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Description
代わりに、純粋なペプチドを、後工程での精製のために樹脂マトリクス上のポリリジンコアにコンジュゲートさせることができる。例えば、システイン含有Angiopep-2を、マレイミド又はSPDP活性化ポリリジンにカップリングして、混入副生成物が少ない生成物を得た。これは、Angiopep-2単量体がコンジュゲーションステップの前に精製されたことが主な原因であった。
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）式:
(式中、
Dは、第1の作用物質であり、
X コア は、pの数の枝を有するデンドリマーのコア部分であり、pは、1から12までの整数であり、
X 枝 は、前記デンドリマーの枝部分であり、各X 枝 は、X コア の枝又は別のX 枝 の枝に結合し、各X 枝 は、b個の枝を有し、bは、2から8までの整数であり、
lは、前記デンドリマーのX 枝 枝の連続する層の数であり、2から10までの整数であり、
X n 番目 は、前記デンドリマーのn個の表面の枝の1つであり、X 枝 部分のあるb枝に結合し、n=p(b) l であり、nは、≦512であり、
A m は、X n 番目 に結合した標的指向化ペプチドであり、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択される配列と実質的に同一のアミノ酸配列又はその機能的断片を含み、
mは、≦nの正の整数であり、
D'は、任意選択で存在する第2の作用物質であり、1つ以上のA m に結合するか、又は1つ以上のA m を置き換えて、1つ以上のX n 番目 に直接結合し、化合物中のD'の数は、≦nであり、D、D'及びA m を除く前記デンドリマーの分子量は、≦500キロダルトンである)
を含む化合物。
（２）式:
(式中、
pは、2から6の間の整数であり、
bは、2から4までの整数であり、
lは、2から5までの整数である)
を含む、（1）に記載の化合物。
（３）式:
(式中、
Dは、第1の作用物質であり、
X コア は、pの数の枝を有するデンドリマーのコア部分であり、pは、2から6までの整数であり、前記コア部分は、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン、プロピレンジアミン、リジン及びプロピレンアミンからなる群から選択され、
X 枝 は、前記デンドリマーの枝部分であり、各X 枝 は、X コア の枝又は別のX 枝 の枝に結合し、各X 枝 は、b個の枝を有し、bは、1から4までの整数であり、
lは、前記デンドリマーのX 枝 枝の連続する層の数であり、0から4までの整数であり、
X n 番目 は、前記デンドリマーのn個の表面の枝の1つであり、X 枝 部分のあるb枝に結合し、n=p(b) l であり、nは、≦256であり
A m は、X n 番目 に結合した標的指向化ペプチドであり、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択される配列と実質的に同一のアミノ酸配列又はその機能的断片を含み、
mは、≦nの正の整数であり、
D'は、任意選択で存在する第2の作用物質であり、1つ以上のA m に結合するか、又は1つ以上のA m を置き換えて、1つ以上のX n 番目 に直接結合し、化合物中のD'の数は、≦nであり、D、D'及びA m を除く前記デンドリマーの分子量は、≦500キロダルトンである)
を含む化合物。
（４）
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)を含む、（3）に記載の化合物。
（５）前記nが、≦128である、（1）から（4）のいずれか一に記載の化合物。
（６）前記nが、≦64である、（5）に記載の化合物。
（７）前記nが、≦32である、（6）に記載の化合物。
（８）前記デンドリマーの前記分子量が、≦100キロダルトンである、（1）から（7）のいずれか一に記載の化合物。
（９）前記デンドリマーの前記分子量が、≦50キロダルトンである、（1）から（8）のいずれか一に記載の化合物。
（１０）前記デンドリマーの前記分子量が、≦25キロダルトンである、（1）から（9）のいずれか一に記載の化合物。
（１１）前記コア部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン及びプロピレンジアミンからなる群から選択される、（1）から（10）のいずれか一に記載の化合物。
（１２）前記デンドリマーが、ポリ(アミドアミン)(PAMAM)である、（1）から（11）のいずれか一に記載の化合物。
（１３）前記コア部分が、リジン又はリジン類似体である、（1）から（10）のいずれか一に記載の化合物。
（１４）前記デンドリマーが、ポリリジンである、（13）に記載の化合物。
（１５）前記コア部分が、プロピルアミンである、（1）から（10）のいずれか一に記載の化合物。
（１６）前記デンドリマーが、ポリ(プロピレンイミン)(POPAM)である、（15）に記載の化合物。
（１７）前記枝部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、プロピルアミン、プロピレンイミン、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン、プロピレンジアミン及びリジンからなる群から選択される、（1）から（16）のいずれか一に記載の化合物。
（１８）前記枝部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、プロピルアミン、プロピレンイミン、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン、プロピレンジアミン及びリジンのいずれか1つの誘導体である、（1）から（17）のいずれか一に記載の化合物。
（１９）前記デンドリマーの少なくとも2つの前記表面の枝に標的指向化ペプチドが結合している、（1）から（18）のいずれか一に記載の化合物。
（２０）前記デンドリマーの2つより多い表面の枝に標的指向化ペプチドが結合している、（1）から（19）のいずれか一に記載の化合物。
（２１）前記表面の枝の全てに標的指向化ペプチドが結合している、（20）に記載の化合物。
（２２）前記標的指向化ペプチドが、前記表面の枝に、リンカーを介して結合している、（1）から（21）のいずれか一に記載の化合物。
（２３）前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー及びアセチレンからなる群から選択される、（22）に記載の化合物。
（２４）前記リンカーが、共有結合である、（22）に記載の化合物。
（２５）前記標的指向化ペプチドが、前記表面の枝に、切断可能な連結により結合している、（1）から（24）のいずれか一に記載の化合物。
（２６）前記標的指向化ペプチドが、前記表面の枝に、切断可能でない連結により結合している、（1）から（24）のいずれか一に記載の化合物。
（２７）前記連結が、エステル連結である、（25）に記載の化合物。
（２８）前記連結が、マレイミド連結である、（26）に記載の化合物。
（２９）前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つが、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択される配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列又はその断片を含む、（1）から（28）のいずれか一に記載の化合物。
（３０）前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つが、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択されるアミノ酸配列又はその断片を含む、（29）に記載の化合物。
（３１）前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの全てが、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択されるアミノ酸配列又はその断片を含む、（30）に記載の化合物。
（３２）前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)、cys-Angiopep-2(CysAn 2 )(配列番号113)、Angiopep-2-cys(配列番号114)及び逆向きAngiopep-2(配列番号117)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（1）から（31）のいずれか一に記載の化合物。
（３３）前記標的指向化ペプチドの全てが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)、cys-Angiopep-2(CysAn 2 )(配列番号113)、Angiopep-2-cys(配列番号114)及び逆向きAngiopep-2(配列番号117)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（32）に記載の化合物。
（３４）前記標的指向化ペプチドが、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)である、（1）から（33）のいずれか一に記載の化合物。
（３５）前記標的指向化ペプチドが、cys-Angiopep-2(CysAn 2 )(配列番号113)である、（1）から（34）のいずれか一に記載の化合物。
（３６）前記第1の作用物質が、前記デンドリマーに、反応性基により結合している、（1）から（35）のいずれか一に記載の化合物。
（３７）1つ以上の前記第2の作用物質が任意選択であり、存在する場合、1つ以上の前記A m に、反応性基により結合している、（1）から（36）のいずれか一に記載の化合物。
（３８）1つ以上の前記第2の作用物質が任意選択であり、存在する場合、1つ以上の前記X n 番目 に、反応性基により結合している、（1）から（37）のいずれか一に記載の化合物。
（３９）前記反応性基が、マレイミド、ヒドラジド、アジド、ハロアセトアミド及びアルコキシアミンからなる群から選択される、（36）から（38）のいずれか一に記載の化合物。
（４０）前記反応性基が、アジド基である、（39）に記載の化合物。
（４１）前記反応性基が、マレイミド基である、（39）に記載の化合物。
（４２）前記デンドリマーが、前記反応性基に、リンカーにより結合している、（1）から（36）のいずれか一に記載の化合物。
（４３）前記反応性基が、前記A m 又は前記X n 番目 に、リンカーにより結合している、（37）又は（38）に記載の化合物。
（４４）前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、アセチレン及び共有結合からなる群から選択される、（42）又は（43）に記載の化合物。
（４５）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（４６）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（４７）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（４８）式:
(式中、Malは、マレイミドである)
を有する、（1）に記載の化合物。
