JP2016190871A5 - - Google Patents

Claims (12)

1. 親水性スペーサーを介してアルブミン結合残基に連結した成長ホルモン化合物(GH)を含む成長ホルモンコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
2. 成長ホルモンコンジュゲートが、式(I):
   A-W-B-GH(I)
   (式中、
   GHは、成長ホルモン化合物を表し、
   Bは、親水性スペーサーを表し、
   Wは、AとBを連結する化学基であり、
   Aは、アルブミン結合残基を表す)
   を有する、請求項1に記載のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
3. GHが、hGH(配列番号1)である、請求項1または2に記載のコンジュゲート。
4. Bが、式
   -X₁-X₂-X₃-X₄-
   (式中、
   X₁は、-W₁-[(CHR¹)_l1-W₂]_m1-{[(CH₂)_n1E1]_m2-[(CHR²)_l2-W₃]_m3}_n2-であり、
   X₂は、-[(CHR³)_l3-W₄]_m4-{[(CH₂)_n3E2]_m5-[(CHR⁴)_l4-W₅]_m6}_n4-であり、
   X₃は、-[(CHR⁵)_l5-W₆]_m7-であり、
   X₄は、F-D1-(CH₂)_l6-D2-であり、
   l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
   m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
   m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
   n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
   Fは、アリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタアリール基は、ハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-S(O)₂OHまたはC_1〜6-アルキルで場合によって置換されており、
   R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-S(O)OH、-S(O)₂OH、-NH-C(=NH)-NH₂、C_1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され、アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、ハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-S(O)OH、-S(O)₂OH、-CNまたは-OHで場合によって置換されており、
   D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-NR⁶-、-N(COR⁷)-または原子価結合から選択され、R⁶およびR⁷は、独立に、水素またはC_1〜6-アルキルを表し、
   W₁〜W₆は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、-C(O)NHS(O)₂-、-S(O)₂NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH₂-、-CH₂C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH₂)_s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され、s2はOまたは1である)
   を有する、請求項2または3に記載のコンジュゲート。
5. Wが、式
   -W₇-Y-
   (式中、
   Yは、-(CH₂)_l7-C_3〜10-シクロアルキル-W₈-または原子価結合であり、
   l7は、0〜6であり、
   W₇は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、-C(O)NHS(O)₂-、-S(O)₂NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH₂-、-CH₂C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH₂)_s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-または原子価結合から選択され、
   s3は、Oまたは1であり、
   W₈は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、-C(O)NHS(O)₂-、-S(O)₂NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH₂-、-CH₂C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH₂)_S4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され、s4は、Oまたは1である)
   を有する、請求項2から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
6. l1、l2、l3、l4、l5およびl6が、独立に、0〜6であり、
   m1、m3、m4、m6およびm7が、独立に、0〜6であり、
   m2およびm5が、独立に、0〜10であり、
   n1、n2、n3およびn4が、独立に、0〜10である、
   請求項4または5に記載のコンジュゲート。
7. D1およびD2が、独立に、-O-または-NR⁶-または原子価結合から選択される、請求項4から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
8. E1およびE2が、独立に、-O-または-NR⁶-または原子価結合から選択される、請求項4から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
9. W₁からW₈が、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH₂-、-CH₂NHC(O)-、-C(O)NHS(O)₂-、-S(O)₂NHC(O)-または原子価結合からなる群から選択される、請求項4から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
10. R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵が、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-S(O)₂OHまたはC_1〜6-アルキルから選択され、前記アルキル基が、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-S(O)₂OHで場合によって置換されている、請求項4から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
11. Aが
    

    

    (式中、*はWからBへの結合を示す)
    から選択される、請求項2から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
12. アルブミン結合残基が、親水性スペーサーを介して、成長ホルモン化合物の配列番号1の位置40に対応する位置でグルタミン残基に、または配列番号1の位置141に対応する位置でグルタミン残基に、またはN末端残基に結合している、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート。