CN102348723A - 肽治疗剂轭合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于具有式A-X-B的化合物，其中A是能够增强化合物穿过血脑屏障或进入特定细胞类型中的转运的肽载体，X是接头，以及B是肽治疗剂。本发明的化合物可以用来治疗肽治疗剂对其有用的任何疾病。

Description

肽治疗剂轭合物及其应用
背景技术
本发明涉及包括结合于肽载体的肽治疗剂的化合物及其应用。
已发现，肽，如肽激素，具有各种各样的治疗用途。在利用肽来治疗患者时的挑战之一是确保将肽递送到所期望的组织。尤其是，血脑屏障(BBB)经常会减少或阻止到脑组织的递送。
在开发用于脑疾病的新的治疗剂中，认为血脑屏障(BBB)是用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病的药物的潜在用途的主要障碍。在2006年，CNS药物的全球市场是$680亿，其大约是心血管药物的全球市场的一半，即使在美国，患有CNS疾病的人几乎是患有心血管病的人的两倍多。这种不平衡的原因部分地是由于高于98％的所有潜在的CNS药物并不穿过BBB。此外，高于99％的世界各地的CNS药物开发仅致力于CNS药物发现，而低于1％的开发涉及CNS药物递送。这可以解释对于主要的神经病缺少有用的治疗选择。
通过以下两种屏障系统：BBB和血脑脊液屏障(BCSFB)的存在，可以屏蔽脑以防止潜在的有毒物质。认为BBB是摄取血清配体的主要途径，因为它的表面积比BCSFB的表面积大约高5000倍。构成BBB的脑内皮，是针对CNS的许多疾病的潜在药物应用的主要障碍。一般说来，仅较小的亲脂性分子可以穿过BBB，即，从全身循环血液到脑。具有较大尺寸或更高疏水性的许多药物在CNS靶中显示高效率，但在动物中并不是有效的，因为这些药物不能有效地穿过BBB。因此，从血液到脑的转运通常排除肽和蛋白质治疗剂，这是由于脑毛细血管内皮壁对这些药物的微不足道的渗透性。与其它器官的毛细血管相比，通过紧密连接，脑毛细血管内皮细胞(BCEC)被紧密密封，并具有很少窗孔和很少胞吞泡。BCEC被细胞外基质、星形细胞、周细胞、以及小胶质细胞包围。内皮细胞与星形细胞足突和毛细血管的基底膜的密切联系对于BBB性能的开发和维护是重要的，其中上述性能允许严格控制血脑交换。
因此，需要肽治疗剂到组织的改善的递送，包括受到BBB保护的组织。
发明内容
我们已开发了这样的化合物，所述化合物包括(a)肽如肽治疗剂(例如，本文描述的任何肽治疗剂)和(b)肽载体。这些化合物可用于治疗任何疾病，其中期望肽治疗剂穿过BBB或进入特定细胞类型中的转运增加。在一个特定的实例中，化合物包括GLP-1激动剂作为肽治疗剂，其可以用来治疗代谢病如糖尿病和肥胖症。肽载体能够转运肽治疗剂穿过血脑屏障(BBB)或进入特定细胞类型(例如，肝、肺、肾、脾、以及肌肉)。令人惊讶地，我们已表明，低剂量的示例性的肽治疗剂，艾塞那肽-4类似物(exendin-4analog)，当结合于如本文描述的肽载体时，可有效治疗糖血症。由于轭合物(缀合物，结合物)靶向穿过BBB或靶向特定细胞类型，所以与非结合肽治疗剂相比可以利用低剂量或更少的用药次数来达到治疗功效，从而降低副作用的严重性或发生率和/或提高疗效。与非结合肽治疗剂相比，化合物还可以呈现增加的稳定性、改善的药物动力学、或在体内减少的降解。
因此，在第一个方面，本发明的特征在于具有以下式的化合物：
A-X-B
其中A是能够被转运穿过血脑屏障(BBB)或进入特定细胞类型(例如，肝、肺、肾、脾、以及肌肉)中的肽载体，X是接头，以及B是肽治疗剂(例如，本文描述的肽治疗剂)。转运穿过BBB或进入细胞可以增加至少10％、25％、50％、75％、100％、200％、500％、750％、1000％、1500％、2000％、5000％、或10,000％。化合物可以基本上是纯的。可以用药用载体(例如，本文描述的任何药用载体)来配制化合物。
在另一个方面，本发明的特征在于制备化合物A-X-B的方法。在一个实施方式中，上述方法包括将肽载体(A)结合(缀合)于接头(X)，以及将肽载体-接头(A-X)结合(缀合)于肽治疗剂(B)，从而形成化合物A-X-B。在另一个实施方式中，上述方法包括将肽治疗剂(B)结合于接头(X)，以及将肽治疗剂/接头(X-B)结合于肽载体(A)，从而形成化合物A-X-B。在另一个实施方式中，上述方法包括将肽载体(A)结合于肽治疗剂(B)，其中A或B可选地包括接头(X)，以形成化合物A-X-B。
在另一个方面，本发明的特征在于编码化合物A-X-B的核酸分子，其中化合物是多肽。核酸分子可以可操作地连接于启动子并且可以是核酸载体的一部分。载体可以在细胞中，如原核细胞(例如，细菌细胞)或真核细胞(例如，酵母菌或哺乳动物细胞，如人细胞)中。
在另一个方面，本发明的特征在于制备式A-X-B的化合物的方法，其中A-X-B是多肽。在一个实施方式中，上述方法包括在细胞中表达先前方面的核酸载体以产生多肽；以及纯化多肽。
在另一个方面，本发明的特征在于治疗(例如，预防性地治疗)具有代谢病的受治疗者的方法。该方法包括以足以治疗疾病的量给予第一方面的化合物(例如，其中肽治疗剂适合用于治疗代谢病)。在一些实施方式中，代谢病是糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、作为肥胖症的结果的糖尿病、高血糖症、异常脂肪血症(血脂异常)、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗药性、糖耐量减低(IGT)、糖尿病性异常脂肪血症、高脂血症、心血管病、或高血压。
在另一个方面，本发明的特征在于减少受治疗者食物摄取、或减轻受治疗者体重的方法。该方法包括以足以减少食物摄取或减轻体重的量将本发明的第一方面的化合物(例如，其中降低食物摄取的肽治疗剂)给予受治疗者。受治疗者可以是超重、肥胖、或贪食的。
在另一个方面，本发明的特征在于治疗(例如，预防性地治疗)疾病的方法，上述疾病选自由焦虑、运动障碍、攻击、精神病、癫痫发作、惊恐发作、癔病、睡眠障碍、阿尔茨海默病、以及帕金森病组成的组。该方法包括以足以治疗或预防疾病的量将本发明的第一方面的化合物给予受治疗者。
本发明的特征还在于在受治疗者中增加神经发生的方法。该方法包括将第一方面的化合物给予受治疗者。该受治疗者可以期望、或可以需要神经发生。在一些实施方式中，受治疗者可以患有中枢神经系统疾病或障碍如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、ALS、中风、ADD、以及神经精神综合征。在其它实施方式中，神经发生的增加可以改善学习或增强神经保护。
在另一个方面，本发明的特征在于通过给予有效量的第一方面的化合物而在受治疗者中用于下述的方法：将肝干细胞/祖细胞转化成功能胰腺细胞；防止β-细胞恶化和β-细胞增殖的刺激；治疗肥胖症；抑制食欲和诱导饱感；治疗肠易激综合征；降低与心肌梗死和中风有关的发病率和/或死亡率；治疗特征在于不存在Q波的心肌梗死的急性冠状动脉综合征；减弱术后分解代谢变化；治疗冬眠心肌或糖尿病性心肌病；抑制去甲肾上腺素的血浆水平；增加尿钠排泄，降低尿钾浓度；治疗与毒性血容量过多有关的病症或疾病，例如，肾衰竭、充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、肺水肿、以及高血压；诱导变力反应和增加心肌收缩性；治疗多囊性卵巢综合征；治疗呼吸窘迫；改善经由非消化途径，即经由静脉内、皮下、肌内、腹膜、或其它注射或输注的营养补给；治疗肾病；治疗左心室收缩功能障碍(例如，具有异常左心室射血分数)；抑制胃窦十二指肠能动性(例如，用于治疗或预防肠胃疾病如腹泻、术后倾倒综合征和肠易激综合征，以及在内视镜手术中作为术前给药；治疗临界病性多发性神经病(CIPN)和全身炎症反应综合征(SIRS)；调节甘油三酯水平和治疗异常脂肪血症；治疗在缺血以后由血流的再灌注所引起的器官组织损伤；或治疗冠心病危险因子(CHDRF)综合征。
在另一个方面，本发明的特征在于治疗(例如，预防性治疗)癌症、神经变性疾病、或溶酶体贮积症(例如，本文描述的任何疾病)的方法。该方法包括以足以治疗疾病或障碍的量将第一方面的化合物(例如，其中肽治疗剂可以用来治疗疾病或障碍)给予受治疗者。
在涉及将化合物给予受治疗者的任何方法中，足够的量可以小于90％、75％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、或0.1％的当未结合于肽载体时为等效剂量的肽治疗剂(例如，本文描述的任何肽治疗剂)所需要的量。与当未结合于肽载体时给予有效量的肽治疗剂相比，上述足够的量可以降低副作用(例如，呕吐、恶心、或腹泻)。受治疗者可以是哺乳动物如人。
在任何上述方面，肽载体可以是多肽，其基本上与表1中列出的任何序列、或其片段相同。在一些实施方式中，肽载体具有以下序列：血管肽素(Angiopep)-1(SEQ ID NO：67)、血管肽素-2(SEQ ID NO：97)、血管肽素-3(SEQ ID NO：107)、血管肽素-4a(SEQ ID NO：108)、血管肽素-4b(SEQ IDNO：109)、血管肽素-5(SEQ ID NO：110)、血管肽素-6(SEQ ID NO：111)、或血管肽素-7(SEQ ID NO：112))。肽载体或轭合物可以有效地被转运到特定细胞类型(例如，肝、肺、肾、脾、以及肌肉中的任何一种、两种、三种、四种、或五种)中或可以有效地穿过哺乳动物BBB(例如，血管肽素-1、-2、-3、-4a、-4b、-5、以及-6)。在另一个实施方式中，肽载体或轭合物能够进入特定细胞类型(例如，肝、肺、肾、脾、以及肌肉中的任何一种、两种、三种、四种、或五种)中但并不有效地穿过BBB(例如，包括血管肽素-7的轭合物)。肽载体可以具有任何长度，例如，至少6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、25、35、50、75、100、200、或500个氨基酸，或在这些数目之间的任何范围。在一些实施方式中，肽载体的长度为10至50个氨基酸。可以通过重组基因技术或化学合成来产生多肽。
表1：示例性的肽载体
Figure BDA0000081532620000051
Figure BDA0000081532620000061
Figure BDA0000081532620000071
Figure BDA0000081532620000081
多肽号5、67、76、以及91分别包括SEQ ID NOS：5、67、76、以及91的序列，并在C端被酰胺化。
多肽号107、109、以及110分别包括SEQ ID NOS：97、109、以及110的序列，并在N端被乙酰化。
在任何上述方面中，肽载体可以包括具有下式的氨基酸序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19
其中X1-X19(例如，X1-X6、X8、X9、X11-X14、以及X16-X19)各自独立地是任何氨基酸(例如，天然存在的氨基酸如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、以及Val)或不存在，以及X1、X10、以及X15中的至少一种(例如，2或3种)是精氨酸。在一些实施方式中，X7是Ser或Cys；或X10和X15各自独立地是Arg或Lys。在一些实施方式中，来自X1至X19的残基(包括在内)基本上与SEQ ID NOS：1-105和107-116中的任何一种的任何氨基酸序列(例如，血管肽素-1、血管肽素-2、血管肽素-3、血管肽素-4a、血管肽素-4b、血管肽素-5、血管肽素-6、以及血管肽素-7)相同。在一些实施方式中，至少一种(例如，2、3、4、或5种)的氨基酸X1-X19是Arg。在一些实施方式中，在多肽的N端、多肽的C端、或在两处，多肽具有一个或更多个另外的半胱氨酸残基。
在任何上述方面中，肽治疗剂可以选自由抗微生物肽或抗菌肽、胃肠肽、胰肽、肽激素、下丘脑激素、垂体激素、以及神经肽组成的组。胃肠或胰肽可以是胆囊收缩素、胃泌素、胰高血糖素、表皮生长因子、血管活性肠肽(VIP)、胰岛素、或GLP-1激动剂。下丘脑或垂体激素可以是垂体激素释放激素(例如，促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺素释放激素、生长激素释放激素、以及促甲状腺素释放激素(TRH)、垂体激素释放抑制激素(例如，MSH释放抑制激素和促生长素抑制素)、阿黑皮素原或其类似物或衍生物(例如，切割产物)(例如，促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-内啡肽、β-内啡肽、γ-内啡肽、β-促脂激素、γ-促脂激素、以及黑色素细胞刺激素)、生长激素、促甲状腺激素、加压催产素、以及催产素。神经肽可以是任何血管紧张素、铃蟾肽、缓激肽、降钙素、胆囊收缩素、促睡眠肽、甘丙肽、肠抑胃肽(胃泌素抑制肽，胃泌素抑制多肽)、胃泌素、神经肽Y、神经降压肽、阿片样肽(例如，强啡肽、内啡肽、脑啡肽、以及痛敏肽)、血管活性肠肽、促胰液素、速激肽、以及抗利尿激素。其它肽激素包括脂联素、肾上腺髓质素、饥饿激素、促性腺素、抑制素、利尿钠肽、甲状旁腺素(PTH)和甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、肽YY、胸腺素、以及松弛素。在其它实施方式中，肽治疗剂是分解素(解离素，distintegrin)。在一些实施方式中，肽治疗剂并不是营养药，抗体，抗体片段如Fv片段、F(ab)2、F(ab)2’、或Fab，细胞毒素，内毒素，外毒素，或抗血管生成化合物如酪氨酸激酶抑制剂或VEGF抑制剂。其它肽治疗剂包括分解素、内皮缩血管肽、以及分泌蛋白抑制蛋白。肽治疗剂可以是任何这些肽(例如，本文描述的任何肽)的类似物或片段。在一些实施方式中，类似物或片段具有与亲本肽相同的生物活性。
在任何上述方面中，肽治疗剂可以是GLP-1激动剂。GLP-1激动剂可以是GLP-1、艾塞那肽-4、艾塞那肽-3、或其类似物或片段(例如，本文描述的任何类似物或片段)。在特定的实施方式中，GLP-1激动剂是艾塞那肽-4类似物，其选自由[Lys39]艾塞那肽-4和[Cys32]艾塞那肽-4组成的组。
在特定的实施方式中，结合于(缀合于)载体的肽选自由瘦素、一甲基金抑制素E(monomethyl auristatin E)(MMAE)、白喉毒素、肉毒杆菌毒素(肉毒毒素，botunilum toxin)、破伤风毒素、百日咳毒素、葡萄球菌肠毒素、毒素休克综合征毒素TSST-1、腺苷酸环化酶毒素、志贺毒素、霍乱肠毒素、内皮细胞抑制素、儿茶素、趋化因子IP-10、基质金属蛋白酶的抑制剂(MMPI)、anastellin、玻联蛋白、抗凝血酵素、曲妥单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、绿色萤光蛋白、组氨酸标记蛋白、半乳糖苷酶、荧光素酶、过氧化物酶以及磷酸酶组成的组。
在任何上述方面的一些实施方式中，肽载体或肽治疗剂被修饰(例如，如本文描述的)。肽可以被酰胺化、乙酰化、或两者。这样的修饰可以是在多肽的氨基或羧基末端。多肽还可以包括任何本文描述的多肽的类肽物(例如，本文描述的那些类肽物)。多肽可以具有多聚体形式，例如，二聚体形式(例如，借助于通过半胱氨酸残基的二硫键合形成的)。
在一些实施方式中，肽载体或肽治疗剂具有本文描述的氨基酸序列，并具有至少一个氨基酸取代(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个取代)、插入、或缺失。多肽可以包括，例如，1至12、1至10、1至5、或1至3个氨基酸取代，例如，1至10个(例如，至9、8、7、6、5、4、3、2个)氨基酸取代。氨基酸取代可以保守或非保守的。例如，肽载体可以在对应于任何SEQ ID NO：1、血管肽素-1、血管肽素-2、血管肽素-3、血管肽素-4a、血管肽素-4b、血管肽素-5、血管肽素-6、以及血管肽素-7的氨基酸序列的位置1、10、以及15的一个、两个、或三个位置处具有精氨酸。在一些实施方式中，GLP-1激动剂可以在任何位置处具有半胱氨酸或赖氨酸取代或添加(例如，在N-或C端位置处的赖氨酸取代，或在对应于艾塞那肽-4序列的氨基酸32的位置处的半胱氨酸取代)。
在任何上述方面中，化合物可以特别排除一种多肽，其包括或由任何SEQ ID NO：1-105和107-116(例如，血管肽素-1、血管肽素-2、血管肽素-3、血管肽素-4a、血管肽素-4b、血管肽素-5、血管肽素-6、以及血管肽素-7)构成。在一些实施方式中，本发明的多肽和轭合物(缀合物)排除SEQ IDNO：102、103、104、以及105的多肽。
在任何上述方面中，接头(X)可以是本领域已知或本文描述的任何接头。在特定的实施方式中，接头是共价键(例如，肽键)、化学交联剂(例如，本文描述的那些化学交联剂)、氨基酸或肽(例如，2、3、4、5、8、10、或更多个氨基酸)。在一些实施方式中，接头具有以下式：
其中n是2-15之间的整数(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15)；以及Y是在A上的硫羟基和Z是在B上的伯胺，或Y是在B上的硫羟基和Z是在A上的伯氨基(伯胺，primary amino)。
“肽载体”是指化合物或分子如多肽或多肽模拟物，其可以被转运到特定细胞类型(例如，肝、肺、肾、脾、或肌肉)中或穿过BBB。可以将载体连接于(共价或非共价)或结合(缀合)于肽治疗剂，从而能够将肽治疗剂转运到特定细胞类型中或穿过BBB。在一些实施方式中，载体可以结合于存在于癌细胞或脑内皮细胞上的受体，从而通过胞转作用被转运到癌细胞中或穿过BBB。载体可以是分子，对其可以获得高水平的穿内皮转运，而不影响细胞或BBB完整性。载体可以是多肽或类肽物并且可以是天然存在的或通过化学合成或重组基因技术产生的。
“肽治疗剂”是指具有至少一种生物活性的任何多肽序列或其片段。如在本文中所使用的，术语“肽治疗剂”排除瘦素、一甲基金抑制素E(MMAE)、白喉毒素、肉毒杆菌毒素、破伤风毒素、百日咳毒素、葡萄球菌肠毒素、毒素休克综合征毒素TSST-1、腺苷酸环化酶毒素、志贺毒素、霍乱肠毒素、内皮细胞抑制素、儿茶素、趋化因子IP-10、基质金属蛋白酶的抑制剂(MMPI)、anastellin、玻联蛋白、抗凝血酵素、曲妥单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、绿色萤光蛋白、组氨酸标记蛋白、半乳糖苷酶、荧光素酶、过氧化物酶以及磷酸酶。
“GLP-1激动剂”是指能够激活GLP-1受体(例如，哺乳动物或人GLP-1受体)的任何化合物。激动剂可以包括肽或小分子化合物(例如，任何本文描述的那些肽或小分子化合物)。用于确定特定化合物是否是GLP-1激动剂的测定在本领域中是已知的并描述在本文中。
在受治疗者中“治疗”疾病、障碍、或病症是指通过给予受治疗者治疗剂来减弱疾病、障碍、或病症中的至少一种症状。
在受治疗者中“预防性治疗”疾病、障碍、或病症是指通过给予受治疗者治疗剂来降低疾病、障碍或病症的发生的频率(例如，预防)。
在一个实例中，正接受代谢病治疗的受治疗者是医生已诊断为患有上述病症的受治疗者。可以通过任何适宜的方式，如本文描述的那些方式，来进行诊断。正接受糖尿病或肥胖症发展的预防性治疗的受治疗者可以或可以没有受到这样的诊断。本领域技术人员会明了，本发明的受治疗者可以已经经受标准测试或可以已被确定(没有检查)为高危受治疗者，这是由于存在一种或多种危险因子，如家族史、肥胖、特定的种族(例如，非裔美国人和西班牙裔美国人)、妊娠糖尿病或分娩重量大于9磅的婴儿、高血压、具有易感肥胖症或糖尿病的病理状态、高的甘油三酯血液水平、高的胆固醇血液水平、分子标记的存在(例如，自身抗体的存在)、以及年龄(45岁年龄以上)。当其重量高于对于其高度所期望的最大重量的20％(在妇女中，25％)或更大时，则认为个体是肥胖的。超重高于100磅的成年人被认为是病态肥胖的。肥胖还定义为体重指数(BMI)超过30kg/m2。
“代谢病”是指起因于受治疗者代谢作用改变的任何病理状态。上述疾病包括起因于葡萄糖稳态的改变从而导致例如高血糖症的那些疾病。根据本发明，相对于健康个体的葡萄糖水平，葡萄糖水平的改变通常是葡萄糖水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或甚至100％。代谢病包括肥胖症和糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、MODY、以及妊娠糖尿病)、饱感、以及衰老性(老化性)内分泌不足。
“降低葡萄糖水平”是指相对于未治疗对照葡萄糖水平降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或100％。愿望地，将葡萄糖水平降低至正常葡萄糖水平，即，150至60mg/dL之间、140至70mg/dL之间、130至70mg/dL之间、125至80mg/dL之间、以及优选120至80mg/dL之间。可以通过增加与从血液清除葡萄糖有关的任何一种生物活性(例如，增加胰岛素生产、分泌、或作用)来获得上述葡萄糖水平的降低。
“受治疗者”是指人或非人动物(例如，哺乳动物)。
“增加GLP-1受体活性”是指，与未治疗对照相比，增加利用标准技术(例如，cAMP活化)测得的受体活化水平，例如，至少10％、20％、50％、75％、100％、200％、或500％。
“等效剂量”是指，与非结合肽治疗剂相比，为在本发明的化合物中达到相同摩尔量的肽治疗剂(例如，GLP-1激动剂)所需要的本发明的化合物的量。例如，1.0μg艾塞那肽-4的等效剂量是约1.6μg的本文描述的[Lys39-MHA]艾塞那肽-4/血管肽素-2-Cys-NH2轭合物。
“有效地转运穿过BBB”的多肽是指能够和血管肽素-6至少同样有效地穿过BBB的多肽(即，用在美国专利申请号11/807,597中描述的原位脑灌注测定法，大于血管肽素-1(250nM)的38.5％，上述美国专利申请于2007年5月29日提交，由此将其以引用方式结合于本文)。因此，“并不有效地转运穿过BBB”的多肽以更低水平被转运到脑(例如，比血管肽素-6较低有效地被转运)。
“有效地转运到特定细胞类型”的多肽或化合物是指，多肽或化合物能够在上述细胞类型中积聚(例如，由于到细胞中的转运增加、从细胞中的流出减小、或它们的组合)至大于对照物质至少10％(例如，25％、50％、100％、200％、500％、1,000％、5,000％、或10,000％)的程度，或在轭合物的情况下，与未结合剂相比。上述活性详细描述在国际申请公开号WO2007/009229中，由此将其以引用方式结合于本文。
根据以下详细描述、附图、以及权利要求，本发明的其它特点和优点会是显而易见的。
附图说明
图1是示出了在本文描述的实验中使用的艾塞那肽-4和艾塞那肽-4类似物的表和示意图。
图2是用来将Cys-血管肽素2、血管肽素-2-Cys-NH2、以及血管肽素-1结合于[Lys39-MHA]艾塞那肽-4的合成方案的示意图。
图3是用来将[Cys32]艾塞那肽-4结合于(马来酰亚胺基丙酸(MPA))-血管肽素-2、(马来酰亚胺基己酸(MHA))-血管肽素-2、以及(马来酰亚胺基十一烷酸(MUA))-血管肽素-2的合成方案的示意图。
图4是示出了艾塞那肽-4和艾塞那肽-4/血管肽素-2转运穿过BBB的图。示出了在脑中的总量以及在毛细血管和实质(薄壁组织)中的量。
图5是示出了在给予对照、艾塞那肽-4、或[Lys39-MHA]艾塞那肽-4/血管肽素-2-Cys-NH2轭合物(Exen-An2)以后(ob/ob)小鼠的重量增加的图。与接受对照的动物相比，观测到艾塞那肽-4和Ex-An2均降低了体重增加。
图6是示出了(ob/ob)小鼠的总食物消耗的图，其中给予小鼠对照、艾塞那肽-4、或Exen-An2。与接受对照的动物相比，观测到艾塞那肽-4和Exen-An2均减少食物摄取。
图7是示出了在给予两个剂量的艾塞那肽-4(3μg/kg和30μg/kg)以及等效剂量的Exen-An2(4.8μg/kg和48μg/kg)以后糖血减少的图。与更高剂量的艾塞那肽-4相比，观测到在更低剂量Exen-An2下糖血的类似减少。在此实验期间，在第12天，对照组中的一只小鼠死亡。
图8A是示出了艾塞那肽-4-血管肽素-2二聚体轭合物(Ex4(Lys39(MHA))-AN2-AN2)的结构的示意图。该化合物具有以下结构：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPK(MHA)-TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC-(MPA)-TFFYGGSRGKRNNFKTEEY-OH，其中MHA是马来酰亚胺基己酸以及MPA是马来酰亚胺基丙酸。
图8B是用作对照的艾塞那肽-4-混杂(scramble)-血管肽素-2(Ex4(Cys32)-ANS4(N-Term)或Exen-S4)的示意性结构。该化合物具有以下结构：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPCSGAPPPS-(MHA)-GYKGERYRGFKETNFNTFS-OH，其中MHA是马来酰亚胺基己酸。
图9是示出了艾塞那肽-4、艾塞那肽-4-血管肽素-2轭合物、Exen-S4、以及艾塞那肽-4(当结合于血管肽素-2的二聚体形式时)穿过BBB的能力的图。
图10是示出了艾塞那肽-4和Exen-An2-An2在小鼠中降低糖血的能力的图。
