JP2016512683A - Mps1を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
開する。Aldurazymeを投与された患者の最大91%がこの酵素に対する抗体を生じるが、それがどの程度効力に影響を及ぼすかは明らかではない。さらに、ERTは、病院環境における、毎週の3〜8時間にわたる静脈内(i.v.)注入を必要とし、これは、患者の生活の質に多大な影響を与え、費用が高い点で、医療償還制度への主要な重圧となっている。
に引用]、位置454でのVからIへの変化[配列番号15、VAR_003372;Yogalingam et al、上記に引用;Bertola,et al、上記に引用]、位置591でのAからTへの変化[配列番号16、VAR_0066231、Bertola et al、上記に引用]、および位置622でのAからTへの変化[配列番号17、Scott et al,Genomics、上記に引用]が挙げられる。例えば、UniProtKB/Swiss−Prot;www.uniprot.org/uniprot/P35475を参照されたい。別の実施形態では、機能的なヒトα−L−イズロニダーゼは、リーダー(シグナル)ペプチドに相当する配列番号2の最初の26個のアミノ酸のすべてまたは一部が異種のリーダーペプチドに置換されている合成アミノ酸配列を含むことができる。酵素をその分泌経路を介して細胞から循環に輸送する役割を果たすこのリーダーペプチドは、例えば、インターロイキン2(IL−2)またはオンコスタチンからのリーダーペプチドなど、別の適切なリーダーペプチドで置換することができる。適切なリーダーペプチドは、必ずしもそうである必要はないが、ヒト起源が好ましい。適切なリーダーペプチドは、参照により本明細書に組み込まれるhttp://proline.bic.nus.edu.sg/spdb/zhang270.htmから選択することも、または選択されたタンパク質中のリーダー(シグナル)ペプチドを判定するための種々の計算プログラムを使用して決定することもできる。限定されるものではないが、このような配列の長さは、約15〜約50個のアミノ酸、もしくは約20〜約28個のアミノ酸、または必要に応じてより長いかもしくはより短いものになり得る。加えて、in vitroアッセイの少なくとも1つが、IDUA酵素の酵素活性を評価するために有用であると記載されている[例えば、Kakkis et al,Mol Genet Metabol,2001 Mar;72(3):199−208を参照されたい]。
発現カセットは、遺伝子およびその調節配列で最低限構成される。カセットが組換えアデノ随伴ウイルスから発現されるように設計されている場合、発現カセットはさらに、5’および3’AAV逆方向末端反復配列(ITR)を含有する。これらのITRは、完全長であっても、ITRの一方もしくは両方が短縮されていてもよい。例えば、D配列の欠失および末端分解部位(trs)の欠失を含有する短縮5’ITRは、例えば自己相補的AAVのために使用することができる。一実施形態では、rAAVは偽型である。すなわち、AAVカプシドはITRを提供するAAVとは異なる供給源AAVに由来する。一実施形態では、AAV血清型2のITRが使用される。しかしながら、他の適切な供給源に由来するITRを選択してもよい。
L−イズロニダーゼをコードする。別の実施形態では、配列は、配列番号1に対して少なくとも約85%同一であるかまたは配列番号1に対して少なくとも約90%同一であり、機能的なヒトα−L−イズロニダーゼをコードする。別の実施形態では、配列は、配列番号1に対して少なくとも約95%同一であるか、配列番号1に対して少なくとも約97%同一であるか、または配列番号1に対して少なくとも約99%同一であり、機能的なヒトα−L−イズロニダーゼをコードする。一実施形態では、これは、配列番号lのおよそ1〜およそ78に相当する、ヒトα−L−イズロニダーゼ(すなわち、配列番号2のおよそアミノ酸26またはおよそアミノ酸27〜およそアミノ酸653をコードする)のリーダーペプチド配列を含む完全長hIDUA遺伝子を包含する。別の実施形態では、hIDUA遺伝子は、機能的なα−L−イズロニダーゼ酵素の分泌部分、すなわち、配列番号2のおよそアミノ酸27〜およそ653に融合した異種リーダー配列を含む合成ペプチドである機能的な合成ヒトα−L−イズロニダーゼ酵素または本明細書で特定されるその機能的な変異体の1つをコードする。
Group,Madison,Wis.,USAより入手可能)にインポートされたソフトウェアCLUSTALWが挙げられる。プログラムBESTFITおよびGAPは、2つのポリヌクレオチド間の%同一性および2つのポリペプチド配列間の%同一性を決定するために使用することができる。