（４９）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（５０）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（５１）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５２）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５３）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（５４）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５５）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（５６）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（５７）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（５８）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（５９）式:
(式中、Cysは、システインであり、Cysに隣接する「SS」は、システインの硫黄原子を含むジスルフィド結合を表す)
を有する、（1）に記載の化合物。
（６０）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（６１）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（６２）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（６３）式:
(式中、Cysは、システインであり、Ahxは、アジドヘキサン酸である)
を有する、（1）に記載の化合物。
（６４）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（６５）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（６６）前記第1の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤からなる群から選択される、（1）から（65）のいずれか一に記載の化合物。
（６７）前記第2の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤からなる群から選択される、（1）から（66）のいずれか一に記載の化合物。
（６８）前記第1の作用物質と前記第2の作用物質とが異なる、（1）から（67）のいずれか一に記載の化合物。
（６９）前記第1の作用物質と前記第2の作用物質とが同じである、（1）から（67）のいずれか一に記載の化合物。
（７０）内皮細胞に侵入できるか、又はLRP-1受容体を発現する細胞に侵入できる、（1）から（69）のいずれか一に記載の化合物。
（７１）LRP-1受容体を発現する前記細胞が、肝臓、腎臓及び脾臓細胞からなる群から選択される、（70）に記載の化合物。
（７２）血液脳関門を横切ることができる、（1）から（71）のいずれか一に記載の化合物。
（７３）（1）から（72）のいずれか一に記載の化合物を合成する方法であって、
(a)少なくとも2つの標的指向化ペプチドを、リンカーを介してデンドリマーに結合させて、デンドリマー-標的指向化ペプチドの複合体を形成することと、
(b)1つ以上の第1の作用物質を、リンカーを介して前記デンドリマー-標的指向化ペプチドの複合体に結合させることと、
(c)任意選択で、1つ以上の第2の作用物質を、リンカーを介してステップ(b)で形成した複合体に結合させることと
を含む方法。
（７４）（1）から（72）のいずれか一に記載の化合物を合成する方法であって、
(a)少なくとも1つの第1の作用物質を、リンカーを介してデンドリマーに結合させて、デンドリマー-第1の作用物質の複合体を形成することと、
(b)少なくとも2つの標的指向化ペプチドを、リンカーを介して前記デンドリマー-第1の作用物質の複合体に結合させることと、
(c)任意選択で、1つ以上の第2の作用物質を、リンカーを介してステップ(b)で形成した複合体に結合させることと
を含む方法。
（７５）前記標的指向化ペプチドのそれぞれが、前記デンドリマーの表面の枝に結合する、（73）又は（74）に記載の方法。
（７６）前記第1の作用物質が、前記デンドリマーのコア部分に結合する、（73）から（75）のいずれか一に記載の方法。
（７７）前記第2の作用物質が、前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つ又は前記表面の枝の少なくとも1つに結合する、（73）から（76）のいずれか一に記載の方法。
（７８）前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、アセチレン、切断可能なリンカー及び切断可能でないリンカーからなる群から選択される、（73）から（77）のいずれか一に記載の方法。
（７９）前記リンカーが、共有結合である、（73）から（77）のいずれか一に記載の方法。
（８０）前記標的指向化ペプチドが前記リンカーに結合する前に、1つ以上のリンカーが前記デンドリマーの前記表面の枝に結合する、（73）から（79）のいずれか一に記載の方法。
（８１）前記第1の作用物質が前記リンカーに結合する前に、1つ以上のリンカーが前記デンドリマーのコア部分に結合する、（73）から（80）のいずれか一に記載の方法。
（８２）前記第2の作用物質が前記リンカーに結合する前に、1つ以上のリンカーが前記標的指向化ペプチドに結合する、（73）から（81）のいずれか一に記載の方法。
（８３）前記第2の作用物質が前記リンカーに結合する前に、リンカーが前記表面の枝に結合する、（73）から（82）のいずれか一に記載の方法。
（８４）前記標的指向化ペプチドを結合させることが、前記デンドリマーをN-スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)-プロピオネートと反応させ、その後に、得られた生成物をシステイン残基含有標的指向化ペプチドと反応させることを含む、（73）から（83）のいずれか一に記載の方法。
（８５）前記標的指向化ペプチドを結合させることが、前記デンドリマーをN-スクシンイミジルS-アセチルチオアセテートと反応させ、その後に、得られた生成物を前記標的指向化ペプチドのマレイミド誘導体と反応させることを含む、（73）から（83）のいずれか一に記載の方法。