图11A和11B是示出了艾塞那肽-4和Exen-4-An-2在脑(图11A)和在胰(图11B)中的组织浓度的图。
图12是示出了在RIN-m5F胰腺细胞中响应于艾塞那肽-4或Exen-An2的胰岛素分泌的剂量-反应的图。
图13A和13B是示出了在纯化以前(图13A)和以后(图13B)的瘦素-AN2(C11)轭合物的色谱图。
图14是示出了瘦素-AN2(C11)轭合物的纯化结果的色谱图。
图15是示出了利用原位脑灌注测定法C3、C6、以及C11瘦素-AN2轭合物摄取到脑、毛细血管、以及实质中的图。
图16A和16B是示出了在瘦小鼠和饮食诱导肥胖(DIO)小鼠(图16A)中瘦素116-130和瘦素-AN2(C11)轭合物的原位脑灌注以及在瘦小鼠和DIO小鼠中瘦素的血浆水平(图16B)的图。
图17A和17B是示出了在接受对照注射(盐水)、瘦素116-130、或瘦素-AN2(C11)轭合物的小鼠中在4小时(图17A)或15小时(图17B)以后的食物摄取的图。
图18是示出了在接受对照、瘦素116-130、或瘦素-AN2(C11)轭合物的小鼠中在六天期间的体重增加的图。
图19是示出了在通过每日IP注射接受对照、瘦素116-130、或瘦素-AN2(C11)轭合物六天时间的ob/ob小鼠中在十天期间的体重增加的图。
图20是示出了GST标记血管肽素构建物的示意图。
图21是示出了用来产生血管肽素-2-瘦素116-130融合蛋白的PCR策略的示意图。
图22是示出了用GSH-琼脂糖凝胶柱对GST-血管肽素2纯化的色谱图。
图23A-23C示出了蛋白质印迹(图23A)、来自液体色谱实验的UV谱(图23B)、以及重组血管肽素-2肽的质谱(图23C)。
图24是示出了在原位脑灌注测定法中血管肽素-2的合成和重组形式的摄取的图。
图25是示出了在原位脑灌注测定法中GST、GST-血管肽素-2、GST-瘦素116-130、以及GST-血管肽素-2-瘦素116-130进入实质中的摄取的图。
图26是示出了组氨酸标记小鼠瘦素和组氨酸标记血管肽素-2-小鼠瘦素融合蛋白的示意图。
图27是示出了组氨酸标记小鼠瘦素和人瘦素序列的纯化的凝胶图像。
图28是人瘦素前体的序列。此序列的氨基酸22-167形成成熟瘦素肽。
图29A和29B是用于组氨酸标记瘦素(小鼠)和组氨酸标记血管肽素-2-瘦素轭合物的示例性纯化方案。
图30是示出了瘦素和血管肽素-2-瘦素轭合物的成功小规模表达的凝胶照片。
图31是示出了由组氨酸标记轭合物的凝血酶切割(thrombingcleavage)产生的两种产物的凝胶示意图和图片。
图32是示出了瘦素和血管肽素-2-瘦素融合蛋白到DIO小鼠的实质中的摄取的图。
图33是示出了重组瘦素对ob/ob小鼠体重的影响的图。
图34是示出了接受对照、瘦素、组氨酸标记小鼠瘦素、或组氨酸标记血管肽素-2-瘦素轭合物的DIO小鼠中重量变化的图。
图35A和35B是示出了在利用实施例中描述的分析方法纯化以前(图35A)和以后(图35B)的ECMS-神经降压肽化合物(ECMS-NT)的色谱图。
图36是示出了在AKTA-探测器上使用填充有30ml的30RPC树脂的柱对ECMS-NT纯化的色谱图。
图37A和37B是示出了在利用实施例中描述的分析方法纯化以前(图37A)和以后(图37B)的神经降压肽血管肽素-2-Cys酰胺轭合物(NT-AN2Cys-NH2或NT-An2)的色谱图。
图38是示出了在AKTA-探测器上使用填充有30ml的30RPC树脂的柱对NT-An2纯化的色谱图。
图39是示出了NT-An2的低体温诱导的图。小鼠以2.5mg/kg或5.0mg/kg(相当于1和2mg/kg剂量的NT)接受盐水(对照)、NT(1mg/kg)或NT-An2。在静脉内注射以后，监测直肠温度90分钟。
图40是示出了在给予5、15、或20mg/kg的NT-An2以后对小鼠体温的影响的图。
图41是示出了在给予5、10、或20mg/kg的NT-An2的不同制剂以后对小鼠体温的影响的图。
图42是示出了NT和NT-An2的原位脑灌注的图。以碘化以后，在颈动脉中用在Krebs缓冲液中的[125I]-NT或[125I]-NT-An2衍生物灌注小鼠脑指定时间。在指定时间以后，对脑进一步灌注30秒以冲洗过量的两种化合物。利用β计数器来量化在脑中的[125I]-NT或[125I]-NT-An2两种衍生物。根据作为时间的函数的脑量分布(ml/100g)来表示结果。
图43是示出了在如图40所示的原位脑灌注以后NT和NT-An2的脑区室化的图。利用葡聚糖按照标准程序，进行脑毛细血管排空。对存在于脑、毛细血管、以及实质中的[125I]-NT或[125I]-NT-An2衍生物两者进行量化并报道分布体积(ml/100g/2分钟)。
图44是示出了小鼠的体温的图，其中小鼠接受推注5mg/kg的NT-An2，1小时后接着2.5小时输注NT-An2，速率为5mg/kg/30分钟(即，10mg/kg/h)。
图45是示出了大鼠的体温的图，其中大鼠接受静脉内推注20mg/kg的NT-An2，立即接着20mg/kg/h输注NT-An2，时间为3.5小时。
图46是示出了小鼠的体温的图，其中小鼠接受静脉内推注20mg/kg的NT-An2，立即接着20mg/kg/h输注NT-An2，在2.5小时以后，其增加至40mg/kg/h。
图47是示出了大鼠的体温的图，其中大鼠接受静脉内推注20mg/kg的NT-An2，立即接着20mg/kg/h输注NT-An2。
图48是示出了大鼠的体温的图，其中大鼠接受静脉内推注40mg/kg的NT-An2，立即接着40mg/kg/h输注NT-An2。这导致体温持续降低12小时的试验持续时间。
图49是示出了在小鼠热板试验中在刚刚给予化合物以前和给予化合物以后15分钟，对照小鼠(左)、接受20mg/kg的NT-An2的小鼠(中心)、以及接受1mg/kg丁丙诺啡的小鼠(右)的舔爪反应(paw licking response)的潜伏期的图。
图50是示出了小鼠的体温的图，其中小鼠接受静脉内推注7.5mg/kg的NT(8-13)、Ac-Lys-NT(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、pGlu-NT(8-13)、或对照。在这些类似物中，观测到Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)产生体温的最大降低。
图51是示出了小鼠的体温的图，其中小鼠接受静脉内推注对照、NT、NT-An2、NT(8-13)-An2、以及Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2。对于NT-An2和Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2轭合物，观测到体温的最大降低。
图52是示出了小鼠的体温的图，其中小鼠接受静脉内推注Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)(1mg/kg)或Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2(6.25mg/kg)。与未轭合分子相比，观测到An2轭合分子在更大程度上降低体温。
图53是示出了小鼠的体温的图，其中小鼠接受6.25mg/kg静脉内推注Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2轭合物，60分钟以后接着6.25mg/kg/h输注轭合物。
图54是示出了放射性标记NT([3H]-NT)与HT29细胞的结合的图，其中上述细胞在4℃或37℃下在有或没有40nM的NT存在的条件下表达NTSR1。
图55是示出了在有浓度范围为0.4nM至40nM的NT存在的条件下[3H]-NT与HT29细胞结合的图。
图56是示出了在有NT或Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)存在的条件下[3H]-NT与HT29细胞结合的图。
具体实施方式
我们已开发了肽治疗剂轭合物，其具有增强的穿过血脑屏障(BBB)或进入特定细胞类型(例如，肝、肺、肾、脾、以及肌肉)的能力，如肽载体与示例性的肽治疗剂艾塞那肽-4、瘦素、神经降压肽、以及其类似物的轭合物所举例说明的。因此，本发明的肽轭合物包括治疗性肽和肽载体，其增强转运穿过BBB。
令人惊讶地，我们还表明，与非轭合GLP-1激动剂相比，低剂量的本发明的化合物可有效地治疗GLP-1相关疾病，包括糖血的降低。通过给予低剂量的轭合肽，可以减少或消除针对非轭合激动剂所观测到的副作用如呕吐、恶心、以及腹泻。可替换地，在更高剂量下可以获得提高的疗效。
肽治疗剂可以是本领域已知的具有生物活性并且包括如下文描述的那些肽的任何肽。特定的GLP-1激动剂包括艾塞那肽-4、GLP-1、艾塞那肽-3片段、对氨基酸序列(例如，本文描述的那些氨基酸序列)的取代(例如，保守或非保守取代、或非天然产生的氨基酸的取代)、以及化学修饰。下文详细描述肽治疗剂，包括GLP-1激动剂。
肽治疗剂
可以将本领域已知的任何肽结合于本发明的肽载体。肽可以是哺乳动物肽如小鼠、大鼠、或人肽，或可以是非哺乳动物肽。下文描述了示例性的肽。
抗微生物肽或抗菌肽
在一些实施方式中，肽治疗剂是抗微生物肽或抗菌肽。轭合物可以用来治疗感染如细菌感染(例如。本领域已知的任何细菌感染)。抗微生物肽包括(KIAGKIA)3肽、蜜蜂抗菌肽蛋白(Apis mellifera abaecin protein)、Ala19-爪蟾抗菌肽2酰胺、Ala(8，13，18)-爪蟾抗菌肽2酰胺、植物α-硫堇蛋白、小麦α1-嘌呤硫素蛋白、anoplin、抗微生物杂合肽CM15、抗微生物肽ESF39A、抗微生物肽LL-37、抗微生物肽V4、蜜蜂肽(apidaecin)、apoE(133-162)、Hyas araneus arasin 1、aurein 1.2肽、aurein 2.2肽、aurein2.3肽、Bac7(1-35)肽、杀菌通透性增加蛋白、β溶素、东方铃蟾BLP-7蛋白、铃蟾抗菌肽H2、BTM-P1肽、Anura caerin 1.1、豚鼠属CAP11蛋白、CAP18脂多糖结合蛋白、导管素抗微生物肽、导管素(cathelicidin)、阳离子抗微生物蛋白57、阳离子抗微生物蛋白CAP 37、CEC(dir)-CEC(ret)蛋白、杀菌肽A、杀菌肽A(1-7)蜂毒肽(2-9)、杀菌肽A(1-8)爪蟾抗菌肽2(1-12)、杀菌肽C、杀菌肽、抗菌胜肽(chrysophsin)、鸡CMAP27蛋白、D-V13A(D)肽、D-V13K(D)肽、DC-1肽、DC-2肽、DC-2R肽、马栗树Ah-AMP1蛋白、人α-抵御素5、人α-抵御素6、小鼠隐防御肽4、抵御素NP-1、抵御素NP-3a、人DEFT1P蛋白、人中性粒细胞肽1、人中性粒细胞肽2、人中性粒细胞肽3、人中性粒细胞肽4、大鼠中性粒细胞肽3、中性粒细胞肽5、穴兔NP-1蛋白、RK-1肽、小鼠BD-6蛋白、大鼠β抵御素-1蛋白、β-抵御素、人β-抵御素28、人β-抵御素3、小鼠β-抵御素-12蛋白、人β-抵御素-27、人β-抵御素-5蛋白、人β-抵御素-6蛋白、大鼠Bin1b蛋白、牛中性粒细胞β-抵御素12、人DEFB-109肽、人DEFB1蛋白、小鼠Defb1蛋白、小鼠Defb14蛋白、小鼠Defb2蛋白、人DEFB4蛋白、小鼠Defb4蛋白、小鼠Defb5蛋白、小鼠Defb7蛋白、小鼠Defb8蛋白、小鼠Defr1蛋白、鸡防御素-8蛋白(chicken gallinacin-8protein)、鸡防御素-9蛋白、短杆菌肽、短杆菌肽A、短杆菌肽B、短杆菌肽C、短杆菌肽D、短杆菌肽S、hPAB-β蛋白、舌抗微生物肽、小鼠Spag11蛋白、小鼠Tdl蛋白、小鼠CRS4C蛋白、人DEFB118蛋白、抵御素NP-2、蓝晏蜓抵御素蛋白、脱氧非加诺霉素D、大腊螟霉菌素(gallerimycin)、鸡防御素1蛋白、鸡防御素2蛋白、大棉豆limenin蛋白、肽NP-3b、肽NP-5、荷苞豆菜豆胭脂蛋白(Phaseolus coccineus phaseococcin protein)、人逆细胞周期蛋白-2(human retrocyclin-2)、恒河猴θ抵御素-2(rhesus theta defensin-2)、恒河猴θ抵御素-3、穴兔RK-1蛋白、猕猴RTD-2蛋白、猕猴RTD-3蛋白、scorpine、挪威云杉SPI1蛋白、番茄tgas118、θ-抵御素、皮抑菌肽、皮抑菌肽K4S4(1-16)a、皮抑菌肽K4S4(1-28)、皮离蛋白、desferri-铁菌素、斜带石斑鱼抗菌胜肽-1(Epinephelus coioides epinecidin-1)、伊瑞霉素糖苷配基、Evonymous europa外源凝集素、鸡源抗菌肽-3(chicken fowlicidin-3)、玉米γ-玉蜀黍属硫素蛋白(Zea maysγ-zeathionin proteins)、银杏黄素洛宾碱-2蛋白(Ginkgo biloba ginkbilobin-2protein)、gomesin、溶血葡萄球菌淋球菌生长抑制剂蛋白(Staphylococcus haemolyticus gonococcal growthinhibitor protein)、小鼠Hamp2蛋白、希伯来钝眼蜱hebraein蛋白、无翅红蝽半翅肽蛋白、铁调素、橡胶素、Dhvar-5、dhvar4肽、HTN1蛋白、HTN3蛋白、P-113D、意蜂膜翅菠菜蛋白蛋白(Apis mellifera hymenoptaecinprotein)、凤仙花Ib-AMP4肽、胜肽抗生素(indolicidin)、CP10A胜肽抗生素衍生物、IsCT-P肽、微小牛蜱Ixodidin、K4-S4(1-13)a、K6L5WP肽、斑鳐kenojeinin I、辛部霉素、胡黄加压素(kutapressin)、Lachesana tarabaevilatarcin 2a、莱维肽(levitide)、肝表达抗微生物肽2、Lachesana tarabaevi Ltc1肽、Lachesana tarabaevi Ltc2a肽、白氏树蛙属maculatin-1.1蛋白、爪蟾抗菌肽A、爪蟾抗菌肽B、爪蟾抗菌肽G、爪蟾抗菌肽H、爪蟾抗菌肽、大蹼铃蟾笋瓜子毒蛋白9、MBI-27蛋白、蜂毒素或其类似物(例如，(4-氨基丁酰基)蜂毒肽、(5-氨基戊酰基)蜂毒肽、叠氮基水杨酰蜂毒肽、杀菌肽A(1-8)蜂毒肽(1-18)、杀菌肽A(1-8)蜂毒肽(1-2)、二油酰基蜂毒肽、DNC-蜂毒素、甘氨酰蜂毒肽、hecate 1、hecate-绒毛膜促性腺素β-亚单位轭合物、蜂毒肽(8-26)、N-甲基邻氨基苯甲酰蜂毒素、前蜂毒肽原、前蜂毒肽、以及四乙酰蜂毒素)、莫利林1(modelin 1)、莫利林5(modelin 5)、家蚕家蚕抗菌肽蛋白、Myp30肽、贻贝抗菌肽(myticin)、贻贝素、神经酰胺(neuramide)、中性粒细胞碱性蛋白、novispirin G10、辛基-杀菌肽(1-7)蜂毒肽(2-9)、无指盘臭蛙odorranain-NR、盐酸奥米加南(omigananpentahydrochloride)、细鳞太攀蛇omwaprin蛋白、Oncorhyncin III、ovispirin、P18抗微生物肽、P19(8)抗微生物肽、P19(9-B)抗微生物肽、副胞菌素、副胞菌素E、对乙酰氨基酚I(parasin I)、白滨对虾对虾抗菌肽-4蛋白、肽399、肽-Gly-Leu-酰胺、肽2000、培西加南、多粘菌素、黏菌素、colbiocin、多粘菌素、黏菌素七肽、黏菌素九肽、Euβl、脱酰多粘菌素B、卢巴斯孔蛋白(lubasporin)、芍药堆囊粘菌素(paenimyxin)、壬酰基环十肽多粘菌素M(1)、多晶浆(polymagma)、多粘菌素B、auricularum、科尔蒂-萘胺唑啉(corti-biciron)、科尔蒂孔蛋白(cortisporin)、环(二氨基丁酰-二氨基丁酰-苯基丙氨酰-亮氨酰-二氨基丁酰-二氨基丁酰-苏氨酰)、右多斯佩克特纶(dexapolyspectran)、二氨基丁酰-环(二氨基丁酰-二氨基丁酰-苯基丙氨酰-亮氨酰-二氨基丁酰-二氨基丁酰-苏氨酰)、马克托兰(大枸橼酸银，maxitrol)、panotile、壬酰基-环十肽多粘菌素B(1)、polydexa、多粘菌素B九肽、polyspectran OS、浆状米克昔(pulpomixine)、septomixine、sP-B化合物、sP-Bpy化合物、sP-Bw化合物、Uniroid、多粘菌素B(1)、多粘菌素S(1)、多粘菌素T(1)、多肽菌素、UCB 630、鲎肽I、鲎肽II、猪骨髓抗菌肽23、PR 11脯氨酸-精氨酸-富含肽、PR 26、PR 39、铁调素原(prohepcidin)、protegrin-1、protegrin-2、protegrin-3、protegrin-4、protegrin-5、奇异多指节蟾pseudin-2蛋白、嘌呤硫素、无翅红蝽pyrrhocoricin蛋白、RACA 854、RIN 25肽、RL-37肽、RPRPNYRPRPIYRP肽、SB 37、SC5合成抗微生物肽、Shiva 11、Shiva 3、Shiva-1、stomoxyn、T22蛋白、鲎肽素A、短柔毛檀梨THI1蛋白、硫素、牛气管抗微生物肽、小麦TthV蛋白、WLBU2肽、WS22-N-酰胺、爪蟾肽前体片段(XPF)、抗微生物肽IB-367、PGAa抗微生物肽、抗菌多肽LCI、抗生素2928、抗生素5590、抗生素A19009、抗生素AFC-BC11、抗生素G0069A、ampullosporin、放线菌素HKI0155、放线硫肽素、antrimycin、除疟霉素、阿拉霉菌素(aramycin)、精氨酸酶米星A(argimicin A)、金分子霉素、金霉素、阿嗪霉素B、连氮丝菌素、远青菌素A、远青菌素B、杆菌霉素D、伯尔尼霉素A、伯尔尼霉素B、伯尔尼霉素C、伯尔尼霉素D、双苯霉素A、双苯霉素C、卡洛霉素A、卡洛霉素B、卡洛霉素C、成德霉素、环七肽霉素、cypemycin、囊耳霉素、diperamycin、2-咪唑远端霉素、氯乙酰远端霉素、远端霉素-DAPI、远端霉素-EDTA-铁(II)、M-溴乙酰远端霉素、全甲基远端霉素A、司他霉素、硫醛基远端霉素、耐久霉素、耐久霉素B、耐久霉素C、艾科霉菌素A(echomycin A)、艾科霉菌素B、艾科霉菌素C、伊诺霉素、持久霉素、非昔罗霉素、圆霉素、格罗泊霉素、组氨醇霉菌素(histidinomycin)、郝迪达霉素、贾尼霉素、janthinocin A、janthinocin B、janthinocin C、japonicin1、japonicin 2、库划霉素、淡紫肽霉素、长脂链霉素、大酸霉素(macracidmycin)、大分子霉素B、大分子霉素I蛋白、大分子霉素II蛋白、大分子霉素蛋白、苹肟霉素、胞壁霉菌素A1(muraymycin A1)、胞壁霉菌素A3(muraymycin A3)、胞壁霉菌素C1(muraymycin C1)、napsamycin B、napsamycin C、napsamycin D、新伯尔尼霉素、尼罗霉素、杀绿霉素1、杀绿霉素3、杀绿霉素5、泛酸双氢链霉素、酚霉素、含铁抗菌素、盐屋霉素、盐屋霉素A、盐屋霉素D1、沙勃霉素、孢霉素、孢囊霉素、stendomycidin、涂链霉素、硫霉素、叙利亚霉素、高岗霉素、远霉素、termicin、噻噁霉菌素(thioxamycin)、木孢菌素B-Ia、木孢菌素B-IIIa、木孢菌素B-IIIb、木孢菌素B-IIIc、木孢菌素B-IIId、木孢菌素B-V、木孢菌素B-VIa、tritrypticin、沣枝霉素、短杆菌素、万古霉素B、也门霉素、zelkovamycin、双效菌素A(zwittermicin A)、3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(8-(2’-甲酰氨基乙氧基)-7-甲氧基-1，2，3，11a-四氢-5H-吡咯并(2，1-c)(1，4)苯并二氮杂卓-5-酮)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)丙脒、AR-1-144、二烯-微淋拖品-c(dien-microgonotropen-c)、二甲苯胱氨酸(distamin)、Distel、distel(2+)、FCE 24561、FCE 25450A、FCE 26644、FCE 27164、FCE 27266、FCE 27784、MEN 10710、MEN 10716、微淋拖品L2(microgonotropen L2)、微淋拖品五氮杂五丁胺(microgonotropen pentaazapentabutylamine)、MT 12、MT 17、N-(2-(二乙基氨基)乙基)-1-甲基-4-(1-甲基-4-(4-甲酰氨基-1-甲基咪唑-2-羰酰氨基)吡咯-2-羰酰氨基)咪唑-2-羧酰胺、PNU 151807、PNU 153429、PNU 157977、他莫司汀、三氨乙基胺-微淋拖品-b(tren-microgonotropen-b)、伊短菌素、伊短菌素A、伊短菌素B、伊短菌素D、伊短菌素F、以及八肽霉素抗生素。
胃肠肽或胰肽以及肽激素
在一些实施方式中，肽治疗剂是胃肠激素或胰激素。胃肠激素包括胆囊收缩素、胃泌素、胰高血糖素、表皮生长因子、以及血管活性肠肽(VIP)。其它胃肠和胰肽包括胰高血糖素和胰高血糖素样肽。胰肽包括胰岛素和促生长素抑制素。下文描述这些肽的类似物。其它胃肠和胰激素包括胰抑制素、胰抑制素(33-49)、胰抑制素-16、胰抑制素-29、以及胰抑制素-52、胰多肽、胰多肽(31-36)、石纹电鳐肠PLY(Torpedo marmorata gut PLY)、胰二十肽(pancreatic eicosapeptide)、禽胰多肽、鲑鱼胰多肽、人PPY蛋白、人PPY2蛋白、皮肤肽酪氨酸-酪氨酸、肠高血糖素、肠高血糖素(1-16)、肠高血糖素(62-69)、肠高血糖素相关胰肽、胰高血糖素样肽2、ALX-0600、胰高血糖素样肽-2(3-33)、胰高血糖素样免疫反应性、赖氨酰-精氨酰-天冬酰胺酰-赖氨酰-天冬酰胺酰-天冬酰胺、胃泌酸调节素、胃泌酸调节素(19-37)、以及Nle(27)-胃泌酸调节素。
胆囊收缩素
在一些实施方式中，胃肠肽是胆囊收缩素或其类似物。胆囊收缩素类似物包括胆囊收缩素、4-(生物素-ε-(氨基己酰)氧甲基)-3-硝基苯甲酰基-甘氨酰-(丙酰基)鸟氨酰-ε-氨基己酰-胆囊收缩素、4-丙氨酰氧甲基-3-硝基苯甲酰基-ε-氨基己酰-胆囊收缩素、A68552、ARL 15849XX、BC 197、BC 264、苄氧基羰基-甘氨酰-色氨酰-蛋氨酰-天冬氨酰(OBu-t)-苯基丙氨酰胺、丁氧基羰基-色氨酰-亮氨酰-天冬氨酰-苯基丙氨酰胺、辛卡利特、(3-叠氮基-4-羟基-5-碘苯甲亚胺基)-CCK-8，8-磺基胆囊收缩素八肽、乙酰胆囊收缩素C端七肽、AR C15849KF、Bolton Hunter-胆囊收缩素九肽、Bolton Hunter-胆囊收缩素八肽、胆囊收缩素(26-32)、罗丹明-Tyr-Gly-Nle(28，31)苯乙酯-胆囊收缩素(26-32)、Tyr-Gly-Nle(28，31)苯乙酯-胆囊收缩素(26-32)、胆囊收缩素(26-33)、胆囊收缩素(26-33)硫酸化酰胺、I-Tyr-Gly-(Nle(28，31)、4-NO2-Phe33-胆囊收缩素(26-33)、I-Tyr-Gly-Nle(28，31)-胆囊收缩素(26-33)、N-乙酰-正亮氨酸(28，31)-胆囊收缩素(26-33)、N-α-羟基磺酰-Nle(28，31)-胆囊收缩素(26-33)、Tyr-Gly-(Nle(28，31)、4-NO2-Phe33)胆囊收缩素(26-33)、胆囊收缩素(27-33)、叔丁氧基羰基-胆囊收缩素(27-33)、叔丁氧基羰基-Nle(28，31)-胆囊收缩素(27-33)、胆囊收缩素六肽、脱NH2-Tyr-胆囊收缩素八肽、胆囊收缩素五肽、Tyr27-胆囊收缩素-促胰酶素、脱氨基促胰酶素八肽、去硫酸化辛卡利特、FPL 14294、铟DTPA-Glu-G-CCK8、JMV 167、JMV 170、JMV 179、JMV 180、JMV 182、JMV 236、JMV 320、JMV 332、JMV 81、N-(4-(4’-叠氮基-3’-碘苯偶氮基)苯甲酰基)-3-氨基丙酰基-CCK-8、丙酰基CCK八肽硫酸盐、pGlu-辛卡利特、Phe(CH2SO3Na)(2)-辛卡利特、SNF 8702、SNF 8814、SNF 8906、琥珀酰-酪氨酰-蛋氨酰-甘氨酰-色氨酰-蛋氨酰-天冬氨酰-苯乙基酰胺、SUT 8701、叔丁氧基羰基-(磺基-Tyr)-Met-Gly-Trp-Nle-Asp 2-苯乙酯、叔丁氧基羰基胆囊收缩素-8、CCK15、胆囊收缩素(1-14)、胆囊收缩素(10-20)、生物素基-Tyr-Gly-(Thr28-Nle31)-胆囊收缩素(25-33)、Thr28-Nle31-胆囊收缩素(25-33)、Tyr25-Nle(28，31)-胆囊收缩素(25-33)、2-(4-叠氮基水杨酰胺基)-1，3-二硫代丙酸盐(Thr28-Ahx31)-胆囊收缩素(25-33)、铟-DOTA(0)-Asp26-Nle(28，31)-胆囊收缩素(26-33)、碘-Tyr-Gly-Nle(28，31)-Bpa33-胆囊收缩素(26-33)、碘-Tyr-Gly-Nle(28，31)-Bpa(29-33)-胆囊收缩素(26-33)、苯甲酰氧基羰基-胆囊收缩素(27-32)酰胺、胆囊收缩素(27-32)-酰胺、胆囊收缩素(29-33)-酰胺、丁氧基羰基-胆囊收缩素(31-33)酰胺、Thr34-Ahx37-胆囊收缩素(31-39)、胆囊收缩素10C端片段、胆囊收缩素12C端片段、胆囊收缩素21、胆囊收缩素22C端片段、胆囊收缩素33(10-20)、胆囊收缩素39、胆囊收缩素5-五肽胃泌素、胆囊收缩素58、胆囊收缩素8、胆囊收缩素9、胆囊收缩素C端侧肽(flankingpeptide)、胆囊收缩素前体C端五肽、Gly-胆囊收缩素、胆囊收缩素-J、去硫酸化苄氧基羰基胆囊收缩素(26-33)、二豆蔻酰巯基甘油-N(α)马来酰-β-丙氨酰(Thr，Nle)-CCK-9、JMV 176、MP 2286、MP 2288、pBC 264、前胆囊收缩素原、原胆囊收缩素、Ro 23-7014、SNF 8815、SNF 9007、硫酸化胆囊收缩素15、叔丁氧基羰基-磺基酪氨酰-正亮氨酰-甘氨酰-酪氨酰-天冬氨酰-2-苯乙酯、U 67827E、以及V-9-M胆囊收缩素九肽。
表皮生长因子
在一些实施方式中，肽治疗剂是表皮生长因子(EGF)或其类似物。这样的肽包括111In-DTPA-hEGF、68Ga-DOTA-hEGF、生物素基EGF、二倍他尼定(biregulin)、鸡CALEB蛋白、E 6010、E1-INT、EGF-染料木黄酮、小鼠Emr4蛋白、EGF(1-45)、EGF(1-48)、EGF(1-53)、Cys-SO3H(33，42)-EGF(32-48)、EGF(33-42)、[Cys(Acm)20，31]表皮生长因子(20-31)、EGF前体、Lys(3)-Tyr(22)-EGF、EGF-葡聚糖-酪氨酸轭合物、EGF-葡聚糖轭合物、S(1-5)EGF样蛋白、EGF-蓖麻毒蛋白复合物、表原、外调蛋白、秀丽隐杆线虫fat3蛋白、人FAT3蛋白、大鼠FAT3蛋白、海胆纤连蛋白、巨型毒素I(gigantoxin I)、红贺海鞘HmEGFL-1蛋白、秀丽隐杆线虫Lin-3蛋白、小鼠Ly64蛋白、果蝇属原型内毒素蛋白、多聚肽体-EGF(peptabody-EGF)、假单胞菌属外毒素-表皮生长因子轭合物、Drosophila spi蛋白、人TDGF1蛋白、小鼠TDGF1蛋白、99mTc-HYNIC-人EGF、99mTc EGF、以及Lys-β-尿抑胃素。
胰高血糖素
在一些实施方式中，肽治疗剂是胰高血糖素或其类似物。这样的肽包括原胰高血糖素、(脱His1，脱Phe6，Glu9)-胰高血糖素-NH2、γ-L-谷氨酰(Na-十六酰)-R(34-7)GLP-1(37)、胰高血糖素(1-17)、胰高血糖素(1-21)、胰高血糖素(1-6)、胰高血糖素(19-29)、脱His(1)-胰高血糖素酰胺、12-(N(6)-(4-叠氮基苯基脒基)Lys)-胰高血糖素、2-硝基-4-叠氮基苯基亚磺酰-胰高血糖素、羧基-Me-Met(27)-胰高血糖素、脱His(1)-(N(ε)-苯基硫代甲氨酰-Lys(12))-胰高血糖素、脱His(1)-Tyr(22)-胰高血糖素、二(δ-(5-硝基-2-嘧啶基)Orn)(17，18)-胰高血糖素、荧光素-Trp(25)胰高血糖素、高Arg(12)-胰高血糖素、Met-亚砜(27)-胰高血糖素、N(α)-柠康酰胰高血糖素、N(α)-麦芽-Me-Met(27)-胰高血糖素、N(α)-三硝基苯基-His(1)-高-Arg(12)-胰高血糖素、羟吲哚基-Ala(25)-胰高血糖素、鱼精蛋白锌-胰高血糖素、硫羟基-Trp(2)胰高血糖素、Tyr(22)-胰高血糖素、脱His(1)-Nle(9)-Ala(11，16)-胰高血糖素-酰胺、脱His(1)-Glu(9)-胰高血糖素酰胺、咪唑并丙酰基(7)-精氨酰(26)-N(ε)-辛酰-赖氨酰(34)-胰高血糖素样肽-1(7-37)-OH、碘胰高血糖素、N(α)-生物素基-N-(ε)-乙酰亚氨基胰高血糖素、N(α)-氨基甲酰胰高血糖素、N(α)-ε-乙酰胰高血糖素、N(α)-麦芽胰高血糖素、N(ε)-乙酰亚氨基胰高血糖素、Ala(1)-N(ε)-乙酰亚氨基胰高血糖素、脱His(1)-N(ε)-乙酰亚氨基胰高血糖素、Phe(1)-N(ε)-乙酰亚氨基胰高血糖素、N(ε)-癸酰胰高血糖素、N(ε)-己酰胰高血糖素、N-4-叠氮基-2-硝基苯基胰高血糖素、N-三硝基苯基胰高血糖素、硝基胰高血糖素、原胰高血糖素(111-160)、S 23521、Trp-S-胰高血糖素二聚体、以及S-甲基胰高血糖素。
血管活性肠肽
在一些实施方式中，肽治疗剂是血管活性肠肽或其类似物。这样的肽包括血管活性肠肽前体、(Bz2-K24)-血管活性肠肽、(VIP-神经降压肽)杂合拮抗剂、Arg(15，20，21)-Leu(17)-VIP-Gly-Lys-Arg-NH2、阿肽地尔、碘化血管活性肠肽、肽组氨酸缬氨酸42、PG 97-269、前血管活性肠肽原、前血管活性肠肽原(111-122)、Ro 24-9981、Ro 25-1392、Ro 25-1553、硬脂酰-Nle(17)-神经降压肽(6-11)VIP(7-28)、硬脂酰-正亮氨酸(17)-血管活性肠肽、99mTc三羰基VD5肽、99mTc三羰基VD4肽、99mTc三羰基VP05肽、TP 3654、TP3982、血管活性肠肽(1-11)、血管活性肠肽(1-12)、血管活性肠肽(1-16)、Lys(15)-Arg(16)-Leu(27)-血管活性肠肽(1-7)-GRF(8-27)、赖氨酰(15)-精氨酰(16)-亮氨酰(27)-血管活性肠肽(1-7)-生长激素释放因子(8-27)、血管活性肠肽(10-28)、血管活性肠肽(11-28)-NH2、血管活性肠肽(22-28)、血管活性肠肽(4-11)、血管活性肠肽(6-23)、血管活性肠肽(6-28)、血管活性肠肽(7-11)、血管活性肠肽前体、(N-Ac-His(1)-Nle(17)-Arg(20，21)-Ala(26))-血管活性肠肽、17-正亮氨酸-血管活性肠肽、4-叠氮基苯甲酰基-血管活性肠肽、4-氯-Phe(6)-Leu(17)-血管活性肠肽、4-Cl-Phe-血管活性肠肽、Ac-(Lys(12，14)-Nle(17)-Val(26)-Thr(28))-血管活性肠肽、Cys(2)-血管活性肠肽、Gly-血管活性肠肽、碘-Tyr(10)-Met亚砜(17)-血管活性肠肽、Lys(1)-Pro(2，5)-Leu(17)-血管活性肠肽、Lys(1)-Pro(2，5)-Arg(3，4)-Tyr(6)-血管活性肠肽、N-琥珀酰亚胺基-4-氟苯甲酸酯-Arg(8，15，21)-Leu(17)-血管活性肠肽、Arg(15，20，21)-Leu(17)-血管活性肠肽-GRR、血管活性肠肽-神经降压肽杂合体、以及N-己酰-血管活性肠多肽。
胰岛素
在一些实施方式中，肽治疗剂是胰岛素或其类似物。这样的肽包括胰岛素原、(A-C-B)人胰岛素原、9-芴基甲氧基羰基-精氨酰-甘氨酰-异亮氨酰-缬氨酰-谷氨酰-谷氨酰胺酰-半胱氨酰-半胱氨酰-苏氨酰-丝氨酸、C肽、脱(27-31)-C肽、脱(1-21)前胰岛素原、((2-磺基)-9-芴基甲氧基羰基)3-胰岛素、2，4-二硝基苯酚-胰岛素A链-荧光素轭合物、2-(4-叠氮基水杨酰胺基)乙基-1，3-二硫代丙酸盐胰岛素、乙酰胰岛素、白蛋白(Albulin)、α-2-巨球蛋白-胰岛素复合物、文昌鱼胰岛素样肽、ATP-胰岛素轭合物、B-胰岛素、B22Glu脱B30胰岛素、B27Lys脱三肽胰岛素、B29-生物素胰岛素、基底胰岛素、苯甲酰基苯基丙氨酸(B25)胰岛素、二(9-芴基甲氧基羰基)胰岛素、BSA-胰岛素-二氢卟酚e(6)轭合物、霍乱毒素B-胰岛素轭合物、胶态金-胰岛素复合物、DKP-胰岛素、DP 432、Exubera、甘精胰岛素、葡萄糖-胰岛素-钾停搏液、甘油-胰岛素、己基-胰岛素单轭合物2、赖脯胰岛素注射剂Mix25、秀丽隐杆线虫ins-1蛋白、胰岛素B(20-30)、胰岛素B(22-30)、胰岛素B(9-23)、胰岛素B(9-30)、胰岛素B链四肽酰胺B22-B25、胰岛素共价聚集体、交联于白喉毒素的催化片段A的胰岛素、地特胰岛素(insulindetemir)、胰岛素二聚体、胰岛素片段A(14-21)-B(17-30)、赖谷胰岛素(insulin glulisine)、小鼠胰岛素I、胰岛素LISPRO、(2，4，6-三硝基苯基)磺酰(Al)-胰岛素、(2-硝基-4-叠氮基苯基)(A1)-胰岛素、(2-硝基-4-叠氮基苯基)-Gly(B29)-胰岛素、(2-硝基-4-叠氮基苯基乙酰)(B29)-胰岛素、(2-硝基-4-叠氮基苯基乙酰)(B2)-脱Phe(B1)-胰岛素、(2-硝基-4-三甲基氨基苯基)(A1)-胰岛素、(2-硝基-叠氮基苯基乙酰)(B1)-胰岛素、(B1)-脱Phe-胰岛素、2，7-二氨基辛二酰-N(α)(A1)-N(ε)(B29)-胰岛素、3，5-二碘-Tyr(A19)-胰岛素、3-(N-苯基乙酰)-胰岛素、3-碘-Tyr(A14)-胰岛素、4-(叠氮基苯基乙酰)-2，4-二氨基丁酸(A1)-胰岛素、4-叠氮基-2-硝基苯基-胰岛素、4-叠氮基苯甲酰基(B29)-胰岛素、4-氟苯基丙氨酸(A19)-胰岛素、4-琥珀酰酰氨基苯基吡喃阿拉伯糖苷-胰岛素、4-琥珀酰酰氨基苯基吡喃葡萄糖苷-胰岛素、4-琥珀酰酰氨基苯基吡喃甘露糖苷-胰岛素、6-(4-氟苯甲酰基)氨基己酰苯基丙氨酰(B1)-胰岛素、A(27)-B-胰岛素样生长因子I胰岛素、己二酰-Arg(B22)-胰岛素、Aib21B链-胰岛素、Aib22B链-胰岛素、Ala(A1)-胰岛素、Ala(B0)-胰岛素、Ala(B24)-胰岛素、Arg(B0)-胰岛素、Arg(B22)-胰岛素、Arg(B29)-胰岛素、Arg(B31)-胰岛素、Arg(B31，B32)-胰岛素、Asn(21)-二乙基酰胺(A)-胰岛素、Asn(B10)-胰岛素、Asn(B12)-胰岛素、AsnNH2(A21)-胰岛素、Asp(B10)-胰岛素、Asp(B28)-胰岛素、Asp(B9)-Glu(B27)-胰岛素、Asp-二酰亚胺(A21)-胰岛素、偶氮异丁酰-胰岛素、B1-(4-叠氮基水杨酰)-(B1-生物胞素、B2-赖氨酸)-胰岛素、生物素基-胰岛素、二(叔丁氧基羰基)脱八肽-苯基酰肼-胰岛素、丁酰胺基吡啶二硫化物-胰岛素(butyrimidylpyridinedisulfide-insulin)、羰基-二-Met，N(al)，N(ε)(B29)-胰岛素、羧甲基-His-胰岛素、柠康酰-胰岛素、长效-胰岛素(depot-insulin)、脱(七肽)(B24-B30)-胰岛素、脱(六肽)(B25-30)-Ala(B23)-胰岛素、脱(五肽)(B1-B5)-胰岛素、脱(四肽)(B1-B4)-胰岛素、脱(四肽)(B27-B30)-胰岛素、脱Ala-胰岛素、脱Asn(21)-Cys(20)-2，2，2-三氟乙基酰胺(A)-胰岛素、脱Asn21-Cys20-乙基酰胺(A)-胰岛素、脱Asn21-Cys20-异丙基酰胺(A)-胰岛素、脱Asn(21)-CysNH2(20)(A)-胰岛素、脱Asn(A21)-脱Ala(B30)-胰岛素、脱Gly(1A)-N-((三甲基胺基)乙酰)Ile(2A)-胰岛素、脱Gly(A1)-胰岛素、脱Gly(A1)-脱Phe(B1)-胰岛素、脱Phe(B1)-脱Val(B2)-胰岛素、脱酰胺基(A21)-胰岛素、脱酰胺基(B3)胰岛素、脱酰胺基-胰岛素、脱六肽(B25-B30)-胰岛素、脱八肽-胰岛素、脱五肽(B26-B30)-HisNH2(B25)-胰岛素、脱五肽(B26-B30)-PheNH2(B25)-胰岛素、脱五肽(B26-B30)-TyrNH2(B25)-胰岛素、脱五肽(B26-B30)-胰岛素、脱硫生物素基-胰岛素、二乙酰(A1-B29)-胰岛素、dicarbain(A7，B7)-胰岛素、二柠康酰Gly(A1)Phe(B1)-胰岛素、二羟基亚环己基-胰岛素、二硫化物-脱Ala(B30)-胰岛素、十二酰(A1-B29)-胰岛素、荧光素-异硫氰化-胰岛素、荧光素硫代氨基甲酰(B29)-胰岛素、Gln(A8)-胰岛素、Gln(B13)-胰岛素、Gln(B30)-胰岛素、Glu(21)B链-胰岛素、Glu(A8)-胰岛素、Gly(A1)-胰岛素、糖化胰岛素、六甲基酯-胰岛素、His(B16)-胰岛素、碘-胰岛素、鱼精蛋白锌胰岛素、Leu(A19)-胰岛素、Leu(A3)-胰岛素、Leu(B24)-胰岛素、Leu(B24，B25)-胰岛素、Leu(B25)-胰岛素、Leu(B30)-胰岛素、长效胰岛素、牛低精蛋白胰岛素、人低精蛋白胰岛素、猪低精蛋白胰岛素(porcine isulatard)、Lys(B29)-(N(ε)-豆蔻酰)-脱(b30)胰岛素、甲氧基-胰岛素、N(α)(B1)-生物素基-ε-氨基己酰-胰岛素、N(ε)-棕榈酰Lys(B29)-胰岛素、N，N-二(甲基磺酰乙氧基羰基)-胰岛素、N-Me-Ile(2A)-胰岛素、N-Me-Val(3A)-胰岛素、N-甲基吡啶胰岛素、中性胰岛素、Nle(A2)-胰岛素、Nle(B17)-胰岛素、八氘-Phe(B1)-八氘-Val(B2)-胰岛素、Phe(A14)-胰岛素、Phe(A19)-胰岛素、Phe(B1)-胰岛素、Phe(B24)-胰岛素、聚乙二醇(B1)-胰岛素、Pro(B21)-胰岛素、Sar(9A)-胰岛素、Ser(A6，A11)-胰岛素、Ser(B24)-胰岛素、Ser(B25)-胰岛素、单链脱(B30)-胰岛素、四(3-硝基-Tyr)-胰岛素、三-Lys-胰岛素、三氟乙酰-胰岛素、三邻苯二甲酰-胰岛素、三(N-甲基吡啶)-胰岛素、Trp(A1)-胰岛素、Trp(A19)-胰岛素、Trp(B1)-胰岛素、长效牛纯化胰岛素、W(B28)、P(B29)-胰岛素、斑马鱼胰岛素-a蛋白、斑马鱼胰岛素-b蛋白、胰岛素-葡聚糖、眼班龙虾胰岛素样蛋白6-kDa、胰岛素相关因子、碘(A14-酪氨酰)胰岛素、莱迪希胰岛素样蛋白、Lys(B29)(N-羧基十九酰)-脱(B30)人胰岛素、Lys(B29)-N(ε)-石胆酰(lithocholoyl)-γ-Glu脱(b30)胰岛素、N(ε)B29-(4-叠氮基水杨酰)胰岛素、N(ε)B29-(4-叠氮基四氟苯甲酰基-生物胞素基)胰岛素、NBC-胰岛素、NBI6024、中性鱼精蛋白赖脯人胰岛素、NovoSol基底胰岛素、前胰岛素原、硫酸化牛胰岛素、甲状腺素基-胰岛素(thyroxyl-insulin)、蛋氨酰-赖氨酰胰岛素原、微小胰岛素原、N-(ε29)、N-(ε59)-二(甲基磺酰乙氧基羰基)胰岛素原、胰岛素原(46-70)、脱(31，32)-胰岛素原、脱(Lys(64)，Arg(65))胰岛素原、脱(23-63)-胰岛素原、以及胰岛素原-大肠杆菌色氨酸E嵌合多肽。
GLP-1激动剂
在特定的实施方式中，肽治疗剂是GLP-1激动剂。特定的GLP-1激动剂包括GLP-1、艾塞那肽-4、以及它们的类似物。以下描述示例性的类似物。
艾塞那肽-4和艾塞那肽-4类似物
艾塞那肽-4和艾塞那肽-4类似物还可以用于本发明的组合物、方法、以及试剂盒。本发明的化合物可以包括艾塞那肽-4序列的片段。艾塞那肽-4具有以下序列。
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
特定的艾塞那肽-4类似物包括那些类似物，其具有半胱氨酸取代(例如，[Cys32]艾塞那肽-4)或赖氨酸取代(例如，[Lys39]艾塞那肽-4)。其它艾塞那肽-4类似物包括(2-磺基-9-芴基甲氧基羰基)3-艾塞那肽-4和荧光素-Trp25-艾塞那肽-4。
艾塞那肽类似物还被描述在美国专利号7,157,555中并且包括下式的那些类似物：
X1-X2-X3-Gly-Thr-X4-X5-X6-X7-X8-Ser-Lys-Gln-X9-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-X10-X11-X12-X13-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-X14-Ser-Ser-Gly-Ala-X15-X16-X17-X18-Z
其中X1是His、Arg或Tyr；X2是Ser、Gly、Ala或Thr；X3是Asp或Glu；X4是Phe、Tyr或Nal；X5是Thr或Ser；X6是Ser或Thr；X7是Asp或Glu；X8是Leu、Ile、Val、pGly或Met；X9是Leu、Ile、pGly、Val或Met；X10是Phe、Tyr、或Nal；X11是Ile、Val、Leu、pGly、t-BuG或Met；X12是Glu或Asp；X13是Trp、Phe、Tyr、或Nal；X14、X15，、X16以及X17独立地是Pro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly或N-烷基丙氨酸；X18是Ser、Thr、或Tyr；以及Z是-OH或-NH2(例如，附带条件是化合物不是艾塞那肽-3或艾塞那肽-4(exindin-4))。
用于N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly以及N-烷基丙氨酸的优选N-烷基基团包括低级烷基基团(例如，C1-6烷基或C1-4烷基)。
在一些实施方式中，X1是His或Tyr(例如，His)。X2可以是Gly。X9可以是Leu、pGly、或Met。X13可以是Trp或Phe。X4可以是Phe或Nal；X11可以是Ile或Val，以及X14、X15、X16和X17可以独立地选自Pro、HPro、TPro、或N-烷基丙氨酸(例如，其中N-烷基丙氨酸具有1至约6个碳原子的N-烷基基团)。在一个方面，X15、X16、以及X17是相同的氨基酸残基。X18可以是Ser或Tyr(例如，Ser)。Z可以是-NH2。
在其它实施方式中，X1是His或Tyr(例如，His)；X2是Gly；X4是Phe或Nal；X9是Leu、pGly、或Met；X10是Phe或Nal；X11是Ile或Val；X14、X15、X16、以及X17独立地选自Pro、HPro、TPro、或N-烷基丙氨酸；以及X18是Ser或Tyr(例如，Ser)。Z可以是-NH2。
在其它实施方式中。X1是His或Arg；X2是Gly；X3是Asp或Glu；X4是Phe或萘基丙氨酸(napthylalanine)；X5是Thr或Ser；X6是Ser或Thr；X7是Asp或Glu；X8是Leu或pGly；X9是Leu或pGly；X10是Phe或Nal；X11是Ile、Val、或叔丁基甘氨酸；X12是Glu或Asp；X13是Trp或Phe；X14、X15、X16、以及X17独立地是Pro、HPro、TPro、或N-甲基丙氨酸；X18是Ser或Tyr；以及Z是-OH或-NH2(例如，其中化合物不是艾塞那肽-3或艾塞那肽-4)。Z可以是-NH2。
在另一个实施方式中，X9是Leu、Ile、Val、或Gly(例如，Leu或pGly)以及X13是Phe、Tyr、或Nal(例如，Phe或Nal)。这些化合物可以表现出有利的作用持续时间并且可以较少经受氧化降解(体外和体内，以及在化合物的合成期间)。
其它艾塞那肽类似物还描述在美国专利号7,157,555和7,223,725中，并且包括下式的化合物：
X1-X2-X3-Gly-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-Z1
其中X1是His、Arg、或Tyr；X2是Ser、Gly、Ala、或Thr；X3是Asp或Glu；X5是Ala或Thr；X6是Ala、Phe、Tyr、或Nal；X7是Thr或Ser；X8是Ala、Ser、或Thr；X9是Asp或Glu；X10是Ala、Leu、Ile、Val、pGly、或Met；X11是Ala或Ser；X12是Ala或Lys；X13是Ala或Gln；X14是Ala、Leu、Ile、pGly、Val、或Met；X15是Ala或Glu；X16是Ala或Glu；X17是Ala或Glu；X19是Ala或Val；X20是Ala或Arg；X21是Ala或Leu；X22是Phe、Tyr、或Nal；X23是Ile、Val、Leu、pGly、t-BuG、或Met；X24是Ala、Glu、或Asp；X25是Ala、Trp、Phe、Tyr、或Nal；X26是Ala或Leu；X27是Ala或Lys；X28是Ala或Asn；Z1是-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2或Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X38-Z2；X31、X36、X37、以及X38独立地是Pro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly或N-烷基丙氨酸；以及Z2是-OH或-NH2(例如，条件是X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27以及X28中不多于三个是Ala)。用于N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly以及N-烷基丙氨酸的优选N-烷基基团包括1至约6个碳原子(例如，1至4个碳原子)的低级烷基基团。
在一些实施方式中，X1是His或Tyr(例如，His)。X2可以是Gly。X14可以是Leu、pGly、或Met。X25可以是Trp或Phe。在一些实施方式中，X6是Phe或Nal，X22是Phe或Nal，以及X23是Ile或Val。X31、X36、X37、以及X38可以独立地选自Pro、HPro、TPro、以及N-烷基丙氨酸。在一些实施方式中，Z1是-NH2或Z2是-NH2。
在另一个实施方式中，X1是His或Tyr(例如，His)；X2是Gly；X6是Phe或Nal；X14是Leu、pGly、或Met；X22是Phe或Nal；X23是Ile或Val；X31、X36、X37、以及X38独立地选自Pro、HPro、TPro、或N-烷基丙氨酸。在特定的实施方式中，Z1是-NH2。
在另一个实施方式中，X1是His或Arg；X2是Gly或Ala；X3是Asp或Glu；X5是Ala或Thr；X6是Ala、Phe、或萘基丙氨酸；X7是Thr或Ser；X8是Ala、Ser、或Thr；X9是Asp或Glu；X10是Ala、Leu、或pGly；X11是Ala或Ser；X12是Ala或Lys；X13是Ala或Gln；X14是Ala、Leu、或pGly；X15是Ala或Glu；X16是Ala或Glu；X17是Ala或Glu；X19是Ala或Val；X20是Ala或Arg；X21是Ala或Leu；X22是Phe或Nal；X23是Ile、Val或t-BuG；X24是Ala、Glu或Asp；X25是Ala、Trp或Phe；X26是Ala或Leu；X27是Ala或Lys；X28是Ala或Asn；Z1是-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly Ala-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly-Ala-X36-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X38-Z2；X31、X36、X37以及X38独立地是Pro HPro、TPro或N-甲基丙氨酸；以及Z2是-OH或-NH2(例如，条件是X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27以及X28中不多于三个是Ala)。
在又一个实施方式中，X14是Leu、Ile、Val、或pGly(例如，Leu或pGly)，以及X25是Phe、Tyr或Nal(例如，Phe或Nal)。
在美国专利号7,220,721中描述的艾塞那肽类似物包括下式的化合物：
X1-X2-X3-X4-X-5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-Z1
其中X1是His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、或Norleu；X2是Ser、Gly、Ala、或Thr；X3是Ala、Asp、或Glu；X4是Ala、Norval、Val、Norleu、或Gly；X5是Ala或Thr；X6是Phe、Tyr或Nal；X7是Thr或Ser；X8是Ala、Ser或Thr；X9是Ala、Norval、Val、Norleu、Asp、或Glu；X10是Ala、Leu、Ile、Val、pGly、或Met；X11是Ala或Ser；X12是Ala或Lys；X13是Ala或Gln；X14是Ala、Leu、Ile、pGly、Val、或Met；X15是Ala或Glu；X16是Ala或Glu；X17是Ala或Glu；X19是Ala或Val；X20是Ala或Arg；X21是Ala或Leu；X22是Phe、Tyr、或Nal；X23是Ile、Val、Leu、pGly、t-BuG、或Met；X24是Ala、Glu、或Asp；X25是Ala、Trp、Phe、Tyr、或Nal；X26是Ala或Leu；X27是Ala或Lys；X28是Ala或Asn；Z1是-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly-Ala-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X13-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2、Gly-Gly X31Ser Ser Gly Ala X36X37X31-Z2或Gly Gly X31Ser Ser Gly Ala X36X37X38X39-Z2；其中X31、X36、X37、以及X38独立地是Pro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly、或N-烷基丙氨酸；以及Z2是-OH或-NH2(例如，条件是X3、X4、X5、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27以及X28中不多于三个是Ala和/或条件还是，如果X1是His、Arg、或Tyr，那么X3、X4以及X9中的至少一个是Ala)。
艾塞那肽-4类似物的特定实施例包括艾塞那肽-4(1-30)、艾塞那肽-4(1-30)酰胺、艾塞那肽-4(1-28)酰胺、[Leu14，Phe25]艾塞那肽-4酰胺、[Leu14，Phe25]艾塞那肽-4(1-28)酰胺、以及[Leu14，Ala22，Phe25]艾塞那肽-4(1-28)酰胺。
美国专利号7,329,646描述了具有以下通式的艾塞那肽-4类似物：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-X20-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40。
其中X14是Arg、Leu、Ile、或Met；X20是His、Arg、或Lys；X40是Arg-OH、-OH、-NH2或Lys-OH。在一些实施方式中，当X14是Met以及X20是Arg时，X40不能是-NH2。其它艾塞那肽-4衍生物包括[(Ile/Leu/Met)14、(His/Lys)20、Arg40]艾塞那肽-4；[(不是Lys/不是Arg)12、(不是Lys/不是Arg)20、(不是Lys/不是Arg)27、Arg40]艾塞那肽-4；以及[(不是Lys/不是Arg)20、Arg40]艾塞那肽-4。特定的艾塞那肽-4类似物包括[Lys20、Arg40]艾塞那肽-4、[His20、Arg40]艾塞那肽-4；以及[Leu14、Lys20、Arg40]艾塞那肽-4。
本发明还可以使用本文描述的艾塞那肽-4或任何艾塞那肽类似物的截短形式。截短形式可以包括从N端、从C端、或其组合，缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸。特定的艾塞那肽-4片段包括艾塞那肽-4(1-31)。艾塞那肽-4的其它片段描述在美国专利申请公开号2007/0037747中并具有下式：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-X6-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-X20-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-X30-Pro-X32
其中X6是Phe或Tyr，X14是Met、Ile或Leu，X20是Lys；X30是Gly或不存在；以及X32是Arg或不存在。
GLP-1以及GLP-1类似物
在本发明的组合物、方法、以及试剂盒中所使用的GLP-1激动剂可以是GLP-1或GLP-1类似物。在一些实施方式中，GLP-1类似物是肽，其可以是截短的，可以具有野生型序列(例如，人野生型序列)的一个或多个取代，或可以具有其它化学修饰。GLP-1激动剂还可以是非肽类化合物，例如，如在美国专利号6,927,214中所描述的。特定的类似物包括BIM51077、LY307161、LY548806、CJC-1131、利拉鲁肽、胰高血糖素样肽1(1-36)酰胺、胰高血糖素样肽1(1-37)、胰高血糖素样肽1(7-36)、Ala36-胰高血糖素样肽1(7-36)、胰高血糖素样肽1(7-36)酰胺、Ser(8)-胰高血糖素样肽1(7-36)酰胺、胰高血糖素样肽1(7-37)、N-乙酰-胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺、N-焦谷氨酰-胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺、以及胰高血糖素样肽-1(9-36)-酰胺。
GLP-1类似物可以是GLP-1的截短形式。GLP-1肽可以从它的N端、它的C端、或其组合，被截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、20、或更多个残基。在一些实施方式中，截短的GLP-1类似物是GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、或GLP-1(7-37)人肽或其C端酰胺化形式。
在本发明的其它实施方式中，使用了截短的GLP-1肽的修饰形式。示例性的类似物描述在美国专利号5,545,618中并具有以下氨基酸序列：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-(Gly)-(Arg)-(Gly)
其中(Gly)、(Arg)、以及(Gly)存在或不存在，这取决于指定的链长，其中至少一种修饰选自由下述组成的组中：(a)用中性氨基酸、Arg、或Lys的D形取代在位置26和/或34处的Lys和/或用中性氨基酸、Lys、或Arg的D形取代在位置36处的Arg；(b)用抗氧化氨基酸取代在位置31处的Trp；(c)按照以下至少一种进行取代：Tyr取代在位置16处的Val；Lys取代在位置18处的Ser；Asp取代在位置21处的Glu；Ser取代在位置22处的Gly；Arg取代在位置23处的Gln；Arg取代在位置24处的Ala；以及Gln取代在位置26处的Lys；(d)包括以下至少一种的取代：可替换的小中性氨基酸取代在位置8处的Ala；可替换的酸性氨基酸或中性氨基酸取代在位置9处的Glu；可替换的中性氨基酸取代在位置10处的Gly；以及可替换的酸性氨基酸取代在位置15处的Asp；以及(e)可替换的中性氨基酸或Asp或His的N-酰化或烷基化形式取代在位置7处的His。关于修饰(a)、(b)、(d)、以及(e)，被取代的氨基酸可以具有D形。在位置7处取代的氨基酸还可以是N-酰化或N-烷基化氨基酸。示例性的GLP-1类似物包括[D-His7]GLP-1(7-37)、[Tyr7]GLP-1(7-37)、[N-乙酰-His7]GLP-1(7-37)、[N-异丙基-His7]GLP-1(7-37)、[D-Ala8]GLP-1(7-37)、[D-Glu9]GLP-1(7-37)、[Asp9]GLP-1(7-37)、[D-Asp9]GLP-1(7-37)、[D-Phe10]GLP-1(7-37)、[Ser22，Arg23，Arg24，Gln26]GLP-1(7-37)、以及[Ser8，Gln9，Tyr16，Lys18，Asp21]GLP-1(7-37)。
描述在美国专利号5,574,008中的其它GLP-1片段具有下式：
R1-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X-Gly-Arg-R2
其中R1是H2N、H2N-Ser、H2N-Val-Ser、H2N-Asp-Val-Ser、H2N-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、或H2N-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser；X是Lys或Arg；以及R2是NH2、OH、Gly-NH2、或Gly-OH。
在美国专利号5,118,666中描述的其它GLP-1类似物包括序列His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X，其中X是Lys、Lys-Gly、或Lys-Gly-Arg。
GLP-1类似物还包括下式H2N-X-CO-R1的肽、它们的酸加成盐、以及它们的受到保护或部分受到保护的衍生物，其中R1是OH、OM、或-NR2R3；M是药用阳离子或低级分支或不分支烷基基团(例如，C1-6烷基)；R2和R3独立地选自由氢和低级分支或不分支烷基基团(例如，C1-6烷基)组成的组；X是肽，其包含以下序列His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg；NH2是X的氨基末端的胺基团；以及CO是X的羧基末端的羰基基团。这些化合物可以具有超过GLP-1(1-36)或GLP-1(1-37)的促胰岛素活性。
其它GLP-1类似物描述在美国专利号5,981,488中并具有下式：
R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2
其中R1是His、D-His、脱氨基-His、2-氨基-His、β-羟基-His、高组氨酸、α-氟甲基-His、或α-甲基-His；X是Met、Asp、Lys、Thr、Leu、Asn、Gln、Phe、Val、或Tyr；Y和Z独立地选自Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、以及Gly；以及R2选自NH2和Gly-OH(例如，条件是，如果R1是His，X是Val，Y是Glu，以及Z是Glu，那么R2是NH2)。
其它GLP-1类似物描述在美国专利号5,512,549中并具有下式：
R1-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(R2)-Gly-Arg-R3
其中R1是4-咪唑并丙酰基(脱氨基-组氨酰)、4-咪唑并乙酰、或4-咪唑并-α，α二甲基-乙酰；R2，其结合于Lys的侧链(例如，通过ε氨基基团)，是C6-10不分支的酰基或不存在；R3是Gly-OH或NH2；以及Xaa是Lys或Arg。
还有的其他GLP-1类似物描述在美国专利号7,084,243中。在一个实施方式中，GLP-1类似物具有下式：
His-X8-Glu-Gly-X11-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-X24-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-X31-Leu-X33-X34-X35-X36-R
其中X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X11是Asp、Glu、Arg、Thr、Ala、Lys、或His；X12是His、Trp、Phe、或Tyr；X16是Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Tyr、Glu、或Ala；X22是Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、或Cya；X23是His、Asp、Lys、Glu、或Gln；X24是Glu、His、Ala、或Lys；X26是Asp、Lys、Glu、或His；X27是Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、或Lys；X30是Ala、Glu、Asp、Ser、或His；X33是Asp、Arg、Val、Lys、Ala、Gly、或Glu；X34是Glu、Lys、或Asp；X35是Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、或Glu；X36是Arg、Glu、或His；R是Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、或Gly-Pro-NH2，或被删除(例如，条件是，多肽并不具有序列GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-36)-NH2以及条件是，多肽不是Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、或Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala11-Glp-1(7-37)OH、Ala11-Glp-1(7-36)NH2、Ala16-Glp-1(7-37)OH、Ala16-Glp-1(7-36)NH2、Ala27-Glp-1(7-37)OH、Ala27-Glp-1(7-36)NH2、Ala27-Glp-1(7-37)OH、Ala27-Glp-1(7-36)NH2、Ala33-Glp-1(7-37)OH、或Ala33-Glp-1(7-36)NH2)。
在另一个实施方式中，多肽具有以下氨基酸序列：
His-X8-Glu-Gly-Thr-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-Glu-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-Val-Lys-X35-Arg-R
其中X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X12是His、Trp、Phe、或Tyr；X16是Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Glu、或Ala；X22是Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、或Cya；X23是His、Asp、Lys、Glu、或Gln；X26是Asp、Lys、Glu、或His；X30是Ala、Glu、Asp、Ser、或His；X35是Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、或Glu；R是Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、Gly-Pro-NH2，或被删除(例如，条件是，多肽并不具有序列GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-36)-NH2以及条件是，多肽不是Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala16-GLP(7-37)OH、或Ala16-GLP-1(7-36)NH2)。
在另一个实施方式中，多肽具有以下氨基酸序列：
His-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-Lys-X27-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
其中X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X22是Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、或Cya；X23是His、Asp、Lys、Glu、或Gln；X27是Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、或Lys；X30是Ala、Glu、Asp、Ser、或His；R是Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、或Gly-Pro-NH2，或被删除(例如，条件是，多肽并不具有序列GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-36)NH2，以及条件是，多肽不是Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala16-GLP-1(7-37)OH、Ala16-Glp-1(7-36)NH2、Glu27-Glp-1(7-37)OH、或Glu27-Glp-1(7-36)NH2)。
在另一个实施方式中，多肽具有以下氨基酸序列：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
其中X7是L-His、D-His、脱氨基-His、2氨基-His、β-羟基-His、高-His、α-氟甲基-His或α-甲基-His；X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser或Thr(例如，Gly、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr)；X22是Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、或Cya；以及R是-NH2或Gly(OH)。
在另一个实施方式中，GLP-1化合物具有在位置8处不同于丙氨酸的氨基酸以及在位置22处不同于甘氨酸的氨基酸。GLP-1化合物的具体实例包括[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Lys23]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Val8，His35]GLP-1(7-37)OH、[Val8，His37]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu22，Lys23]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu22，Glu2]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu22，Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Gly34，Lys35]GLP-1(7-37)OH、[Val8，His37]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，His37]GLP-1(7-37)OH。
其它GLP-1类似物描述在美国专利号7,101,843中并包括具有下式的那些类似物：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-X19-X20-Glu-X22-Gln-Ala-X25-Lys-X27-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-X33-Lys-Gly-Arg-X37
其中：X7是L-His、D-His、脱氨基-His、2-氨基-His、β-羟基-His、高组氨酸、α-氟甲基-His、或α-甲基-His；X8是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X12是Phe、Trp、或Tyr；X16是Val、Trp、Ile、Leu、Phe、或Tyr；X18是Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、或Val；X19是Tyr、Trp、或Phe；X20是Leu、Phe、Tyr、或Trp；X22是Gly、Glu、Asp、或Lys；X25是Ala、Val、Ile、或Leu；X27是Glu、Ile、或Ala；X30是Ala或Glu；X33是Val、或Ile；以及X37是Gly、His、NH2，或者不存在(例如，条件是，化合物并不具有序列GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、[Gly8]GLP-1(7-37)OH、[Gly8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8]GLP-1(7-37)OH、[Val8]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8]GLP-1(7-37)OH、[Leu8]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8]GLP-1(7-37)OH、[Ile8]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8]GLP-1(7-37)OH、[Ser8]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8]GLP-1(7-37)OH、[Thr8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Tyr12]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Tyr12]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Tyr16]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Tyr16]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Glu2]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu22，Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8，Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Leu8，Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8，Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8，Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Ser8，Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，His37]GLP-1(7-37)OH、[Val8，His37]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，His37]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，His37]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8，His37]GLP-1(7-37)OH、[Leu8，His37]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8，His37]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，His37]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8，His37]GLP-1(7-37)OH、[Ser8，His37]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，His37]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，His37]GLP-1(7-36)NH2)。
在美国专利号7,101,843中描述的其它GLP-1类似物具有下式：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-Gln-Ala-X25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-Lys-Gly-Arg-X37
其中：X7是L-His、D-His、脱氨基-His、2-氨基-His、β-羟基-His、高组氨酸、α-氟甲基-His、或α-甲基-His；X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X16是Val、Phe、Tyr、或Trp；X18是Ser、Tyr、Trp、Phe、Lys、Ile、Leu、或Val；X22是Gly、Glu、Asp、或Lys；X25是Ala、Val、Ile、或Leu；X33是Val或Ile；以及X37是Gly、NH2、或不存在(例如，条件是，GLP-1化合物并不具有序列GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、[Gly8]GLP-1(7-37)OH、[Gly8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8]GLP-1(7-37)OH、[Val8]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8]GLP-1(7-37)OH、[Leu8]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8]GLP-1(7-37)OH、[Ile8]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8]GLP-1(7-37)OH、[Ser8]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8]GLP-1(7-37)OH、[Thr8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8-Tyr16]GLP-1(7-37)OH、[Val8-Tyr16]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8，Asp22]GLP1(7-37)OH、[Leu8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2)。
