어 CDC) 등 FcγR 매개된 이펙터 기능을 포함한다.

본문에서, 체표면적 공식은 Xu Wensheng 공식을 사용할 수 있으며 하기 식과 같다. 체표면적(m²)=0.0061Х키(cm)+0.0128Х체중(kg)-0.1529. 예를 들어: 키가 168cm이고, 체중이 55kg인 사람의 체표면적을 계산하면 아래와 같다. 해: 0.0061Х168+0.0128Х55-0.1529=1.576m² 남녀의 체표면적 계산 공식은 각각 아래와 같다. S남=0.0057Х키+0.0121Х체중+0.0882, S녀=0.0073Х키+0.0127Х체중-0.2106.

항 클라우딘18A2 항체

본 발명에 열거된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 각각 인간 클라우딘18A2에 결합할 수 있고, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 "혼합 및 매칭”하여 본 발명의 항 인간 클라우딘18A2의 결합 분자를 생성할 수 있다.

본 발명은 인간 클라우딘18A2의 항체 또는 이의 단편을 결합하는 변이체를 더 제공한다. 따라서, 본 발명은 아래와 같은 항체 또는 이의 단편을 더 포함한다. 상기 항체가 구비하는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열은 본 발명에서 구체적으로 공개된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열과 적어도 80%의 아미노산 서열 동일성이 있다. 바람직하게, 상기 아미노산 서열 동일성은 적어도 85%이고, 더 바람직하게 적어도 90%이며, 바람직하게 적어도 95%이고, 특히 96%이며, 더 특히 97%이고, 보다 더 특히 98%이며, 특히 99%이고, 예를 들어 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 및 100%를 포함한다. 본문에서 아미노산 서열의 동일성 또는 서열에서 인간 클라우딘18A2에 결합하는 인간화 항체 또는 이의 단편이 동일한 아미노산 잔기의 백분율을 제시한다. 따라서, 2개의 폴리펩티드의 아미노산 위치 유사성을 비교하는 일반적인 표준 방법을 통해, 서열 동일성을 결정할 수 있다. 예를 들어 BLAST 또는 FASTA 등 컴퓨터 프로그램을 사용하여, 2개의 폴리펩티드의 각 아미노산의 최적화 매칭(1개 또는 2개의 서열의 전장 또는 1개 또는 2개의 서열의 특정된 부분을 따름)을 비교한다. 프로그램은 기본 오픈 페널티 및 기본 갭 페널티를 제공하고, PAM250과 같은 스코어링 매트릭스는 컴퓨터 프로그램과 결합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 백분율 동일성은 동일한 매칭의 전체수에 100을 곱한 다음, 매칭 범위에서 상대적으로 긴 서열의 전체 길이와 2개의 서열을 비교하기 위해 상대적으로 긴 서열에 부어 넣은 빈자리 수를 나누어 계산할 수 있다.

일부 실시형태에서, 드라프트 배열은 가변 영역을 조작하여, 변이체 항체를 생성할 수 있다. 본 발명의 변이체 항체는 VH 및/또는 VK 중의 프레임 워크 영역 잔기가 변형된(예를 들어 항체의 특성을 개선) 변이체를 포함한다. 일반적으로, 이와 같은 프레임 워크 영역의 변형에 의해 항체의 면역원성이 감소된다. 예를 들어, 하나 이상의 프레임 워크 영역 잔기를 상응한 마우스 서열로 "역돌연변이" 하는 방법, 또는 하나 이상의 프레임 워크 영역 잔기를 상응한 계통 서열로 "역돌연변이" 하는 방법이다.

따라서 다른 측면에서, 본 발명은 인간 클라우딘18A2에 결합하는 인간화 항체 또는 이의 단편을 제공하고, 여기서 상기 인간화 항체 또는 이의 단편의 적어도 하나의 중쇄 가변 영역의 프레임 워크 영역은 상응한 마우스 항체로부터 유래된 중쇄 가변 영역의 상응한 프레임 워크 영역의 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함한다. 바람직하게, 상기 아미노산 변형은 아미노산 치환이다. 일반적으로, 프레임 워크 영역 내에서 5개 미만, 바람직하게 4개 미만, 더 바람직하게 3개 미만, 보다 더 바람직하게 2개 미만, 바람직하게 1개 미만의 아미노산 변형이 구현된다.

