JP2016506370A - 抗ceacam5抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で用いられる場合、「CEACAM5」は、「CD66e」(分化抗原群66e)またはCEAとしても知られる、「がん胎児性抗原関連細胞接着分子5」を指す。CEACAM5は、細胞接着に関与する糖タンパク質である。CEACAM5は、特に、結腸直腸、胃、肺および子宮の腫瘍細胞の表面上に高度に発現される。
本発明者らは、ヒトおよびカニクイザルの両方のCEACAM5タンパク質に対する高い親和性を示し、ヒトCEACAM1、CEACAM6、CEACAM7およびCEACAM8タンパク質、ならびにカニクイザルCEACAM1、CEACAM6およびCEACAM8タンパク質と有意に交差反応しない、特異的マウス抗CEACAM5抗体を作成、スクリーニングおよび選択するのに成功した。
− FR1−Hがアミノ酸位置1〜25にまたがり、CDR1−Hがアミノ酸位置26〜33(配列番号1)にまたがり、FR2−Hがアミノ酸位置34〜50にまたがり、CDR2−Hがアミノ酸位置51〜58(配列番号2)にまたがり、FR3−Hがアミノ酸位置59〜96にまたがり、CDR3−Hがアミノ酸位置97〜109(配列番号3)にまたがり、およびFR4−Hがアミノ酸位置110〜120にまたがる、配列
− FR1−Lがアミノ酸位置1〜26にまたがり、CDR1−Lがアミノ酸位置27〜32(配列番号4)にまたがり、FR2−Lがアミノ酸位置33〜49にまたがり、CDR2−Lがアミノ酸位置50〜52にまたがり、FR3−Lがアミノ酸位置53〜88にまたがり、CDR3−Lがアミノ酸位置89〜98(配列番号6)にまたがり、およびFR4−Lがアミノ酸位置99〜108にまたがる、配列
を含む。
− FR1−Hがアミノ酸位置1〜25にまたがり、CDR1−Hがアミノ酸位置26〜33(配列番号7)にまたがり、FR2−Hがアミノ酸位置34〜50にまたがり、CDR2−Hがアミノ酸位置51〜58(配列番号8)にまたがり、FR3−Hがアミノ酸位置59〜96にまたがり、CDR3−Hがアミノ酸位置97〜109(配列番号9)にまたがり、およびFR4−Hがアミノ酸位置110〜120にまたがる、配列
− FR1−Lがアミノ酸位置1〜26にまたがり、CDR1−Lがアミノ酸位置27〜32(配列番号10)にまたがり、FR2−Lがアミノ酸位置33〜49にまたがり、CDR2−Lがアミノ酸位置50〜52にまたがり、FR3−Lがアミノ酸位置53〜88にまたがり、CDR3−Lがアミノ酸位置89〜97(配列番号12)にまたがり、およびFR4−Lがアミノ酸位置98〜107にまたがる、配列
を含む。
− FR1−Hがアミノ酸位置1〜25にまたがり、CDR1−Hがアミノ酸位置26〜33(配列番号13)にまたがり、FR2−Hがアミノ酸位置34〜50にまたがり、CDR2−Hがアミノ酸位置51〜57(配列番号14)にまたがり、FR3−Hがアミノ酸位置58〜95にまたがり、CDR3−Hがアミノ酸位置96〜108(配列番号15)にまたがり、およびFR4−Hがアミノ酸位置109〜119にまたがる、配列
− FR1−Lがアミノ酸位置1〜26にまたがり、CDR1−Lがアミノ酸位置27〜32(配列番号16)にまたがり、FR2−Lがアミノ酸位置33〜49にまたがり、CDR2−Lがアミノ酸位置50〜52にまたがり、FR3−Lがアミノ酸位置53〜88にまたがり、CDR3−Lがアミノ酸位置89〜98(配列番号18)にまたがり、およびFR4−Lがアミノ酸位置99〜108にまたがる、配列
を含む。
− FR1−Hがアミノ酸位置1〜25にまたがり、CDR1−Hがアミノ酸位置26〜33(配列番号19)にまたがり、FR2−Hがアミノ酸位置34〜50にまたがり、CDR2−Hがアミノ酸位置51〜58(配列番号20)にまたがり、FR3−Hがアミノ酸位置59〜96にまたがり、CDR3−Hがアミノ酸位置97〜109(配列番号21)にまたがり、およびFR4−Hがアミノ酸位置110〜120にまたがる、配列
− FR1−Lがアミノ酸位置1〜26にまたがり、CDR1−Lがアミノ酸位置27〜32(配列番号22)にまたがり、FR2−Lがアミノ酸位置33〜49にまたがり、CDR2−Lがアミノ酸位置50〜52にまたがり、FR3−Lがアミノ酸位置53〜88にまたがり、CDR3−Lがアミノ酸位置89〜97(配列番号24)にまたがり、およびFR4−Lがアミノ酸位置98〜107にまたがる、配列
を含む。
− FR1−Hがアミノ酸位置1〜25にまたがり、CDR1−Hがアミノ酸位置26〜33(配列番号25)にまたがり、FR2−Hがアミノ酸位置34〜50にまたがり、CDR2−Hがアミノ酸位置51〜58(配列番号26)にまたがり、FR3−Hがアミノ酸位置59〜96にまたがり、CDR3−Hがアミノ酸位置97〜109(配列番号27)にまたがり、およびFR4−Hがアミノ酸位置110〜120にまたがる、配列
− FR1−Lがアミノ酸位置1〜26にまたがり、CDR1−Lがアミノ酸位置27〜32(配列番号28)にまたがり、FR2−Lがアミノ酸位置33〜49にまたがり、CDR2−Lがアミノ酸位置50〜52にまたがり、FR3−Lがアミノ酸位置53〜88にまたがり、CDR3−Lがアミノ酸位置89〜97(配列番号30)にまたがり、およびFR4−Lがアミノ酸位置98〜107にまたがる、配列
を含む。
a)配列番号31の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号32の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;
b)配列番号33の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号34の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;
c)位置52のKがRにより置き換えられた、配列番号33の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号34の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;
d)配列番号35の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号36の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;
e)配列番号37の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号38の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;ならびに
f)配列番号39の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号40の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体
からなる群から選択される抗体の可変重鎖および軽鎖を含む抗体と競合する抗体も提供する。
a)配列X1X2X3X4X5X6YD(配列番号83)(式中、X1、X2、X3、X4、X5およびX6はそれぞれ任意のアミノ酸である)からなるCDR1−H;ならびに
任意のアミノ酸が任意の位置に存在してもよい6〜10アミノ酸長の配列、好ましくは8アミノ酸長の配列からなるCDR2−H;ならびに
配列X1X2HX3FGX4X5GPX6AX7(配列番号84)(式中、X1、X4、X5、X6およびX7はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X2はAもしくはSであり、X3はY、FもしくはWである)からなるCDR3−H;ならびに/または
b)配列X1X2X3X4X5Y(配列番号85)(式中、X1、X2、X3およびX5はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X4はY、FもしくはWである)からなるCDR1−L;ならびに
配列番号NX1X2(式中、X1およびX2はそれぞれ任意のアミノ酸である)からなるCDR2−L;ならびに
配列X1X2HX3X4X5PX6X7(配列番号86)(式中、X1、X2、X4、X5、X6およびX7はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X3はY、FもしくはWである)からなるCDR3−L
を含む。
a)配列GFX1FSSYD(配列番号78)(式中、X1はT、AもしくはVである)からなるCDR1−H;および
配列IX1SX2GGX3T(配列番号79)(式中、X1はSもしくはN(特に、S)であり、X2はYもしくはG(特に、G)であり、X3はRもしくはIである)からなるCDR2−H;および
配列X1AHYFGX2SGPFAY(配列番号80)(式中、X1はAもしくはT(特に、A)であり、X2はTもしくはSである)からなるCDR3−H;ならびに/または
b)配列ENIFSY(配列番号10)もしくはENIYSY(配列番号22)からなるCDR1−L;および
配列NX1X2(式中、X1はAもしくはTであり、X2はKもしくはRである)からなるCDR2−L;および
配列QHHYGTPFT(配列番号12)もしくはQHHYGIPFT(配列番号24)からなるCDR3−L
を含む。
a)配列GFTFSX1YX2(配列番号81)(式中、X1はRもしくはSであり、
特にSであり、X2はAもしくはDである)からなるCDR1−H;および
配列ISSGGX1X2X3(配列番号82)(式中、X1は存在しないか、SもしくはG(特に、G)であり、X2はD、YもしくはIであり、X3はTもしくはIである)からなるCDR2−H;および
配列ARPAYYGNPAMDY(配列番号3)もしくはARVNYYDSSFLDW(配列番号15)からなるCDR3−H;ならびに/または
b)配列QNVGTN(配列番号4)からなるCDR1−L;および
配列SASからなるCDR2−L;および
配列QQYNSYPLYT(配列番号6)もしくはQQYNNYPLYT(配列番号18)からなるCDR3−L
を含む。
a)配列GFTFSSYA(配列番号1)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号1と異なる配列のCDR1−H;配列ISSGGSYI(配列番号2)もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号2と異なる配列のCDR2−H;配列ARPAYYGNPAMDY(配列番号3)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号3と異なる配列のCDR3−H;配列QNVGTN(配列番号4)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号4と異なる配列のCDR1−L;配列SASもしくは1個のアミノ酸置換によりSASと異なる配列のCDR2−Lおよび配列QQYNSYPLYT(配列番号6)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号6と異なる配列のCDR3−L;または
b)配列GFVFSSYD(配列番号7)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号7と異なる配列のCDR1−H;配列ISSGGGIT(配列番号8)もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号8と異なる配列のCDR2−H;配列AAHYFGSSGPFAY(配列番号9)もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号9と異なる配列のCDR3−H;配列ENIFSY(配列番号10)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号10と異なる配列のCDR1−L;配列NTKもしくはNTRもしくは1個のアミノ酸置換によりNTKもしくはNTRと異なる配列のCDR2−Lおよび配列QHHYGTPFT(配列番号12)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号12と異なる配列のCDR3−L;または