パッケージの一部であるALIGNプログラム(バージョン2.0)が挙げられる。アミノ酸配列の比較のためにALIGNプログラムを利用する場合、PAM120重み残基表、12のギャップ長ペナルティ、および4のギャップペナルティを使用することができる;およびFASTA(Pearson W.R.and Lipman D.J.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:2444−2448,1988、Wisconsin Sequence Analysis Packageの一部として入手可能)。SeqWebソフトウェア(GCG Wisconsin Packageへのウェブベースのインターフェース:Gapプログラム)。
一実施形態では、本発明は、AAVカプシドを有し、かつ5’逆方向末端反復配列(ITR)、その発現を制御する調節配列の制御下にあるヒトα−L−イズロニダーゼ(hIDUA)遺伝子、およびAAVの3’ITRをその中にパッケージングしている組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)粒子であって、前記hIDUA遺伝子が、配列番号1(図1)に示す配列または機能的なヒトα−L−イズロニダーゼをコードする、配列番号1に対して少なくとも約95%同一である配列を有する、組換えアデノ随伴ウイルス粒子を提供する。特に望ましい1つのrAAVは、AAV2/8.TBG.hIDUA.coである。
oc.,85:2149;Stewart and Young,Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman,San Francisco,1969)pp.27−62)。また、D M McCarty et al,“Self−complementary recombinant adeno−associated virus(scAAV)vectors promote efficient transduction independently of DNA synthesis”,Gene Therapy,(August 2001),Vol
8,Number 16,Pages 1248−1254も参照されたい。自己相補的AAVは、例えば、米国特許第6,596,535号明細書;同第7,125,717号明細書;および同第7,456,683号明細書に記載されており、これらのそれぞれは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらおよび他の適切な生成方法は、当業者の知識の範囲内であり、本発明を限定するものではない。
Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,NYを参照されたい。同様に、rAAVビリオンを作製する方法は周知であり、適切な方法の選択により、本発明が限定されることはない。例えば、K.Fisher et al,(1993)J.Virol.,70:520−532および米国特許第5,478,745号明細書を参照されたい。
のAAV成分は、当業者に利用可能な手法を使用して、AAV配列から容易に単離することができる。そのようなAAVは、学術的、商業的、または公的な供給源(例えば、米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)、Manassas、VA)から単離または入手することができる。あるいは、AAV配列は、文献または例えばGenBank(登録商標)、PubMed(登録商標)等のデータベースから入手可能であるものなど公表された配列を参照して、統合的または他の適切な手段によって得ることができる。
発現カセットは本明細書に定義された通りである。加えて、本明細書に記載する発現カセットおよび/またはベクターはさらなる導入遺伝子または調節配列を含有することができる。カプシドタンパク質の中にパッケージングされ、選択された宿主細胞に送達される発現カセット。
本発明は、複数の導入遺伝子の使用を含むことができる。適切な導入遺伝子は、当業者により容易に選択可能である。導入遺伝子の選択により、本発明が限定されるとは見なされない。
発現カセットについて上記に特定された主要なエレメントに加え、ベクターはまた、プラスミドベクターでトランスフェクトされたかまたは本発明により生成されたウイルスに感染した細胞中でのその転写、翻訳、および/または発現を可能にするように導入遺伝子に作動的に連結される従来の調節エレメントを含む。本明細書で使用する場合、「作動的に連結される」配列には、目的の遺伝子に近接する発現制御配列と、目的の遺伝子を制御するためにトランスでまたは離れて作用する発現制御配列の両方が含まれる。