GLP-1类似物还描述在美国专利号7,238,670中并具有以下结构：
A-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Y-Z-B
其中X1-9各自是天然或非天然存在的氨基酸残基；Y和Z是氨基酸残基；以及在Y和Z的α-碳原子处的取代之一可以各自独立地被选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳烷基以及杂芳烷基组成的组的初级取代基基团取代，所述初级取代基可选地被选自环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基基团的二级取代基取代；任何所述初级或二级取代基可以进一步被以下一种或多种取代：H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、卤基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、磺酸基(sulfonic)、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或膦酸基(phosphonic group)；其中，可以可选地通过共价键来桥接初级或二级取代基以彼此形成一个或多个稠环体系或杂环体系；其中，在Y的α-碳处的其它取代可以被H、C1-6烷基、氨基烷基、羟基烷基或羧基烷基取代；其中在Z的α-碳处的其它取代可以被氢、C1-12烷基、氨基烷基、羟基烷基、或羧基烷基取代；
A和B是可选存在的，在A存在的情况下，A是H、包含约1-15个氨基酸残基的氨基酸或肽、R基团、R-C(O)(酰胺)基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲R4R5N-C(O)、亚磺酰氨基R-SO2、或R4R5N-SO2；其中R选自由氢、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、以及杂芳氧基烷基组成的组；R4和R5各自独立地选自由H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基、以及杂芳氧基烷基组成的组；其中X1的α-氨基基团被H或烷基基团取代，所述烷基基团可以可选地与A一起形成环；在B存在的情况下，B是OR1、NR1R2、或包含1至15个氨基酸残基(例如，1至10个或1至5个)并终止在C端的氨基酸或肽，作为羧酰胺、取代的羧酰胺、酯、自由羧酸、或氨基醇；其中R1和R2独立地选自H、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基或杂芳氧基烷基。
在Y和Z的α-碳原子上的示例性的取代包括杂芳基芳基甲基、芳基杂芳基甲基、以及联苯基甲基，其形成联苯基丙氨酸残基，任何上述取代还可选地被以下一种或多种取代：氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、卤基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、磺酸基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基以及膦酸基。
其它实施方式包括分离的多肽，其中在Y的α-碳处的其它取代被H、甲基、或乙基取代；以及其中在Z的α-碳处的其它取代被H、甲基、或乙基取代。
另外的实施方式包括如上所述的分离的多肽，其中X1是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是选自由杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基以及芳烷基组成的组的初级取代基，所述初级取代基可选地被选自杂芳基或杂环基的二级取代基取代；以及其中在α-碳处的其它取代是H或烷基；X2是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是烷基或环烷基，其中烷基基团可以可选地与X2的氮一起形成环；以及其中在α-碳处的其它取代是H或烷基；X3是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是羧基烷基、双羧基烷基、磺酰烷基、杂烷基、或巯基烷基；以及其中在α-碳处的其它取代是氢或烷基；X4是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中α-碳是未取代的，或其中在α-碳处的取代之一是氨基烷基、羧基烷基杂芳烷基、或杂环烷基；X5是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是烷基或羟基烷基，以及其中在α-碳处的其它取代是氢或烷基；X6是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是C1-12烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、芳烷基、或杂芳烷基基团，以及在α-碳处的其它取代是H或烷基；X7是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是羟烷基基团；X8是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是C1-12烷基、羟基烷基、杂芳烷基、或甲酰氨基烷基，以及在α-碳处的其它取代是H或烷基；X9是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是羧基烷基、双羧基烷基、羧基芳基、磺酰烷基、羧基酰氨基烷基、或杂芳烷基；以及其中A是H、包含约1至约5个氨基酸残基的氨基酸或肽、R基团、R-C(O)酰胺基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲R4R5N-C(O)、亚磺酰氨基R-SO2或R4R5N-SO2。
在一些实施方式中，X1是His、D-His、N-甲基-His、D-N-甲基-His、4-噻唑基Ala、或D-4-噻唑基Ala；X2是Ala、D-Ala、Pro、Gly、D-Ser、D-Asn、Nma、D-Nma、4-硫代Pro、4-Hyp、L-2-Pip、L-2-Azt、Aib、S-或R-Iva以及Acc3；X3是Glu、N-甲基-Glu、Asp、D-Asp、His、Gla、Adp、Cys、或4-噻唑基Ala；X4是Gly、His、Lys、或Asp；X5是Thr、D-Thr、Nle、Met、Nva、或L-Aoc；X6是Phe、Tyr、Tyr(Bzl)、Tyr(3-NO2)、Nle、Trp、Phe(5-氟)、D-Phe(5-氟)、Phe(2-氟)、Phe(3-氟)、Phe(4-氟)、Phe(2，3-二氟)、Phe(3，4-二氟)、Phe(3，5-二氟)、Phe(2，6-二氟)、Phe(3，4，5-三氟)、Phe(2-碘)、Phe(2-OH)、Phe(2-OMe)、Phe(3-OMe)、Phe(3-氰基)、Phe(2-氯)、Phe(2-NH2)、Phe(3-NH2)、Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、Phe(4-Me)、Phe(4-烯丙基)、Phe(正丁基)、Phe(4-环己基)、Phe(4-环己氧基)、Phe(4-苯氧基)、2-Nal、2-吡啶基Ala、4-噻唑基Ala、2-Thi、α-Me-Phe、D-α-Me-Phe、α-Et-Phe、D-α-Et-Phe、α-Me-Phe(2-氟)、D-α-Me-Phe(2-氟)、α-Me-Phe(2，3-二氟)、D-α-Me-Phe(2，3-二氟)、α-Me-Phe(2，6-二氟)、D-α-Me-Phe(2，6-二氟)、α-Me-Phe(5-氟)以及D-α-Me-Phe(5-氟)；X7是Thr、D-Thr、Ser、或hSer；X8是Ser、hSer、His、Asn、或α-Me-Ser；以及X9是Asp、Glu、Gla、Adp、Asn、或His。
另外的实施方式包括那些实施方式，其中Y是Bip、D-Bip、L-Bip(2-Me)、D-Bip(2-Me)、L-Bip(2’-Me)、L-Bip(2-Et)、D-Bip(2-Et)、L-Bip(3-Et)、L-Bip(4-Et)、L-Bip(2-正丙基)、L-Bip(2-正丙基，4-OMe)、L-Bip(2-正丙基，2’-Me)、L-Bip(3-Me)、L-Bip(4-Me)、L-Bip(2，3-二Me)、L-Bip(2，4-二Me)、L-Bip(2，6-二Me)、L-Bip(2，4-二Et)、L-Bip(2-Me，2’-Me)、L-Bip(2-Et，2’-Me)、L-Bip(2-Et，2’-Et)、L-Bip(2-Me，4-OMe)、L-Bip(2-Et，4-OMe)、D-Bip(2-Et，4-OMe)、L-Bip(3-OMe)、L-Bip(4-OMe)、L-Bip(2，4，6-三Me)、L-Bip(2，3-二OMe)、L-Bip(2，4-二OMe)、L-Bip(2，5-二OMe)、L-Bip(3，4-二OMe)、L-Bip(2-Et，4，5-二OMe)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧基)、L-Bip(2-Et，4，5-亚甲基-二氧基)、L-Bip(2-CH2OH，4-OMe)、L-Bip(2-Ac)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(4-NH-Ac)、L-Bip(2，3-二氯)、L-Bip(2，4-二氯)、L-Bip(2，5-二氯)、L-Bip(3，4-二氯)、L-Bip(4-氟)、L-Bip(3，4-二氟)、L-Bip(2，5-二氟)、L-Bip(3-正丙基)、L-Bip(4-正丙基)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(3-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(4-叔丁基)、L-Bip(3-苯基)、L-Bip(2-氯)、L-Bip(3-氯)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(3-氟)、L-Bip(2-CF3)、L-Bip(3-CF3)、L-Bip(4-CF3)、L-Bip(3-NO2)、L-Bip(3-OCF3)、L-Bip(4-OCF3)、L-Bip(2-OEt)、L-Bip(3-OEt)、L-Bip(4-OEt)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-OH)、L-Bip(3-OH)、L-Bip(4-OH)、L-Bip(2-CH2-COOH)、L-Bip(3-CH2-COOH)、L-Bip(4-CH2-COOH)、L-Bip(2-CH2-NH2)、L-Bip(3-CH2-NH2)、L-Bip(4-CH2-NH2)、L-Bip(2-CH2-OH)、L-Bip(3-CH2-OH)、L-Bip(4-CH2-OH)、L-Phe[4-(1-炔丙基)]、L-Phe[4-(1-丙烯基)]、L-Phe[4-正丁基]、L-Phe[4-环己基]、Phe(4-苯氧基)、L-Phe(5-氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-Ala、4-(2-苯并(b)呋喃)-Phe、4-(4-二苯并呋喃)-Phe、4-(4-硫氧杂蒽)-Phe(4-(4-吩噁噻)-Phe，4-(4-吩噻噁)-Phe)、4-(2-苯并(b)噻吩)-Phe、4-(3-噻吩)-Phe、4-(3-喹啉)-Phe、4-(2-萘基)-Phe、4-(1-萘基)-Phe、4-(4-(3，5-二甲基异噁唑))-Phe、4-(2，4-二甲氧基嘧啶)-Phe、高Phe、Tyr(Bzl)、Phe(3，4-二氯)、Phe(4-碘)、2-萘基-Ala、L-α-Me-Bip、或D-α-Me-Bip；Z是L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-Me)、D-Bip(2-Me)、L-Bip(2’-Me)、L-Bip(2-Et)、D-Bip(2-Et)、L-Bip(3-Me)、L-Bip(4-Me)、L-Bip(3-OMe)、L-Bip(4-OMe)、L-Bip(4-Et)、L-Bip(2-正丙基，2’-Me)、L-Bip(2，4-二Me)、L-Bip(2-Me，2’-Me)、L-Bip(2-Me，4-OMe)、L-Bip(2-Et，4-OMe)、D-Bip(2-Et，4-OMe)、L-Bip(2，6-二Me)、L-Bip(2，4，6-三Me)、L-Bip(2，3，4，5，-四Me)、L-Bip(3，4-二OMe)、L-Bip(2，5-二OMe)、L-Bip(3，4-亚甲基-二氧基)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(2-苯基)、L-Bip(4-苯基)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(4-CF3)、L-Bip(4-OCF3)、L-Bip(2-OEt)、L-Bip(4-OEt)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-CH2-COOH)、D-Bip(2-CH2-COOH)、L-Bip(2’-CH2-COOH)、L-Bip(3-CH2-COOH)、L-Bip(4-CH2-COOH)、L-Bip(2-CH2-NH2)、L-Bip(3-CH2-NH2)、L-Bip(4-CH2-NH2)、L-Bip(2-CH2-OH)、L-Bip(3-CH2-OH)、L-Bip(4-CH2-OH)、L-Phe(3-苯基)、L-Phe[4-正丁基]、L-Phe[4-环己基]、Phe(4-苯氧基)、L-Phe(5-氟)、L-2-(9，10-二氢菲基)-Ala、4-(3-吡啶基)-Phe、4-(2-萘基)-Phe、4-(1-萘基)-Phe、2-萘基-Ala、2-芴基-Ala、L-α-Me-Bip、D-α-Me-Bip、L-Phe(4-NO2)、或L-Phe(4-碘)；A是H、乙酰、β-Ala、Ahx、Gly、Asp、Glu、Phe、Lys、Nva、Asn、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr、己内酰胺、Bip、Ser(Bzl)、3-吡啶基Ala、Phe(4-Me)、Phe(5-氟)、4-甲基苄基、4-氟苄基、正丙基、正己基、环己基甲基、6-羟基戊基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、5-氟苄基、2-萘基甲基、4-联苯基甲基、9-蒽基甲基、苄基、(S)-(2-氨基-3-苯基)丙基、甲基、2-氨基乙基、或(S)-2-氨基丙基；以及B是OH、NH2、Trp-NH2、2-萘基Ala-NH2、Phe(5-氟)-NH2、Ser(Bzl)-NH2、Phe(4-NO2)-NH2、3-吡啶基Ala-NH2、Nva-NH2、Lys-NH2、Asp-NH2、Ser-NH2、His-NH2、Tyr-NH2、Phe-NH2、L-Bip-NH2、D-Ser-NH2、Gly-OH、β-Ala-OH、GABA-OH、或APA-OH。
在一些实施方式中，当A不存在时，X1是R基团、R-C(O)(酰胺)基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲R4R5N-C(O)、亚磺酰氨基R-SO2、或R4R5N-SO2；其中R是H、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基烷基、或杂芳烷氧基烷基；以及其中R4和R5各自独立地是H、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基、或杂芳氧基烷基。
在一些实施方式中，当B不存在时，Z是OR1、NR1R2、或氨基醇；其中R1和R2独立地是H、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基、或杂芳氧基烷基。在一些实施方式中，X1(在适用的情况下)、X2、以及X3是N-H或N-烷基化(例如，N-甲基化)氨基酸残基。多肽可以是10聚体至15聚体并且能够结合于并激活GLP-1受体。
缩写词
Nal＝萘基丙氨酸
pGly＝戊基甘氨酸
t-BuG or＝叔丁基甘氨酸
TPro＝硫代脯氨酸
HPro＝高脯氨酸
NmA＝N-甲基丙氨酸
Cya＝磺基丙氨酸
Thi＝β2-噻吩基-Ala
hSer＝高丝氨酸
Aib＝a-氨基异丁酸
Bip＝联苯丙氨酸
Nle＝正亮氨酸
Ahx＝2-氨基己酸
Nva＝正缬氨酸
下丘脑和垂体激素
肽治疗剂可以是下丘脑或垂体激素。这些激素包括垂体激素释放激素、垂体激素释放抑制激素、阿黑皮素原、生长激素、垂体促性腺素(例如，本文描述的那些垂体促性腺素)、加压催产素、催产素、以及抗利尿激素(例如，本文描述的那些抗利尿激素)。其它下丘脑或垂体激素包括日本鹌鹑促性腺素抑制性激素、催乳激素、大鼠促黄体素释放抑制因子、黑色素集中激素前体(109-129)-甘氨酰-谷氨酸、黑色素集中激素前体、黑色素集中激素前体(129-145)-谷氨酰-异亮氨酸酰胺、神经激素C、催乳素释放肽、人蛋白、大鼠DGF蛋白、黑色素集中激素、黑色素集中激素(2-17)、Phe(13)，Tyr(19)-黑色素集中激素、鼻垂体因子、蜕膜催乳激素、lysocorticone、精子释放物质、牛TSP 86-84蛋白、协调素、垂体后叶激素、hypostin、以及鱼生长乳素蛋白(fish somatolactin protein)。
垂体激素释放激素
在一些实施方式中，肽治疗剂是垂体激素释放激素或其类似物。这样的激素包括促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺素释放激素、生长激素释放激素、以及促甲状腺素释放激素(TRH)。
促肾上腺皮质激素释放激素的类似物包括α-螺旋促肾上腺皮质激素释放激素、Tyr(3)-Pro(4)-Nle(18，21)-α-螺旋促肾上腺皮质素释放激素(3-41)、astressin、astressin B、cortagine、绵羊可的瑞林、Nle(21，38)-Arg(36)-促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质素释放激素(9-41)、生物素基-Ser(1)-促肾上腺皮质素释放激素、Phe(12)-Nle(21，38)-促肾上腺皮质激素释放激素(12-41)、Phe(12)-Nle(21，38)-α-Me-Leu(37)-促肾上腺皮质激素释放激素(12-41)、Glu(20)-促肾上腺皮质激素释放激素、碘-Tyr(0)-促肾上腺皮质激素释放激素、Nle(21)-碘-Tyr(32)-促肾上腺皮质激素释放激素、Pro(5)-促肾上腺皮质激素释放激素、环(31-34)(苯基丙氨酰(12)-正亮氨酰(21，28)-谷氨酰(31)-赖氨酰(34))乙酰-肾上腺皮质素释放因子(4-41)、Phe(12)-Nle(21，38)-C(α-MeLeu(37))-H-R促肾上腺皮质素释放因子(12-41)、苯基丙氨酰促肾上腺皮质素释放因子、苯基丙氨酰促肾上腺皮质素释放因子(12-41)、前促肾上腺皮质素释放激素、脯氨酰-脯氨酰异亮氨酸、人UCN2蛋白、人UCN3蛋白、小鼠尿皮质素2、以及大鼠尿皮质素3。
促性腺素释放激素的类似物包括(β-Asp(α-DEA))(6)、Gln8-GnRH、(赖氨酸(6)(1，3，8-三羟基-6-羧基蒽醌))GnRH、(Arg(6)-Trp(7)-Leu(8)-Pro(9)-NEt)GnRH、9-羟基脯氨酸-戈那瑞林、A76154、AN 207、argtide、azaline、偶氮-GnRH破伤风类毒素轭合物、偶氮-LHRH-牛血清白蛋白轭合物、偶氮-LHRH-破伤风类毒素轭合物、BIM21009、牛血清白蛋白-LHRH轭合物、布舍瑞林、西曲瑞克、Lys(4)-Trp(6)-Glu(9)-环(4-9)GnRH、dalarelin、地肽瑞里、夫替瑞林、folligen、加尼瑞克、青霉胺-(叔丁基)(6)-GnRH(1-9)九肽乙基酰胺、(Ac-脱氢-Pro(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3，6))-N-α-MeLeu(7)-GnRH、Ac(3，4)-脱氢-Pro(1)-4-氟-Phe(2)-Trp(3，6)-GnRH、Ac(4-Cl-Phe(1，2)-Trp(3)-Tyr(5)-Lys(6)-Ala(10))-GnRH、乙酰(4-叠氮基苯甲酰基)-Lys(1)-4-氯-Phe(2)、Trp(3)，Arg(6)，Ala(10)-GnRH、Trp(6)-N-Me-Leu(7)-Pro(9)-N-Et-GnRH、GnRH-铰链-MVP肽、Lys(6)-GnRH-II、GnRH3-铰链-MVP、戈那瑞林(6-D-Phe)、戈那瑞林样肽、促性腺素释放激素相关肽、促性腺素释放激素-III、戈舍瑞林、组氨瑞林、嵌合L-GnRH-PE66蛋白、八目鳗GnRH-I、亮丙立德、LHRH(1-10)、LHRH(1-5)、LHRH(1-6)、GlyNH2(6)-LHRH(1-6)、LHRH(1-9)、LHRH(2-10)、Trp(6)-LHRH(2-10)、脱Arg-LHRH巯基乙胺(desArg-LHRH cysteamide)、脱Gly(10)-Ala(6)-LHRH乙基酰胺、Ala(6)-脱Gly(10)-LHRH丙基酰胺、Ac-LHRH(5-10)、(1，9)-九肽N-Et-ProNH(2)(9)-Gln(环己基)(6)-脱GlyNH2(10)-LHRH、(3-(1H-吡唑-3-基))-Ala(2)-LHRH、(N)-Ac-3(2-萘基)Ala(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Arg(6)-Phe(7)-AlaNH2(10)-LHRH、1，6-环(Ac-Glu(1)-Phe(2)-Trp(3)-Lys(6))-LHRH、4-氨基-Phe(6)-LHRH、4-ClPhe(2)-Trp(3，6)-LHRH、Ac-(4-Cl-Phe(1，2)-Trp(3)-Lys(6)-Ala(10))-LHRH、Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-3-Pal(3)-Arg(5)-4-甲氧基苯甲酰基-2-ABA(6)-Ala(10)-LHRH、Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Arg(Et2)(6)-Ala(10)-LHRH、Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Ser(Rha)(6)-AzGlyNH2(10)-LHRH、Ac-脱氢-Phe(1)-脱氢-4-Cl-Phe(2)-脱氢-Trp(3，6)-LHRH、Ac-脱氢-Pro(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3，6)-LHRH、Ac-脱氢-Pro(1)-4-F-Phe(2)-Trp(3，6)-LHRH、Ac-δ(3)-Pro(1)-4-F-Phe(2)-Trp(3)-Lys(6)-LHRH、Ac-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Pal(3，6)-LHRH、Ac-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Arg(6)-Trp(7)-Ala(10)-LHRH、Ac-Nal(1)-Cpa(2)-Pal(3，6)-Arg(5)-Ala(10)-LHRH、Ac-Nal(1)-Cpa(2)-Trp(3)-Arg(6)-Ala(10)-LHRH、Ac-Nal-Ala(1)-4-Cl-Phe(2)-Ser(Rha)(6)-LHRH、乙酰-2-(2-萘基)-Ala(1)-4-F-Phe(2)-Trp(3)-Arg(6)-LHRH、Ala(6)-LHRH、Ala(6)-脱Gly(10)-LHRH、Ala(6)-Gly(10)-乙基酰胺-LHRH、Ala(6)-N-Et-ProNH2(9)-碘-LHRH、生物素-Lys(6)-LHRH、Boc-(Bzl)Ser(1)-脱His(2)-Trp(6)-LHRH、cLeu(7)-LHRH、环己基-Ala(7)-LHRH、脱His(2)-Ala(6)-LHRH、脱His(2)-Ala(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、脱His(2)-Leu(6)-LHRH、脱Tyr(5)-LHRH、Gln(1)-脱His(2)-Phe(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、Gln(8)-LHRH、Gly(10)-LHRH、His(5)-Arg(6)-Trp(7)-Tyr(8)-LHRH、His(5)-Trp(7)-Tyr(8)-LHRH、His(5)-Tyr(6)-LHRH、His(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、羟基脯氨酰(9)-LHRH、Leu(6)-LHRH、Leu(6)-脱Et-GlyNH2(10)-LHRH、Leu(6)-Leu(N-α-Me)(7)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、Leu(6)-N-Et-GlyNH2(10)-LHRH、Lys(6)-LHRH、Lys(6)-EGS-Lys(6)-LHRH