c)配列GFTFSRYA(配列番号13)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号13と異なる配列のCDR1−H;配列ISSGGDT(配列番号14)もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号14と異なる配列のCDR2−H;配列ARVNYYDSSFLDW(配列番号15)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号15と異なる配列のCDR3−H;配列QNVGTN(配列番号16)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号16と異なる配列のCDR1−L;配列SASもしくは1個のアミノ酸置換によりSASと異なる配列のCDR2−Lおよび配列QQYNNYPLYT(配列番号18)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号18と異なる配列のCDR3−L;または
d)配列GFTFSSYD(配列番号19)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号19と異なる配列のCDR1−H;配列ISSYGGRT(配列番号20)もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号20と異なる配列のCDR2−H;配列AAHYFGTSGPFAY(配列番号21)もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号21と異なる配列のCDR3−H;配列ENIYSY(配列番号22)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号22と異なる配列のCDR1−L;配列NAKもしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換によりNAKと異なる配列のCDR2−Lおよび配列QHHYGIPFT(配列番号24)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号24と異なる配列のCDR3−L;または
e)配列GFAFSSYD(配列番号25)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号25と異なる配列のCDR1−H;配列INSGGGIT(配列番号26)もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号26と異なる配列のCDR2−H;配列TAHYFGSSGPFAY(配列番号27)もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号27と異なる配列のCDR3−H;配列ENIYSY(配列番号28)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号28と異なる配列のCDR1−L;配列NAKもしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換によりNAKと異なる配列のCDR2−Lおよび配列QHHYGTPFT(配列番号30)もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号30と異なる配列のCDR3−L
を含む抗体に関する。
− CDR1−Hにおいて:配列GFVFSSYD(配列番号7)、GFTFSSYD(配列番号19)もしくはGFAFSSYD(配列番号25)のCDR1−Hの位置1〜6の1つもしくはそれ以上、例えば、位置3で、もしくは配列GFTFSSYA(配列番号1)もしくはGFTFSRYA(配列番号13)のCDR1−Hの位置6で;ならびに/または
− CDR2−Hにおいて、配列ISSGGGIT(配列番号8)、ISSYGGRT(配列番号20)もしくはINSGGGIT(配列番号26)のCDR2−Hの任意の位置の1つもしくはそれ以上、もしくは位置2、4および7の1つ、2つもしくは3つで、もしくは配列ISSGGSYI(配列番号2)もしくはISSGGDT(配列番号14)のCDR2−Hの位置6、7および8(配列が8アミノ酸長である場合)の1つ、2つもしくは3つで;ならびに/または上記を参照されたい
− CDR3−Hにおいて、配列AAHYFGSSGPFAY(配列番号9)、AAHYFGTSGPFAY(配列番号21)、もしくはTAHYFGSSGPFAY(配列番号27)のCDR3−Hの位置1、7、8、11および13の1つもしくはそれ以上、例えば、位置1および7の1つもしくは2つで、もしくは配列ARPAYYGNPAMDY(配列番号3)もしくはARVNYYDSSFLDW(配列番号15)の位置3、4、7、8、9、10もしくは11で;ならびに/または
− CDR1−Lにおいて、配列ENIFSY(配列番号10)もしくはENIYSY(配列番号28)のCDR1−Lの位置1〜5の1つもしくはそれ以上、特に、位置1、2、3および5の1つもしくはそれ以上、もしくは位置4で;ならびに/または
− CDR2−Lにおいて、配列NAK、NTKもしくはNTRの位置2および/もしくは3、特に、Kが存在する場合、少なくとも位置3で。そのような場合、例えば、Rを、CDR2−Lの位置3でKに置換することができる;ならびに/または
− CDR3−Lにおいて、配列QHHYGIPFT(配列番号24)もしくはQHHYGTPFT(配列番号30)のCDR3−Lの位置1、2、5、6、8および9の1つもしくはそれ以上、例えば、位置6で、もしくは配列QQYNSYPLYT(配列番号6)もしくはQQYNNYPLYT(配列番号18)のCDR3−Lの位置5で
置換することができる。
− 配列AAHYFGSSGPFAY(配列番号9)、AAHYFGTSGPFAY(配列番号21)、もしくはTAHYFGSSGPFAY(配列番号27)のCDR3−Hの位置5;および/または
− 配列ENIFSY(配列番号10)もしくはENIYSY(配列番号28)のCDR1−Lの位置6;および/または
− 配列QHHYGIPFT(配列番号24)もしくはQHHYGTPFT(配列番号30)のCDR3−Lの位置3
は、非改変である。
a)配列番号31の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号32の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン;または
b)配列番号33の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号34の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン;または
c)配列番号35の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号36の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン;または
d)配列番号37の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号38の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン;または
e)配列番号39の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号40の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン
を含む抗体に関する。例えば、重鎖または軽鎖の可変ドメインの配列は、必要に応じて、1つまたはそれ以上のアミノ酸置換、特に、1つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換および/または標準的な残基との置換により、配列番号31、32、33、34、35、36、37、38、39または40の参照配列と異なっていてもよい。ある実施形態において、重鎖または軽鎖の可変ドメインの配列は、保存的アミノ酸置換のみによって、配列番号31、32、33、34、35、36、37、38、39または40の参照配列と異なっていてもよい。
a)配列番号41の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖もしくは配列番号42の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖(すなわち、実施例5に記載のchMAb1の重鎖および/または軽鎖);もしくは重鎖および軽鎖を含む、もしくはそれからなるキメラ抗体、または
b)配列番号43の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖もしくは配列番号44の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖(すなわち、実施例5に記載のchMAb2の重鎖および/または軽鎖);もしくは重鎖および軽鎖を含む、もしくはそれからなるキメラ抗体、または
c)配列番号45の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖もしくは配列番号46の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖(すなわち、実施例5に記載のchMAb3の重鎖および/または軽鎖);もしくは重鎖および軽鎖を含む、もしくはそれからなるキメラ抗体、または
d)配列番号47の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖もしくは配列番号48の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖(すなわち、実施例5に記載のchMAb4の重鎖および/または軽鎖);もしくは重鎖および軽鎖を含む、もしくはそれからなるキメラ抗体、または
e)配列番号49の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖もしくは配列番号50の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖(すなわち、実施例5に記載のchMAb5の重鎖および/または軽鎖);もしくは重鎖および軽鎖を含む、もしくはそれからなるキメラ抗体、または
f)a)、b)、c)、d)もしくはe)に定義されたキメラ抗体の断片
である。
a)位置9にGの代わりにP;および位置10にVの代わりにG;および位置19にKの代わりにS;および位置43にKの代わりにR;および位置62にDの代わりにS;および位置65にQの代わりにK;および位置87にKの代わりにT;または
b)位置9にGの代わりにP;および位置10にVの代わりにG;および位置19にKの代わりにS;および位置43にKの代わりにR;および位置44にRの代わりにG;および位置60にFの代わりにA;および位置62にDの代わりにS;および位置65にQの代わりにK;および位置87にKの代わりにT;および位置89にIの代わりにV;および位置113にAの代わりにS
を含む重鎖を含むか、もしくはそれからなるヒト化抗体;ならびに/または
配列番号34を参照することにより与えられる位置に、以下の変異:
c)位置17にEの代わりにD;および位置40にQの代わりにP;および位置45にQの代わりにK;および位置74にKの代わりにT;および位置76にNの代わりにS;または
d)位置17にEの代わりにD;および位置18にTの代わりにR;および位置40にQの代わりにP;および位置45にQの代わりにK;および位置70にQの代わりにD;および位置74にKの代わりにT;および位置76にNの代わりにS;および位置84にGの代わりにA;および位置85にSの代わりにT;または
e)位置17にEの代わりにD;および位置18にTの代わりにR;および位置40にQの代わりにP;および位置45にQの代わりにK;および位置52にKの代わりにR;および位置70にQの代わりにD;および位置74にKの代わりにT;および位置76にNの代わりにS;および位置84にGの代わりにA;および位置85にSの代わりにT
