JP2016166175A - 診断および治療のための腫瘍関連抗原の同定 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】腫瘍関連抗原が、(a)特定の核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、(b)ストリンジェントな条件下で(a)の核酸とハイブリダイズする核酸、(c)(a)または(b)の核酸を基準にして縮重している核酸、および(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する、医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明に従って、腫瘍細胞において選択的にまたは異常に発現する遺伝子を特定することで、腫瘍関連抗原を提供することができる。これらの遺伝子および/もしくは遺伝子産物ならびに/または誘導体および/もしくはそれらのフラグメントは、治療および診断アプローチのためのターゲット構造として有用である。
さらなる実施形態において、前記薬剤は、前記腫瘍関連抗原に選択的に結合する抗体、特に、前記腫瘍関連抗原に選択的に結合する補体活性化抗体または毒素結合抗体である。
一つの実施形態において、前記治療薬または診断薬は、毒素である。
本発明によると、用語「単離した核酸」は、(i)例えばポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、インビトロで増幅されたこと、(ii)クローニングによって組換え生産されたこと、(iii)例えば切断およびゲル−電気泳動分画によって、精製されたこと、または(iv)例えば化学合成によって、合成された核酸を意味する。単離した核酸は、組換えDNA法による操作に利用可能な核酸である。
同様に、核酸の組み合わせにより、レポーター遺伝子または任意の「タグ」を表すことが可能である。
哺乳動物細胞、例えば、ヒト、マウス、ハムスター、ブタ、ヤギ、霊長類からの細胞が、特に好ましい。
MHC分子をコードする核酸配列を、腫瘍関連抗原またはその一部をコードする核酸として同じ発現ベクター上に提示させることができ、または両方の核酸を、異なる発現ベクター上に提示させることができる。後者の場合では、二つの発現ベクターを一つの細胞に共トランスフェクトすることができる。
siRNAは、二つの別個の相補的RNA分子として、または二つの相補的領域を有する単一のRNA分子として、合成することができる。
また、本発明の組換えプラスミドは、特定の組織または特定の細胞内環境でのsiRNAの発現を誘導しまたは調節するプロモーターを含むことができる。
1.小さな脂肪族の、非極性あるいはわずかに極性の残基:Ala、Ser、Thr(Pro、Gly)
2.負のチャージを帯びた残基およびそれらのアミド:Asn、Asp、Glu、Gln
3.正のチャージを帯びた残基:His、Arg、Lys
4.大きな脂肪族の、非極性残基:Met、Leu、Ile、Val(Cys)
5.大きな芳香族残基:Phe、Tyr、Trp
これらのCDR、特にCDR3領域、さらに特にH鎖のCDR3領域は、大いに、抗体特異性に関与する。
それらの例は、肺癌腫、乳癌腫、前立腺癌腫、結腸癌腫、腎細胞癌腫、子宮頸癌腫、または上に記載した癌タイプまたは腫瘍の転移である。本発明によると、癌という用語は、癌転移も含む。
腫瘍は、構造的機構および正常な組織との機能協調を部分的にまたは完全に欠如しており、通常、異質な組織塊を形成し、これは、良性である場合も、または悪性である場合もある。
腫瘍転移は、残存した腫瘍細胞または腫瘍成分が転移能力を維持および発達できるので、多くの場合、原発腫瘍の除去後でさえ発生する。一つの実施形態において、本発明の用語「転移」は、原発腫瘍および局所リンパ節系から遠く離れた転移を示す「遠隔転移」に関する。
これらの増殖した特定のTリンパ球の高親和性T細胞受容体をクローニングし、場合によっては、様々な程度にヒト化し、こうして得られたT細胞受容体を、その後、例えばレトロウイルスベクターを使用して、遺伝子導入により、患者のT細胞に形質導入することができる。
その結果、細胞は、対象の複合体を提示し、後に増殖する自己細胞傷害性Tリンパ球によって認識される。
本発明によると、核酸の医薬組成物への投与または導入に言及する場合、これは、その核酸がそうしたベクター内に存在する実施形態を含む。
相溶性担体および相溶性溶媒の例は、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、通常は滅菌固定油が溶解媒体または懸濁媒体として使用される。
実施例:
材料および方法
本明細書において述べる技術および方法は、それ自体が公知の様式で行い、例えば、Sambrookら,Molecular Cloning: A Laboratory
Manual,2nd Edition(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.に記載されている。キットおよび試薬の使用を含むすべての方法は、それらのメーカーの情報に従って行う。
完全長および遺伝子フラグメントのクローニングを従来の方法によって行った。配列を確認するために、校正ポリメラーゼpfu(Stratagene)を使用して、対応する逆遺伝子を増幅させた。
siRNA2本鎖をトランスフェクションして24時間後、濃度をふったFCSを添加した培地中で48時間、1×104個の細胞を培養した。
DELFIA細胞増殖キット(Perkin Elmer)をメーカーの取扱説明書に従って使用して新たに合成したDNA鎖へのBrdUの組み込みを、Wallac Victor2 マルチレベルカウンター(Perkin Elmer)で測定して、増殖を分析した。
濃度をふったFCSを添加した培地中で細胞を培養し、48時間後に集菌し、ヨウ化プロピジウムで染色し、その後、フローサイトメトリーDNA含量分析を行った。アポトーシス細胞、および細胞周期のS/G2/M期の細胞を、CellQuest−Software(Becton Dickinson)を使用して定量した。
実験開始12時間前に無血清培地中で培養した細胞を、8.0μm多孔質膜を有するトランスウエルチャンバー(BD Biosciences)を用いて、細胞移動アッセイした。siRNA実験のために、細胞を、上記で説明したようなsiRNA2本鎖でトランスフェクションした24時間後、無血清条件に移した。
実験開始12時間前に無血清培地中で培養した細胞を、8.0μm多孔質膜を有するトランスウエルチャンバー(BD Biosciences)を用いて、インビボ浸潤アッセイした。無血清培地中1mg/mLに希釈した100μLのMatrigel(BD Biosciences)で、チャンバーの上を作製した。
ゲル化のために5時間、37℃でチャンバーをインキュベートした。siRNA実験のために、細胞を、上記で説明したようなsiRNA2本鎖でトランスフェクションした24時間後、無血清条件に移した。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのISC−468の同定
ISC−468(配列番号:1)は、212個のアミノ酸から成るタンパク質(配列番号:2)をエンコードし、23.6kDaの分子量を有する。
フェクションすることで可能となる。内因発現性乳癌腫細胞系統MCF−7およびBT−549をトランスフェクションした結果、ISC−468 mRNA発現が安定的で特異的に減少した(図23)。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのISC−507の同定
ISC−507(配列番号:5)は、85.6kDaの分子量を有する754 aaのタンパク質(配列番号:6)をエンコードする。ISC−507は、付着タンパク質および/またはエンドペプチダーゼとして機能するディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ活性を有する亜鉛結合タンパク質ファミリーのメンバーである。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのISC−466の同定
ISC−466(配列番号:9)は、48.2kDaの分子量を有する426 aaのタンパク質(配列番号:10)をエンコードする。これは、妊娠特異糖タンパクのファミリーに属する。
他のPSGと同様に、ISC−466も胎盤に限定されると報告されている。
RT−PCR分析の結果、正常胎盤においてISC−466トランスクリプトが発現し、ならびに胸腺および卵巣において弱い発現が示されている(表3、図5aA)。他のい
ずれの正常器官組織においても有意な発現は検出されなかった。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのISC−518の同定
ISC−518(配列番号:13)は、237 aaの翻訳産物(配列番号:14)をエンコードする。しかし、これまでのところ、利用できる組織分布に関するデータおよび癌への関連付けはない。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのISC−477の同定
ISC−477(配列番号:17)は、130 aaの翻訳産物(配列番号:18)をエンコードする。ISC−477は、仮説タンパク質である。公的に利用できる組織分布に関するデータおよび癌への関連付けはない。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのISC−489の同定
ISC−489(配列番号:21)は、363 aaの翻訳産物(配列番号:22)をエンコードする。このタンパク質は、新たに記載されたGタンパク結合受容体のファミリーのメンバーである。しかし、公的に利用できる組織分布に関するデータおよび癌への関連付けはない。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのISC−461の同定
ISC−461(配列番号:25)は、47.1kDAの分子量を有する419 aaタンパク質(配列番号:26)をエンコードする。
C)、卵巣癌腫(図10bD)および黒色腫(図10aB、10bC)をはじめとする多数
の腫瘍タイプにおいて高く、有意なレベルの発現が発見された。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのISC−465の同定
ISC−465(配列番号:30)は、47.0kDAの分子量を有する419 aaタンパク質(配列番号:31)をエンコードする。
ることが確認され、加えて、正常卵巣において弱い発現が確認された(図11A)。他のいずれの正常器官組織においても有意な発現はまったく検出されなかった。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのMem−030の同定
Mem−030(配列番号:35)は、67.9kDAの分子量を有する592 aaタンパク質(配列番号:36)をエンコードする。
キタス発現パターンを示す(図12A、表9)。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのMem−055の同定
Mem−055(配列番号:41)は、27.9kDAの分子量を有する250 aaタンパク質(配列番号:42)をエンコードする。この遺伝子がエンコードするタンパク質は、低pH下でタンパク質ジスルフィド結合を減少させることができる、リソソームチオールレダクターゼである。
キタス発現パターンを示す(図13A、表10)。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのMem−062の同定
Mem−062(配列番号:45)は、30.7kDAの分子量を有する271 aaタンパク質(配列番号:46)をエンコードする。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのMem−068の同定
Mem−068(配列番号:61)は、新たに同定されたcDNAクローンである。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのMem−071の同定
Mem−071(配列番号:64)は、染色体1上の2つのエキソンにエンコードされる、新たなcDNAクローンである。
のcDNAを増幅した。この遺伝子を発現することが判明した唯一の正常組織が精巣であった(図16A)。コントロール的に、癌被検物を調査した結果、腎細胞癌腫および胃癌において高い、有意なレベルの発現が発見された(図16B)。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのMem−072の同定
Mem−072(配列番号:65)は、染色体16上の3つのエキソンにエンコードされる、新たに同定された遺伝子である。
のcDNAを増幅した。試験したすべての正常組織におい発現は見られなかった(図17A、表14)。癌由来の組織および癌細胞系統を調査した結果、肺癌サンプルにおいて高い、有意なレベルの発現が発見された(図17B)。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのMem−106の同定
Mem−106(配列番号:66)は、染色体2上にイントロンなしでエンコードされる、新たに同定された遺伝子である。
治療用および診断用癌ターゲットとしてのMem−131の同定
Mem−131(配列番号:67)は、新たに同定されたcDNAクローンである。Mem−131は、染色体15上の2エキソン遺伝子である。
のcDNAを増幅した。
意な発現は検出されなかった。
相溶性担体および相溶性溶媒の例は、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、通常は滅菌固定油が溶解媒体または懸濁媒体として使用される。
以下、参考形態の例を付記する。
1. (I)腫瘍関連抗原の発現もしくは活性を阻害する、ならびに/または
(II)腫瘍阻害活性を有し、および腫瘍関連抗原を発現するもしくは異常発現する細胞に対して選択的である、ならびに/または
(III)投与されたとき、MHC分子と腫瘍関連抗原またはその一部との複合体の量を選択的に増加させる
薬剤を含む医薬組成物であって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する、医薬組成物。
2. (II)に属する前記薬剤が、細胞死を誘導し、細胞増殖を減少させ、細胞膜を損傷させまたはサイトカインを分泌させる、1.に記載の医薬組成物。
3. (I)または(II)に属する前記薬剤が、前記腫瘍関連抗原をコードする前記核酸と選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸である、1.に記載の医薬組成物。
4. (I)または(II)に属する前記薬剤が、前記腫瘍関連抗原に選択的に結合する抗体である、1.に記載の医薬組成物。
5. 前記薬剤が、
(i)前記腫瘍関連抗原またはその一部、
(ii)前記腫瘍関連抗原またはその一部をコードする核酸、
(iii)前記腫瘍関連抗原またはその一部に結合する抗体、
(iv)前記腫瘍関連抗原をコードする核酸と特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)前記腫瘍関連抗原をコードする核酸に対するsiRNA、
(vi)前記腫瘍関連抗原またはその一部を発現する宿主細胞、および
(vii)前記腫瘍関連抗原またはその一部とMHC分子を単離した複合体
から成る群より選択される一つ以上の成分を含む、1.に記載の医薬組成物。