본 발명은 인간 중쇄 및/또는 경쇄 불변 도메인을 더 포함하는 인간 클라우딘18A2에 결합하는 인간화 항체 및 이의 단편을 더 제공한다. 인간 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM1, IgM2, IgD 및 IgE로 이루어진 인간 면역글로불린의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 인간 중쇄 불변 영역 IgG, 특히 IgG1이 바람직하다. 인간 경쇄 불변 영역은 κ 또는 λ 불변 영역으로 이루어진 인간 면역글로불린의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 인간 κ 불변 영역이 바람직하다. 일부 바람직한 실시형태에서, 상기 인간화 항체 또는 이의 단편은 인간 IgG1 중쇄 불변 도메인 및 인간 경쇄 K 불변 도메인을 포함한다. 본 발명은 인간 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함하는 인간 클라우딘18A2에 결합하는 인간화 항체 또는 이의 단편을 더 제공하고, 여기서 인간 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1의 CH1, 인간 IgG1의 힌지 영역 및 인간 IgG3의 Fc 영역의 아이소타입 변이체를 포함한다. 아이소타입 변이체를 포함하는 인간화 항체는 전장 항체가 바람직하다. 인간 IgG1을 포함하는 인간화 항체 또는 이의 단편은 SEQIDNO:12, 14, 15, 55 또는 57로 표시되는 중쇄 가변 영역 서열, 및 SEQIDNO:11, 13, 56, 또는 58로 표시되는 경쇄 가변 영역의 서열을 포함한다. SEQIDNO:12로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQIDNO:11로 표시되는 경쇄 가변 영역의 조합; 또는 SEQIDNO:14 또는 15로 표시되는 중쇄 가변 영역 서열 및 SEQIDNO:13으로 표시되는 경쇄 가변 영역 서열의 조합; 또는 SEQIDNO:55로 표시되는 중쇄 가변 영역의 서열 및 SEQIDNO:56로 표시되는 경쇄 가변 영역의 서열의 조합이 바람직하다.

이펙터 기능은 일반적으로 보체 의존성 세포독성(CDC) 및/또는 C1q 결합 및/또는 항체 의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC) 및/또는 Fcγ 수용체에 대한 항체의 결합 친화성이고, 보체 의존성 세포독성(CDC) 및/또는 항체 의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)이 바람직하다. 본 분야에 공지되고 시중에서 구입 가능한 표준 시험관 내 분석을 통해 CDC, C1q 결합, ADCC 및 Fcγ 수용체에 대한 항체의 결합 친화성을 측정한다. 일반적으로, 젖산탈수소효소(LDH) 방출 분석을 통해 ADCC를 측정하고, 세포에 투여되는 분석을 통해 CDC를 측정한다.

예를 들어 인간 클라우딘18A2의 항체와 같은 항체의 결합 능력을 평가하는 표준 분석은 본 분야에 공지된 것이며, 예를 들어 ELISA, 웨스턴 블랏 및 유세포 분석기 분석을 포함한다. 적합한 분석은 실시예에서 상세히 설명된다. 결합을 평가하기 위해, CLD18A2로 안정적으로 형질 감염된 293T 세포, CLD18A2로 안정적으로 형질 감염된 AGS 세포, CLD18A2로 안정적으로 형질 감염된 NCI-N87 세포, CLD18A2로 안정적으로 형질 감염된 BGC 세포를 사용할 수 있고, 유세포 분석을 적용하여 EC50을 측정할 수 있다.

이하 도면을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명할 것이다. 제시된 실시예는 본 발명의 내용을 보다 잘 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용은 제시된 실시예에 한정되지 않는다. 상기 발명의 내용에 따라 당업자가 실시형태에 대한 비필수적인 개선 및 조정은 본 발명의 보호 범위에 속한다.

실시예 1 항체의 제조

본 실시예에서 선택한 CLD18A2를 표적으로 하는 항체는 인간화 항체로서, SEQ ID NO: 15로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13으로 표시되는 경쇄 가변 영역을 가지고, 경쇄의 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 60으로 표시되고, 중쇄의 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 59로 표시된다.

경쇄 및 중쇄 가변 영역의 증폭은 Matz 등(Nucleic AcidsResearch, 1999, Vol.27, No.6)에 기재된 "step-outPCR" 방법에 의해 수행되었다. 당업자에게 공지된 표준 방법을 통해, 경쇄의 뉴클레오티드(서열은 SEQ ID NO: 60으로 표시됨) 및 중쇄의 뉴클레오티드(서열은 SEQ ID NO: 59로 표시됨)를 진핵 발현 담체에 클로닝 하였다. 293fectin?? Transfection reagent (Invitrogen, 12347-019) 또는 폴리에틸렌이민(PEI)(Sigma-Aldrich, 408727)을 사용하여 대수 성장기의 293F 세포를 일시적으로 형질 감염시켰다. 형질 감염시키고 5~7일 후 배양 상등액을 수집하며 단백질 A를 통해 친화성 정제를 수행하여, CLD18A2의 항체를 얻었다. 얻은 항체를 SDS PAGE로 정량 및 정성 분석하였다. 상기 진핵 발현 담체는 CN101602808B에서 사용한 담체 pH 또는 담체 pK를 사용하였다.

실시예 2 마우스 PDX 모델의 피하 이식 종양의 생체 내 약효 실험

크기가 2Х2Х2 mm인 위암 PDX 종양 덩어리를 BALB/c 마우스에 접종하고(접종일은 D0), 종양 덩어리를 D27일 동안 피하 접종하며, 종양 부피는 평균 128 mm³이고, 인간 위암 PDX-GA0006 모델(PDX 모델로 약칭)을 얻었다. 종양 형성 마우스를 각각 무작위로 용매 그룹, 항체 그룹(Ab 그룹), EOF 그룹, EOF+Ab 그룹, OF 그룹, OF+Ab 그룹 등 6 그룹으로 나누고, 실험 과정에서 동물의 일반적인 임상 증상을 관찰하며, 체중 및 종양 직경을 매주 2회 D51일간 측정하고, 마우스를 안락사시켰다. 투약 방식은 아래와 같다.

용매 그룹: 복강 내 주사, 매주 3회.

Ab 그룹: 실시예 1에서 제조된 CLD18A2 항체, 40 mg/kg, 복강 내 주사, 매주 3회.

EOF 그룹: 복강 내 주사용 에피루비신 염산염(1.25 mg/kg)+주사용 옥살리플라틴(3.25 mg/kg)+플루오로우라실 주사액(56.25 mg/kg) 병용 투여, 매주 1회; 용매, 복강 내 주사, 매주 3회.

EOF+Ab 그룹: EOF(에피루비신 염산염(1.25 mg/kg)+주사용 옥살리플라틴(3.25 mg/kg)+플루오로우라실 주사액(56.25 mg/kg)) 매주 1회 투여, CLD18A2 항체(40 mg/kg) 매주 3회.

OF 그룹: 주사용 옥살리플라틴(3.25 mg/kg)+플루오로우라실 주사액(56.25 mg/kg) 병용 투여, 매주 1회; 용매, 복강 내 주사, 매주 3회.

OF+Ab 그룹: OF(주사용 옥살리플라틴(3.25 mg/kg)+플루오로우라실 주사액(56.25 mg/kg)) 매주 1회 투여, CLD18A2 항체(40 mg/kg) 매주 3회.

종양 부피의 성장 결과는 도 1에 도시된 바와 같이, OF+Ab 그룹과 EOF+Ab 그룹을 비교하면, 에피루비신을 사용하지 않을 경우, 항 종양 효과가 크게 향상되었다. 마우스 체중 상황도 도 2에 도시된 바와 같이, OF+Ab 그룹의 마우스 체중은 EOF+Ab 그룹보다 약간 더 좋았다.