（８６）前記標的指向化ペプチドの前記マレイミド誘導体が、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)及び逆向きAngiopep-2(配列番号117)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（85）に記載の方法。
（８７）前記標的指向化ペプチドが、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択されるアミノ酸配列又はその断片を含む、（73）から（86）のいずれか一に記載の方法。
（８８）前記標的指向化ペプチドが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)及び逆向きAngiopep-2(配列番号117)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（87）に記載の方法。
（８９）前記標的指向化ペプチドが、cys-Angiopep-2(CysAn 2 )(配列番号113)、Angiopep-2-cys(配列番号114)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（87）に記載の方法。
（９０）2つより多い標的指向化ペプチドが、前記デンドリマーに結合する、（73）から（89）のいずれか一に記載の方法。
（９１）前記第1の作用物質が、前記デンドリマーのコア部分に、反応性基を介して結合する、（73）から（90）のいずれか一に記載の方法。
（９２）1つ以上の前記第2の作用物質が、1つ以上の前記標的指向化ペプチドに、反応性基により結合する、（73）から（91）のいずれか一に記載の方法。
（９３）1つ以上の前記第2の作用物質が、前記デンドリマーの1つ以上の前記表面の枝に、反応性基により結合する、（73）から（92）のいずれか一に記載の方法。
（９４）前記反応性基が、マレイミド、ヒドラジド、アジド、ハロアセトアミド及びアルコキシアミンからなる群から選択される、（73）から（93）のいずれか一に記載の方法。
（９５）前記反応性基が、アジド基である、（94）に記載の方法。
（９６）前記反応性基が、マレイミド基である、（94）に記載の方法。
（９７）前記デンドリマーが、リンカーにより前記反応性基から分離される、（73）から（92）のいずれか一に記載の方法。
（９８）前記反応性基が、リンカーにより前記表面の枝又は前記標的指向化ペプチドから分離される、（93）又は（94）に記載の方法。
（９９）前記反応性基が、前記コア部分に結合したリンカー上に存在する、（91）に記載の方法。
（１００）前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、アセチレン、切断可能なリンカー及び切断可能でないリンカーからなる群から選択される、（97）から（99）のいずれか一に記載の方法。
（１０１）前記第1の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤からなる群から選択される、（73）から（100）のいずれか一に記載の方法。
（１０２）前記第2の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤からなる群から選択される、（73）から（101）のいずれか一に記載の方法。
（１０３）前記第1の作用物質と前記第2の作用物質とが異なる、（73）から（102）のいずれか一に記載の方法。
（１０４）前記第1の作用物質と前記第2の作用物質とが同一である、（73）から（102）のいずれか一に記載の方法。
（１０５）（1）から（72）のいずれか一に記載の化合物の薬学的に許容される塩を合成することをさらに含む、（73）から（104）のいずれか一に記載の方法。
（１）式:
Dは、第1の作用物質であり、
X コア は、pの数の枝を有するデンドリマーのコア部分であり、pは、1から12までの整数であり、
X 枝 は、前記デンドリマーの枝部分であり、各X 枝 は、X コア の枝又は別のX 枝 の枝に結合し、各X 枝 は、b個の枝を有し、bは、2から8までの整数であり、
lは、前記デンドリマーのX 枝 枝の連続する層の数であり、2から10までの整数であり、
X n 番目 は、前記デンドリマーのn個の表面の枝の1つであり、X 枝 部分のあるb枝に結合し、n=p(b) l であり、nは、≦512であり、
A m は、X n 番目 に結合した標的指向化ペプチドであり、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択される配列と実質的に同一のアミノ酸配列又はその機能的断片を含み、
mは、≦nの正の整数であり、
D'は、任意選択で存在する第2の作用物質であり、1つ以上のA m に結合するか、又は1つ以上のA m を置き換えて、1つ以上のX n 番目 に直接結合し、化合物中のD'の数は、≦nであり、D、D'及びA m を除く前記デンドリマーの分子量は、≦500キロダルトンである)
を含む化合物。
（２）式:
pは、2から6の間の整数であり、
bは、2から4までの整数であり、
lは、2から5までの整数である)
を含む、（1）に記載の化合物。
（３）式:
Dは、第1の作用物質であり、
X コア は、pの数の枝を有するデンドリマーのコア部分であり、pは、2から6までの整数であり、前記コア部分は、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン、プロピレンジアミン、リジン及びプロピレンアミンからなる群から選択され、
X 枝 は、前記デンドリマーの枝部分であり、各X 枝 は、X コア の枝又は別のX 枝 の枝に結合し、各X 枝 は、b個の枝を有し、bは、1から4までの整数であり、
lは、前記デンドリマーのX 枝 枝の連続する層の数であり、0から4までの整数であり、
X n 番目 は、前記デンドリマーのn個の表面の枝の1つであり、X 枝 部分のあるb枝に結合し、n=p(b) l であり、nは、≦256であり