を含む軽鎖を含むヒト化抗体である。
a)配列番号87の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列からなる重鎖;または
b)配列番号88の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列からなる軽鎖または重鎖および軽鎖
を含む、単離された抗体である。
c)配列番号89の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列からなる重鎖;および/または
d)配列番号90の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列からなる軽鎖を含む、単離された抗体である。
本発明のさらなる目的は、上記で定義された本発明の抗体をコードする配列を含むか、またはそれからなる核酸配列に関する。
本発明の抗体を、限定されるものではないが、単独の、または組み合わせた、任意の化学的、生物学的、遺伝学的または酵素的技術のような当業界で公知の任意の技術により生成することができる。
本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列改変が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。ヒト抗体のVHおよびVLのFR中に非ヒト動物から誘導される抗体のVHおよびVL中のCDRのみを単に移植することによりヒト化抗体を生成する場合、抗原結合活性を、非ヒト動物から誘導される元の抗体のものと比較して低下させることができることが知られている。CDR中だけでなくFR中の、非ヒト抗体のVHおよびVLのいくつかのアミノ酸残基を、抗原結合活性と直接または間接に関連付けることができると考えられる。従って、これらのアミノ酸残基の、ヒト抗体のVHおよびVLのFRから誘導される異なるアミノ酸残基との置換は、結合活性を低下させる。この問題を解決するために、非ヒトCDRを移植されたヒト抗体において、ヒト抗体のVHおよびVLのFRのアミノ酸配列間で、抗体の結合と直接関連するか、またはCDRのアミノ酸残基と相互作用するか、または抗体の三次元構造を維持し、抗原への結合と直接関連するアミノ酸残基を同定するための試みが行われなければならない。同定されたアミノ酸を、非ヒト動物から誘導される元の抗体のアミノ酸残基と置き換えることにより、低下した抗原結合活性を増加させることができる。
本発明はまた、細胞傷害性コンジュゲート、またはイムノコンジュゲート、または抗体−薬物コンジュゲート、またはコンジュゲートも含む。本明細書で用いられる場合、これらの用語は全て、同じ意味を有し、互換的である。
(1)C−19−デクロロ(米国特許第4,256,746号)(アンサミトシンP2のLAH還元により製造される);
(2)C−20−ヒドロキシ(またはC−20−デメチル)+/−C−19−デクロロ(米国特許第4,361,650号および第4,307,016号)(ストレプトミセス(Streptomyces)もしくはアクチノミセス(Actinomyces)を用いる脱メチル化またはLAHを用いる脱塩素化により製造される);ならびに
(3)C−20−デメトキシ、C−20−アシルオキシ(−OCOR)、+/−デクロロ(米国特許第4,294,757号)(アシルクロリドを用いるアシル化により製造される)
が挙げられる。
(1)C−9−SH(米国特許第4,424,219号)(メイタンシノールとH2SまたはP2S5との反応により製造される);
(2)C−14−アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号);
(3)C−14−ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル(CH2OHまたはCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(ノカルジア(Nocardia)から製造される);
(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ストレプトミセスによるメイタンシノールの変換により製造される);
(5)C−15−メトキシ(米国特許第4,313,946号および第4,315,929号)(トレウィア・ヌディフローラ(Trewia nudiflora)から単離される);
(6)C−18−N−デメチル(米国特許第4,362,663号および第4,322,348号)(ストレプトミセスによるメイタンシノールの脱メチル化により製造される);ならびに
(7)4,5−デオキシ(米国特許第4,371,533号)(メイタンシノールの三塩化チタン/LAH還元により製造される)
が挙げられる。
、Y90、In111、P32、Re186、Re188、Sm153、Sr89、およびLuの放射性同位体のような、がんを処置するのに好適な放射性同位体を含むことが意図される。そのような放射性同位体は一般に、主としてベータ線を放出する。ある実施形態において、放射性同位体は、アルファ放射体同位体、より正確には、アルファ線を放出するトリウム227である。本発明によるイムノコンジュゲートを、特許出願WO2004/091668に記載のように製造することができる。
i)配列番号51の配列の重鎖および配列番号17の配列の軽鎖を含むヒト化抗体、
ii)配列番号5の配列および重鎖と配列番号23の配列の軽鎖を含むヒト化抗体、
iii)配列番号5の配列および重鎖と配列番号29の配列の軽鎖を含むヒト化抗体、および
iv)配列番号51の配列および重鎖と配列番号55の配列の軽鎖を含むヒト化抗体
からなる群から選択される。
(i)細胞結合剤(例えば、本発明による抗体)の場合により緩衝化された水性溶液を、リンカーおよび細胞傷害化合物の溶液と接触させる工程;
(ii)次いで、場合により、未反応の細胞結合剤から(i)で形成されたコンジュゲートを分離する工程
を含む方法により取得することができる。
AλD=(CD×εDλD)+(CA×εAλD)
A280=(CD×εD280)+(CA×εA280)
(式中、
・CDおよびCAはそれぞれ、薬物および抗体の溶液中での濃度であり、
・εDλDおよびεD280はそれぞれ、λDおよび280nmでの薬物のモル吸光係数であり、
・εAλDおよびεA280はそれぞれ、λDおよび280nmでの抗体のモル吸光係数である)。
CD=[(εA280×AλD)−(εAλD×A280)]/[(εDλD×εA280)−(εAλD×εD280)]
CA=[A280−(CD×εD280)]/εA280
本発明の抗体またはイムノコンジュゲートを、薬学的に許容される賦形剤、および場合により、生分解性ポリマーのような持続放出マトリックスと組み合わせて、治療組成物を形成させることができる。
本発明者らは、本発明者らが生成した5つの抗体が結合後にCEACAM5−抗体複合体を内在化させることができることを示した。さらに、本発明者らは、これらの抗体が、細胞傷害性メイタンシノイド(DM4)と組み合わせた場合、in vitroでヒトMKN45腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を誘導することを示した。本発明者らはまた、これらのイムノコンジュゲートが、腫瘍移植後14日目での単回注射で、5mg/kgおよび2.5mg/kgの用量で用いた場合、患者に由来するヒト原発性結腸腫瘍異種移植片のマウスモデルにおいてin vivoで顕著な抗腫瘍活性を誘導することも示した。
CEACAM5は、結腸直腸、胃、肺、子宮腫瘍細胞の表面上で高度に発現され、結腸および食道上皮細胞のようないくつかの正常な上皮細胞中で弱く発現されることが報告されている。さらに、本発明によるマウス抗ヒトCEACAM5抗体を用いる免疫組織化学分析によるヒト腫瘍パネルのスクリーニングにより、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、子宮頸がん、膵臓がん、食道がん、卵巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、乳がん、肝臓がん(特に、胆管がん)、前立腺がん、および皮膚がんにおける抗体染色が示された。
a)対象におけるがんの存在を診断すること、または
b)CEACAM5を標的とする治療剤、特に、本発明によるイムノコンジュゲートに対する、がんを有する患者の感受性を決定すること、または
c)抗CEACAM5がん療法の有効性をモニタリングすること、もしくは抗CEACAM5がん療法、特に、本発明によるイムノコンジュゲートを用いる療法後のがんの再発を検出すること
を意図してもよい。
(a)対象の生物試料を、本発明による抗体と、特に、抗体が前記生物試料との複合体を形成するのに十分な条件で接触させること;
(b)前記生物試料に結合した抗体のレベルを測定すること、
(c)結合した抗体の測定されたレベルを対照と比較することによってがんの存在を検出し、対照と比較した結合した抗体のレベルの増加ががんを示すこと
からなる工程を含む方法に関する。
(a)がんを有する患者の生物試料を、本発明による抗体と、特に、抗体が前記生物試料との複合体を形成するのに十分な条件で接触させること;
(b)前記生物試料に結合した抗体のレベルを測定すること、
(c)前記生物試料に結合した抗体の測定されたレベルを、対照に結合した抗体のレベルと比較すること;
からなる工程を含み、対照と比較した前記生物試料に結合した抗体のレベルの増加が、患者がCEACAM5を標的とする治療剤に感受性であることを示す方法に関する。
(a)抗CEACAM5がん療法を受けている対象の生物試料を、本発明による抗体と、特に、該抗体が前記生物試料と複合体を形成するのに十分な条件で接触させること;
(b)前記生物試料に結合した抗体のレベルを測定すること、
(c)結合した抗体の測定されたレベルを、対照に結合した抗体のレベルと比較すること
からなる工程を含み、対照と比較した前記生物試料に結合した抗体のレベルの低下が、前記抗CEACAM5がん療法の有効性を示す方法に関する。
(a)抗CEACAM5がん療法を完了した対象の生物試料を、本発明による抗体と、特に、該抗体が前記生物試料と複合体を形成するのに十分な条件で接触させること;
(b)前記生物試料に結合した抗体のレベルを測定すること、
(c)結合した抗体の測定されたレベルを、対照に結合した抗体のレベルと比較すること;
からなる工程を含み、対照と比較した前記生物試料に結合した抗体のレベルの増加が、抗CEACAM5がん療法後のがんの再発を示す方法に関する。
a)検出可能に標識された本発明による抗体を患者に投与すること;
b)画像化によって患者における前記検出可能に標識された抗体の局在化を検出すること
からなる工程を含む、対象におけるがんの存在を検出するin vivoでの方法に関する。
最後に、本発明は、本発明の少なくとも1つの抗体またはイムノコンジュゲートを含むキットも提供する。本発明の抗体を含有するキットは、表面タンパク質CEACAM5の検出、または治療的もしくは診断的アッセイにおいて有用である。本発明のキットは、固相支持体、例えば、組織培養プレートまたはビーズ(例えば、セファロースビーズ)にカップリングされたポリペプチドまたは抗体を含有してもよい。in vitroでの、例えば、ELISAまたはウェスタンブロットにおける表面タンパク質CEACAM5の検出および定量のための抗体を含有するキットを提供することができる。検出にとって有用なそのような抗体を、蛍光または放射性標識のような標識と共に提供することができる。
配列番号1〜4および6は、いわゆる「MAb1」抗体のCDR1−H、CDR2−H、CDR3−H、CDR1−LおよびCDR3−Lの配列を示す。
以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、これらはさらなる限定と解釈されないものとする。
CEACAMタンパク質の組換え細胞外ドメインの製造
この実施例では、表1で概説したそれぞれのcDNAを発現させることが可能なプラスミドを用いたヒト胎児腎臓HEK293細胞における一過性発現により、ヒト(h)またはカニクイザル(c)由来CEACAMの細胞外タンパク質ドメイン(ECD)を製造した。
モノクローナルマウス抗CEACAM5抗体の作製
この実施例において、マウス免疫化後に、抗CEACAM5 mAbの作製をもたらすプロトコールに従ってモノクローナル抗体を作製した。
Wennerberg A.Eら、1993.Am.J.Pathol.、143(4)、1050〜1054およびKilpatrickら、1997.Hybridoma 16:381389で説明されているようにして、ヒトCEACAM5の細胞外ドメイン、カニクイザルCEACAM5の細胞外ドメインのいずれかを有するP3X63−Ag8.653骨髄腫細胞を使用して、またはヒト腫瘍UMC11細胞で、免疫化、融合およびスクリーニングを行った。
捕捉抗原としてヒトCEACAM5タンパク質(実施例1で説明されているようにして製造された)を使用した酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって、さらに数種のヒト腫瘍細胞(H460、MKN45、SW1463、SKMEL28およびUMC11)を使用したFACSによって、抗CEACAM5のIgG産生に関する一次スクリーニングを行った。ELISAアッセイのために、プレートをヒトCEACAM5タンパク質で、PBS中0.25μg/ウェルでコーティングし、100μL/ウェルの抗CEACAM5抗体をプレートに添加した。プレートを37℃で1時間インキュベートし、0.05%Tween−20含有PBS(PBS−T)で5回洗浄した。次いで、ホースラディッシュペルオキシダーゼとコンジュゲートしたウサギ抗マウスIgG(Sigma;番号A9044)の1:50,000希釈液100μLを各ウェルに添加した。暗所で37℃で1時間インキュベートした後、プレートをPBS−Tで5回洗浄した。TMB−H2O2緩衝液を添加することによって抗体結合を可視化し、450nmの波長で読み取った。FACSアッセイのために、96−ウェルのハイバインドプレート(MSD L15XB−3)上にヒト腫瘍細胞を細胞40,000個/ウェルでコーティングし、100μL/ウェルの抗CEACAM5抗体を4℃で45分かけて添加し、1%BSA含有PBSで3回洗浄した。100μL/ウェルのAlexa647(Invitrogen;番号A2135)とコンジュゲートしたヤギ抗マウスIgGを4℃で45分かけて添加し、1%BSA含有PBSで3回洗浄した。遠心分離して、200μl/ウェルの1%BSA含有PBSを添加することによって細胞を再懸濁し、Guava(登録商標)easyCyte(商標)8HTフローサイトメトリーシステムを使用して読み取った後、抗体結合を評価した。
ヒトMKN45(DSMZ、ACC409)腫瘍細胞表面で発現されたhCEACAM5への抗CEACAM5抗体の見かけの親和性を、Guava(登録商標)easyCyte(商標)8HTフローサイトメトリーシステムによって決定した。96−ウェルのハイバインドプレート(MSD L15XB−3)上にMKN45腫瘍細胞を細胞40,000個/ウェルでコーティングし、100μL/ウェルの抗CEACAM5抗体を、アッセイ用希釈剤で20μg/mlから開始して12回まで希釈した連続2倍希釈液に4℃で45分かけて添加し、1%BSA含有PBSで3回洗浄した。100μL/ウェルのAlexa647(Invitrogen;番号A2135)とコンジュゲートしたヤギ抗マウスIgGを4℃で45分かけて添加し、1%BSA含有PBSで3回洗浄した。遠心分離して、200μl/ウェルの1%BSA含有PBSを添加することによって細胞を再懸濁し、Guava(登録商標)easyCyte(商標)8HTフローサイトメトリーシステムを使用して読み取った後、抗体結合を評価した。見かけのKDおよびEC50値を、それぞれBIOST@T−BINDINGおよびBIOST@T−SPEEDソフトウェアを使用して推定した。
マウス抗CEACAM5抗体の特徴付け
実施例3.1:in vitroでのマウス抗CEACAM5抗体の特徴付け
CEACAM5特異的Abを発現するマウスハイブリドーマを産生してT500フラスコに入れ、7日間増殖させた後に馴化培地を収集した。CEACAM5特異的Abを、馴化培地をプロテイン−Gカラムに通して精製し、洗浄し、100mMのグリシン/HClのpH2.7の緩衝液で溶出させた。溶出液をPBSに対して透析し、その後濾過滅菌し、4℃で保存した。
進行性のヒト原発性結腸腫瘍CR−IGR−034P(Julienら、Clin Cancer Res、2012年10月1日、18:5314〜5328)を、マウス中の患者由来異種移植片から得た。IV型コラゲナーゼ(Invitrogen;番号17104−019)およびI型デオキシリボヌクレアーゼ(Invitrogen;番号18047−019)を4℃で1時間使用することにより、腫瘍CR−IGR−034Pを酵素的に解離させた。Guava(登録商標)easyCyte(商標)8HTフローサイトメトリーシステムを使用したViacountアプリケーションにより細胞生存率を推定した。見かけの親和性を推定するために、96−ウェルのハイバインドプレート(MSD L15XB−3)上にCR−IGR−034P腫瘍細胞を細胞40,000個/ウェルでコーティングし、100μL/ウェルの抗CEACAM5抗体を、アッセイ用希釈剤で20μg/mlから開始して12回まで希釈した連続2倍希釈液に4℃で45分かけて添加し、1%BSA含有PBSで3回洗浄した。100μL/ウェルのAlexa647(Invitrogen;番号A2135)とコンジュゲートしたヤギ抗マウスIgGまたはAlexa488(Invitrogen;番号A11013)とコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgGを4℃で45分かけて添加し、1%BSA含有PBSで3回洗浄した。遠心分離して、200μl/ウェルの1%BSA含有PBSを添加することによって細胞を再懸濁し、Guava(登録商標)easyCyte(商標)8HTフローサイトメトリーシステムを使用して読み取った後、抗体結合を評価した。見かけのKDおよびEC50値を、それぞれBIOST@T−BINDINGおよびBIOST@T−SPEEDソフトウェアを使用して推定した。
抗CEACAM5抗体であるMAb1、MAb2、MAb3、MAb4およびMAb5の内在化を評価するために、生存可能なMKN45細胞を、10μg/mlのAlexaFluor488で予め標識された抗CEACAM5抗体と共に37℃/5%CO2(または陰性対照の場合は氷上で4℃)で24時間インキュベートした。次いでウェルの一部を培地ですすぎ、細胞に結合した細胞外AFで標識された抗体を、抗AlexaFluor488抗体(50μg/mL)と共に細胞を氷上で30分インキュベートすることによってクエンチした(細胞内蛍光レベル)。ウェルの他の一部は、同じ時間条件で培地のみでインキュベートした(総蛍光レベル)。
マウス抗体のin vitroでの細胞毒性活性を定義するために、マウス抗体をコンジュゲートした。15mlチューブ中、室温(23℃)で、mAb、緩衝液A/HEPES(4%)、DMA(ジメチルアセトアミド、20%v/v)、次いで6当量のSPDBリンカーを連続的に磁気撹拌下で導入した。室温で一晩経過した後、15mMのDMA溶液中のDM4(メイタンシノイド、9.6当量)を添加し、5時間反応させた。スーパーデックス200pg 16/60またはG25 26/10カラム(PBS−Na、pH7.4/5%NMP)で未精製のコンジュゲーション混合物を精製し、5000gのAmicon15で濃縮し、0.22μmのミレックスで濾過した。
抗CEACAM5 mAbの重鎖および軽鎖の配列決定
mAbの可変ドメインの配列をハイブリドーマから取り出し、これを発現ベクターにクローニングして、クローニングしたmAbが確実に最初のマウスのmAbと同じ特徴を有するようにした。
抗体薬物コンジュゲート(ADC)(キメラ体(chimer))
実施例5.1:裸のキメラ体mAb
可変ドメインVH、VLの核酸配列を、それぞれヒトIgG1またはヒトCカッパ定常ドメインのコード配列と融合した状態で発現ベクターにクローニングし、実施例1で説明されているようにしてHEK293で一過性発現させることによりキメラ体mAbのバッチを作製した。ヒトおよびカニクイザルCEACAM5に対する親和性は、マウスおよびキメラ体mAbの場合と類似したままであった。表8に、ヒトまたはカニクイザルCEACAM5を用いたELISAにより得られたEC50によって、親和性を例示する。
この実施例では、裸のキメラ体mAbからイムノコンジュゲートを製造した。次いでin vivoでの効能を査定した。
コンジュゲートは、一般的に抗体に共有結合した1から10分子のメイタンシノイドを含む(いわゆる「薬物対抗体比」または「DAR」)。この数値は、コンジュゲーションに使用される実験条件(例えばメイタンシノイド/抗体比、反応時間、存在する場合は溶媒および共溶媒の性質など)と共に、使用される抗体およびメイタンシノイドの性質に応じて様々であってもよい。したがって抗体とメイタンシノイドとが接触すると、様々な薬物対抗体比;場合により裸の抗体;場合により凝集体の点で互いに異なる数種のコンジュゲートを含む混合物がもたらされる。したがって決定されるDARは、平均値である。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)分析のモノマーのピーク(「DAR(SEC)」パラメーターの計算を可能にする)または典型的な分光光度計の使用(「DAR(UV)」パラメーターの計算を可能にする)のいずれかで、252nm(A252)および280nm(A280)におけるコンジュゲートの吸光度を測定する。吸光度は、以下のように表すことができる:
A252=(cD×εD252)+(cA×εA252)
A280=(cD×εD280)+(cA×εA280)
式中:
・ cDおよびcAはそれぞれ、メイタンシノイドおよび抗体の溶液中の濃度であり、
・ εD252およびεD280はそれぞれ、252nmおよび280nmにおけるメイタンシノイドのモル吸光係数であり、
・ εA252およびεA280はそれぞれ、252nmおよび280nmにおける抗体のモル吸光係数である。
cD=[(εA280×A252)−(εA252×A280)]/[(εD252×εA280)−(εA252×εD280)]
cA=[A280−(cD×εD280)]/εA280
脱グリコシル化とは、グリコシダーゼの手段によって酵素消化する技術である。脱グリコシル化は、コンジュゲート500μlと、50mMトリス緩衝液HCl 100μlと、グリカナーゼ−F酵素(凍結乾燥酵素100ユニット/水100μl)10μlとから作り出した。培地をボルテックス混合し、37℃で一晩維持した。脱グリコシル化されたサンプルはHRMSですぐに分析できる状態であった。Waters Q−Tof−2システムでエレクトロスプレーポジティブモード(ES+)により質量スペクトルを得た。クロマトグラフ条件は以下の通りである:カラム:4μmのBioSuite250 URH SEC4.6×300mm(Waters);溶媒:A:25mMギ酸アンモニウム+1%ギ酸:B:CH3CN;カラム温度:30℃;流速0.4ml/分;定組成溶離70%A+30%B(15分)。
− カラム:TSKゲルG3000SWXL 5μmカラム、7.8mm×30cm、TOSOH BIOSCIENCE、LLCパート番号08541+ガードカラムTSK−ゲルSWXL 7μM、40mm×6mm、TOSOH BIOSCIENCE、LLCパート番号08543
− 移動相:KCl(0.2M)、KH2PO4(0.052M)、K2HPO4(0.107M)、iPrOH(20体積%)
− 分析条件:0.5ml/分で30分の定組成溶離
− 分析はL2455DAD分光光度検出器を使用したLachrom Elite HPLCシステム(Merck)で行われた。
− 緩衝液A(pH6.5):NaCl(50mM)、リン酸カリウム緩衝液(50mM)、EDTA(2mM)
− 緩衝液HGS(pH5.5):ヒスチジン(10mM)、グリシン(130mM)、スクロース5%(w/v)、HCl(8mM)。
CV:カラム体積;DAR:薬物抗体比;DMA:ジメチルアセトアミド;HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−エタンスルホン酸;HRMS:高分解能質量分光分析;NHS:N−ヒドロキシスクシンイミド;ニトロ−SPDB:ブタン酸、4−[(5−ニトロ−2−ピリジニル)ジチオ]−、2,5−ジオキソ−1−ピロリジニルエステル(WO2004016801号特許で説明されているようにして製造可能);NMP:N−メチルピロリジノン;RT:室温;SEC:サイズ排除クロマトグラフィー。