6. 前記薬剤が、各場合、異なる腫瘍関連抗原の発現もしくは活性のいずれも選択的に阻害する、異なる腫瘍関連抗原を発現するもしくは異常発現する細胞の いずれに対しても選択的である、またはMHC分子と異なる腫瘍関連抗原もしくはその一部との前記複合体の量を増加させる、二つ以上の前記薬剤を含み、
前記腫瘍関連抗原の少なくとも一つが、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する、1.に記載の医薬組成物。
7. (i)腫瘍関連抗原またはその一部、
(ii)腫瘍関連抗原またはその一部をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはその一部に結合する抗体、
(iv)腫瘍関連抗原をコードする核酸と特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)腫瘍関連抗原をコードする核酸に対するsiRNA、
(vi)腫瘍関連抗原またはその一部を発現する宿主細胞、および
(vii)腫瘍関連抗原またはその一部とMHC分子を単離した複合体
から成る群より選択される一つ以上の成分を含み、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する、医薬組成物。
8. (ii)の前記核酸が、発現ベクター内に存在する、5.または7.に記載の医薬組成物。
9. 前記宿主細胞が、前記腫瘍関連抗原またはその一部を分泌する、5.または7.に記載の医薬組成物。
10. 前記宿主細胞が、前記腫瘍関連抗原またはその一部に結合するMHC分子をさらに発現する、5.または7.に記載の医薬組成物。
11. 前記宿主細胞が、前記MHC分子および/また前記腫瘍関連抗原もしくは前記その一部を組換え様式で発現する、10.に記載の医薬組成物。
12. 前記宿主細胞が、前記MHC分子を内因的に発現する、10.に記載の医薬組成物。
13. 前記宿主細胞が、抗原提示細胞である、5.、7.、10.または12.に記載の医薬組成物。
14. 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、または抗体のフラグメントである、4.、5.または7.に記載の医薬組成物。
15. 前記抗体が、治療薬または診断薬にカップリングする、4.、5.、7.または14.に記載の医薬組成物。
16. 前記癌の治療または予防に使用することができる、1.〜15.のいずれか1つに記載の医薬組成物。
17. 前記癌が、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、黒色腫、結腸腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、ENT腫瘍、腎細胞癌腫または子宮頸癌腫、結腸癌腫または乳房癌腫である、16.に記載の医薬組成物。
18. 前記腫瘍関連抗原が、配列番号:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50〜60、63、68および69から成る群より選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、1.〜17.のいずれか1つに記載の医薬組成物。
19. ワクチンの形態である、1.、2.、5.〜13.および16.〜18.のいずれか1つに記載の医薬組成物。
20. 治療用途および/または予防用途のための、19.に記載の医薬組成物。
21. 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を特徴とする疾病を診断またはモニタリングする方法であって、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する前記腫瘍関連抗原を用いて、;
(i)前記腫瘍関連抗原をコードする核酸のもしくはその一部の、および/または
(ii)前記腫瘍関連抗原もしくはその一部の、および/または
(iii)前記腫瘍関連抗原もしくはその一部に対する抗体の、および/または
(iv)患者から単離した生体サンプルにおける前記腫瘍関連抗原にもしくはその一部に特異的であるTリンパ球の、
量を検出または決定することを含む方法。
22. 前記量の検出または決定が、
(i)前記腫瘍関連抗原をコードする前記核酸にもしくは前記その一部に、前記腫瘍関連抗原もしくは前記その一部に、前記抗体に、または前記Tリンパ球に特異的に結合する薬剤と前記生体サンプルを接触させること、および
(ii)前記薬剤と、前記核酸もしくは前記その一部、前記腫瘍関連抗原もしくは前記その一部、前記抗体または前記Tリンパ球との複合体の形成を検出することまたは前記複合体の量を決定すること
を含む、21.に記載の方法。
23. 前記腫瘍関連抗原をコードする前記核酸にまたは前記その一部に特異的に結合する前記薬剤が、前記核酸にまたは前記その一部に特異的にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドである、22.に記載の方法。
24. 前記腫瘍関連抗原または前記その一部に特異的に結合する前記薬剤が、前記腫瘍関連抗原にまたは前記その一部に特異的に結合する抗体である、22.に記載の方法。