A m は、X n 番目 に結合した標的指向化ペプチドであり、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択される配列と実質的に同一のアミノ酸配列又はその機能的断片を含み、
mは、≦nの正の整数であり、
D'は、任意選択で存在する第2の作用物質であり、1つ以上のA m に結合するか、又は1つ以上のA m を置き換えて、1つ以上のX n 番目 に直接結合し、化合物中のD'の数は、≦nであり、D、D'及びA m を除く前記デンドリマーの分子量は、≦500キロダルトンである)
を含む化合物。
（４）
（５）前記nが、≦128である、（1）から（4）のいずれか一に記載の化合物。
（６）前記nが、≦64である、（5）に記載の化合物。
（７）前記nが、≦32である、（6）に記載の化合物。
（８）前記デンドリマーの前記分子量が、≦100キロダルトンである、（1）から（7）のいずれか一に記載の化合物。
（９）前記デンドリマーの前記分子量が、≦50キロダルトンである、（1）から（8）のいずれか一に記載の化合物。
（１０）前記デンドリマーの前記分子量が、≦25キロダルトンである、（1）から（9）のいずれか一に記載の化合物。
（１１）前記コア部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン及びプロピレンジアミンからなる群から選択される、（1）から（10）のいずれか一に記載の化合物。
（１２）前記デンドリマーが、ポリ(アミドアミン)(PAMAM)である、（1）から（11）のいずれか一に記載の化合物。
（１３）前記コア部分が、リジン又はリジン類似体である、（1）から（10）のいずれか一に記載の化合物。
（１４）前記デンドリマーが、ポリリジンである、（13）に記載の化合物。
（１５）前記コア部分が、プロピルアミンである、（1）から（10）のいずれか一に記載の化合物。
（１６）前記デンドリマーが、ポリ(プロピレンイミン)(POPAM)である、（15）に記載の化合物。
（１７）前記枝部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、プロピルアミン、プロピレンイミン、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン、プロピレンジアミン及びリジンからなる群から選択される、（1）から（16）のいずれか一に記載の化合物。
（１８）前記枝部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、プロピルアミン、プロピレンイミン、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン、プロピレンジアミン及びリジンのいずれか1つの誘導体である、（1）から（17）のいずれか一に記載の化合物。
（１９）前記デンドリマーの少なくとも2つの前記表面の枝に標的指向化ペプチドが結合している、（1）から（18）のいずれか一に記載の化合物。
（２０）前記デンドリマーの2つより多い表面の枝に標的指向化ペプチドが結合している、（1）から（19）のいずれか一に記載の化合物。
（２１）前記表面の枝の全てに標的指向化ペプチドが結合している、（20）に記載の化合物。
（２２）前記標的指向化ペプチドが、前記表面の枝に、リンカーを介して結合している、（1）から（21）のいずれか一に記載の化合物。
（２３）前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー及びアセチレンからなる群から選択される、（22）に記載の化合物。
（２４）前記リンカーが、共有結合である、（22）に記載の化合物。
（２５）前記標的指向化ペプチドが、前記表面の枝に、切断可能な連結により結合している、（1）から（24）のいずれか一に記載の化合物。
（２６）前記標的指向化ペプチドが、前記表面の枝に、切断可能でない連結により結合している、（1）から（24）のいずれか一に記載の化合物。
（２７）前記連結が、エステル連結である、（25）に記載の化合物。
（２８）前記連結が、マレイミド連結である、（26）に記載の化合物。
（２９）前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つが、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択される配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列又はその断片を含む、（1）から（28）のいずれか一に記載の化合物。
（３０）前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つが、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択されるアミノ酸配列又はその断片を含む、（29）に記載の化合物。
（３１）前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの全てが、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択されるアミノ酸配列又はその断片を含む、（30）に記載の化合物。
（３２）前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)、cys-Angiopep-2(CysAn 2 )(配列番号113)、Angiopep-2-cys(配列番号114)及び逆向きAngiopep-2(配列番号117)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（1）から（31）のいずれか一に記載の化合物。
（３３）前記標的指向化ペプチドの全てが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)、cys-Angiopep-2(CysAn 2 )(配列番号113)、Angiopep-2-cys(配列番号114)及び逆向きAngiopep-2(配列番号117)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（32）に記載の化合物。