chMAb1−SPDB−DM4
分析データ:
MW(Ab)=148438g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm(Ab)=213320;ε252nm(Ab)=73473
ε280nm(DM4)=5180;ε252nm(DM4)=26159
分析データ:
MW(Ab)=147900g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm(Ab)=201400;ε252nm(Ab)=70889
ε280nm(DM4)=5180;ε252nm(DM4)=26159
分析データ:
MW(Ab)=148124g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm280nm(Ab)=204380;ε280nm252nm(Ab)=73142
ε280nm280nm(DM4)=5180;ε280nm252nm(DM4)=26159
分析データ:
MW(Ab)=148040g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm280nm(Ab)=207360;ε280nm252nm(Ab)=72288
ε280nm280nm(DM4)=5180;ε280nm252nm(DM4)=26159
4種のキメラコンジュゲート(chMAb4−SPDB−DM4、chMAb1−SPDB−DM4、chMAb5−SPDB−DM4およびchMAb2−SPDB−DM4)を、2種の用量で、雌SCIDマウスの皮下に埋め込まれた測定可能な原発性結腸CR−IGR−034P腫瘍に対して評価した。対照グループは未処置のままとした。コンジュゲートの用量をmg/kgで示した。腫瘍の埋め込みから14日目に、これらを5および2.5mg/kgでボーラス注射により静脈内(IV)投与した。
%腫瘍退縮は、腫瘍体積の%が、特定の観察日に、1回目の処置の初日におけるその体積と比較して処置グループで減少していることと定義される。
図4および表9(以下)に結果を示す。2.5および5mg/kgでの単回投与スケジュールを使用したところ、この研究で試験された全てのコンジュゲートは毒性を誘導しなかった。
抗CEACAM5_MAb2のmAbのヒト化
この実施例では、親マウスIgGのMAb2のヒト化バリアントをin silicoで設計した。得られたmAbを産生したところ、キメラIgGのch−MAb2と類似の特徴を示した。
a)分子力学的軌道に基づくヒト化
マウスMAb2クローンのVLおよびVH配列を、タンパク質データベース(PDB)(Bermanら、Nucleic Acids Research、2000、28:235〜242)と比較した。以下のテンプレート:軽鎖および重鎖フレームワーク−3EHB(90.9%のフレームワーク軽鎖の同一性および90.8%のフレームワーク重鎖の同一性)、L1−1I8M、L2−1F6L、L3−1P7K、H1−2QHR、H2−1IGTおよびH3−1P4Bを使用して、モレキュラー・オペレーティング・エンバイロンメント(MOE:Molecular Operating Environment)(v.2011.10−Chemical Computing Group、Quebec、Canada)を使用して抗CEACAM5のLCおよびHCの相同性モデルを組み立てた。続いてMOEで実施される標準的手法を使用して相同性モデルのエネルギーを最小化した。
抗CEACAM5抗体のVLおよびVH領域の安定性を改善するために、CDRを除いてそれらそれぞれの標準的な配列と比べて低い出現頻度の軽鎖および重鎖のアミノ酸を、最も高頻度で見出されるアミノ酸に変異させることが以前から提唱されている(ΔΔGth>0.5kcal/mol;(MonsellierらJ.Mol.Biol.2006、362、580〜593)。LCおよびHCのコンセンサス変異の第一のリストは、最も近いヒトモデルで見出されるアミノ酸(すなわちvk1〜vh6)に制限されている。これらの変異のうち「バーニア(Vernier)」ゾーンに位置するものはない(Footeら、J.Mol.Biol.1992、224、487〜499)。これらのコンセンサス変異が抗CECAM5 MAb2抗体を安定化する可能性について考慮に入れるには、他の基準が考慮される。これらの基準は、表面におけるハイドロパシーの好都合な変化、または分子機構に基づき予測された突然バリアントの安定化である。文献(Bedouelle,H.J.Mol.Biol.2006、362、580〜593;Steipe B.J.Mol.Biol.1994、240、188〜192)で成功したと報告された変異の安定化を考慮に入れた。
以下の配列モチーフを考慮に入れた:Asp−Pro(酸不安定性の結合)、Asn−X−Ser/Thr(グリコシル化、X=Pro以外のあらゆるアミノ酸)、Asp−Gly/Ser/Thr(フレキシブルな場所でスクシンイミド/イソ−asp形成)、Asn−Gly/His/Ser/Ala/Cys(露出した脱アミド部位)、Met(露出した場所で酸化)。得られたヒト化配列を、配列類似性に関して、免疫エピトープデータベース(IEDB)データベース((PLos Biol(2005)3(3)e91)http://www.immuneepitope.org)に対してブラスト処理したところ、上記配列は、そこに列挙された公知のB細胞またはT細胞エピトープをまったく含有していないことが確実になった。
軽鎖に関する3つのバージョン(VL1、VL1a、およびVL1c)および重鎖に関する3つのバージョン(VH1、VH1a、およびVH1b)が提唱されている。各ヒト化MAb2のVLおよびVHバリアントにおいて変更されたアミノ酸残基の特定の組み合わせは、それぞれ表10および表11に記載されている。表12に、ヒト化VHおよびVLドメインの完全なアミノ酸配列が記載されている。
in silicoのVLおよびVHバリアントのアミノ酸配列から、核酸配列を得て、Geneartによって合成した。これらの配列を、それぞれヒトIgG1またはヒトCカッパ定常ドメインコード配列と融合させて発現ベクターにクローニングした。
ヒト化mAbのバッチを、HEK293での一過性発現により産生し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。SDS−PAGE分析、サイズ排除クロマトグラフィーおよび質量分析によって構造および同一性を確認した。
この実施例では、CRDグラフト手法によりMab2のヒト化バリアントを得た。さらに、ヒト化抗体のCDRをアラニンスキャニング手法に送ったところ、いくつかの位置が、ヒトおよびカニクイザルCEACAM5への結合に影響を及ぼすことなく置換が可能であることが示された。
MAb2薬物コンジュゲートのヒト化バリアント
実施例7.1:産生および特徴付け
huMAb2−2−SPDB−DM4
分析データ:
MW(Ab)=147360g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm(Ab)=201400;ε280nm(Ab)=71693
ε280nm(DM4)=5180;ε280nm(DM4)=26159
分析データ:
MW(Ab)=147563g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm(Ab)=201400;ε252nm(Ab)=69669
ε280nm(DM4)=5180;ε252nm(DM4)=26159
分析データ:
MW(Ab)=147417g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm(Ab)=201400;ε252nm(Ab)=71451
ε280nm(DM4)=5180;ε252nm(DM4)=26159
分析データ:
MW(Ab)=147628g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm(Ab)=201400;ε252nm(Ab)=70628
ε280nm(DM4)=5180;ε252nm(DM4)=26159
材料および方法:
腫瘍細胞生存率に対する抗CEACAM5メイタンシノイドコンジュゲートの作用を、実施例3.4で説明されているようにして査定した。
材料および方法
コンジュゲートであるhuMAb2−3−SPDB−DM4およびhuMAb2−4−SPDB−DM4としての2つのヒト化配列を、4種の用量レベルで、chMAb2−SPDB−DM4と比較して、雌CD−1ヌードマウスの皮下に埋め込まれた測定可能な原発性結腸CR−IGR−034P腫瘍に対して評価した。対照グループは未処置のままとした。コンジュゲートの用量をmg/kgで示した。これらを、腫瘍の埋め込みから19日目に、10、5、2.5および1.25mg/kgで、ボーラス注射により静脈内(IV)投与した。
図5および表20(以下)に結果を示す。
材料および方法
ヒト化コンジュゲートであるhuMAb2−3−SPDB−DM4を、3種の用量レベルで、雌SCIDマウスの皮下に埋め込まれた測定可能な原発性胃腫瘍STO−IND−006に対して評価した。対照グループは未処置のままとした。コンジュゲートの用量をmg/kgで示した。これらを、腫瘍の埋め込みから27日目に、10、5および2.5mg/kgでボーラス注射により静脈内(IV)投与した。
2.5、5および10mg/kgでの単回投与スケジュールを使用したところ、huMAb2−3−SPDB−DM4は毒性を誘導しなかった。
014に対するin vivoでの効能
材料および方法
ヒト化コンジュゲートhuMAb2−3−SPDB−DM4を、3種の用量レベルで、雌SCIDマウスの皮下に埋め込まれた測定可能な原発性肺LUN−NIC−0014腫瘍に対して評価した。対照グループは未処置のままとした。コンジュゲートの用量をmg/kgで示した。これらを、腫瘍の埋め込みから29日目に、10、5および2.5mg/kgでボーラス注射により静脈内(IV)投与した。
2.5、5および10mg/kgでの単回投与スケジュールを使用したところ、huMAb2−3−SPDB−DM4は毒性を誘導しなかった。
材料および方法
2種の異なるリンカー(SPDBおよびスルホ−SPDB)を介してDM4にコンジュゲートしたヒト化huMAb2−3で構成される3種のコンジュゲートを、2種の用量レベルで、雌SCIDマウスの皮下に埋め込まれた測定可能な原発性結腸腫瘍CR−IGR−034Pに対して評価した。対照グループは未処置のままとした。コンジュゲートの用量をmg/kgで示した。これらを、腫瘍の埋め込みから19日目に、5および2.5mg/kgでボーラス注射により静脈内(IV)投与した。
2.5および5mg/kgでの単回投与スケジュールを使用したところ、huMAb2−3−SPDB−DM4およびhuMAb2−3−スルホ−SPDB−DM4は毒性を誘導しなかった。
ホルマリン固定およびパラフィン包埋(FFPE)組織中でのヒトおよびサルCEACAM5タンパク質検出に貢献する免疫組織化学(IHC)プロトコールの開発。
材料および方法
組織
ヒト(腫瘍および非腫瘍)、同様にカニクイザル(正常)組織の源として、FFPE組織マイクロアレイ(TMA、表24)を使用した。
一次マウス抗ヒトCEACAM5モノクローナル抗体として、MAb2を使用した。二次抗体として、ビオチンとコンジュゲートしたヤギ抗マウスIgG1(γ1鎖特異的)(参照番号1070−08、バッチL4309−X761、Southern Biotech、USA)を使用した。