LHRH、Lys(6)-N-Et-GlyN H2(10)-LHRH、Lys(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、Lys(8)-LHRH、赖氨酸(6)-戊二酰-2-(羟基甲基)蒽醌LHRH、N-(Ac)-Trp(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Trp(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac(2)-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-3-Pal(3)-Arg(5)-5-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2-氨基戊酸(6)-Ala(10)-LHRH、N-Ac-(4-Cl-Phe)(1，2)-Phe(3)-Arg(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-(4-Cl-Phe)(1，2)-Trp(3)-Arg(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-(4-F-Phe)(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3，6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-3-Pal(3)-Arg(5)-Glu(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Hci(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-2-萘基-Ala(1)-4-氯-Phe(2)-吡啶基-Ala(3)-烟碱基-Lys(5，6)-异丙基-Lys(8)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-3(2-萘基)Ala(1)-Phe(2，3)-Arg(6)-Phe(7)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-3-(2-二苯并呋喃基)-Ala(1)-LHRH、N-Ac-Ala(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3，6)-LHRH、N-Ac-Gly(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3，6)-LHRH、N-Ac-胞壁酰-Ala-异Glu-LysNH2-LHRH、N-Ac-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Cit(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-萘基(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Arg(6)-Ala(10)-LHRH、N-Ac-O-苯基Tyr(1)-LHRH、N-Ac-Pro(1)-(4-Cl-Phe)(2)-(2-萘基-Ala)(3，6)-LHRH、N-Ac-Trp(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Arg(6)-Ala(10)-LHRH、N-乙酰-(4-氯苯基丙氨酰)(1)-(4-氯苯基丙氨酰)(2)-色氨酰(3)-精氨酰(6)-丙氨酸(10)-LHRH、N-ε-叠氮基苯甲酰基-Lys(6)-LHRH、N-Et-AlaNH2(6)-LHRH、pGlu(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3，6)-LHRH、pGlu(1)-Phe(2)-Trp(3)-Lys(6)-LHRH、pGlu(1)-Phe(2)-Trp(3)-Ser(4)-N-ε-叠氮基苯甲酰基-Lys(6)-LHRH、pGlu(1)-Phe(2)-Trp(3，6)-LHRH、Phe(2)-Ala(6)-LHRH、Phe(2)-Leu(6)-LHRH、Phe(2)-N-ε-(2，4)-二硝基苯酚-Lys(6)-LHRH、Phe(2)-Pro(3)-Phe(6)-LHRH、Phe(2)-Trp(3)-Phe(6)-LHRH、Phe(2)-Trp(6)-LHRH、Phe(5)-δ-Ala(6)-LHRH、Phe(5)-δ-Ala(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、Phe(6)-LHRH、Phe(7)-LHRH、Pro(1)-Phe(2)-Trp(3，6)-LHRH、罗丹明LHRH、罗丹明-Lys(6)-LHRH、Ser(6)-LHRH、Trp(6)-脱GlyNH2(10)-LHRH、Trp(7)-LHRH、Trp(8)-LHRH、(N)-Ac-(4-Cl-Phe)(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Phe(6)-AlaNH2(10)-LHRH、(N)-Ac-Trp(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Phe(6)-AlaNH2(10)-LHRH、醋酸黄体瑞林、美替瑞林、MI 1544、MI 1892、N-Ac-(4-Cl-Phe)(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Lys(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-乙酰-3-(3-喹啉基)丙氨酰-3-(4-氯苯基)丙氨酰-3-(3-吡啶基)丙氨酰-丝氨酰-3-(4-吡嗪基羰基氨基环己基)丙氨酰-N(ε)吡啶甲酰基赖氨酰-缬氨酰-精氨酰-脯氨酰-丙胺酸酰胺、那法瑞林、氮杂甘氨酰那法瑞林、Org 30850、orntide乙酸盐、ovaprim、ovurelin、P-X 1544、P-X 1892、Ala(17)-phLHRH(14-36)、大鼠porf-2蛋白、前LHRH(14-69)OH、前促性腺素释放素I、焦谷氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-色氨酰-亮氨酰-精氨酰-脯氨酰-甘氨酰胺、焦谷氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰甲酯、relisorm L、蓖麻毒蛋白A-GnRH轭合物、RS15378、RS 18286、surfagon、T 107、曲普瑞林、地洛瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、曲普他尔(Tryptal)、Vaxstrate、Wy 40905、以及Wy 43657。
生长激素释放激素的类似物包括CJC 1295、舍莫瑞林、DBO 29、GRF-1PEG500、MZ 3-149、MZ 4-243、MZ 4-71、MZ 5-156、MZ-J-7-118、Nle(27)-生长激素(1-29)酰胺、27-Leu-生长激素释放激素(1-29)酰胺、脱NH2Tyr(1)-Ala(2，15)-生长激素释放激素(1-29)NH2、N-Ac-Tyr(1)-Phe(2)-生长激素释放激素(1-29)酰胺、N-乙酰-Tyr(1)，Ala(2)-生长激素释放激素(1-29)酰胺、N-乙酰-Tyr(1)，Arg(2)-生长激素释放激素(1-29)酰胺、N-乙酰-酪氨酰(1)-精氨酰(2)-生长激素释放激素(1-29)酰胺、Leu(27)-Ala(2)-生长激素释放激素(1-29)NH2、脱NH2Tyr(1)-Ala(15)-生长激素释放激素(1-29)NH2、Ala(15)-生长激素释放激素(1-29)酰胺、α-羟基-Gly(14)-Ala(15)-生长激素释放激素(1-29)、Ala(2)-生长激素释放激素(1-29)酰胺、生长激素释放激素相关肽、Ala(15)-Leu(27)-生长激素释放因子(1-32)酰胺、JI-38、JV 1-36、JV1-38、JV 1-52、JV 1-53、前生长激素原释放因子(pre-pro-growth hormonereleasing factor)、人Pro-GHRH(2-44)肽、小鼠前生长激素释放激素、人Pro-Pro-hGHRH(1-44)肽、Pro-Pro-hGHRH(1-44)-Gly-Gly-Cys、Ro 23-7861、生长激素释放因子40、Leu(27)-生长激素释放因子40、生长激素释放激素(1-24)酰胺、生长激素释放激素(1-26)酰胺、生长激素释放激素(1-29)、His(1)-I-Tyr(10)-Nle(27)-生长激素释放激素(1-32)酰胺、Pro(15)-Leu(27)-生长激素释放激素(1-32)NH2、生长激素释放激素(1-37)、生长激素释放激素(1-37)酰胺、Ala(34)-Ser(38)-Arg(40)-生长激素释放激素(1-40)-OH、Ac-Tyr(1)-生长激素释放激素(1-40)-OH、生长激素释放激素(1-43)、Leu(27)-生长激素释放激素(1-44)-OH、生长激素释放激素(1-44)酰胺、生长激素释放激素(1-45)、27-Leu-45-Gly-生长激素释放激素(1-45)、Leu(27)-生长激素释放激素(3-29)NH2、N(a)生物素基(1-44)酰胺生长激素释放激素、1-His-2-Ala-27-Nle-生长激素释放激素(1-29)、1-N-MeTyr-27-Nle-28-Asn-生长激素释放激素(1-29)NHEt、2-Ala-生长激素释放激素(1-29)、3’-5’生长激素释放激素(1-23)、生长激素释放激素(1-29)-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys-NH2、生长激素释放激素(1-30)酰胺、Ala(2)-Leu(15)-Nle(27)-GABA(30)-生长激素释放激素(1-30)酰胺、Ile(2)-Ser(8)-Ala(15)-Leu(27)-Ser(28)-Hse(30)-生长激素释放激素(1-30)酰胺、异Asp(8)-Leu(27)-生长激素释放激素(1-32)酰胺、His(1)，Nle(27)-生长激素释放激素(1-32)酰胺、Ala(15，29)-生长激素释放激素(4-29)-OH、Leu(27)-生长激素释放激素(1-32)酰胺、Ala(2)-Nle(27)-GABA(30)-生长激素释放激素(1-30)-酰胺、Asp(8)-Leu(27)-生长激素释放激素(1-32)酰胺、tesamorelin、U 90349E、以及赖氨酰(15)-精氨酰(16)-亮氨酰(27)-血管活性肠肽(1-7)-生长激素释放因子(8-27)。
TRH的类似物包括2-羟基-4-羧基丁酰组氨酰-脯氨酰胺、3-(氨基羰基)-1-(3-(2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基)-3-氧代-2-(((5-氧吡咯烷-2-基)羰基)氨基)丙基)吡啶、5-氧代脯氨酰-2，4(5)-二碘组氨酰-脯氨酰胺、5-氧代脯氨酰-4(5)-碘组氨酰-脯氨酰胺、pGlu-His-苯异丙胺、CG 3509、地支普胺(digipramine)、DN 1417、荧光素-TRH、Glp-天冬酰胺-脯氨酸-D-酪氨酸-D-色氨酰酰胺、谷氨酰胺酰-焦谷氨酰-谷氨酰-脯氨酸酰胺、JTP 2942、L-焦谷氨酰-L-组氨酰-3，3-二甲基脯氨酰胺、甲基焦谷氨酰-组氨酰-甲基哌啶(pipecolate)、MK 771、孟替瑞林、N-(2-羟基-4-(异丁基氨基甲酰基)丁酰)组氨酰脯氨酰胺、大鼠pFQ7蛋白、泊替瑞林、PR 546、前促甲状腺素原释放激素(160-169)、前促甲状腺素原释放激素(25-50)、前促甲状腺素原释放激素(53-74)、前TRH原(prepro-TRH)、前TRH原(178-199)、前促甲状腺素释放激素、Nle(2)-Prot(3)-普罗瑞林、Nve(2)-Prot(3)-普罗瑞林、大鼠pSE14蛋白、焦(a-氨基己二酰)-组氨酰-脯氨酰胺、焦谷氨酰-((N3)-咪唑基甲基)-组氨酰-正戊基脯氨酰胺、焦谷氨酰-谷氨酰-脯氨酸酰胺、焦谷氨酰-组氨酰-3-甲基脯氨酰胺、焦谷氨酰-组氨酰-脯氨酸硫代酰胺、焦谷氨酰-组氨酰-脯氨酸-酪胺、焦谷氨酰-L-组氨酰-L-哌可酸酰胺、焦谷氨酰-亮氨酰-脯氨酰胺、焦谷氨酰-酪氨酰-脯氨酰酰胺、TA 0910、TA 0910酸型、促甲状腺素释放素N-乙基酰胺、TRH 5-氟咪唑、TRH氯甲基酮、TRH重氮甲基酮、CRM45促甲状腺素释放激素、1-(亚甲基-Glp(2，3))-TRH、1-Me-TRH、2，4-二碘咪唑-TRH、2，4-MePro(3)-TRH、2-重氮组氨酰-TRH、2-氟甲基咪唑-TRH、2-吡啶甲基-TRH、3-Me-TRH、4(5)-硝基咪唑-TRH、4-氟咪唑-TRH、β-(吡唑基-1)-Ala(2)-TRH、脱酰氨基-TRH、Gly TRH、Gly-Lys-Arg-TRH、Leu(2)-Pip(3)-TRH、线性β-Ala-TRH、nVal(2)-TRH、Pro-酰肼-TRH、以及4-叠氮基水杨酰胺-TRH。
垂体激素释放抑制激素
在一些实施方式中，肽治疗剂是垂体激素释放抑制激素或其类似物。这样的肽包括MSH释放抑制激素、促生长素抑制素、或它们的类似物。
示例性的MSH释放抑制激素包括苄氧羰基脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰胺、N-乙酰-脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰胺、帕立太特、脯氨酰-亮氨酰-甘氨酸、脯氨酰-亮氨酰-噻唑烷-2-羧酰胺、酪氨酰-脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰胺、酪氨酰-脯氨酰-亮氨酰-甘氨酸、酪氨酰-脯氨酰-赖氨酰-甘氨酰胺、以及酪氨酰-脯氨酰-色氨酰-甘氨酰胺。
示例性的促生长素抑制素类似物包括血管肽素、安特林、AOD 9604、ASS 51、ASS 52、BIM 23003、BIM 23034、BIM 23052、BIM 23120、BIM23206、BIM 23268、BIM 23926、BIM 23A760、CGP 15425、CGP 23996、CH 275、CH 288、CMDTPA-Tyr3-octreotate、环(7-氨基庚酰-苯基丙氨酰-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰)、环(7-氨基庚酰苯基丙氨酰-色氨酰-赖氨酰-苄基苏氨酰)、环(氨基庚酸-环(半胱氨酰-苯基丙氨酰-D-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-半胱氨酰))、环(β-甲基-N-苄基甘氨酰-苯基丙氨酰-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-苯基丙氨酰)、环(N-苄基甘氨酰-苯基丙氨酰-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-苯基丙氨酰)、环(Pro-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe)、环(脯氨酰-硫代甲基-苯基丙氨酰-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-苯基丙氨酰)、D，D-carbasomatostatin、DC 32-87、二氢促生长素抑制素、JF-10-81、Lan-7、兰瑞肽、喷曲肽、Phe-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2、苯基丙氨酰-环(半胱氨酰-酪氨酰色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-青霉胺)苏氨酰胺、苯基丙氨酰-环(半胱氨酰酪氨酰-色氨酰-鸟氨酰-苏氨酰-青霉胺)苏氨酰胺、前促生长素抑制素、前促生长素抑制素(29-92)、前促生长素抑制素隐性肽、PTR 3173、PTR-3205、RC161、San 201-456、sms-D70、SOM-230、脱氨基-Trp促生长素抑制素(7-10)、促生长素抑制素28、Leu(8)-Trp(22)-碘-Tyr(25)-促生长素抑制素28、Nle(8)-促生长素抑制素28、Trp(22)-促生长素抑制素28、Tyr(7)-Gly(10)-促生长素抑制素28、促生长素抑制素28(1-12)、Tyr(11)-促生长素抑制素14、Tyr(7)-Gly(10)-促生长素抑制素14、促生长素抑制素20、促生长素抑制素25、促生长素抑制素25(1-9)、促生长素抑制素26、促生长素抑制素34、促生长素抑制素RC102、促生长素抑制素(3-6)、促生长素抑制素(7-10)、4-NH2-Phe(4)-Trp(8)-促生长素抑制素、5-氟-Trp(8)-促生长素抑制素、5-甲氧基-Trp(8)-促生长素抑制素、Ala(2)-Trp(8)-Cys(14)-促生长素抑制素、Ala(3，14)-促生长素抑制素、Ala(5)-Orn(9)-促生长素抑制素、Ala(5)-Trp(8)-促生长素抑制素、叠氮基硝基苯甲酰基-Lys(4)-碘-Tyr(11)-促生长素抑制素、叠氮基硝基苯甲酰基-Lys(9)-碘-Tyr(11)-促生长素抑制素、环六肽(Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe)-促生长素抑制素、环(脱Ala(1)-脱Gly(2)-S-COMe-高-CysNH2(3)-Trp(8)-脱Cys(14))-促生长素抑制素、环(Pro-脱氢-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe)促生长素抑制素、Cys(3)-促生长素抑制素、脱Asn(5)-Trp(8)-Ser(13)-促生长素抑制素、脱Ala(1)-促生长素抑制素、脱Ala(1)-脱Gly(2)-Trp(8)-Asn(3，14)-促生长素抑制素、脱氨基酸(1，2，5)-Glu(7)-Trp(8)-IAmp(9)-m-I-Tyr(11)-hhLys(12)-促生长素抑制素、脱Asn(5)-促生长素抑制素、碘-Tyr-促生长素抑制素、碘-Tyr(1)-促生长素抑制素、N-Ac-脱Ala(1)-脱Gly(2)-4-Cl-Phe(6)-Trp(8)-促生长素抑制素、N-Tyr(1)-促生长素抑制素、九肽-D-Trp(8)-促生长素抑制素、八肽-Trp(8)-促生长素抑制素、Phe(4)-促生长素抑制素、Pro(2)-Met(13)-促生长素抑制素、鱼精蛋白锌-促生长素抑制素、硒基-Cys(3，14)-Trp(8)-促生长素抑制素、Ser(13)-促生长素抑制素、Trp(8)-促生长素抑制素、Trp(8)-Cys(14)-促生长素抑制素、Tyr(11)-促生长素抑制素、Val(1)-Trp(8)-促生长素抑制素、促生长素抑制素-22、斑马鱼sst1蛋白、99mTc地普奥肽、人thrittene蛋白、TT2-32、伐普肽、Woc4D、Wy 40770、Wy 40793、Wy 41747、(177镥-DOTA(O)Tyr3)octreotate、(DOTA(0)-Phe(1)-Tyr(3))奥曲肽、(PnAO-(D)Phe(1))奥曲肽、(99mTc-EDDA-三羟甲基甘氨酸-HYNIC(0)-Nal(1)-Thr(8))奥曲肽、111In-DOTA-TOC、DOTA(0)-Tyr(3)-Thr(8)-111In-octreotate、DTPA(0)-111In-奥曲肽、DOTA(0)-Tyr(3)-177Lu-奥曲肽、3-Tyr-奥曲肽、4-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑-奥曲肽、DOTA-Tyr(3)-90Y-奥曲肽、99mTc-奥曲肽、铜1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N′，N″，N′″-四乙酸-奥曲肽、铜-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N′，N″，N′″-四乙酸-octreotate、去铁胺B-琥珀酰-苯基丙氨酸(1)-奥曲肽、DOTA-Tyr(1)-octreotate、DTPA-苄基-乙酰氨基-D-Phe(1)、Tyr(3)-奥曲肽、EE 581、Ga(III)-DOTATOC、111In-奥曲肽、麦芽三糖-碘酪氨酰(3)-octreotate、CPTA-Phe(1)-奥曲肽、DOTA-Phe(1)-奥曲肽、DOTA-Tyr(3)-奥曲肽、碘Tyr(3)-奥曲肽、TETA-Phe(1)-奥曲肽、奥曲肽-轭合紫杉醇、苯基丙氨酰-半胱氨酰-酪氨酰-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-半胱氨酰-N-萘基丙氨酸酰胺、RC 121、SDZ 204-090、SDZ 215-811、SDZ 223228、SDZ CO 611、99mTc-(EDDA-HYNIC)octreotate、99mTc-6-(4-硫脲苄基)-3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-苯基丙氨酸(1)-奥曲肽、99mTc环戊二烯基三羰基奥曲肽、99mTc肼基烟碱基-Tyr(3)-奥曲肽、99mTc肼基烟碱基-Tyr(3)-Thr(8)-奥曲肽、99mTc-三羟甲基甘氨酸-肼基烟碱基-Phe(1)-Tyr(3)-奥曲肽(99mTc-三羟甲基甘氨酸-肼基烟碱基-Phe(1)-Tyr(3)-奥曲肽)、Y-DOTA-t-GA-tate、Y-DOTAGA-tate、以及钇环己基二乙烯三胺五乙酸-奥曲肽。
阿黑皮素原
在一些实施方式中，肽治疗剂是阿黑皮素原或其衍生物(例如，切割产物)或类似物。可以切割阿黑皮素原以形成，例如，促肾上腺皮质激素(ACTH)、内啡肽(例如，α-内啡肽、β-内啡肽、以及γ-内啡肽)、β-促脂激素、γ-促脂激素、以及黑色素细胞刺激素(例如，α-MSH、β-MSH、以及γ-MSH)。
阿黑皮素原类似物(Pro-opiomeanocortin analog)包括阿黑皮素原(1-49)、阿黑皮素原(1-77)、阿黑皮素原氨基末端糖肽、阿黑皮素原连接肽、阿黑皮素原人连接肽(77-109)、阿黑皮素原连接肽(14-23)、阿黑皮素原连接肽(77-97)、以及阿黑皮素原连接肽(79-108)、以及斑马鱼POMC蛋白。