（３４）前記標的指向化ペプチドが、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)である、（1）から（33）のいずれか一に記載の化合物。
（３５）前記標的指向化ペプチドが、cys-Angiopep-2(CysAn 2 )(配列番号113)である、（1）から（34）のいずれか一に記載の化合物。
（３６）前記第1の作用物質が、前記デンドリマーに、反応性基により結合している、（1）から（35）のいずれか一に記載の化合物。
（３７）1つ以上の前記第2の作用物質が任意選択であり、存在する場合、1つ以上の前記A m に、反応性基により結合している、（1）から（36）のいずれか一に記載の化合物。
（３８）1つ以上の前記第2の作用物質が任意選択であり、存在する場合、1つ以上の前記X n 番目 に、反応性基により結合している、（1）から（37）のいずれか一に記載の化合物。
（３９）前記反応性基が、マレイミド、ヒドラジド、アジド、ハロアセトアミド及びアルコキシアミンからなる群から選択される、（36）から（38）のいずれか一に記載の化合物。
（４０）前記反応性基が、アジド基である、（39）に記載の化合物。
（４１）前記反応性基が、マレイミド基である、（39）に記載の化合物。
（４２）前記デンドリマーが、前記反応性基に、リンカーにより結合している、（1）から（36）のいずれか一に記載の化合物。
（４３）前記反応性基が、前記A m 又は前記X n 番目 に、リンカーにより結合している、（37）又は（38）に記載の化合物。
（４４）前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、アセチレン及び共有結合からなる群から選択される、（42）又は（43）に記載の化合物。
（４５）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（４６）式:
（４７）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（４８）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（４９）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５０）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５１）式:
（５２）式:
（５３）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５４）式:
（５５）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５６）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５７）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５８）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（５９）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（６０）式:
（６１）式:
（６２）式:
（６３）式:
を有する、（1）に記載の化合物。
（６４）式:
（６５）式:
（６６）前記第1の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤からなる群から選択される、（1）から（65）のいずれか一に記載の化合物。
（６７）前記第2の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤からなる群から選択される、（1）から（66）のいずれか一に記載の化合物。
（６８）前記第1の作用物質と前記第2の作用物質とが異なる、（1）から（67）のいずれか一に記載の化合物。
（６９）前記第1の作用物質と前記第2の作用物質とが同じである、（1）から（67）のいずれか一に記載の化合物。
（７０）内皮細胞に侵入できるか、又はLRP-1受容体を発現する細胞に侵入できる、（1）から（69）のいずれか一に記載の化合物。
（７１）LRP-1受容体を発現する前記細胞が、肝臓、腎臓及び脾臓細胞からなる群から選択される、（70）に記載の化合物。
（７２）血液脳関門を横切ることができる、（1）から（71）のいずれか一に記載の化合物。
（７３）（1）から（72）のいずれか一に記載の化合物を合成する方法であって、
(a)少なくとも2つの標的指向化ペプチドを、リンカーを介してデンドリマーに結合させて、デンドリマー-標的指向化ペプチドの複合体を形成することと、
(b)1つ以上の第1の作用物質を、リンカーを介して前記デンドリマー-標的指向化ペプチドの複合体に結合させることと、
(c)任意選択で、1つ以上の第2の作用物質を、リンカーを介してステップ(b)で形成した複合体に結合させることと
を含む方法。
（７４）（1）から（72）のいずれか一に記載の化合物を合成する方法であって、
(a)少なくとも1つの第1の作用物質を、リンカーを介してデンドリマーに結合させて、デンドリマー-第1の作用物質の複合体を形成することと、
(b)少なくとも2つの標的指向化ペプチドを、リンカーを介して前記デンドリマー-第1の作用物質の複合体に結合させることと、
(c)任意選択で、1つ以上の第2の作用物質を、リンカーを介してステップ(b)で形成した複合体に結合させることと
を含む方法。
（７５）前記標的指向化ペプチドのそれぞれが、前記デンドリマーの表面の枝に結合する、（73）又は（74）に記載の方法。
（７６）前記第1の作用物質が、前記デンドリマーのコア部分に結合する、（73）から（75）のいずれか一に記載の方法。