마우스를 안락사시킨 후 종양을 얻고, 종양 무게를 측정하였다. 결과는 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 용매 그룹 마우스 종양 부담이 너무 크기에, 종양을 접종하고 51일째에 1 마리의 마우스가 죽었으며, 용매 그룹에 비해, 각 그룹의 종양 억제율은 각각 아래와 같다. Ab 그룹, 1.21%; EOF 그룹, 48.70%; EOF+Ab 그룹, 69.46%; OF 그룹, 71.64%; OF+Ab 그룹, 96.86%. 이 그룹의 5 마리의 마우스 중 1 마리의 마우스에 종양 퇴행이 나타났다(* p <0.05; ** p <0.01 또는 *** p <0.001, One wayANOVA).

실시예 3 항체의 투여량 분석

실시예 2의 동작을 참조하여, 종양 형성 마우스에 각각 상이한 사용량의 항체를 투여하고, 투여 방식은 구체적으로 아래와 같다.

1: AB1, 실시예 1에서 제조된 CLD18A2 항체에, 40 mg/kg의 투여량으로, 복강 내 주사, 매주 3회, 2주간 투여하였다.

2: AB2, 실시예 1에서 제조된 CLD18A2 항체에, 70 mg/kg의 투여량으로, 복강 내 주사, 매주 3회, 2주간 투여하였다.

3: AB3, 실시예 1에서 제조된 CLD18A2 항체에, 100 mg/kg의 투여량으로, 복강 내 주사, 매주 3회, 2주간 투여하였다.

종양 부피 성장 결과는 도 5에 도시된 바와 같이, AB3 그룹의 투여가 보다 우수한 항 종양 효과를 나타내고, 마우스의 체중 변화는 도 6에 도시된 바와 같이, 체중은 현저한 변화가 없으며, 이는 CLD18A2 항체를 다량 투여하면 더 우수한 항 종양 효과가 있고, 부작용이 크지 않음을 나타내었다.

상기 실시예에서, 예시적으로 인간화 항체인 CLD18A2의 항체를 사용하였으며, 당업자는 본 발명의 교시에 따라, SEQ ID NO: 12로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11로 표시되는 경쇄 가변 영역을 함유하는 항체, 또는 SEQ ID NO: 15로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13으로 표시되는 경쇄 가변 영역을 함유하는 항체, 또는 SEQ ID NO:55로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56로 표시되는 경쇄 가변 영역을 함유하는 항체, 또는 SEQ ID NO:57로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:58로 표시되는 경쇄 가변 영역을 함유하는 항체와 같은 다른 항체를 사용할 수 있다.

본 발명에서 언급된 서열은 아래 표와 같다.