抗原検索手法を、95℃で8分、次いで100℃で28分で細胞調整1(CC1)緩衝液を用いることにより適用した。内因性ビオチンをブロッキングする工程の後、スライドを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で5μg/mLに希釈した一次抗抗体と共に24℃で2時間インキュベートした。二次抗体のビオチンとコンジュゲートしたヤギ抗マウスを0.5μg/mLで24℃で32分インキュベートした。DABMap(商標)発色検出キット(760−124、Ventana Medical Systems,Inc、USA)からの3,3−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド(DAB)を製造元の推奨に従って用いて、免疫染色を行った。ヘマトキシリン(760−2037、Ventana Medical Systems,Inc、USA)を用いて対比染色工程を行い、青色化試薬を適用した(760−2037、Ventana Medical Systems,Inc、USA)。染色されたスライドを脱水させ、サイトシール(cytoseal)XYL(8312−4、Richard−Allan Scientific、USA)を用いてカバースリップをかけた。
ScanScope XTシステム(Aperio Technologies、Vista、CA)を使用して免疫染色したスライドをスキャンした。ImageScopeソフトウェア(バージョン10.2.2.2319、Aperio Technologies)を使用して20倍の倍率でデジタル化した画像を捕捉した。
マイクロソフト・エクセル2003ソフトウェアを用いて記述統計を計算した。指標ごとに、ケースの数、陽性ケースの数、罹患率、強度スコアの中央値、頻度の中央値、Allredスコア平均、強度範囲、頻度範囲およびAllredスコア範囲を説明した。
市販の組織アレイスライド(FFPEフォーマット)を使用してヒト腫瘍の大きいパネルを研究した。CEACAM5タンパク質の発現は腫瘍細胞の膜+/−細胞質に位置する(図1C、D)。より高度に分化した腫瘍の細胞の頂極で、一部の膜染色は極性化していた。CEACAM5タンパク質が、以下で発現されることが見出された:
・ 結腸腺癌のケースの89%(194/219、強度2〜2.5+、頻度53〜59%、AS60〜66%)
・ 胃腺癌のケースの49%(95/195、強度2.5+、頻度53%、AS62%)
・ 肺腺癌のケースの41%(24/58、強度1.8〜2+、頻度50〜53%、AS54〜58%)
・ 子宮癌、子宮頸癌、扁平上皮癌のケースの79%(11/14、強度2+、頻度22%、AS46%)
・ 膵臓腺癌のケースの53%(18/34、強度2+、頻度23%、AS42%)
・ 食道扁平上皮癌のケースの37%(23/62、強度2+、頻度16%、AS38%)
・ 卵巣癌腫のケースの4%(3/77、強度2+、頻度43%、AS54%)
・ 甲状腺癌腫のケースの11%(2/18、強度1.5+、頻度63%、AS56%)
・ 膀胱癌腫のケースの25%(5/20、強度1.5+、頻度61%、AS56%)
・ 子宮内膜腺癌のケースの7%(1/14、強度2+、頻度50%、AS56%)
・ 乳管癌のケースの11%(2/18、強度1.5+、頻度53%、AS50%)
・ 胆管癌のケースの53%(2/6、強度1.5+、頻度75%、AS50%)
・ 肺扁平上皮癌のケースの53%(31/148、強度1.5+、頻度22%、AS39%)
・ 前立腺腺癌のケースの8%(1/13、強度2+、頻度50%、AS44%)
・ 皮膚扁平上皮癌のケースの25%(2/8、強度1.5+、頻度23%、AS39%)。
ヒト(h)またはカニクイザル(c)由来CEACAM5の細胞外タンパク質ドメインを、CEACAM5のcDNAプラスミドを用いたヒト胎児腎臓HEK293細胞での一過性発現により製造した(実施例1、表1)。細胞ペレットを10%ホルマリン(Sigma Aldrich、USA)中で16時間固定し、標準的な組織学的な手法に従って組織断片としてパラフィンに包埋させた。
抗体薬物コンジュゲート(バリアント)
抗CEACAM5 huMAb2−3−スルホSPDB−DM4
分析データ:
MW(Ab)=147417g/mol;MW(DM4)=780.38g/mol
ε280nm(Ab)=201400;ε252nm(Ab)=71451
ε280nm(DM4)=5180;ε252nm(DM4)=26159。
分析データ:
MW(Ab)=147417g/mol;MW(DM1)=738g/mol
ε280nm(Ab)=201400;ε252nm(Ab)=71451
ε280nm(DM1)=5180;ε252nm(DM1)=26159。
水素−重水素交換質量分析(HDX MS)を使用したMAb2_VH1aVL1c Fabと複合体化したCEACAM5−A3B3のエピトープおよびパラトープの特徴付け実施例10.1:HDX MSの原理
質量分析(MS)に関連するアミド水素−重水素交換(HDX)は、コンフォメーション変化または相互作用に関連するタンパク質領域の同定を可能にする。この技術は、より具体的には、重水素化緩衝液中でインキュベートしてタンパク質分解した後に、遊離の形7態と比較して抗体に結合した形態で取り込まれた重水素の減少を示す抗原の領域を同定することを可能にする。
MAb2_VH1aVL1cの可変ドメインのコード配列(配列番号5および配列番号29)を、それぞれ(パパインで切断したIgG1から得られたFabで見出されるように)ヒトCH1ドメインのコード配列、それに続いて6−ヒスチジンタグと融合させて、またはヒトCカッパ定常ドメインと融合させて哺乳動物の発現ベクターにクローニングした。懸濁培養したHEK293−FS(商標)細胞中でMAb2_VH1aVL1cのFabのバッチを、293fectin(商標)(Invitrogen)と複合体化した2つの鎖をコードする2つの発現プラスミドの一過性トランスフェクションによって産生した。トランスフェクションから7日後に、分泌されたタンパク質を含有する培養上清を回収し、遠心分離し、0.22μmの膜で濾過した。Fabを、PBS中のイミダゾール勾配を使用したIMAC(HisTrap、GE Healthcare)でのアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。次いで、Fabを含有する画分のプールをPBSで平衡化したサイズ排除クロマトグラフィー(スーパーデックス200、GE Healthcare)で精製した。
PALオートサンプラー(CTC Analytics)を使用して水素/重水素交換(HDX)実験を完全に自動化した。それにより、変換の開始とクエンチ、タンパク質分解温度の制御(4℃)、重水素化ペプチドの注入、注入および洗浄バルブの管理、ならびに質量分析計およびHPLCポンプのトリガリング獲得(triggering acquisition)が可能になった。ペルティエ冷却されたボックス(4℃)は、2つのRheodyne自動バルブ(注入用の6つのポートおよび洗浄用の10のポート)、脱塩カートリッジ(Bruker−Michrom製のペプチドマイクロトラップ)およびHPLCカラム(Poroshell 120 EC−C18、1×50mm、2.7μM、Agilent Technologies製)を有していた。D2O中のPBSを用いたCEACAM5、mAbまたは複合体の5倍希釈液によって重水素化を開始させた。2MのGndHCl、0.8MのTCEP、1Mのグリシンを使用して逆交換をクエンチし、4℃で2分かけてジスルフィド架橋を還元した。
ペプチドの同定および選択
重水素化中、ジスルフィド架橋を無傷のままに保持することにより、それらに関する構造的な情報を維持した。タンパク質分解およびペプチド同定に適するように、低いpHおよび低温でのクエンチ工程の後、TCEPで架橋を還元した。CEACAM5−Fab複合体消化後にMSMSを使用して、3つのタンパク質鎖から生じた多数のペプチドを同定することができた。HDX実験後、優れた品質のシグナルを示したものだけを選択した:CEACAM5−A3−B3抗原、MAb2_VH1aVL1c Fabの重鎖およびMAb2_VH1aVL1c軽鎖からそれぞれ25、30および20種のペプチドを選択した。これらのペプチドは、CEACAM5−A3−B3抗原、MAb2_VH1aVL1c Fabの重鎖およびMAb2_VH1aVL1cの軽鎖配列それぞれの89%、77%および68%に当たる(表25)。それ以外のFab鎖の領域は、主としてそれらのC末端部分にある。
遊離の抗原、遊離のFabおよびそれらの複合体を、4℃で2分または20分、または室温(26℃)で20分で重水素化した。アミドの水素と温度との変換速度論を考慮すると(10℃で変換は約3倍増加する)、最終的な条件は、4℃で200分の重水素化に等しい。
CEACAM5−A3B3の25種の選択されたペプチドに関する重水素取り込みの速度論を、抗原が遊離の形態で重水素化された場合と、Fabとの複合体の形態で重水素化された場合とで比較した。いくつかのペプチドは、両方の状況間で有意なHDX差(ΔHDX)をまったく示さなかった。対照的に、それらのうちいくつか(108〜115および128〜143)は、有意なΔHDXを示した。第二の領域は、5種の異なるペプチド:128〜142、128〜143、130〜142、130〜143および140〜143で占められ、2分の重水素化後に、13〜15±2%(1.6±0.2Dまで)のΔHDXを示した。
Fabの重鎖の30種の選択されたペプチドに関する重水素取り込みの速度論を、Fabが遊離の形態で重水素化された場合と、抗原との複合体の形態で重水素化された場合とで比較した。ほとんど全てのペプチドが、両方の状況間で有意なΔHDXをまったく示さなかった。ペプチド(100〜109)のみが200分の重水素化後にΔHDXを示した:11±2%(0.7±0.2D)。MAb2_VH1aVL1c Fabの重鎖の領域(アミド)101〜109は、パラトープに関与する。
Claims (39)
- a)ヒトおよびカニクイザル(Macaca fascicularis)のCEACAM5タンパク質のA3−B3ドメインに結合し;
b)ヒトCEACAM1、ヒトCEACAM6、ヒトCEACAM7、ヒトCEACAM8、カニクイザルCEACAM1、カニクイザルCEACAM6、およびカニクイザルCEACAM8と有意に交差反応しない、
単離された抗体。 - ヒトおよびカニクイザルCEACAM5タンパク質のA3−B3ドメインへの結合について、
a)配列番号31の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号32の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;
b)配列番号33の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号34の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;
c)位置52のKがRにより置き換えられた、配列番号33の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号34の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;
d)配列番号35の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号36の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;
e)配列番号37の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号38の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体;ならびに
f)配列番号39の配列の重鎖の可変ドメインおよび配列番号40の配列の軽鎖の可変ドメインを含む抗体
からなる群から選択される抗体の可変重鎖および軽鎖を含む抗体と競合する、単離された抗体。 - ヒトCEACAM1、ヒトCEACAM6、ヒトCEACAM7、ヒトCEACAM8、カニクイザルCEACAM1、カニクイザルCEACAM6、およびカニクイザルCEACAM8と有意に交差反応しない、請求項2に記載の抗体。
- a)12以下である、ヒトCEACAM5に対する親和性と、カニクイザルCEACAM5に対する親和性との比で;または
b)10nM以下である、ヒトCEACAM5および/もしくはカニクイザルCEACAM5に対する親和性で、または
c)aとbの両方で、