25. 前記抗体に特異的に結合する前記薬剤が、前記抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドである、22.に記載の方法。
26. 前記Tリンパ球に特異的に結合する前記薬剤が、前記腫瘍関連抗原または前記その一部とMHC分子との前記複合体を提示する細胞である、22.に記載の方法。
27. 前記疾病の前記モニタリングが、前記疾病に罹患しているまたは前記疾病に罹患すると推測される患者からのサンプルにおいて前記疾病の退行、経過または発症を判定することを含む、21.〜26.のいずれか1つに記載の方法。
28. 第一時間点での第一サンプルの量の検出または決定、第二時間点でのさらなるサンプルの量の検出または決定、ならびに前記二つのサンプルの比較を含む、27.に記載の方法。
29. 前記薬剤が、検出可能な様式で標識される、22.〜28.のいずれか1つに記載の方法。
30. 前記サンプルが、体液および/または体内組織を含む、21.〜29.のいずれか1つに記載の方法。
31. 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を特徴とする疾病を治療または予防する方法であって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する;1.〜20.のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
32. 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を特徴とする疾病を治療、予防、診断またはモニタリングする方法であって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する;
前記腫瘍関連抗原にまたはその一部に結合する、および治療薬または診断薬にカップリングする抗体を投与することを含む方法。
33. 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、または抗体のフラグメントである、24.または32.に記載の方法。
34. 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を特徴とする疾病に罹患している患者を治療する方法であって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する;
(i)免疫反応性細胞を含有するサンプルを提供すること、
(ii)細胞溶解性T細胞またはサイトカイン放出性T細胞の産生が前記腫瘍関連抗原または前記その一部に対して有利に働く条件下で、前記腫瘍関連抗原またはその一部を発現する宿主細胞と前記サンプルを接触させること、
(iii)細胞溶解性T細胞またはサイトカイン放出性T細胞を、前記患者に前記腫瘍関連抗原またはその一部を発現する細胞を溶解するのに適する量で導入すること
を含む方法。
35. 前記宿主細胞が、前記腫瘍関連抗原にまたはその一部に結合するMHC分子を組換え発現する、34.に記載の方法。
36. 前記宿主細胞が、前記腫瘍関連抗原にまたはその一部に結合するMHC分子を内因的に発現する、34.に記載の方法。
37. 1.〜20.のいずれか1つに記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、患者の癌の発生を抑制する方法。
38. 前記腫瘍関連抗原が、配列番号:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50〜60、63、68および69から成る群より選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、21.〜37.のいずれか1つに記載の方法。
39. (a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされている前記タンパク質もしくはポリペプチドに、またはその一部に、特異的に結合する薬剤。
40. 前記タンパク質またはポリペプチドが、配列番号:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50〜60、63、68および69から成る群より選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、39.に記載の薬剤。
41. 抗体である、39.または40.に記載の薬剤。
42. 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、または抗体のフラグメントである、41.に記載の薬剤。
43. (i)タンパク質もしくはポリペプチドまたはその一部と、
(ii)前記タンパク質もしくはポリペプチドまたは前記その一部が結合するMHC分子と
の複合体に選択的に結合し、(i)または(ii)のみには結合しない前記抗体であって、
前記タンパク質またはポリペプチドが、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされている、抗体。
44. 前記タンパク質またはポリペプチドが、配列番号:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50〜60、63、68および69から成る群より選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、43.に記載の抗体。
45. モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、または抗体のフラグメントである、43.または44.に記載の抗体。
46. 39.〜42.のいずれか1つに記載の薬剤または43.〜45.のいずれか1つに記載の抗体と治療薬または診断薬とのコンジュゲート。
47. 前記治療薬または診断薬が、毒素である、46.に記載のコンジュゲート。
48. 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を検出するためのキットであって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってコードされた配列を有する;
(i)前記腫瘍関連抗原をコードする核酸のもしくはその一部の、および/または
(ii)前記腫瘍関連抗原もしくはその一部の、および/または
(iii)前記腫瘍関連抗原もしくはその一部に結合する抗体の、および/または
(iv)前記腫瘍関連抗原またはその一部とMHC分子との複合体に対して特異的であるT細胞の、
量の検出または決定のための薬剤を含むキット。
Claims (48)
- (I)腫瘍関連抗原の発現もしくは活性を阻害する、ならびに/または
(II)腫瘍阻害活性を有し、および腫瘍関連抗原を発現するもしくは異常発現する細胞に対して選択的である、ならびに/または
(III)投与されたとき、MHC分子と腫瘍関連抗原またはその一部との複合体の量を選択的に増加させる
薬剤を含む医薬組成物であって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する、医薬組成物。 - (II)に属する前記薬剤が、細胞死を誘導し、細胞増殖を減少させ、細胞膜を損傷させまたはサイトカインを分泌させる、請求項1に記載の医薬組成物。
- (I)または(II)に属する前記薬剤が、前記腫瘍関連抗原をコードする前記核酸と選択的にハイブリダイズするアンチセンス核酸である、請求項1に記載の医薬組成物。
- (I)または(II)に属する前記薬剤が、前記腫瘍関連抗原に選択的に結合する抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤が、
(i)前記腫瘍関連抗原またはその一部、
(ii)前記腫瘍関連抗原またはその一部をコードする核酸、
(iii)前記腫瘍関連抗原またはその一部に結合する抗体、
(iv)前記腫瘍関連抗原をコードする核酸と特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)前記腫瘍関連抗原をコードする核酸に対するsiRNA、
(vi)前記腫瘍関連抗原またはその一部を発現する宿主細胞、および
(vii)前記腫瘍関連抗原またはその一部とMHC分子を単離した複合体
から成る群より選択される一つ以上の成分を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記薬剤が、各場合、異なる腫瘍関連抗原の発現もしくは活性のいずれも選択的に阻害する、異なる腫瘍関連抗原を発現するもしくは異常発現する細胞のいずれに対しても選択的である、またはMHC分子と異なる腫瘍関連抗原もしくはその一部との前記複合体の量を増加させる、二つ以上の前記薬剤を含み、
前記腫瘍関連抗原の少なくとも一つが、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - (i)腫瘍関連抗原またはその一部、
(ii)腫瘍関連抗原またはその一部をコードする核酸、
(iii)腫瘍関連抗原またはその一部に結合する抗体、
(iv)腫瘍関連抗原をコードする核酸と特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸、
(v)腫瘍関連抗原をコードする核酸に対するsiRNA、
(vi)腫瘍関連抗原またはその一部を発現する宿主細胞、および
(vii)腫瘍関連抗原またはその一部とMHC分子を単離した複合体
から成る群より選択される一つ以上の成分を含み、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する、医薬組成物。 - (ii)の前記核酸が、発現ベクター内に存在する、請求項5または7に記載の医薬組成物。
- 前記宿主細胞が、前記腫瘍関連抗原またはその一部を分泌する、請求項5または7に記載の医薬組成物。
- 前記宿主細胞が、前記腫瘍関連抗原またはその一部に結合するMHC分子をさらに発現する、請求項5または7に記載の医薬組成物。
- 前記宿主細胞が、前記MHC分子および/また前記腫瘍関連抗原もしくは前記その一部を組換え様式で発現する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記宿主細胞が、前記MHC分子を内因的に発現する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記宿主細胞が、抗原提示細胞である、請求項5、7、10または12に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、または抗体のフラグメントである、請求項4、5または7に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、治療薬または診断薬にカップリングする、請求項4、5、7または14に記載の医薬組成物。