서열 번호	서열
1	Divmtqspssltvtagekvtmsckssqsllnsgnqknyltwyqqkpgqppklliywastresgvpdrftgsgsgtdftltissv qaedlavyycqndysypltfgagtklelkr
2	Qvqlqqsgaelarpgasvkmsckasgytftsytmhwvkqrpgqglewigyinpssgytnynqkfkdkatltadkssstaymqlssltsedsavyycariyygnsfaywgqgttvtvss
3	QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSISYMHWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYPYTFGGGTKLEIKR
4	QVQLQQSGPELVKPGALVKISCKASGYTFTSYDINWVKQRPGQGLEWIGWIYPGDGSTKYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSENSAVYFCARGGYRYDEAMDYWG QGTTVTVSS
5	Divmtqspsslsvsagekvtmsckssqsllnsgnqknylawyqqkpgqppklliygastresgvpdrftgsgsgtdftltissvqaedlavyycqndhsypltfgagtklelkr
6	Qiqlvqsgpelkkpgetvkisckasgytftnygmnwvkqapgkglkw mgwintntgeptyaeefkgrfafsletsastaylqinnlknedtatyfcarfsygnsfaywgqgttvtvss
7	Divmtqspssltvtpgekvtmtckssqslfnsgnqknyltwyqqrpgqppkmliywastresgvpdrftgsgsgtdftltissvqaedlavfycqnaysfpytfgggtkleikr
8	Dvqlqesgpdlvkpsqslsltctvtgysitsgynwhwirqfpgnkmew mgyihytgstnynpslrsrisitrdtsknqfflqlnsvttddtatyyctriyngnsfpywgqgtsvtvss
9	Qvqlqqsgaelarpgasvkmsckasgytftsytmhwvkqrpgqglewigyidpssgytnynqkfkdkatltadkssstaymqlssltsedsavyycariyygnsfaywgqgttvtvss
10	Qvqlqqsgaelarpgasvkmsckasgytftsytmhwvkqrpgqglewigyinpasgytnynqkfkdkatltadkssstaymqlssltsedsavyycariyygnsfaywgqgttvtvss
11	Divmtqspdslavslgeratinckssqsllnsgnqknyltwyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqndysypltfgggtkveikr
12	Qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsytmhwvrqapgqglew mgyinpasgytnynqkfkdrvtmtrdtststaymelsslrsedtavyycariyygnsfaywgqgtlvtvss
13	Divmtqspdslavslgeratinckssqslfnsgnqknyltwyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqnaysfpytfgggtkleikr
14	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsissgynwhwirqppgkglewigyihytgstnynpalrsrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycariyngnsfpywgqgttvtvss
15	QVQLQESGPGLIKPSQTLSLTCTVSGGSISSGYNWHWIRQPPGKGLEWIGYIHYTGSTNYNPALRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAIYYCARIYNGNSFPYWGQGTTVT VSS
16	SYTMH
17	YINPSSGYTNYNQKFKD
18	IYYGNSFAY
19	KSSQSLLNSGNQKNYLT
20	WASTRES
21	QNDYSYPLT
22	SYDIN
23	WIYPGDGSTKYNEKFKG
24	GGYRYDEAMDY
25	SASSSISYMH
26	DTSKLAS
27	HQRSSYPYT
28	NYGMN
29	WINTNTGEPTYAEEFKG
30	FSYGNSFAY
31	KSSQSLLNSGNQKNYLA
32	GASTRES
33	QNDHSYPLT
34	SGYNWH
35	YIHYTGSTNYNPSLRS
36	IYNGNSFPY
37	KSSQSLFNSGNQKNYLT
38	WASTRES
39	QNAYSFPYT
40	YIDPSSGYTNYNQKFKD
41	YINPASGYTNYNQKFKD
42	yihytgstnynpalrs
43	SYWIN
44	NIYPSDSYTNYNQKFKD
45	SWRGNSFDY
46	KSSQSLLNSGNQKNYLT
47	WASTRES
48	QNDYSYPFT
49	NYGMN
50	WINTNTGEPTYAEEFKG
51	LGFGNAMDY
52	KSSQSLLNSGNQKNYLT
53	WASTRES
54	QNDYSYPLT
55	Qvqlqqpgaelvrpgasvklsckasgytftsywinwvkqrpgqglewigniypsdsytnynqkfkdkatltvdkssstaymql ssptsedsavyyctrswrgnsfdywgqgttltvss
56	Divmtqspssltvtagekvtmsckssqsllnsgnqknyltwyqqkpgqppklliywastresgvpdrftgsgsgtdftltissvqaedlavyycqndysypftfgsgtkleikr
57	Divmtqspssltvtagekvtmsckssqsllnsgnqknyltwyqqkpgqppklliywastresgvpdrftgsgsgtdftltissvqaedlavyycqndysypltfgagtklelkr
58	Qiqlvqsgpelkkpgetvkisckasgytftnygmnwvkqapgkglkw mgwintntgeptyaeefkgrfafsletsastaylqinnlknedtatyfcarlgfgnamdywgqgtsvtvss
59	Caggtgcagctgcaggagagcggccccggcctgatcaagcccagccagaccctgagcctgacctgcaccgtgagcggcggcagc Atcagcagcggctacaactggcactggatccggcagccccccggcaagggcctggagtggatcggctacatccactacaccggcag Caccaactacaaccccgccctgcggagccgggtgaccatcagcgtggacaccagcaagaaccagttcagcctgaagctgagcagcg Tgaccgccgccgacaccgccatctactactgcgcccggatctacaacggcaacagcttcccctactggggccagggcaccaccgtgac Cgtgagcagcgctagcaccaaaggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctggg Ctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctg Tcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa Tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctg Aactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggt Ggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgg Gaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaag Gtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcc Cccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtggga Gagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtg Gacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctcc ctgtctccgggtaaa
60	Gacatcgtgatgacccagagccccgacagcctggccgtgagcctgggcgagcgggccaccatcaactgcaagagcagccagagcctgt Tcaacagcggcaaccagaagaactacctgacctggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctgatctactgggccagcacc Cgggagagcggcgtgcccgaccggttcagcggcagcggcagcggcaccgacttcaccctgaccatcagcagcctgcaggccgaggac Gtggccgtgtactactgccagaacgcctacagcttcccctacaccttcggcggcggcaccaagctggagatcaagcggacggtggctgcac Catctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaa Agtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcct Cagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt cacaaagagcttcaacaggggagagtgt
61	Divmtqspssltvtagekvtmsckssqsllnsgnqknyltwyqqkpgqppklliywastresgvpdrftgsgsgtdftltissvqaedlav Yycqndysypltfgagtklelkrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
62	Qiqlvqsgpelkkpgetvkisckasgytftnygmnwvkqapgkglkw mgwintntgeptyaeefkgrfafsletsastaylqinnlk Nedtatyfcarlgfgnamdywgqgtsvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq Ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd Vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytl Ppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgk
63	Divmtqspssltvtagekvtmsckssqsllnsgnqknyltwyqqkpgqppklliywastresgvpdrftgsgsgtdftltissvqaedla Vyycqndysypftfgsgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdsty slsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
64	Qvqlqqpgaelvrpgasvklsckasgytftsywinwvkqrpgqglewigniypsdsytnynqkfkdkatltvdkssstaymqlssp Tsedsavyyctrswrgnsfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq Ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd Vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytl Ppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgk

본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 참조로 단독으로 인용된 것처럼 모두 참조로 본 발명에 인용된다. 이 밖에, 본 발명 상기 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있으며, 이러한 등가 형식은 마찬가지로 본 발명에 첨부된 청구 범위에 속함을 이해해야 한다.

<110> CARSGEN THERAPEUTICS CO., LTD. <120> COMBINATION THERAPY OF CLDN18 ANTIBODY AND CHEMOTHERAPY DRUGS <130> PIPB214094CN <150> CN 201811159863.8 <151> 2018-09-30 <150> CN 201811224605.3 <151> 2018-10-19 <160> 64 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide <400> 1 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 Lys Arg <210> 2 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide <400> 2 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 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gtggcagcag 1260 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320 agcctctccc tgtctccggg taaa 1344 <210> 60 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Polynucleotide <400> 60 gacatcgtga tgacccagag ccccgacagc ctggccgtga gcctgggcga gcgggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcctgttc aacagcggca accagaagaa ctacctgacc 120 tggtaccagc agaagcccgg ccagcccccc aagctgctga tctactgggc cagcacccgg 180 gagagcggcg tgcccgaccg gttcagcggc agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccagaacgc ctacagcttc 300 ccctacacct tcggcggcgg caccaagctg gagatcaagc ggacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 660 <210> 61 <211> 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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 62 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide <400> 62 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Phe Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 63 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide <400> 63 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 64 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide <400> 64 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

Claims

CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법으로서,
필요로 하는 대상에게 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체 및 화학요법 약물을 투여하고, 상기 화학요법 약물은,
5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물; 또는, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 탁산계 약물이고;
바람직하게, 상기 화학요법 약물은:
5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물, 및 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물; 또는, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물, 및 탁산계 약물이며;
더 바람직하게, 상기 5-플루오로우라실의 전구약물은 카페시타빈인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 항체는 CLDN18.2를 특이적으로 인식하고; 바람직하게, 상기 항체는 CLDN18.1을 인식하지 않는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화학요법 약물 및 상기 CLDN18의 항체의 투여 시간은 선후 순서가 없는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제3항에 있어서,
먼저 상기 화학요법 약물을 투여한 다음, 상기 CLDN18의 항체를 투여하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제4항에 있어서,
상기 화학요법 약물 및 상기 CLDN18의 항체는 같은 날에 투여하거나; 또는,
상기 화학요법 약물을 투여하고 적어도 하루 후, 상기 CLDN18의 항체를 투여하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CLDN18의 항체의 투여량은 500 ~ 1200 mg/m²/회이고; 바람직하게, 500 ~ 1000 mg/m²/회이며; 더 바람직하게, 500 ~ 900 mg/m²/회이고; 보다 더 바람직하게, 600 ~ 800 mg/m²/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CLDN18의 항체의 투여량은 20 ~ 300 mg/kg/회이고; 바람직하게, 20 ~ 100 mg/kg/회이며; 더 바람직하게, 20 ~ 50 mg/kg/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 300 ~ 900 mg/m²/회이고;
바람직하게, 5-플루오로우라실을 투여하는 투여량은 300 ~ 800 mg/m²/회이거나; 또는, 카페시타빈을 투여하는 투여량은 600 ~ 700 mg/m²/회이며, 더 바람직하게 625 mg/m²/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 50 ~ 70 mg/kg/회이고;
바람직하게, 5-플루오로우라실을 투여하는 투여량은 50 ~ 70 mg/kg/회이며;
더 바람직하게, 5-플루오로우라실의 투여량은 50 ~ 60 mg/kg/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 50 ~ 300 mg/m²/회이고;
바람직하게, 옥살리플라틴을 100 ~ 200 mg/m²/회로 투여하며; 더 바람직하게, 옥살리플라틴을 130 mg/m²/회로 투여하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 1 ~ 10 mg/kg/회이고; 바람직하게, 옥살리플라틴을 1 ~ 5 mg/kg/회로 투여하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체는 인간화 항체 또는 키메라 항체인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,
SEQ ID NO:16의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:17, 40 또는 41의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:18의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:20의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:34의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:35 또는 42의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:36의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:38의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:39의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:22의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:23의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:24의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:25의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:26의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:27의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:28의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:29의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:30의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:31의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:32의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:33의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:43의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:44의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:45의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:46의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:47의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:48의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:49의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:50의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:51의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:52의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:53의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:54의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3을 포함하고;
바람직하게, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,
SEQ ID NO:16의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:17 또는 41의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:18의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:20의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는
SEQ ID NO:34의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:35 또는 42의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:36의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:38의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:39의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는
SEQ ID NO:43의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:44의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:45의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:46의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:47의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:48의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제13항에 있어서,
상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,
SEQ ID NO: 2, 9 또는 10의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 14 또는 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO:57의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:58의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함하고;
바람직하게, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,
SEQ ID NO: 2 또는 10의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 14 또는 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함하며;
더 바람직하게, 상기 항체는,
SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제14항에 있어서,
상기 항체는,
SEQ ID NO: 59로 표시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO:60으로 표시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 가지는 항체 (a); 또는,
SEQ ID NO:64로 표시되는 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 63으로 표시되는 경쇄 아미노산 서열을 가지는 항체 (b)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 탁산계 약물은 파클리탁셀, 알부민 결합 파클리탁셀 및 도세탁셀로부터 선택되고; 바람직하게, 알부민 결합 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CLDN18-양성 종양은 위암, 췌장암, 식도암 및 폐암을 포함하고; 바람직하게, 위암인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 방법.
CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합으로서,
상기 키트 조합은 키트 A 및 키트 B를 포함하고, 상기 키트 A는 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체를 포함하며, 상기 키트 B는 화학요법 약물을 포함하고, 상기 화학요법 약물은, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물; 또는, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 탁산계 약물이며;
바람직하게, 상기 화학요법 약물은,
5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물, 및 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물; 또는, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물, 및 탁산계 약물이고;
더 바람직하게, 상기 5-플루오로우라실의 전구약물은 카페시타빈인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항에 있어서,
CLDN18을 특이적으로 인식하는 상기 키트 A의 항체는 CLDN18.2를 특이적으로 인식하고; 바람직하게, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는 CLDN18.1을 인식하지 않는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 또는 제19항에 있어서,
상기 키트 A 및 상기 키트 B의 투여 시간은 선후 순서가 없는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제20항에 있어서,
먼저 상기 키트 B를 투여한 다음, 상기 키트 A를 투여하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제21항에 있어서,
상기 키트 A 및 상기 키트 B는 같은 날에 투여하거나, 또는, 상기 키트 B를 투여하고 적어도 하루 후, 상기 키트 A를 투여하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 키트 A의 투여량은 500 ~ 1200 mg/m²/회이고; 바람직하게, 500 ~ 1000 mg/m²/회이며; 더 바람직하게, 500 ~ 900 mg/m²/회이고; 보다 더 바람직하게, 600 ~ 800 mg/m²/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 키트 A의 투여량은 20 ~ 300 mg/kg/회이고; 바람직하게, 20 ~ 100 mg/kg/회이며; 더 바람직하게, 20 ~ 50 mg/kg/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 300 ~ 900 mg/m²/회이고;
바람직하게, 5-플루오로우라실을 투여하는 투여량은 300 ~ 800 mg/m²/회이거나; 또는, 카페시타빈을 투여하는 투여량은 600 ~ 700 mg/m²/회이며, 더 바람직하게 625 mg/m²/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 50 ~ 70 mg/kg/회이고;
바람직하게, 5-플루오로우라실을 투여하는 투여량은 50 ~ 70 mg/kg/회이며;
더 바람직하게, 5-플루오로우라실을 투여하는 투여량은 50 ~ 60 mg/kg/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 50 ~ 300 mg/m²/회이고;
바람직하게, 옥살리플라틴을 투여하는 투여량은 100 ~ 200 mg/m²/회이며; 더 바람직하게, 옥살리플라틴을 투여하는 투여량은 130 mg/m²/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물의 투여량은 1 ~ 10 mg/kg/회이고; 바람직하게, 옥살리플라틴을 투여하는 투여량은 1 ~ 5 mg/kg/회인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는 인간화 항체 또는 키메라 항체인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,
SEQ ID NO:16의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:17, 40 또는 41의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:18의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:20의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:34의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:35 또는 42의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:36의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:38의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:39의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:22의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:23의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:24의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:25의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:26의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:27의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:28의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:29의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:30의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:31의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:32의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:33의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:43의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:44의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:45의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:46의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:47의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:48의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는,
SEQ ID NO:49의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:50의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:51의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:52의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:53의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:54의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3을 포함하고;
바람직하게, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,
SEQ ID NO:16의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:17 또는 41의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:18의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:20의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3; 또는
SEQ ID NO:34의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:35 또는 42의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:36의 아미노산 서열로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:38의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:39의 아미노산 서열로 표시되는 LCDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제30항에 있어서,
상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,
SEQ ID NO: 2, 9 또는 10의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 14 또는 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는,
SEQ ID NO:57의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:58의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함하고;
바람직하게, 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는,
SEQ ID NO: 2 또는 10의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 14 또는 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함하며;
더 바람직하게, 상기 항체는,
SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역; 또는
SEQ ID NO:55의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:56의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제31항에 있어서,
상기 항체는,
SEQ ID NO: 59로 표시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 SEQ ID NO:60으로 표시되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 가지는 항체 (a); 또는,
SEQ ID NO:64의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 63의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄를 가지는 항체 (b)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항에 있어서,
상기 키트 B의 탁산계 약물은 파클리탁셀, 알부민 결합 파클리탁셀 및 도세탁셀로부터 선택되고; 바람직하게, 알부민 결합 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
제18항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CLDN18-양성 종양은 위암, 췌장암, 식도암 및 폐암을 포함하는 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 키트 조합.
CLDN18-양성 종양을 치료하는 약학 조성물로서,
상기 약학 조성물은 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체 및 화학요법 약물을 포함하고, 상기 화학요법 약물은 상기 어느 한 항에 따른 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물; 또는, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 옥살리플라틴 또는 이의 전구약물 또는 이의 활성 대사산물, 및 탁산계 약물이고; 상기 CLDN18을 특이적으로 인식하는 항체는 상기 어느 한 항에 따른 항체인 것을 특징으로 하는 CLDN18-양성 종양을 치료하는 약학 조성물.
CLDN18-양성 종양을 치료하는 약물의 제조에서의 제18항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 키트 조합 또는 제35항에 따른 약학 조성물의 응용.
CLDN18-양성 종양을 치료하기 위한 제18항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 키트 조합 또는 제35항에 따른 약학 조성물.