ーターシステム[国際特許公開国際公開第98/10088号パンフレット];エクジソン昆虫プロモーター[No et al,(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:3346−3351]、テトラサイクリン抑制系[Gossen
et al,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:5547−5551]、テトラサイクリン誘導系[Gossen et al,(1995)Science,268:1766−1769、さらにHarvey et al,(1998)Curr.Opin.Chem.Biol.,2:512−518も参照のこと]、RU486誘導系[Wang et al,(1997)Nat.Biotech.,15:239−243、およびWang et al,(1997)Gene Ther.,4:432−441]、ならびにラパマイシン誘導系[Magari et al,(1997)J.Clin.Invest.,100:2865−2872]が、例えばAriadから入手可能なArgent(商標)系を含めて挙げられる。これに関連して有用となり得る他のタイプの誘導性プロモーターは、特定の生理学的状態、例えば細胞の温度、急性期、特定の分化状態により、または複製細胞においてのみ調節されるものである。
al.,(1999)Nat.Biotech.,17:241−245を参照のこと)。組織特異的なプロモーターの例は、例えば、とりわけ、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)プロモーター(Andersen et al.,(1993)Cell.Mol.Neurobiol.,13:503−15)、神経フィラメント軽鎖遺伝子(Piccioli et al.,(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:5611−5)、およびニューロン特異的vgf遺伝子(Piccioli et al.,(1995)Neuron,15:373−84)など、CNS/ニューロン性について知られている。別の実施形態では、導入遺伝子の天然のプロモーターを使用することになる。導入遺伝子の発現が天然の発現を模倣することが望ましい場合、天然のプロモーターが好ましくなり得る。導入遺伝子の発現を、一時的にもしくは発生的に、または組織特異的に、または特定の転写刺激に応答して調節しなければならない場合、天然のプロモーターを使用することができる。さらなる実施形態では、エンハンサーエレメント、ポリアデニル化部位、またはコザックコンセンサス配列などの他の天然の発現制御エレメントも、天然の発現を模倣するために使用することができる。
発現カセットは、宿主細胞に送達される任意の適切なベクター、例えばプラスミド上に担持することができる。本発明に有用なプラスミドは、複製および任意選択的に原核細胞、哺乳動物細胞、またはその両方における組み込みに適するように操作することができる。これらのプラスミド(または発現カセットを担持する他のベクター)は、真核生物および/または原核生物における発現カセットならびにこれらの系の選択マーカーの複製を可能にする配列を含有する。選択可能マーカーまたはレポーター遺伝子としては、とりわけ、カナマイシン、ジェネテシン、ハイグロマイシン、またはピューリマイシン(purimycin)抵抗性をコードする配列を挙げることができる。プラスミドはまた、アンピシリン抵抗性など、細菌細胞中でベクターの存在を伝達するために使用できる特定の選択
可能レポーターまたはマーカー遺伝子を含有することができる。プラスミドの他の成分としては、複製起点、およびエプスタインバーウイルス核抗原を使用するアンプリコンシステムなどのアンプリコンを挙げることができる。このアンプリコンシステムまたは他の同様のアンプリコン成分は、細胞中での高コピーのエピソーム複製を可能にする。好ましくは、発現カセットを担持する分子は、細胞にトランスフェクトされ、そこで一過性に存在することができる。あるいは、発現カセットは、染色体性にまたはエピソームとしてのいずれかで、宿主細胞のゲノムに安定に組み込まれてもよい。特定の実施形態では、発現カセットは、複数コピーで、任意選択的にヘッドトゥーヘッド、ヘッドトゥーテール、またはテールトゥーテールのコンカテマーで存在することができる。適切なトランスフェクション手法は公知であり、宿主細胞に発現カセットを送達するために容易に利用することができる。