- 前記癌の治療または予防に使用することができる、請求項1〜15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記癌が、肺腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、黒色腫、結腸腫瘍、胃腫瘍、膵臓腫瘍、ENT腫瘍、腎細胞癌腫または子宮頸癌腫、結腸癌腫または乳房癌腫である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、配列番号:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50〜60、63、68および69から成る群より選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
- ワクチンの形態である、請求項1、2、5〜13および16〜18のいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療用途および/または予防用途のための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を特徴とする疾病を診断またはモニタリングする方法であって、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する前記腫瘍関連抗原を用いて、;
(i)前記腫瘍関連抗原をコードする核酸のもしくはその一部の、および/または
(ii)前記腫瘍関連抗原もしくはその一部の、および/または
(iii)前記腫瘍関連抗原もしくはその一部に対する抗体の、および/または
(iv)患者から単離した生体サンプルにおける前記腫瘍関連抗原にもしくはその一部に特異的であるTリンパ球の、
量を検出または決定することを含む方法。 - 前記量の検出または決定が、
(i)前記腫瘍関連抗原をコードする前記核酸にもしくは前記その一部に、前記腫瘍関連抗原もしくは前記その一部に、前記抗体に、または前記Tリンパ球に特異的に結合する薬剤と前記生体サンプルを接触させること、および
(ii)前記薬剤と、前記核酸もしくは前記その一部、前記腫瘍関連抗原もしくは前記その一部、前記抗体または前記Tリンパ球との複合体の形成を検出することまたは前記複合体の量を決定すること
を含む、請求項21に記載の方法。 - 前記腫瘍関連抗原をコードする前記核酸にまたは前記その一部に特異的に結合する前記薬剤が、前記核酸にまたは前記その一部に特異的にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドである、請求項22に記載の方法。
- 前記腫瘍関連抗原または前記その一部に特異的に結合する前記薬剤が、前記腫瘍関連抗原にまたは前記その一部に特異的に結合する抗体である、請求項22に記載の方法。
- 前記抗体に特異的に結合する前記薬剤が、前記抗体に特異的に結合するタンパク質またはペプチドである、請求項22に記載の方法。
- 前記Tリンパ球に特異的に結合する前記薬剤が、前記腫瘍関連抗原または前記その一部とMHC分子との前記複合体を提示する細胞である、請求項22に記載の方法。
- 前記疾病の前記モニタリングが、前記疾病に罹患しているまたは前記疾病に罹患すると推測される患者からのサンプルにおいて前記疾病の退行、経過または発症を判定することを含む、請求項21から26のいずれかに記載の方法。
- 第一時間点での第一サンプルの量の検出または決定、第二時間点でのさらなるサンプルの量の検出または決定、ならびに前記二つのサンプルの比較を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記薬剤が、検出可能な様式で標識される、請求項22〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記サンプルが、体液および/または体内組織を含む、請求項21〜29のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を特徴とする疾病を治療または予防する方法であって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する;
請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 - 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を特徴とする疾病を治療、予防、診断またはモニタリングする方法であって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する;