（７７）前記第2の作用物質が、前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つ又は前記表面の枝の少なくとも1つに結合する、（73）から（76）のいずれか一に記載の方法。
（７８）前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、アセチレン、切断可能なリンカー及び切断可能でないリンカーからなる群から選択される、（73）から（77）のいずれか一に記載の方法。
（７９）前記リンカーが、共有結合である、（73）から（77）のいずれか一に記載の方法。
（８０）前記標的指向化ペプチドが前記リンカーに結合する前に、1つ以上のリンカーが前記デンドリマーの前記表面の枝に結合する、（73）から（79）のいずれか一に記載の方法。
（８１）前記第1の作用物質が前記リンカーに結合する前に、1つ以上のリンカーが前記デンドリマーのコア部分に結合する、（73）から（80）のいずれか一に記載の方法。
（８２）前記第2の作用物質が前記リンカーに結合する前に、1つ以上のリンカーが前記標的指向化ペプチドに結合する、（73）から（81）のいずれか一に記載の方法。
（８３）前記第2の作用物質が前記リンカーに結合する前に、リンカーが前記表面の枝に結合する、（73）から（82）のいずれか一に記載の方法。
（８４）前記標的指向化ペプチドを結合させることが、前記デンドリマーをN-スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)-プロピオネートと反応させ、その後に、得られた生成物をシステイン残基含有標的指向化ペプチドと反応させることを含む、（73）から（83）のいずれか一に記載の方法。
（８５）前記標的指向化ペプチドを結合させることが、前記デンドリマーをN-スクシンイミジルS-アセチルチオアセテートと反応させ、その後に、得られた生成物を前記標的指向化ペプチドのマレイミド誘導体と反応させることを含む、（73）から（83）のいずれか一に記載の方法。
（８６）前記標的指向化ペプチドの前記マレイミド誘導体が、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)及び逆向きAngiopep-2(配列番号117)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（85）に記載の方法。
（８７）前記標的指向化ペプチドが、配列番号1〜105及び107〜117からなる群から選択されるアミノ酸配列又はその断片を含む、（73）から（86）のいずれか一に記載の方法。
（８８）前記標的指向化ペプチドが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(An 2 )(配列番号97)及び逆向きAngiopep-2(配列番号117)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（87）に記載の方法。
（８９）前記標的指向化ペプチドが、cys-Angiopep-2(CysAn 2 )(配列番号113)、Angiopep-2-cys(配列番号114)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、（87）に記載の方法。
（９０）2つより多い標的指向化ペプチドが、前記デンドリマーに結合する、（73）から（89）のいずれか一に記載の方法。
（９１）前記第1の作用物質が、前記デンドリマーのコア部分に、反応性基を介して結合する、（73）から（90）のいずれか一に記載の方法。
（９２）1つ以上の前記第2の作用物質が、1つ以上の前記標的指向化ペプチドに、反応性基により結合する、（73）から（91）のいずれか一に記載の方法。
（９３）1つ以上の前記第2の作用物質が、前記デンドリマーの1つ以上の前記表面の枝に、反応性基により結合する、（73）から（92）のいずれか一に記載の方法。
（９４）前記反応性基が、マレイミド、ヒドラジド、アジド、ハロアセトアミド及びアルコキシアミンからなる群から選択される、（73）から（93）のいずれか一に記載の方法。
（９５）前記反応性基が、アジド基である、（94）に記載の方法。
（９６）前記反応性基が、マレイミド基である、（94）に記載の方法。
（９７）前記デンドリマーが、リンカーにより前記反応性基から分離される、（73）から（92）のいずれか一に記載の方法。
（９８）前記反応性基が、リンカーにより前記表面の枝又は前記標的指向化ペプチドから分離される、（93）又は（94）に記載の方法。
（９９）前記反応性基が、前記コア部分に結合したリンカー上に存在する、（91）に記載の方法。
（１００）前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、アセチレン、切断可能なリンカー及び切断可能でないリンカーからなる群から選択される、（97）から（99）のいずれか一に記載の方法。
（１０１）前記第1の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤からなる群から選択される、（73）から（100）のいずれか一に記載の方法。
（１０２）前記第2の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤からなる群から選択される、（73）から（101）のいずれか一に記載の方法。
（１０３）前記第1の作用物質と前記第2の作用物質とが異なる、（73）から（102）のいずれか一に記載の方法。
（１０４）前記第1の作用物質と前記第2の作用物質とが同一である、（73）から（102）のいずれか一に記載の方法。
（１０５）（1）から（72）のいずれか一に記載の化合物の薬学的に許容される塩を合成することをさらに含む、（73）から（104）のいずれか一に記載の方法。
Claims (22)
- 式:
Dは、第1の作用物質であり、
Xコアは、pの数の枝を有するデンドリマーのコア部分であり、pは、1から12までの整数であり、
X枝は、前記デンドリマーの枝部分であり、各X枝は、Xコアの枝又は別のX枝の枝に結合し、各X枝は、b個の枝を有し、bは、2から8までの整数であり、