発現カセットに加えて、宿主細胞は、宿主細胞において本発明のAAVカプシドタンパク質の発現を駆動する配列、および発現カセットに見出されるAAV ITRの供給源と同じ供給源のrep配列または交差相補(cross−complementing)供給源のrep配列を含有する。パッケージング宿主細胞はまた、本発明のrAAVをパッケージングするためにヘルパー機能を必要とする。そのようなヘルパー機能は、当技術分野で周知であり、本明細書で繰り返されることはない。同様に、AAVカプシドを有する適切なベクターを作製する方法は公知である。[例えば、米国特許出願公開第2007/0036760号明細書を参照のこと]。
または約0.1mL〜約10mL、または約0.1mL〜約5mL、または約0.5mL〜約1mLの範囲である。別の例示的な投薬量は、1kg当たり約3×109〜3×1013AAVゲノムである。1つの適切な容量は約1mLである。別の実施形態では、rAAVコンストラクトの治療有効用量は、約0.001ng〜約1000mg/70kg動物の範囲であり、これは単回投与で送達しても、一連の2回以上にわたる投与で送達してもよい。他の適切な投薬量を決定してもよい。投薬量は、いかなる副作用に対しても治療効果とのバランスを取るように調節されることになり、そのような投薬量は、組換えベクターが使用される治療用途に応じて変動し得る。
本発明の組成物は、軽度から最も悪化したアナフィラキシーに及び得る、組換え酵素に対する免疫応答に関連した、酵素補充療法の合併症ならびに局所および全身感染などの一生涯の末梢性発症の合併症を回避する。さらに、ERTとは対照的に、本明細書の組成物は、長期間にわたる毎週の反復注射を必要としない。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載する肝臓指向性の治療方法は、高い形質導入効率でベクターにより提供される効率的で長期間の遺伝子移入(これは血液脳関門を横断する治療レバレッジ(therapeutic leverage)を提供する、継続して高い循環IDUAレベルを提供することができるであろう)を実現することにより、MPSI障害に関連した中枢神経系表現型を修復するために有用であると考えられる。加えて、AAV肝臓遺伝子移入は、能動的な寛容性を惹起し、酵素に対する抗体産生を防止することができる。
機能的なヒトα−L−イズロニダーゼをコードする改変ヌクレオチド配列を合成した。得られた配列は、ヒト発現に特によく適合しており、機能的なヒトIDUA遺伝子(hIDUA;Genbank NP000194.2)に対して約90%未満の同一性を有する。次いで、得られた導入遺伝子を、操作されたMluIおよびSalI部位を使用してUPenn Vector Coreから入手可能であるAAVベクター中にパッケージングするために必要なシスエレメントを含有するプラスミドに挿入した。遺伝子発現はヒトサイロキシン結合グロブリンにより駆動した(TBG,Hayashi Y,Mori
Y,Janssen OE,et al.Human thyroxine−binding globulin gene:complete sequence and
transcriptional regulation.Mol Endocrinol 1993;7:1049−1060)。図2に示す得られたプラスミドpENN.AAV.TBG.PI.hIDUA.RGBは、肝臓特異的TBGプロモーターを含む発現制御配列の制御下にある改変hIDUA遺伝子を含有する。このプラスミドはさらに、AAV2の5’ITR、アルファmic/bicエンハンサーの縦列反復、TBGプロモーター、Promegaイントロン配列、配列番号1の改変ヒトIDUA遺伝子、ウサギグロブリンポリA、およびAAV2−3’ITRを含有する。
HEK 293細胞は、5%ウシ胎児血清(FBS;XXX)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(p/s;Life Technologies(商標))含有ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Gibco(登録商標)、Life Technologies(商標))を含有する増殖培地で維持した。プラスミドDNAトランスフェクションは、製造業者の推奨に従い、Lipofectamine(商標)2000(Invitrogen(商標)、Life Technologies(商標))を使用して行った。手短に言えば、トランスフェクション培地(DMEM+5%FBS、p/sなし)中、6ウェル組織培養ディッシュに5×105細胞/ウェルの密度で、細胞を播種し、5%CO2中、37℃で一晩付着させた。翌日、90〜95%コンフルエントであるか細胞をチェックし、培地をリフレッシュした。プラスミドDNAおよびLipofectamine(商標)2000を、最終的な比が1:2.5(DNA:Lipofectamine(商標)2000)になるようにOpti−MEM I(登録商標)Reduced