前記腫瘍関連抗原にまたはその一部に結合する、および治療薬または診断薬にカップリングする抗体を投与することを含む方法。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、または抗体のフラグメントである、請求項24または32に記載の方法。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を特徴とする疾病に罹患している患者を治療する方法であって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされた配列を有する;
(i)免疫反応性細胞を含有するサンプルを提供すること、
(ii)細胞溶解性T細胞またはサイトカイン放出性T細胞の産生が前記腫瘍関連抗原または前記その一部に対して有利に働く条件下で、前記腫瘍関連抗原またはその一部を発現する宿主細胞と前記サンプルを接触させること、
(iii)細胞溶解性T細胞またはサイトカイン放出性T細胞を、前記患者に前記腫瘍関連抗原またはその一部を発現する細胞を溶解するのに適する量で導入すること
を含む方法。 - 前記宿主細胞が、前記腫瘍関連抗原にまたはその一部に結合するMHC分子を組換え発現する、請求項34に記載の方法。
- 前記宿主細胞が、前記腫瘍関連抗原にまたはその一部に結合するMHC分子を内因的に発現する、請求項34に記載の方法。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、患者の癌の発生を抑制する方法。
- 前記腫瘍関連抗原が、配列番号:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50〜60、63、68および69から成る群より選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、請求項21〜37のいずれかに記載の方法。
- (a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされている前記タンパク質もしくはポリペプチドに、またはその一部に、特異的に結合する薬剤。 - 前記タンパク質またはポリペプチドが、配列番号:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50〜60、63、68および69から成る群より選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、請求項39に記載の薬剤。
- 抗体である、請求項39または40に記載の薬剤。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、または抗体のフラグメントである、請求項41に記載の薬剤。
- (i)タンパク質もしくはポリペプチドまたはその一部と、
(ii)前記タンパク質もしくはポリペプチドまたは前記その一部が結合するMHC分子と
の複合体に選択的に結合し、(i)または(ii)のみには結合しない前記抗体であって、
前記タンパク質またはポリペプチドが、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってエンコードされている、抗体。 - 前記タンパク質またはポリペプチドが、配列番号:2、6、10、14、18、22、26、29、31、36、40、42、46、50〜60、63、68および69から成る群より選択されるアミノ酸配列、その一部または誘導体を含む、請求項43に記載の抗体。
- モノクローナル抗体、キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、または抗体のフラグメントである、請求項43または44に記載の抗体。
- 請求項39〜42のいずれかに記載の薬剤または請求項43〜45のいずれかに記載の抗体と治療薬または診断薬とのコンジュゲート。
- 前記治療薬または診断薬が、毒素である、請求項46に記載のコンジュゲート。
- 腫瘍関連抗原の発現または異常発現を検出するためのキットであって、
前記腫瘍関連抗原が、
(a)配列番号:1、5、9、13、17、21、25、28、30、35、39、41、45、49、61、62および64〜67から成る群より選択される核酸配列、その一部または誘導体を含む核酸、
(b)ストリンジェントな条件下で(a)の前記核酸とハイブリダイズする核酸、
(c)(a)または(b)の前記核酸を基準にして縮重している核酸、および
(d)(a)、(b)または(c)の前記核酸に相補的である核酸
から成る群より選択される核酸によってコードされた配列を有する;
(i)前記腫瘍関連抗原をコードする核酸のもしくはその一部の、および/または
(ii)前記腫瘍関連抗原もしくはその一部の、および/または
(iii)前記腫瘍関連抗原もしくはその一部に結合する抗体の、および/または
(iv)前記腫瘍関連抗原またはその一部とMHC分子との複合体に対して特異的であるT細胞の、
量の検出または決定のための薬剤を含むキット。
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MX2008003464A (en) | Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy |
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