ヒトおよびカニクイザルCEACAM5のA3−B3ドメインに結合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。 - それぞれ、配列番号76および配列番号77の配列を含むヒトCEACAM5タンパク質のA3−B3ドメインの2つの領域に結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- a)配列X1X2X3X4X5X6YD(配列番号83)(式中、X1、X2、X3、X4、X5およびX6はそれぞれ任意のアミノ酸である)からなるCDR1−H;ならびに
任意のアミノ酸が任意の位置に存在してもよい6〜10アミノ酸長の配列からなるCDR2−H;ならびに
配列X1X2HX3FGX4X5GPX6AX7(配列番号84)(式中、X1、X4、X5、X6およびX7はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X2はAもしくはSであり、X3はY、FもしくはWである)からなるCDR3−H;または
b)配列X1X2X3X4X5Y(配列番号85)(式中、X1、X2、X3およびX5はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X4はY、FもしくはWである)からなるCDR1−L;ならびに
配列NX1X2(式中、X1およびX2はそれぞれ任意のアミノ酸である)からなるCDR2−L;ならびに
配列X1X2HX3X4X5PX6X7(配列番号86)(式中、X1、X2、X4、X5、X6およびX7はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X3はY、FもしくはWである)からなるCDR3−L、または
c)aとbの両方
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。 - a)配列GFX1FSSYD(配列番号78)(式中、X1はT、AもしくはVである)からなるCDR1−H;および
配列IX1SX2GGX3T(配列番号79)(式中、X1はSもしくはNであり、X2はYもしくはGであり、X3はRもしくはIである)からなるCDR2−H;および
配列X1AHYFGX2SGPFAY(配列番号80)(式中、X1はAもしくはTであり、X2はTもしくはSである)からなるCDR3−H;または
b)配列ENIFSY(配列番号10)もしくはENIYSY(配列番号22)からなるCDR1−L;および
配列NX1X2(式中、X1はAもしくはTであり、X2はKもしくはRである)からなるCDR2−L;および
配列QHHYGTPFT(配列番号12)もしくはQHHYGIPFT(配列番号24)からなるCDR3−L、または
c)aとbの両方
を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体。 - a)配列GFTFSX1YX2(配列番号81)(式中、X1はRもしくはSであり、X2はAもしくはDである)からなるCDR1−H;および
配列ISSGGX1X2X3(配列番号82)(式中、X1は存在しないか、SもしくはGであり、X2はD、YもしくはIであり、X3はTもしくはIである)からなるCDR2−H;および
配列ARPAYYGNPAMDY(配列番号3)もしくはARVNYYDSSFLDW(配列番号15)からなるCDR3−H;または
b)配列QNVGTN(配列番号4)からなるCDR1−L;および
配列SASからなるCDR2−L;および
配列QQYNSYPLYT(配列番号6)もしくはQQYNNYPLYT(配列番号18)からなるCDR3−L、または
c)aとbの両方
を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。 - a)配列番号1の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号1と異なる配列のCDR1−H;配列番号2の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号2と異なる配列のCDR2−H;配列番号3の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号3と異なる配列のCDR3−H;配列番号4の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号4と異なる配列のCDR1−L;配列SASもしくは1個のアミノ酸置換によりSASと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号6の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号6と異なる配列のCDR3−L;または
b)配列番号7の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号7と異なる配列のCDR1−H;配列番号8の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号8と異なる配列のCDR2−H;配列番号9の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号9と異なる配列のCDR3−H;配列番号10の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号10と異なる配列のCDR1−L;配列NTKもしくはNTRもしくは1個のアミノ酸置換によりNTKもしくはNTRと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号12の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号12と異なる配列のCDR3−L;または
c)配列番号13の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号13と異なる配列のCDR1−H;配列番号14の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号14と異なる配列のCDR2−H;配列番号15の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号15と異なる配列のCDR3−H;配列番号16の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号16と異なる配列のCDR1−L;配列SASもしくは1個のアミノ酸置換によりSASと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号18の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号18と異なる配列のCDR3−L;または
d)配列番号19の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号19と異なる配列のCDR1−H;配列番号20の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号20と異なる配列のCDR2−H;配列番号21の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号21と異なる配列のCDR3−H;配列番号22の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号22と異なる配列のCDR1−L;配列NAKもしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換によりNAKと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号24の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号24と異なる配列のCDR3−L;または
e)配列番号25の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号25と異なる配列のCDR1−H;配列番号26の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号26と異なる配列のCDR2−H;配列番号27の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号27と異なる配列のCDR3−H;配列番号28の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号28と異なる配列のCDR1−L;配列NAKもしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換によりNAKと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号30の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号30と異なる配列のCDR3−L
を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。 - ヒトおよびカニクイザルCEACAM5タンパク質のA3−B3ドメインに結合し、
a)配列X1X2X3X4X5X6YD(配列番号83)(式中、X1、X2、X3、X4、X5およびX6はそれぞれ任意のアミノ酸である)からなるCDR1−H;ならびに
任意のアミノ酸が任意の位置に存在してもよい6〜10アミノ酸長の配列からなるCDR2−H;ならびに
配列X1X2HX3FGX4X5GPX6AX7(配列番号84)(式中、X1、X4、X5、X6およびX7はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X2はAもしくはSであり、X3はY、FもしくはWである)からなるCDR3−H;または
b)配列X1X2X3X4X5Y(配列番号85)(式中、X1、X2、X3およびX5はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X4はY、FもしくはWである)からなるCDR1−L;ならびに
配列NX1X2(式中、X1およびX2はそれぞれ任意のアミノ酸である)からなるCDR2−L;ならびに
配列X1X2HX3X4X5PX6X7(配列番号86)(式中、X1、X2、X4、X5、X6およびX7はそれぞれ任意のアミノ酸であり、X3はY、FもしくはWである)からなるCDR3−L、または
c)aとbの両方
を含む、単離された抗体。 - ヒトおよびカニクイザルCEACAM5タンパク質のA3−B3ドメインに結合し、
a)配列番号1の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号1と異なる配列のCDR1−H;配列番号2の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号2と異なる配列のCDR2−H;配列番号3の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号3と異なる配列のCDR3−H;配列番号4の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号4と異なる配列のCDR1−L;配列SASもしくは1個のアミノ酸置換によりSASと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号6の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号6と異なる配列のCDR3−L;または
b)配列番号7の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号7と異なる配列のCDR1−H;配列番号8の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号8と異なる配列のCDR2−H;配列番号9の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号9と異なる配列のCDR3−H;配列番号10の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号10と異なる配列のCDR1−L;配列NTKもしくはNTRもしくは1個のアミノ酸置換によりNTKもしくはNTRと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号12の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号12と異なる配列のCDR3−L;または