Serum Medium(無血清)で希釈した。Lipofectamine(商標)2000トランスフェクション溶液を22℃で5分間インキュベートした後、DNA溶液と混合した。DNA:Lipofectamine(商標)2000溶液を含有する、この最終的なトランスフェクション混合物を、20分間(22℃)さらにインキュベートした後、細胞および培地を含有するウェルに加えた。プラスミドDNAを受容せずかつeGFPをコードするプラスミドを受容したmock細胞を、トランスフェクション対照として使用した。試験する各コンストラクトについて、3つのウェルにトランスフェクトした。細胞を5%CO2中、37℃でインキュベートし、4時間後に、培地を増殖培地に置
き換えた。各ウェルの内容物を72時間後に回収し、4℃で15分間、4000rpmで収集した。100μl/ウェル溶解緩衝液(0.2%Triton X−100、0.9%NaCl、pH4.0)に細胞を再懸濁し、ボルテックスすると共に凍結/解凍を3回行った。さらに、ベンゾナーゼで溶解物を37℃で30分間処理した後、最終的な凍結/解凍を行った。10000rpm(4℃)で10分間、細胞片をペレット化し、最終的に澄明にした細胞溶解物を氷上に置き、直ちに酵素活性についてアッセイした。
凍結した組織を、1層のドライアイス上、ボックス中で半解凍し、小断片の湿った組織を小ペトリ皿に切り分けた(約20mg、脾臓について約10mg)。次いで、1mlの溶解緩衝液(0.2%Triron X−100、0.9%NaCl、pH4.0)および5mmの鋼ビーズを入れた2mlのエッペンドルフ中に、前処理した組織を沈めた。試料をtissue−lyzer上、30Hzで2分間ホモジナイズした。ホモジナイズした試料を、6000rpmで30秒間、短く回転させ、5mmの鋼ビーズを除去した。組織溶解物をさらに、直径1〜1/16インチのマイクロホーン(microhorn)を使用する超音波処理により破壊し、−80℃で一晩凍結した。翌日、処理した試料を22℃で解凍し、遠心分離(10000rpm/10分間/4℃)により澄明にした。脳からの浮遊脂質層または他の脂肪組織をアッセイ前に吸引した。次いで、試料を湿った氷上に用意し、直ちに酵素活性についてアッセイした。
総タンパク質を、製造業者のプロトコールに従い、CoomassieベースのBradfordアッセイ(Thermo Scientific)を使用して評価した。手短に言えば、l〜25μg/mlの評価範囲になるように、ウシ血清アルブミン(BSA)を使用して標準曲線を作成し、BSA不含タンパク質希釈緩衝液をブランクとした。試料を、96ウェル平底ディッシュ中で、1/300〜1/1200まで2倍希釈し、希釈タンパク質:Bradford試薬を1:1の比で混合した。試料を22℃で15分間平衡化し、プレートリーダー上、推奨波長595nmで吸光度を収集した。ブランク補正した標準曲線を使用して、生の数値をμg/ml濃度に変換した。次いで、マイクログラム量を変換して、ミリグラム単位で報告した。
IDUA酵素活性は、以前に公表された方法[Kakkis et al,Mol Genet Metab,2001 Mar;72(3):199−208]に従い、4−メチルウンベリフェリル−α−L−イドピラノシドウロン酸,シクロヘキシルアンモニウム塩(4−MU−Ido;Toronto Research Chemicals,Inc.)を基質として使用してアッセイした。手短に言えば、溶解物または血清5〜15μlを再蒸留水(ddH20)で100μlに合わせ、反応緩衝液(0.1M酢酸ナトリウムpH3.5、0.15M NaCl、0.05%Triton X−100)で希釈した100μΜ 4−MU−Ido基質100μlをアクリル酸メチルキュベット(Thermo Scientific)中で混合した。反応物を37℃水浴中で1〜3時間インキュベートし、1倍停止緩衝液(290mMグリシン、180mM炭酸ナトリウム、pH10.5)で終了させた。生成物を、QuantiFluor(商標)−ST上、UVチャネル(Ex365nm、Em440−470nm)により読み取った。蛍光の生数値を記録し、既知量の4−メチルウンベリフェロン(M−5410;Biosynth(登録商標))の標準曲線を使用して、nmol/ml/時に変換した。細胞および組織の溶解物をタンパク質評価値に規準化した(nmol/mg/時;「タンパク質評価」と題する方法の項を参照のこと)。