ACTH类似物包括41795-Ba、促皮质素-S(acethropan-S)、ACTH(1-10)、ACTH(1-14)、ACTH(1-16)、ACTH(1-17)、(Na-(生物素基-β-Ala1)-Lys17)-ACTH(1-17)-NH-(CH2)4-NH2、二(Cys(25))-ACTH(1-26)、Cys-甲酰氨基甲基(25)-ACTH(1-26)、ACTH(1-32)、ACTH(1-37)、ACTH(1-38)、Phe(2)-Nle(4)-ACTH(1-38)、Phe(2)-Nle(4)-碘-Tyr(23)-ACTH(1-38)、ACTH(1-4)、ACTH(1-24)、ACTH(13-24)、ACTH(17-39)、ACTH(25-39)、ACTH(27-39)、ACTH(4-10)、Phe(7)-ACTH(4-10)、ACTH(4-11)、ACTH(4-12)、ACTH(4-7)、Pro-Gly-Pro-ACTH(4-7)、ACTH(4-9)、ACTH(5-10)、ACTH(5-14)、ACTH(5-8)、ACTH(6-9)、ACTH(7-10)、ACTH(7-16)NH2、ACTH(7-38)、ACTH(7-39)、Phe(2)-Nle(4)-ACTH(1-24)、ACTH(11-24)、ACTH(15-24)、ACTH(19-24)、ACTH(5-24)、ACTH(6-24)、促肾上腺皮质激素锌、7-MeTrp(9)-二十四肽促皮质素、Ala(1)-Lys(17)-ACTH 4-氨基-正丁基酰胺(1-17)、ACTHα(1-18)、Phe(7)-ACTH酰胺(1-10)、ACTH酰胺(1-16)、Gly(1)-ACTH酰胺(1-18)、Ala(1)-ACTH酰胺(1-20)、Gly(1)-ACTH酰胺α(1-18)、(叔丁基-Trp)(9)-ACTH十九肽酰胺(1-19)、(Trp(2，5，7-Bu(t)3)9)-ACTH十九肽酰胺(1-19)、Aib(1)-Lys(17，18，19)-ACTH十九肽(1-19)、2，4-二硝基-5-叠氮基苯基亚磺酰-ACTH、2-硝基-4-叠氮基苯基亚磺酰-ACTH、2-硝基-5-叠氮基苯基亚磺酰-ACTH、2-硝基苯基亚磺酰-ACTH、生物素基-ACTH、甲酸蛋氨酰-ACTH、硝基苯基磺酸苯基-ACTH(nitrophenylsulphenyl-ACTH)、巯基甘氨酸-ACTH、actid、β-细胞调理素(β-cell tropin)、Ser(1)-Lys(17，18)-β-促皮质素(1-19)-十九肽、BIM 22015、促皮质素4-10、促皮质素样垂体中叶肽、依比拉肽、谷氨酰-组氨酰-苯基丙氨酰-精氨酰-色氨酰-甘氨酰-赖氨酰-脯氨酰-缬氨酰-甘氨酰胺环肽、赖氨酰-组氨酰-苯基丙氨酰-精氨酰-色氨酰-甘氨酰胺、Org 2766、以及Org31433。
α-MSH类似物包括DOTA-β-Ala(3)-Nle(4)-Asp(5)-Phe(7)-Lys(10)-111In-α-MSH(3-10)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷1，4，7，10-四乙酸(Cys(3，4，10)，D-Phe(7))α-MSH(3-13)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷1，4，7，10-四乙酸(ReO-乙酰(Cys(3，4，10)，Phe(7)，Arg(7))α-MSH(3-13))、64Cu-DOTA-NAP酰胺、68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷1，4，7，10-四乙酸(ReO-乙酰(Cys(3，4，10)，Phe(7)，Arg(7))α-MSH(3-13))、乙酰-正亮氨酰(4)-(天冬氨酰(5)-组氨酰(6)-苯基丙氨酰(7)-精氨酰(8)-色氨酰(9)-赖氨酰(10))环-α-MSH(4-10)酰胺、环(2-7)肽乙酰-正亮氨酰-天冬氨酰-组氨酰-苯基丙氨酰-精氨酰-β-甲基色氨酰-溶素酰胺、乙酰正亮氨酰-谷氨酰-组氨酰-苯基丙氨酰-精氨酰-色氨酰-甘氨酰-溶素酰胺、ACTH(6-9)、α-促黑激素酰肼、Val(13)-α-MSH(1-13)、(Nle(4)，Phe(p-I)7)-α-MSH(1-13)酰胺、Ac-Nle(4)-环(Asp(5)-Phe(7)-Lys(10))-α-MSH(4-10)酰胺、Ac-Nle(4)-Glu(γ-4’-羟基酰苯胺)(5)-Phe(7)-α-MSH(4-10)NH2、乙酰-Nle(4)-Asp(5)-Phe(7)-α-MSH(4-11)、Ac-Nle(4)-Orn(5)-Glu(8)-α-MSH(4-11)NH2、Trp(7)-Ala(8)-Phe(10)-α-MSH(6-11)-酰胺、D-色氨酰(7)-D-苯基丙氨酰(10)-α-MSH(6-11)酰胺、Val(13)-α-MSH(8-13)、Ac-Nl4(4)-Orn(5)-Phe(7)-Glu(8)-α-MSH(4-11)NH2、125I-Tyr(2)-Nle(4)-Phe(7)-α-MSH、Ac-环(Cys4-Cys10)-α-MSH、Nle(4)-Phe(7)-(NAPS)Trp(9)-α-MSH、α-MSH-美法仑轭合物、AP 214、白喉毒素相关α-MSH融合毒素、Enkorten、Nle(4)-Asp(5)-Phe(7)-ε(DOTA)Lys(11)-钆α-MSH(4-11)、美拉诺坦-II(melanotan-II)、Ac-(Nle(4)-Phe(7))α-MSH(4-9)NH2、(2-Phe-4-Nle)α-MSH、(Ala-4’-叠氮基-3’，5’-二中性氚基-Phe-nor-Val)α-MSH、12-Bct-1-N(α)-十二烷酰、Ser-4-Nle-7-Phe-α-MSH、13-(4-叠氮基-Phe)α-MSH、2-(3，5-二碘-Tyr)α-MSH、2-Tyr-α-MSH、4-半Cys-10-半Cys-α-MSH、4-Nle-7-Phe-α-MSH、4-Nle-α-MSH、N(a)-Bct-1-Ser-4-Nle-7-Phe-α-MSH、N(α)-氯三嗪基氨基荧光素-1-Ser-4-Nle-7-Phe-α-MSH、N，O-二乙酰-Ser(1)-α-MSH、N-乙酰-MSH、PT-141、Phe(7)-α-MSH(5-10)、DTPA-Nle(4)-Phe(7)-α-MSH、DTPA二((Nle(4)-Phe(7))-α-MSH)、4-氟苯甲酰基-Nle(4)-Phe(7)-α-MSH、RMI 2001、RMI 2004、RMI 2005、以及SHU9119。
β-MSH类似物包括11-Mrp-14-Nal-18-Cys-22-Asp-β-MSH(11-22)NH2、叠氮基碘-β-MSH、β-MSH(5-22)、β-MSH(5-8)、β-MSH(6-8)、Tyr(9)-β-MSH(9-18)、Gly(10)-β-MSH、以及Nle(7)-β-MSH。
β-内啡肽类似物包括α-N-乙酰β-内啡肽(1-26)、β-内啡肽(1-18)、β-内啡肽(1-27)、Gly(8)-β-内啡肽(1-27)酰胺、Leu(8)-β-内啡肽(1-27)酰胺、β-内啡肽(1-5)、β-内啡肽(1-9)、Ac-Glu(13)-Glu(22)甲基酰胺-β-内啡肽(13-22)、β-内啡肽(13-31)、Ac-Val(15)-Lys(19)甲基酰胺-β-内啡肽(15-19)、β-内啡肽(2-16)、β-内啡肽(2-17)、β-内啡肽(2-9)、β-内啡肽(28-31)、β-内啡肽(6-21)、β-内啡肽(6-31)、2-硝基-4-叠氮基苯基亚磺酰-β-内啡肽、Arg(9，19，24，28，29)-β-内啡肽、Cys(11，26)-Phe(27)-Gly(31)-β-内啡肽、Gln(8)，Gly(31)-Gly-Gly-NH2-β-内啡肽、Leu(5)-β-内啡肽、Trp(27)-β-内啡肽、Trp(27)-β-内啡肽-2-硝基苯基亚磺酰-氯化物、Tyr(18)-Trp(27)-β-内啡肽、Tyr(31)-β-内啡肽、β-内啡肽基-硫代甘氨酸、β-新内啡肽、脱Asn(20)-β(c)-内啡肽、脱脑啡肽-γ-内啡肽、脱乙酰β-内啡肽(1-27)、内啡肽(1-20)、内啡肽(20-31)、Ala-2-内啡肽、谷氨酰胺-8β-内啡肽、亲疫素(immunorphin)、N-乙酰-β-内啡肽、N-乙酰-β-内啡肽(1-8)、N-二甲基β-内啡肽、Org 31258、以及Org 31318。
γ-MSH类似物包括酪氨酰-缬氨酰-正亮氨酰-甘氨酰-脯氨酰-2’-萘基丙氨酰-精氨酰-色氨酰-天冬氨酰-精氨酰-苯基丙氨酰-甘氨酰胺、γ-MSH(15-26)、Lys-γ(2)MSH、以及Lys-γ(3)MSH。
β-促脂激素类似物包括1-(焦谷氨酸)-β-促脂激素、β-促脂激素(60-65)、β-促脂激素(78-91)、2-丙氨酰-69-高精氨酸-β-促脂激素(61-69)、Gln(9)-β-促脂激素、以及lipormone。
生长激素
在一些实施方式中，肽治疗剂是生长激素或其类似物。这样的肽包括合成2-CAP蛋白、来自生长激素的加速因子、cataglykin、环(苯基丙氨酰-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-4-(氨甲基)苯乙酸)、环(苯基丙氨酰-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-3-(氨甲基)苯乙酸)、环-苯基丙氨酰-色氨酰-赖氨酰-苏氨酰-2-(氨甲基)苯乙酸、E 117肽、人G119R蛋白、人G120R蛋白、γ-内酰胺(11)人生长激素(6-13)、大西洋鲑I型生长激素、牛生长激素、人HGH-V蛋白、人生长激素(HGH)、B 2036、HGH 22K、培维索孟、生长激素20K、人蛋氨生长素、YM 17798、HGH(1-15)、HGH同工激素D、HGH同工激素E、脱(1-6，14)-HGH、L 117肽、Met-HGH、蛋氨酸-马生长激素、N(a)-乙酰生长激素(7-13)、前生长激素、S-脲甲基HGH、S-羧基甲基生长激素、鲑鱼II型生长激素、生长激素(1-134)、生长激素(1-43)、生长激素(108-129)、生长激素(134-154)、生长激素(135-191)、生长激素(176-191)、生长激素(177-191)、生长激素(31-44)、生长激素(32-38)、生长激素(32-46)、生长激素(4-15)、生长激素(44-191)、生长激素(44-91)、生长激素(54-95)、生长激素(6-13)、生长激素(73-128)甘氨酰胺、生长激素(75-120)、生长激素片段(77-107)、生长激素片段(87-124)、生长激素片段(96-133)、生长激素亚砜、Ala(165)-生长激素、二(4-叠氮基苯甲酰甲基)(182，189)-生长激素、糖基化生长激素、碘化生长激素、Leu(117)-Arg(119)-Asp(122)-生长激素、牛蛋氨生长素、以及塞泊生长素。
促甲状腺激素
在一些实施方式中，肽治疗剂是促甲状腺激素或其类似物。这样的肽包括人绒毛膜促甲状腺素蛋白、丹酰促甲状腺激素、脱糖基化促甲状腺激素、致眼球突出物质、hTSHβ-CTPα蛋白、β亚单位促甲状腺激素、促甲状腺激素-α-乳白蛋白-红比霉素轭合物、以及促甲状腺激素-红比霉素轭合物。
加压催产素
在一些实施方式中，肽治疗剂是加压催产素或其类似物。这样的肽包括1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”N”’-四乙酸-Lys(8)-加压催产素、阿托西班、海德林1(hydrin 1)、海德林1’、海德林2、(β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)-O-甲基-Tyr(2)-Thr(4)-Orn(8)-Tyr(9)-NH2加压催产素、1-(3-巯基丙酸)-8-Arg-加压催产素、1-(β-巯基-β，β-二乙基丙酸)-(OEt-Tyr)(2)-Orn(8)-加压催产素、1-(β-巯基丙酸)-8-Arg-9-(4-氨基罗丹明酰基-Phe)-加压催产素、1-(β-巯基丙酸)-8-Arg-9-(4-氨基荧光素基-Phe)-加压催产素、1-脱氨基-4-Lys(叠氮基苯甲酰基)-8-Arg-加压催产素、1-脱氨基-7-Lys-8-Arg-加压催产素、1-脱氨基-精氨酸-加压催产素、1-脱氨基-Lys(7)-(荧光素)-Arg(8)-加压催产素、1-脱氨基-(4-叠氮基苯甲酰基)Lys(7)-Arg(8)-加压催产素、1-脱氨基-荧光素-Lys(4)-Arg(8)-加压催产素、1-脱氨基-OEt-Tyr(2)-Val(4)-Orn(8)-加压催产素、1-脱氨基青霉胺基-(Tyr-OMe)(2)-Orn(8)-加压催产素(1-desaminopenicillamyl-(Tyr-OMe)(2)-Orn(8)-vasotocin)、4-Leu-加压催产素、Asu(1，6)-Arg(8)-加压催产素、β-巯基丙酸-8-Lys(N-ε-4-叠氮基苯甲酰基)-加压催产素、d(CH2)5-O-甲基-Tyr(2)-Thr(4)-N(δ)-丙酰基-Orn(8)-Tyr(9)-NH2加压催产素、d(CH2)5-O-甲基-Tyr(2)-Thr(4)-Orn(8)-脱Gly-NH2(9)-加压催产素、丹酰-Lys(8)-加压催产素、脱氨基-1，6-二卡巴-加压催产素(deamino-1，6-dicarba-vasotocin)、以及Phe(2)-Orn(8)-加压催产素。
催产素
在一些实施方式中，肽治疗剂是催产素或其类似物。这样的肽包括1，6-二(L-α，β-二氨基丙酸)催产素、1-脱氨基-2-Trp-4-Val-8-Orn-OT、ANTAGI、ANTAG II、ANTAG III、天缬催产素、卡贝缩官素、脱甘氨酰-卡贝缩官素、脱亮氨酰甘氨酸-卡贝缩官素、conopressin G、马兰芋螺conopressin-T、脱氨基二卡-Gly-催产素、脱氨基催产素、Ser(4)-脱氨基缩宫素酰胺(Ser(4)-deaminotocinamide)、Ser(4)-脱氨基缩宫素酸、二卡巴催产素、F 314、F 327、F 372、F 382、美宝芋螺γ-conopressin-vil、Glanduphen、软骨鱼催产素、硬骨鱼催产素、KB 5-21、中催产素、Phe(2)-中催产素、单-6-脱氧-6-催产素基-β-环糊精5、N-乙酰催产素、那卡缩宫素、催产加压素、(1-(2-羟基-3-巯基丙酸))-Thr(4)-Gly(7)-催产素、(1-脱氨基青霉胺-8-α-羟基异己酸)-催产素、(4-乙基-Phe)(2)-催产素、(8-α-羟基异己酸)-催产素、(溴乙酰氨基-Phe)(2)-脱氨基-催产素、(N(4)，N(4)-二甲基-Asn)(5)-催产素、1-(β-巯基-(β，β-环五亚甲基)丙酸)-Phe(Me)(2)-Thr(4)-Orn(8)-催产素、1-β-巯基-β，β-二乙基丙酸-(3，5-二溴-Tyr)(2)-催产素、1’-(1’-甲基-4’-硫代哌啶)乙酸-催产素、1’-(1’-硫代-4’-甲基环己烷)乙酸-催产素、1，6-a-Asu-催产素、1，6-N-羰基-Lys-催产素、1-(1-巯基环己烷乙酸)-(OEt-Tyr)(2)-Orn(8)-催产素、1-(2-羟基-3-巯基丙酸)-催产素、1-(β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)-Orn(8)-催产素、1-(N-马来酰-11-氨基十一酰)Cys-催产素、1-(N-马来酰-Gly)Cys-催产素、1-α-巯基乙酸-异Asn(5)-催产素、1-β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸-催产素、1-β-巯基-β，β-二乙基丙酸-Leu(4)-催产素、1-d(CH2)5-(2-O-甲基)Tyr-Thr(4)-Orn(8)-Tyr-NH2(9)-催产素、1-脱氨基青霉胺-催产素、1-脱氨基青霉胺基-MeO-Tyr(2)-Thr(4)-催产素、1-脱氨基青霉胺基-Phe(2)-Thr(4)-催产素、1-脱氨基-(O-Et-Tyr)(2)-催产素、1-脱氨基-硫代-Gly(9)-催产素、1-脱氨基青霉胺基-Leu(2)-催产素、1-脱氨基青霉胺基-MeO-Tyr(2)-催产素、1-脱氨基青霉胺基-Orn(8)-催产素、1-脱氨基青霉胺基-Phe(2)-催产素、1-脱氨基青霉胺基-Thr(4)-催产素、1-青霉胺基-Leu(2)-催产素、1-青霉胺基-O-MeTyr(2)-催产素、1-青霉胺基-Phe(2)-Thr(4)-催产素、2-L-多巴-催产素(2-L-多巴-催产素)、2-硝基-5-叠氮基苯甲酰基-Gly-催产素、3，2’-二Me-Phe(2)-催产素、4-氟-Phe(2)-催产素、7-(氮杂环丁烷-2-羧酸)-催产素、7-(噻唑烷-4-羧酸)-催产素、9α-氨基乙腈-催产素、Asp(5)-催产素、β巯基-β，β-环五亚甲基丙酸-Trp(2)-Arg(8)-催产素、β-氰基-Ala(5)-催产素、d(CH2)5(1)-Tyr(OMe)(2)-Orn(8)-催产素、脱氨基-(-α-羟基异己酸)-催产素、脱氨基-(N-Me-Leu)(8)-催产素、脱氨基-1-卡巴-催产素、脱氨基-6-卡巴-催产素、脱GlyNH2(9)-催产素、脱氨基-(4-氟-Phe)(2)-催产素、二Ala(1，6)-催产素、二Ser(1，6)-催产素、Glu(4)-催产素、Glu(NHNH2)(4)-催产素、Gly(4)-催产素、Gly(7)-催产素、Gly-Lys-Arg-催产素、GlyNH2(10)-催产素、His(4)-催产素、Hmp(1)-Phe(2)-Hgn(4)-Dab(Ala)(8)-催产素、高Ser(4)-催产素、羟基-Thr(4)-催产素、Lys(8)-催产素、苹果酰胺酸(5-β)-催产素、MePhe(2)-催产素、甲基催产素、Mpa(1)-环(Glu(4)-Lys(8))-催产素、N-乙酰-2-O-甲基-Tyr-催产素、Pen(1)-(4-MePhe)(2)-Thr(4)-Orn(8)-催产素、Pen(1)-Phe(2)-Thr(4)-Orn(8)-催产素、青霉胺(1)-催产素、青霉胺基(1)-Leu(4)-催产素、青霉胺基(1)-Thr(4)-催产素、Phe(2)-Orn(8)-催产素、Pmp(1)-Trp(2)-Cys(6)-Arg(8)-催产素、丙酰基氨基-Phe-脱氨基-催产素、Sar(7)-催产素、Thr(4)-Gly(7)-催产素、Thr(4)-N-MeAla(7)-催产素、Thr(4)-Sar(7)-催产素、三Gly-催产素、Trp(2)-催产素、Trp(8)-催产素、1-(β-巯基-(β，β-环五亚甲基)丙酸)-Tyr(OMe)(2)-Orn(8)-催产素、催产素酸二甲基酰胺(oxytocinoic acid dimethylamide)、苯天缬催产素、前加压素(preproconopressin)、丝异亮催产素、麦角新碱、缩宫素酰胺(tocinamide)、Ser(4)-缩宫素酰胺(Ser(4)-tocinamide)、缩宫素酸(tocinoic acid)、Ser(4)-缩宫素酸(Ser(4)-tocinoic acid)、以及VAP 259。
神经肽
在一些实施方式中，肽治疗剂是神经肽或其类似物。这样的肽包括血管紧张素、铃蟾肽、缓激肽、降钙素、胆囊收缩素(例如，本文描述的那些胆囊收缩素)、肠抑胃肽、胃泌素、神经肽Y、神经降压肽、阿片样肽、血管活性肠肽(例如，本文描述的那些血管活性肠肽)、促胰液素、速激肽、以及抗利尿激素、或其类似物。其它神经肽包括(Hyp(3))Met-callatostatin、3-苯基乳酰-亮氨酰-精氨酰-天门冬酰胺(asparaginamide)、3-苯基乳酰-苯基丙氨酰-赖氨酰-丙胺酸酰胺、4-焦谷氨酰-甘氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、5-HT-调节蛋白、玛瑙螺肽、蜗牛肽I、玛瑙蜗牛属心兴奋肽1、achetakinin、achetakinin II、甲虫脂动激素、肾上腺倍他尼定(adrenoregulin)、ADVGHVFLRF酰胺、Aedes Head肽I、AF1神经肽、AF2神经肽、丙氨酰-脯氨酰-甘氨酰-色氨酸酰胺、丙氨酰-色氨酰-谷氨酰胺酰-天冬氨酰-亮氨酰-天冬酰-丝氨酰-丙氨酰-色氨酸酰胺、醛甾酮分泌抑制因子、咽侧体抑制素、咽侧体抑制素A1、咽侧体抑制素A2、促咽侧体蛋白、α-CDCP、α-芋螺毒素EpI、α-内鞘氨醇半乳糖苷(α-endopsychosin)、鼠脑音响学习肽、AMSFYFPRM酰胺、琵琶鱼肽YG、Antho-RP酰胺II、Antho-RW酰胺I、Antho-RW酰胺II、抗分泌因子、RAPYFV酰胺、精氨酰-酪氨酰-异亮氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、精氨酰苯基丙胺酸酰胺、ARPYSFGL-NH2、天冬酰胺酰-甘氨酰-异亮氨酰-色氨酰-酪氨酸酰胺、DYRPLQF酰胺、巴腊汀(baratin)、小鼠Bid3蛋白、大鼠Bid3蛋白、铃蟾激肽M(bombinakinin M)、家蚕肽E1蛋白、家蚕肽f1蛋白、家蚕肽II、家蚕肽、颊肽、颊肽B、多彩铃蟾Bv8蛋白、大鼠Bv8蛋白、calfluxin、callatostatin、卡里磺胺激肽II(callisulfakinin II)、心动加速肽2b、肌肽、大鼠Cd81蛋白、CERE、脑肽1、脑肽2、脑素原激素、cionin、conorfamide、Conus spurius conorfamide-Sr2、地纹芋螺contulakin-G蛋白、人CORT蛋白、皮质醇稳定蛋白、皮质醇稳定蛋白14、皮质醇稳定蛋白29(1-13)、Tyr10-皮质醇稳定蛋白(14)、皮质醇稳定蛋白-8、甲壳动物心血管活性肽、culekinin去极化肽II、curtatoxin I、curtatoxin II、curtatoxin III、霞水母-RF酰胺I、霞水母-RF酰胺II、霞水母-RF酰胺III、cybernins、环(丙氨酸-(1-氨基-1-环戊烷)羰基)、环(天冬酰胺酰-苏氨酰-丝氨酰-苯基丙氨酰-苏氨酰-脯氨酰-精氨酰-亮氨酰)、环(亮氨酰甘氨酸)、丹酰-脯氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酸酰胺、丹酰-脯氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、家蚕DH-PBAN前体蛋白、滞育激素、安定结合抑制剂(diazepam-binding inhibitor)(32-86)、安定结合抑制剂(51-70)、小鼠Dlgh3蛋白、大鼠Dlgh3蛋白、双肾上腺皮质激素蛋白(doublecortin protein)、肌联脑蛋白E(drebrin E)、肌联脑蛋白、果蝇硫激肽1、磺基Tyr(4)-Leu(7)-果蝇硫激肽1、DSIP-免疫活性肽、人DTNA蛋白、小鼠DTNA蛋白、人DTNB蛋白、E021、促蜕皮激素、外胚层神经皮质1蛋白、F24肽、F39肽、FMRF酰胺、Ala2-YAGFMKKKFMRF酰胺、天冬氨酰-脯氨酰-赖氨酰-谷氨酰-天冬氨酰-苯基丙氨酰-甲基壬基(methyonyl)-精氨酰-苯基丙氨酰酰胺、脱氨基-酪氨酰-苯基丙氨酰-正亮氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、GAHKNYLRF酰胺、KSAYMRF酰胺、Met-脑啡肽-FMRFa嵌合肽、神经肽DF2、SDNFMRF酰胺、SDPNFLRF酰胺、丝氨酰-赖氨酰-脯氨酰-酪氨酰-蛋氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、苏氨酰-脯氨酰-丙氨酰-谷氨酰-天冬氨酰-苯基丙氨酰-蛋氨酰-精氨酰-苯基丙氨酰酰胺、色氨酰-正亮氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、FPRF酰胺、常见蛋白钙传感蛋白、肌肉含褐云玛瑙螺肽、fulyal、甘丙肽样肽、胃泌素释放肽、胃泌素释放肽(1-16)、胃泌素释放肽(14-27)、Phe(25)-胃泌素释放肽(18-27)、Ala(24)-胃泌素释放肽(20-26)、Ala(6)-胃泌素释放肽10、小鼠Gcm1蛋白、GDPFLRF酰胺、GFS酰胺、GLTPNMNSLFF酰胺、高海藻糖激素II、高海藻糖肽I、甘氨酸扩展琵琶鱼肽YG、甘氨酰-氨基异丁酰-丙氨酰-天冬氨酸、甘氨酰-亮氨酰-亮氨酰-天冬氨酰-亮氨酰-赖氨酸、甘氨酰-酪氨酰-异亮氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、GMM2、小鼠Gnb2-rs1蛋白、海星纲GSS蛋白、H-色氨酰-精氨酰-谷氨酰-蛋氨酰-丝氨酰-缬氨酰-色氨酰酰胺、WW酰胺-3、H-WW酰胺-1、亮大蜗牛HCS1蛋白(Helix lucorum HCS1 protein)、亮大蜗牛HCS2蛋白、亮大蜗牛HDS2蛋白、激头肽、水螅Arg(1)-Phe(5)-激头肽、海马趾胆碱能神经刺激肽、富含组氨酸碱性肽(雨虎属(Aplysia))、富含组氨酸碱性肽前体(雨虎属)、组氨酰(7)-黑化诱导神经肽(histidyl(7)-corazonin)、全激肽1(holokinin 1)、全激肽2(holokinin 2)、水螅Hym-176蛋白、Hym-355神经肽、高海藻糖激素、高海藻糖神经肽、下丘泌素-2-皂草素轭合物、胰岛素相关神经肽、胰岛素相关肽I、小鼠中间叶激素蛋白、大鼠中间叶激素蛋白、KPSFVRF酰胺、Led OVM亲肌肽、Led-CC-I肽、Led-CC-II肽、Led-MNP-I肽、白细胞激肽1、白细胞激肽2、白细胞激肽3、白细胞激肽4、白细胞激肽I、白细胞肌抑制素(1eucomyosuppressin)、蜚蠊硫激肽、蜚蠊硫激肽II、亮氨酰-脯氨酰-脯氨酰-甘氨酰-脯氨酰-亮氨酰-脯氨酰-精氨酰-脯氨酰胺、LFRF酰胺、Lom-AG-促肌肉活性肽、6-Phe-Ala(0)-Lom-MT-II、LUQIN、小鼠Lynx1蛋白、小鼠Lynx2蛋白、下颌器官抑制激素1、下颌器官抑制激素2、大鼠人丝氨酸(rat manserin)、Mas-MIP I肽、Mas-MIP II肽、黑色素细胞刺激素、Met-callatostatin、脱Gly-脱Pro-Met-callatostatin、Hyp(2)-Met-callatostatin、蛋氨酸亚砜NPY、促胃动素、μ-漏斗网蜘蛛毒素I、肌硷、肌调蛋白、促肌肉活性肽II、N-乙酰-垂体腺苷酸环化酶活性肽27、N-N-(4-叠氮基-四氟苯甲酰基)-生物胞素基氧基-琥珀酰亚胺(N-N-(4-azido-tetrafluorobenzoyl)-biocytinyloxyl-succinimide)、神经肌抑制素(neomyosuppressin)、神经外营养蛋白、人神经d2蛋白(human