c)配列番号13の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号13と異なる配列のCDR1−H;配列番号14の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号14と異なる配列のCDR2−H;配列番号15の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号15と異なる配列のCDR3−H;配列番号16の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号16と異なる配列のCDR1−L;配列SASもしくは1個のアミノ酸置換によりSASと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号18の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号18と異なる配列のCDR3−L;または
d)配列番号19の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号19と異なる配列のCDR1−H;配列番号20の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号20と異なる配列のCDR2−H;配列番号21の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号21と異なる配列のCDR3−H;配列番号22の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号22と異なる配列のCDR1−L;配列NAKもしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換によりNAKと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号24の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号24と異なる配列のCDR3−L;または
e)配列番号25の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号25と異なる配列のCDR1−H;配列番号26の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号26と異なる配列のCDR2−H;配列番号27の配列もしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換により配列番号27と異なる配列のCDR3−H;配列番号28の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号28と異なる配列のCDR1−L;配列NAKもしくは1個もしくはそれ以上のアミノ酸置換によりNAKと異なる配列のCDR2−Lおよび配列番号30の配列もしくは1個のアミノ酸置換により配列番号30と異なる配列のCDR3−L
を含む、単離された抗体。 - 前記アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である、請求項9または11に記載の抗体。
- a)配列番号31の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号32の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン;または
b)配列番号33の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号34の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン;または
c)配列番号35の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号36の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン;または
d)配列番号37の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号38の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン;または
e)配列番号39の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の重鎖の可変ドメインおよび/もしくは配列番号40の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列の軽鎖の可変ドメイン
を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。 - キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体。
- a)配列番号41の配列の重鎖および/もしくは配列番号42の配列の軽鎖;または
b)配列番号43の配列の重鎖および/もしくは配列番号44の配列の軽鎖;または
c)配列番号45の配列の重鎖および/もしくは配列番号46の配列の軽鎖;または
d)配列番号47の配列の重鎖および/もしくは配列番号48の配列の軽鎖;または
e)配列番号49の配列の重鎖および/もしくは配列番号50の配列の軽鎖
を含む抗体である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗体。 - a)配列番号51、配列番号5、もしくは配列番号74の配列の重鎖;および/または
b)配列番号17、配列番号23、配列番号29、配列番号55、もしくは配列番号75の配列の軽鎖
を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗体。 - a)配列番号51の配列の重鎖および配列番号17の配列の軽鎖;または
b)配列番号5の配列の重鎖および配列番号23の配列の軽鎖;または
c)配列番号5の配列の重鎖および配列番号29の配列の軽鎖;または
d)配列番号51の配列の重鎖および配列番号55の配列の軽鎖;または
e)配列番号74の配列の重鎖および配列番号75の配列の軽鎖
を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体。 - ヒトおよびカニクイザルCEACAM5タンパク質のA3−B3ドメインに結合し、
a)配列番号87の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列からなる重鎖;および/または
b)配列番号88の配列もしくはそれと少なくとも85%同一である配列からなる軽鎖を含む、単離された抗体。 - 抗体断片である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗体。
- 単一ドメイン抗体の可変重鎖(VHH)である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の抗体。
- 二重特異的または多重特異的抗体である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体。
- Fv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、およびダイアボディからなる群から選択される断片である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の抗体をコードする配列を含む単離された核酸。
- 請求項23に記載の核酸により形質転換された宿主細胞。
- 少なくとも1つの増殖阻害剤にコンジュゲートまたは連結された請求項1〜22のいずれか1項に記載の抗体を含むイムノコンジュゲート。
- 前記増殖阻害剤は細胞傷害剤または放射性同位体である、請求項25に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記増殖阻害剤は、化学療法剤、酵素、抗生物質、および低分子毒素または酵素活性毒素のような毒素、タキソイド、ビンカ、タキサン、メイタンシノイドまたはメイタンシノイド類似体、トメイマイシンまたはピロロベンゾジアゼピン誘導体、クリプトフィシン誘導体、レプトマイシン誘導体、オーリスタチンまたはドラスタチン類似体、プロドラッグ、トポイソメラーゼII阻害剤、DNAアルキル化剤、抗チューブリン剤、ならびにCC−1065またはCC−1065類似体からなる群から選択される、請求項25または26に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記増殖阻害剤は、(N2’−デアセチル−N2’−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン)(DM1)またはN2’−デアセチル−N−2’(4−メチル−4−メルカプト−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、請求項26または27に記載のイムノコンジュゲート。
- 抗体が切断可能な、または切断不可能なリンカーにより少なくとも1つの増殖阻害剤に共有結合している、請求項25〜28のいずれか1項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記リンカーは、N−スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)、4−(ピリジン−2−イルジスルファニル)−2−スルホ−酪酸(スルホ−SPDB)、およびスクシンイミジル(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)からなる群から選択される、請求項29に記載のイムノコンジュゲート。
- 抗体が配列番号5の配列の重鎖および配列番号29の配列の軽鎖を含む、請求項25〜30のいずれか1項に記載のイムノコンジュゲート。
- 1〜10の範囲の薬物抗体比(DAR)を特徴とする、請求項25〜31のいずれか1項に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の抗体、または請求項25〜32のいずれか1項に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- がんの処置のための使用のための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の抗体、または請求項25〜32のいずれか1項に記載のイムノコンジュゲート、または請求項33に記載の医薬組成物。
- がんはCEACAM5を発現するがんである、請求項34に記載の使用のための抗体、イムノコンジュゲートまたは医薬組成物。
- がんは結腸直腸がん、胃がん、肺がん、子宮頸がん、膵臓がん、食道がん、卵巣がん、甲状腺がん、膀胱がん、子宮内膜がん、乳がん、肝臓がん、前立腺がん、または皮膚がんである、請求項34または35に記載の使用のための抗体、イムノコンジュゲートまたは医薬組成物。
- 対象の生物試料中のCEACAM5発現をex vivoで検出するための使用のための請求項1〜22のいずれか1項に記載の抗体。
- 検出可能な分子または物質で標識される、請求項37に記載の使用のための抗体。
- 前記使用は、対象におけるがんの存在を診断するため、CEACAM5を標的とする治療剤に対する、がんを有する患者の感受性を決定するため、または抗CEACAM5がん療法の有効性をモニタリングするため、または抗CEACAM5がん療法後のがんの再発を検出するためのものである、請求項37または38に記載の使用のための抗体。
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