二倍体細胞におけるベクターDNA負荷を決定するために、Taqman PCRを使用した。リアルタイムPCRによるベクターゲノムの検出および定量のために、QIAamp DNA Mini Kit(Qiagen,Valencia,CA,USA)を使用して、全細胞DNAを組織から抽出した。プライマーおよびプローブのセットを、以下の配列;順方向:GCCAAAAATTATGGGGACAT、逆方向:ATTCCAACACACTATTGCAATG、プローブ:6FAM−ATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCT−TAMRAを使用して、ベクターのnRBGポリA領域を標的化するように設計した。ベクターゲノム定量のための標準曲線は、対応するベクターの生成に使用したシスプラスミドで確立した。PCRは、鋳型として200ngの全細胞DNA、300nMのプライマー、および200nMのプローブをそれぞれ含む、TaqMan Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems,Foster City,CA,USA)で行った。サイクルは、50℃で2分間、95℃で10分間、95℃で15秒間の40サイクル、および60℃で1分間とした。
免疫ブロッティングは標準的方法により行った。手短に言えば、NuPAGEゲルシステム(Life Technologies)、4〜12%bis−trisゲルを使用した。20Vで30分間後に、PVDFメンブレンへの転写を行った。ブロックはT−PBS中の10%NFDM(一晩)であった。一次MAbはマウス抗ヒトIDUA 1:300(1.5時間);T−PBS中の1%NFDMであった。二次:HRP連結ウサギ抗マウス 1:3000(1時間);T−PBS中の1%NFDM。検出は、SuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate(Thermo Scientific)により、X線フィルム上の30秒間露出で行った。
IDUA欠損はイヌで見出され得るものであり、これにより、大動物における疾患および治療の試験が可能になる。MPS Iイヌは、IDUA遺伝子の劣性(ヌル)突然変異を担持しており、イントロン1のドナースプライス部位におけるG>A突然変異により、エキソンイントロンジャンクションにおける中途での終止コドンが生成される[Menon,K.P.,P.T.Tieu,and E.F.Neufeld,Architecture of the canine IDUA gene and mutation underlying canine mucopolysaccharidosis I.Genomics,1992.14(3):p.763−8.]。イヌにおける疾患過程はハーラー−シャイエ症候群に類似しており、疾患症状には、胸変形を含む顕著な骨疾患が含まれる。
実施例1に記載するように、AAV8.TBG.改変hIDUAを調製した。マウス(約3か月)に、約1×1011GC、3×1010GC、3×109GC、1×109GCの用量で静脈内注射し、注射約2週間後に評価した。
実施例1に記載するように、AAV8.TBG.改変hIDUAを調製した。イヌ(約8か月齢)に、1×1011GCの用量を静脈内注射し、注射4か月後(すなわち1歳)に、評価した。
IDUAのAAV8媒介遺伝子移入を、ハーラー−シャイエ患者で評価する。被験体は、末梢静脈へのベクターの単回注入を受けることになる。これは、前臨床データに基づくと、正常な患者で得られるものに近いレベルで酵素の安定な産生をもたらすはずである。この試験は、種々の用量のベクター、例えば3×1011GC/kg;l×1012GC/kg;3×l012GC/kgを含み得、用量範囲を加えてもよい。最も非侵襲性の効力評価は、この疾患で上昇し、ERT後に部分的に修復する尿中GAGレベルである。導入遺伝子生着およびその発現レベルを、血清IDUAを測定することより判定する。尿中GAGはまた遺伝子療法の前後にも測定する。
以下の情報が、数値識別子<223>の下でフリーテキストを含む配列に対して提供される。
Claims (29)
- 配列番号1のヌクレオチド配列または機能的なヒトα−L−イズロニダーゼをコードする配列番号1に対して少なくとも約80%同一である配列を有するヒトα−L−イズロニダーゼ(hIDUA)遺伝子を含む発現カセットを担持する組換えベクターであって、前記発現カセットが前記ヒトα−L−イズロニダーゼの発現を指示する調節性制御配列をさらに含み、前記調節性制御配列が肝臓特異的プロモーターを含む、組換えベクター。
- 前記改変hIDUA遺伝子が、配列番号1に対して少なくとも約85%〜約90%同一である、請求項1に記載の組換えベクター。