lは、前記デンドリマーのX枝枝の連続する層の数であり、2から10までの整数であり、
Xn 番目は、前記デンドリマーのn個の表面の枝の1つであり、X枝部分のあるb枝に結合し、n=p(b)lであり、nは、≦512であり、
Amは、Xn 番目に結合した標的指向化ペプチドであり、配列番号１〜１０５及び１０７〜１１７から成る群から選択される配列と実質的に同一のアミノ酸配列又はその機能的断片を含み、
mは、≦nの正の整数であり、
D'は、任意選択で存在する第2の作用物質であり、1つ以上のAmに結合するか、又は1つ以上のAmを置き換えて、1つ以上のXn 番目に直接結合し、化合物中のD'の数は、≦nであり、且つ、
D、D'及びAmを除く前記デンドリマーの分子量は、≦500キロダルトンである)
を含む化合物。 - 式:
pは、2から6の間の整数であり、
bは、2から4までの整数であり、且つ、
lは、2から5までの整数である)
を含む、請求項１に記載の化合物。 - 前記nが、≦128である、請求項１又は２に記載の化合物。
- 前記デンドリマーの前記分子量が、≦100キロダルトンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記コア部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン及びプロピレンジアミンから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記デンドリマーが、ポリ(アミドアミン)(PAMAM)である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記コア部分が、リジン又はリジン類似体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記デンドリマーが、ポリリジンである、請求項７に記載の化合物。
- 前記コア部分が、プロピルアミンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記デンドリマーが、ポリ(プロピレンイミン)(POPAM)である、請求項９に記載の化合物。
- 前記枝部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、プロピルアミン、プロピレンイミン、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン、プロピレンジアミン及びリジンから成る群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記枝部分が、プロパルギルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、ペンタエリスリトール、プロピルアミン、プロピレンイミン、アジド-プロピル(アルキル)アミン、ヒドロキシエチル(アルキル)アミン、テトラフェニルメタン、トリメソイルクロリド、ジアミノヘキサン、ジアミノブタン、シスタミン、プロピレンジアミン及びリジンのいずれか1つの誘導体である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記デンドリマーの少なくとも2つの前記表面の枝に標的指向化ペプチドが結合している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記標的指向化ペプチドが、前記表面の枝に、リンカーを介して結合している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記デンドリマーに結合している前記標的指向化ペプチドの少なくとも1つが、Angiopep-1(配列番号６７)、Angiopep-2(An2)(配列番号９７)、cys-Angiopep-2(CysAn2)(配列番号１１３)、Angiopep-2-cys(配列番号１１４)及び逆向きAngiopep-2(配列番号１１７)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記第1の作用物質が、前記デンドリマーに、反応性基により結合している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記反応性基が、マレイミド、ヒドラジド、アジド、ハロアセトアミド及びアルコキシアミンから成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
- 前記デンドリマーが、前記反応性基に、リンカーにより結合している、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記リンカーが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、NHSエステル、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、アセチレン及び共有結合から成る群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
- 式：
- 前記第1の作用物質が、タンパク質、小分子、核酸、診断薬、造影剤及び治療剤から成る群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
- 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を合成する方法であって、
(a)少なくとも2つの標的指向化ペプチドを、リンカーを介してデンドリマーに結合させて、デンドリマー-標的指向化ペプチドの複合体を形成すること、
(b)1つ以上の第1の作用物質を、リンカーを介して前記デンドリマー-標的指向化ペプチドの複合体に結合させること、及び、
(c)任意選択で、1つ以上の第2の作用物質を、リンカーを介してステップ(b)で形成した複合体に結合させること
を含む、前記方法。
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