- 前記改変hIDUA遺伝子が、配列番号1に対して少なくとも約95%〜約99%同一である、請求項2に記載の組換えベクター。
- 前記機能的なヒトα−L−イズロニダーゼが、
(a)配列番号2のおよそアミノ酸1〜およそ653と、
(b)配列番号2のおよそ酸27〜およそ653に融合した異種リーダー配列を含む合成ヒト酵素と、
(c)アミノ酸位置82でのHからQへの縮小(配列番号8);位置105でのRからQへの変化(配列番号9);位置116でのGからRへの変化(配列番号10);位置279でのVからAへの変化(配列番号11);位置346でのLからRへの変化(配列番号12);位置361でのAからTへの変化(配列番号13);位置449でのHからNへの変化(配列番号14);位置454でのVからIへの変化(配列番号15);位置591でのAからTへの変化(配列番号16);および位置622でのAからTへの変化(配列番号17)を含む改変の1つまたは複数を有する、配列番号2のアミノ酸配列の変異体と
からなる群から選択される、請求項1に記載の組換えベクター。 - 前記プロモーターがTBGプロモーターである、請求項1に記載の組換えベクター。
- 前記ベクターが1つまたは複数のエンハンサーをさらに含む、請求項1に記載の組換えベクター。
- 前記エンハンサーが同じであるかまたは異なっている、請求項6に記載の組換えベクター。
- 前記エンハンサーが、イントロン、CMVエンハンサー、およびアルファmic/bikエンハンサーからなる群から選択される、請求項6に記載の組換えベクター。
- 前記選択されたエンハンサーの2つ以上のコピーが前記ベクター中に存在する、請求項6に記載の組換えベクター。
- 前記エンハンサーの前記2つ以上のコピーが縦列して位置する、請求項9に記載の組換えベクター。
- 前記発現カセットが、ウサギグロブリンポリAから選択されるポリAをさらに含む、請求項1に記載の組換えベクター。
- プラスミドpENN.TBG.hIDUA.nRBGである、請求項1に記載の組換えベクター。
- AAVカプシドを有し、かつ5’逆方向末端反復配列(ITR)、その発現を制御する調節配列の制御下にあるヒトα−L−イズロニダーゼ(hIDUA)遺伝子、およびAAVの3’ITRをその中にパッケージングしている組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)粒子であって、前記hIDUA遺伝子が、配列番号1(図1)に示す配列または機能的なヒトα−L−イズロニダーゼをコードする、配列番号1に対して少なくとも約95%同一である配列を有する、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)粒子。
- 前記改変hIDUA遺伝子が、肝臓特異的プロモーターの制御下で発現される、請求項13に記載のrAAV。
- 前記プロモーターがTBGプロモーターである、請求項14に記載のrAAV。
- ベクターが1つまたは複数のエンハンサーをさらに含む、請求項13に記載のrAAV。
- 前記エンハンサーが同じであるかまたは異なっている、請求項16に記載のrAAV。
- 前記エンハンサーが、イントロン、CMVエンハンサー、およびアルファmic/bikエンハンサーからなる群から選択される、請求項16に記載のrAAV。
- 選択されたエンハンサーの2つ以上のコピーが前記ベクター中に存在する、請求項18に記載のrAAV。
- 前記エンハンサーの前記2つ以上のコピーが縦列して位置する、請求項19に記載のrAAV。
- 前記rAAV粒子が、AAV8およびAAV9から選択されるAAVカプシドを含む、請求項13に記載のrAAV。
- 前記rAAVが偽型である、請求項21に記載のrAAV。
- 前記ITRがAAV2由来である、請求項22に記載のrAAV。
- 組換えアデノ随伴ウイルス粒子AAV2/8.TBG.hIDUA.co。
- 請求項13〜24のいずれか一項に記載のrAAVおよび薬学的に許容される担体を含む、ムコ多糖症I型(MPS I)を治療するために有用な組成物。
- ムコ多糖症I型を治療するための方法であって、薬学的に許容される担体および請求項13〜24のいずれか一項に記載のrAAVを含む有効量の組成物を送達することを含む方法。
- 前記rAAVが静脈内送達される、請求項25に記載の方法。
- rAAVの約3×109〜約3×1012のゲノムコピーが被験体に送達される、請求項1に記載の方法。
- ムコ多糖症I型(MPS I)の治療に使用するための、請求項13〜24のいずれか一項に記載のrAAVおよび薬学的に許容される担体を含む組成物の使用。
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