Neurod2protein)、小鼠神经d2蛋白(mouse Neurod2 protein)、大鼠神经d2蛋白、鸡神经M蛋白(chicken NeuroM protein)、神经介素N-125、神经介素S、神经介素U、神经介素U25、神经介素U8、神经介素U9、神经元膜细胞骨架蛋白4.1、神经肽B、神经肽F、人神经肽S、神经肽SF、神经肽VF、小鼠神经肽W、大鼠神经肽W、后叶激素运载蛋白、人AVP蛋白、VLDV后叶激素运载蛋白、神经丝氨酸蛋白酶抑制剂(neuroserpin)、神经收缩蛋白(neurostenin)、神经降压肽样免疫反应性、NocII神经肽、NocIII神经肽、norbin、人NPVF蛋白、人NPW蛋白、大鼠Nrn蛋白、人NRN1蛋白、向肌肽(orcokinin)、Ala(13)-向肌肽、Ser(9)-向肌肽、Val(13)-向肌肽、食欲素、小鼠Pacsin1蛋白、人PCDHA4蛋白、小鼠Pcdha4蛋白、大鼠Pcdha4蛋白、人PCDHA6蛋白、小鼠Pcdha6蛋白、大鼠Pcdha6蛋白、人PCLO蛋白、小鼠Pclo蛋白、大鼠Pclo蛋白、小鼠Pcp2蛋白、人PCSK1N蛋白、Pea-CAH-II神经肽、Pea-PK-1、Pea-PK-2、足肽(pedal peptide)、Pej-PDH-I肽、Pej-PDH-II肽、日本对虾Pej-SGP-IV蛋白、肽I(雨虎属)、肽II(雨虎属)、肽酪氨酸苯丙氨酸、肽V、大蠊属-DP、周缘酒石酸麦角胺CC-1(periplanetin CC-1)、周磺胺激肽(perisulfakinin)、周内脏激肽(periviscerokinin)、周内脏激肽-2(periviscerokinin-2)、pev-肌调蛋白、PFR(Tic)酰胺、苯基丙氨酰-天冬氨酰-丙氨酰-苯基丙氨酰-苏氨酰-苏氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰酰胺、苯基丙氨酰-苏氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、美洲棉铃虫信息素生物合成激活神经肽、信息素生物合成-激活神经肽II、信息素-生物合成-激活神经肽I、拟粘夜蛾属促信息素肽、叶母素、松果肽E5、垂体腺苷环化酶激活多肽、人ADCYAP1蛋白、小鼠Adcyap1蛋白、大鼠Adcyap1蛋白、Arg(15，20，21)-Leu(17)-PACAP-Gly-Lys-Arg-NH2、P66肽、PACAP相关肽、猪垂体腺苷环化酶激活肽(1-38)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(6-27)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(6-38)、普拉β-干扰素(plaferon)、PnTx4-3、发水母属笔毛动脉丛(Polyorchis penicillatus)pol-RF酰胺神经肽蛋白、体位性不对称因子、人前26Rfa原蛋白、前醛甾酮分泌抑制因子、肠动肽、人PROK2蛋白、小鼠Prok2蛋白、大鼠前动力蛋白2、脯氨酰-苯基丙氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、小鼠原钙粘蛋白β16、小鼠Ptx3同源结构域蛋白、pQDPFLRF酰胺、焦谷氨酰-亮氨酰-天冬酰胺酰-苯基丙氨酰-丝氨酰-苏氨酰-甘氨酰-色氨酸酰胺、焦谷氨酰-亮氨酰-甘氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、焦谷氨酰-亮氨酰-苏氨酰-苯基丙氨酰-苏氨酰-脯氨酰-天冬酰胺酰-色氨酰-甘氨酰-丝氨酸酰胺、焦谷氨酰-色氨酰-亮氨酰-赖氨酰-甘氨酰-精氨酰-苯基丙胺酸酰胺、热激酶(pyrokinin)、人PYY2蛋白、小鼠Rac1蛋白、RF酰胺肽、小鼠Rgs19ip1蛋白、大鼠Rgs19ip1蛋白、小鼠Rgs19ip3蛋白、人RHEB蛋白、小鼠Rheb蛋白、大鼠Rheb蛋白、SADPNFLRF酰胺、SALMF酰胺1、SALMF酰胺2、SchistoFLRF酰胺、裂肌溴甲阿托品-1(schistomyotropin-1)、裂肌溴甲阿托品-2(schistomyotropin-2)、沙蝗抑咽侧体肽、人SCN11A蛋白、小鼠Scn11a蛋白、大鼠Scn11a蛋白、蝎毒素AaH III、蝎毒素AaH IT1、蝎毒素AaH IT2、蝎毒素AaH IT4、SDPFLRF酰胺、SDRNFLRF酰胺、分泌神经素、SEEPLY肽、SEPYLRF酰胺、人SHC3蛋白、小鼠SHC3蛋白、大鼠SHC3蛋白、小心血管活性肽A、小心血管活性肽B、钠流入刺激肽、I型钠通道SP19肽、stannin、stichopin、SynGAP蛋白p135、大鼠TAFA5肽、小鼠TAT4肽、Tem-HrTH、大鼠TFF3蛋白、苏氨酰-赖氨酰-谷氨酰胺酰-谷氨酰-亮氨酰-谷氨酸、TNRNFLRF酰胺、triakontatetra神经肽(triakontatetraneuropeptide)、结节漏斗肽39、Tx1神经毒素、Tx2神经毒素、Tx3神经毒素、urechistachykinin I、urechistachykinin II、Vax1蛋白、VD1-RPD2神经肽α1、VD1-RPD2神经肽α2、VD1-RPD2神经肽β、VD1-RPD2前神经肽原、VFQNQFKGIQGRF、VGF肽、VGF蛋白、VPNDWAHFRGSW酰胺、Y-激头肽-激头肽二肽、以及YFAFPRQ酰胺。
血管紧张素
肽治疗剂可以是血管紧张素、血管紧张肽原、或其类似物。示例性的血管紧张素类似物包括血管紧张素A、血管紧张素I、血管紧张素I(1-7)、血管紧张素I(1-9)、(β-(4-吡啶基-1-氧化物)-Ala4)-血管紧张素I、Arg10-血管紧张素I、Asn1-Val5-Gly9-血管紧张素I、Asn1-Val5-His9-血管紧张素I、脱Asp1-血管紧张素I、脱Leu10-血管紧张素I、Ile5-血管紧张素I、Pro11-Ala12-血管紧张素I、Sar1-血管紧张素I、Sar1-(S-Me)Cys8-血管紧张素、Sar1-Ala7-血管紧张素I、Sar1-Ile5-α-Me-Ala(7)-血管紧张素I、Sar(1)-Val(5)-N-Me-Ala(7)-血管紧张素I、Sar(1，7)-Val(5)-血管紧张素I、Val(5)-血管紧张素I、Lys(11)-血管紧张肽原(3-11)、血管紧张肽原(1-13)、血管紧张肽原(1-14)、血管紧张肽原(6-13)、H 142、H 189、大鼠血管紧张肽原-12、D-Pro7-Ang-(1-7)、脱-血管紧张素I肾素底物、脱-天冬氨酸-血管紧张素I、血管紧张素II、(2，4-二硝基苯基)氨基己酰血管紧张素II、(6-生物素基酰氨基)己酰血管紧张素II、7-Ala-血管紧张素(1-7)、Ile8-血管紧张素I、血管紧张素II(1-6)、血管紧张素II(1-7)、血管紧张素II(1-8)、血管紧张素II(2-7)、血管紧张素II(3-7)、Phe4-血管紧张素II(3-7)、血管紧张素II酰胺、Sar1-血管紧张素II酰胺(1-7)、(α-Me-Tyr)(4)-血管紧张素II、1-(4-叠氮基苯甲酸)-Ile8-血管紧张素II、1-脲基乙酸-Val5-Ala8-血管紧张素II、1-苹果酰-血管紧张素II(1-malyl-angiotensin II)、1-苹果酰-Leu(8)-血管紧张素II、1-N(4)-二甲基-Asp-血管紧张素II、1-N-Suc-Val(5)-苯基-Gly(8)-血管紧张素II、4-氨基-Phe(6)-血管紧张素II、Aib(1)-血管紧张素II、Ala(7)-血管紧张素II、Ala(7)-N-Me-Phe(8)-血管紧张素II、Ala(8)-血管紧张素II、Ala-Pro-Gly-血管紧张素II、Asn(1)-Val(5)-血管紧张素II、Asp(1)-Val(5)-血管紧张素II、环(Sar(1)-Cys(3)-Mpt(5))-血管紧张素II、环(Sar(1)-HCys(3)-Mpt(5))-血管紧张素II、Cys(1，8)-血管紧张素II、Cys(8)-血管紧张素II、脱Asp(1)-(N(2)-(3-羧基-1-氧丙基)-Arg)-Ile(5)-血管紧张素II、脱Asp(1)-脱Arg(2)-Ile(5)-血管紧张素II、脱Asp(1)-Me-Tyr(4)-血管紧张素II、脱Phe(8)-血管紧张素II、His(2)-Ile(5)-血管紧张素II、Ile(5)-MePro(7)-血管紧张素II、Ile(8)-血管紧张素II、碘-Sar(1)-Tdf(8)-血管紧张素II、Leu(8)-血管紧张素II、Lys(2)-血管紧张素II、N，N-二甲基-Gly(1)-Ile(5)-血管紧张素II、N-(1-辛酰)-Ile(5)-Leu(8)-血管紧张素II、N-a-(N-荧光素硫代甲氨酰)-Asp(1)-Ile(5)-血管紧张素II、N-Me-Phe(8)-血管紧张素II、Phe(4)-血管紧张素II、Sar(1)-血管紧张素II、Sar(1)-4-叠氮基-Phe(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Ala(7)-血管紧张素II、Sar(1)-Ala(7)-N-Me-Phe(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Car(4)-血管紧张素II、Sar(1)-Car(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Gly(8)-血管紧张素II、Sar(1)-羟基-Pro(7)-N-Me-Phe(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Ile(4)-Ile(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Ile(5)-血管紧张素II、Sar(1)-Ile(5)-(4-叠氮基)Phe(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Ile(5)-Gly(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Me-Thr(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Me-Tyr(4)-血管紧张素II、Sar(1)-N-Me-Phe(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Phe(4)-血管紧张素II、Sar(1)-Phe(4)-Ile(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Phe(8)-血管紧张素II、Sar(1)-S-Me-Cys(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Ser(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Thr(8)-血管紧张素II、Sar(1)-Val(5)-血管紧张素II、Sar(1，7)-血管紧张素II、Val(5)-Trp(8)-血管紧张素II、脱Phe(6)-血管紧张素IV、2-硝基-5-叠氮基苯甲酰基-血管紧张素、Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(2’，3’，4’，5’，6’-五溴)-phe血管紧张素-II、阿法拉新、环(3，5)-(Sar(1)-Lys(3)-Glu(5)-Ile(8))ANG II，DD 3487、divalanal-血管紧张素IV、divalinal-血管紧张素IV、Ex 169、正Leu3-A(1-7)、五十二烷基肌氨酸钠血管紧张素II(pentasarcosyl angiotensin II)、磷酸酪氨酰血管紧张素II、假血管紧张素II、sarleucin、三脯氨酰血管紧张素II、Val(5)-Ala(8)-血管紧张素II、血管紧张素III、1-脱精氨酸-血管紧张素III、4-Val-7-Trp-血管紧张素III、5-Ile-血管紧张素III、Ile(7)-血管紧张素III、Ile(8)-血管紧张素III、Sar(1)-Ile(7)-血管紧张素III、血管紧张素五肽、以及crinia-血管紧张素。
铃蟾肽
肽治疗剂可以是铃蟾肽(bomesin)或其类似物。示例性的铃蟾肽类似物包括18F-FB-BBN-RGD、(苯基丙氨酰(6)-丙氨酰(11)-苯基丙氨酰(13)-Nle(14))Bn(6-14)、177Lu-DOTA-8-氨基辛酰铃蟾肽(7-14)-酰胺、64Cu-Pro 1-Tyr4-DOTA-铃蟾肽(1-14)、86Y-Pro(1)-Tyr(4)-DOTA-铃蟾肽(1-14)、99mTc-EDDA-HYNIC-(Lys3)铃蟾肽、乙酰-铃蟾肽(7-14)、AN 215、BIM 189、BIM 26226Phe6-铃蟾肽(6-13)甲酯、Phe6-铃蟾肽(6-13)丙基酰胺、Tyr6-铃蟾肽(6-13)甲酯、Phe6-铃蟾肽(6-13)乙基酰胺、D-Phe6-Leu13-ψ(CH2NH)-Phe(14)-铃蟾肽(6-14)、D-Trp6-Leu13-ψ(CH2NH)-Leu(14)-铃蟾肽(6-14)、Nal6-Psi(13，14)-Phe14-铃蟾肽(6-14)、Phe6-Leu13-ψ(CH2NH)-Leu14-铃蟾肽(6-14)、Thr6-Leu13-ψ(CH2NH)-Met14-铃蟾肽(6-14)、Tpi6-Leu13-ψ(CH2NH)-Leu14-铃蟾肽(6-14)、Trp6-Leu13-ψ(CH2NH)-Phe14-铃蟾肽(6-14)、Phe6-脱Met14-铃蟾肽(6-14)-乙基酰胺、Phe6-Cpa14-ψ(13-14)-铃蟾肽(6-14)-NH2、Phe6-Gln7-ψ(CHCH)Leu14-铃蟾肽(6-14)-NH2、铃蟾肽(7-14)、铃蟾肽九肽、Hca6-Leu13-ψ(CH2N)-Tac14-铃蟾肽(6-14)、Tpi6-Leu13-ψ(CH2N)-Tpi14-铃蟾肽(6-14)、N-(3-碘苯甲酰基)谷氨酰-脱Met14-铃蟾肽(8-13)-NH2、Leu13-ψ(CH2NH)-Leu14-铃蟾肽、Lys3-铃蟾肽、Phe12-Leu14-铃蟾肽、Phe12-铃蟾肽、ψ(13，14)-Leu14-铃蟾肽、Tyr4-Phe12-铃蟾肽、Tyr4-铃蟾肽、铃蟾抑氨肽酶(bombestatin)、Cu-DOTA-Lys3-铃蟾肽、DOTA-PEG(4)-铃蟾肽(7-14)、DTPA-Pro1-Tyr4-铃蟾肽、人前铃蟾肽C端肽(humanprobombesin C-terminal peptide)、JMV 1458、神经介素C、Ala1-Leu9-ψ(CH2NH)-Leu10-神经介素C、Leu9-ψ(CH2NH)-Leu10-神经介素C、Re(H2O)(CO)3-二氨基丙酸-SSS-铃蟾肽(7-14)NH2、99mTc-demobesin 1、99mTc-HYNIC-铃蟾肽、99mTc-Leu13-铃蟾肽。
缓激肽
肽治疗剂可以是缓激肽或其类似物。示例性的缓激肽类似物包括Ac-Orn-(Oic2，α-MePhe5，D-βNal7，Ile8)脱Arg9-缓激肽、棕点湍蛙amolopkinin蛋白、精氨酰-脯氨酰-脯氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-丝氨酰-(3S)(氨基)-5-(羰基甲基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮-精氨酸、B3852、B 4146、B 4162、B 9340、B 9430、B 9858、B-9958、缓激肽(1-5)、缓激肽(2-9)、缓激肽(7-9)、缓激肽氯甲基酮、(Thi-Ala)(5，8)-Phe(7)-缓激肽、1-金刚烷羧酸-Arg(0)-Hyp(3)-Thi(5，8)-Phe(7)-缓激肽、4-碘-Phe(5)-缓激肽、4-硝基-Phe(5)-缓激肽、乙酰-Arg-Hyp(3)-Phe(7)-Leu(8)-缓激肽、Ala(1)-Thr(6)-缓激肽、Arg(0)-Trp(5)-Leu(8)-缓激肽、Arg-Hyp(3)-Phe(7)-Leu(8)-缓激肽、β-高Pro(7)-缓激肽、环(N-(ε-1)-Lys(1)-Gly(6))-缓激肽、环-N(ε)-Lys-缓激肽、脱Arg(1)-缓激肽、脱Arg(9)-缓激肽、脱Phe(8)-脱Arg(9)-缓激肽、脱Pro(3)-缓激肽、脱Arg(9)-Hyp(3)-缓激肽、Gly(6)-缓激肽、Gly-Leu-Met-Lys缓激肽、羟基-Pro(3)-缓激肽、Hyp(3)-Thi(5)-Tic(7)-Oic(8)-脱Arg(9)-缓激肽、Hyp(3)-TyrMe(8)-缓激肽、Ile(10)-Tyr(11)-缓激肽、Leu(8)-缓激肽、Leu(8)-脱Arg(9)-缓激肽、Leu-Ile-Ser-缓激肽、Met(1，5)-缓激肽、Met-Ile-Ser-缓激肽、Met-Lys-缓激肽、Phe(8)-ψ-CH2NH-Arg(9)-缓激肽、Sar-(D-Phe(8))-脱Arg(9)-缓激肽、Thr(6)-缓激肽、Trp(5)-缓激肽、Trp(5)-Leu(8)-缓激肽、Tyr(8)-缓激肽、Tyr(Me)8-缓激肽、Tyr-缓激肽、Tyr-Arg-(Hyp(3)-Phe(7)-Leu(8))-缓激肽、Met-Ile-Ser-缓激肽-Leu、缓激肽原、溴缓激肽、环缓激肽、丹酰缓激肽、大鼠脱Arg(11)-T-激肽、甘丙肽(1-13)-缓激肽(2-9)-酰胺、脱Arg(10)-HOE 140、HOE 890307、HOEk86-4321、艾替班特、JMV 1116、JMV 1465、JMV 1609、MAP4-RPPGF、蛋氨酰-赖氨酰-缓激肽-丝氨酸、N-溴乙酰缓激肽、NPC 16731、NPC 17761、NPC 567、NPC 573、鸟-激肽、Pam-Gly(-1)-Lys(0)-Arg(1)-Pro(2)-Pro(3)-Gly(4)-Phe(5)-Ser(6)-Pro(7)-Phe(8)-Arg(9)-OH、对碘苯基HOE 140、Protopolybia exigua protopolybiakinin-1、Protopolybia exiguaprotopolybiakinin-2、R 715、RMP 7、S 16118、南美树蛙sapo、T-激肽、Tyr-Lys-缓激肽、胡蜂属激肽-M(vespakinin-M)、以及胡蜂属激肽-X(vespakinin-X)。
降钙素
肽治疗剂可以是降钙素、降钙素基因相关肽(CGRP)、或其类似物。这样的肽包括降钙素基因相关肽I、降钙素基因相关肽II、人降钙素(9-32)、(4-叠氮基苯甲酰基)-Arg(11，18)-Lys(14)-降钙素、Arg-3-硝基苯基叠氮基-Lys-降钙素、Hse(32)-酰胺鳗鱼降钙素、人脱Phe(16)-降钙素、人Gly(8)-降钙素、人Val(8)-降钙素、鲑鱼Arg(11，18)-Lys(14)-降钙素、鲑鱼脱Leu(16)-降钙素、鲑鱼脱Ser(2)-降钙素、鲑鱼Gly(8)-降钙素、鲑鱼Gly(8)-Ala(16)-脱Leu(19)-降钙素、鲑鱼Gly(8)-脱Leu(16)-Arg(24)-降钙素、沙丁鱼降钙素、CCP II、依降钙素、降钙肽、前降钙素原、前钙素、RG 12851、鲑鱼降钙素、鲑鱼降钙素(8-32)、SB 205614、以及叔丁氧基羰基-环(半胱氨酰-叔丁基丝氨酰-天冬酰胺酰-亮氨酰-叔丁基丝氨酰-叔丁基苏氨酰-半胱氨酰)-缬氨酰-亮氨酰-甘氨酸、乙基酰胺-Cys(2，7)-α-CGRP、CGRP(1-7)、CGRP(19-37)、CGRP(32-37)、叔丁基-Cys(18)-CGRP(19-37)、CGRP(23-37)、CGRP(27-37)、CGRP(28-37)、CGRP(8-37)、丙酰基赖氨酰(24)-CGRP(8-37)、(乙酰甲氧基)半胱氨酰(2，7)-CGRP、Asu(2，7)-CGRP、前原-CGRP、以及前CGRP。
δ睡眠诱导肽
在一些实施方式中，肽治疗剂是δ睡眠诱导肽或其类似物。这样的肽包括δ睡眠诱导肽(1-4)、δ睡眠诱导肽(1-6)、δ睡眠诱导肽磷酸盐、异Asp(5)-δ睡眠诱导肽、N-Tyr-δ睡眠诱导肽、Ω-氨基辛酰-δ睡眠诱导肽、Trp(1)-δ睡眠诱导肽、Ala(4)-δ-睡眠诱导肽胺、环-Gly-δ-睡眠诱导肽、deltaran、以及Deltran。
甘丙肽
肽治疗剂可以是甘丙肽或其类似物。这样的肽包括gal(1-14)-(Abu8)scy-I、人GAL蛋白、大鼠Gal蛋白、甘丙肽(1-11)-酰胺、甘丙肽(1-13)-spantide酰胺、甘丙肽(1-15)、Thr(6)-Trp(8，9)-甘丙肽(1-15)-15-醇、甘丙肽(1-16)、Sar(1)-Ala(12)-甘丙肽(1-16)-酰胺、甘丙肽(1-19)、甘丙肽(16-29)、甘丙肽(17-30)、甘丙肽(2-11)-酰胺、甘丙肽(3-30)、甘丙肽信息相关肽、甘丙肽(1-14)-(氨基丁酸盐)SCY-I、甘丙肽(1-13)-缓激肽-(2-9)-酰胺、galparan、M38肽、M40、以及transportan。
肠抑胃肽
肽治疗剂可以是肠抑胃肽(GIP)或其类似物。GIP类似物包括GIP(1-14)、GIP(1-39)、GIP(1-42)、GIP(3-42)、GIP(7-42)、ε-棕榈酰-Lys16-GIP、ε-棕榈酰-Lys37-GIP、Hyp3-GIP、Hyp3-棕榈酰Lys16-GIP、N-焦谷氨酰-ε-棕榈酰赖氨酰(16)-GIP、N-焦谷氨酰-ε-棕榈酰赖氨酰(37)-GIP、Pro(3)-GIP、以及N-AcGIP(LysPAL37))。
胃泌素
肽治疗剂可以是胃泌素或其类似物。示例性的胃泌素类似物包括3-(3-碘-4-羟基苯基)丙酰基(Leu15)胃泌素-(5-17)、APH070、大胃泌素、丹酰胃泌素、脱glu胃泌素、二碘胃泌素(diiodograstrin)、DM-胃泌素、DP-胃泌素、E1-INT、脱磺酸-胃泌素(2-17)、Leu(15)-胃泌素(2-17)-Gly、胃泌素(4-17)、胃泌素17、胃泌素34(1-14)-IgG铰链蛋白-胃泌素17(2-17)、胃泌素脱磺酸、Leu15-胃泌素十七肽、间羟胺(15)-胃泌素十七肽、Nle15-胃泌素十七肽、胃泌素六肽、胃泌素I、胃泌素免疫原、Asp11-胃泌素、Asp11-Phe12-胃泌素、Phe12-胃泌素、Glu-八胃泌素、甘氨酸扩展胃泌素17、IgG铰链蛋白-胃泌素17(2-17)、碘胃泌素、JMV 209、JMV 97、微胃泌素、脱Trp1-Asp5-Leu12-微胃泌素、脱Trp1-Nle12-微胃泌素、纳胃泌素、前胃泌素原、前胃泌素(1-35)、99mTc-HYNIC(0)-Glu1-脱Glu(2-6)-微胃泌素、以及酪氨酰-甘氨酰-色氨酰-蛋氨酰-天冬氨酰-苯基丙氨酰-甘氨酸)。
神经肽Y
在一些实施方式中，肽治疗剂是神经肽Y或其类似物。这样的肽包括二(31-31’)((Cys(31)、Nva(34))NPY(27-36)-NH2)、D-Trp(34)-神经肽Y、脱酰氨基-神经肽Y、EXBP 68、甘丙肽-NPY嵌合肽M32、甘丙肽-NPY嵌合肽M88、N(α)-((生物素基酰氨基)己酰)-神经肽Y、N(α)-生物素基-神经肽Y、神经肽Y(1-27)、神经肽Y(1-30)、神经肽Y(13-36)、神经肽Y(16-36)、神经肽Y(17-36)、神经肽Y(18-36)、神经肽Y(2-36)、神经肽Y(20-36)、N-乙酰-(Leu(28，31))-神经肽Y(24-36)酰胺、Ac-(Leu(28，31))-神经肽Y(24-36)、神经肽Y(26-36)、脱天冬酰胺酰(29)、色氨酰(28，32)-神经肽Y(27-36)、Tyr(27，36)-Thr(32)-神经肽Y(27-36)、神经肽Y(3-36)、二(31-31’)(Cys(31)-Trp(32)-Nva(34))神经肽Y(31-36)、Cys-神经肽Y(32-36)酰胺、环(Lys(28)-Glu(32))-神经肽Y(Ac-25-36)、神经肽Y C端侧肽、N-乙酰-(Leu(17，28，31)Gln(19)Ala(20，23))-神经肽Y(13-36)酰胺、Ahx(5-17)-神经肽Y、Ahx(5-24)，γ-Glu(2)-ε-Lys(30)-神经肽Y、脱AA(7-24)-(Ala(5)-Aoc(6)-Trp(32))-神经肽Y、Leu(31)-Pro(34)-神经肽Y、N(ε，7)-生物素基-Lys(7)-神经肽Y、Nle(4)-神经肽Y、Pro(34)-神经肽Y、Trp(32)-神经肽Y、NPY(28-36)、鱼胰肽Y、前神经肽原Y、前神经肽Y、丙酰基-神经肽Y、PYX 1、PYX 2、WRY酰胺、以及YM 42454。
神经降压肽
肽治疗剂可以是神经降压肽或其类似物。示例性的神经降压肽类似物包括(VIP-神经降压肽)杂合拮抗剂、乙酰神经降压肽(8-13)、JMV 1193、KK13肽、神经介素N、神经介素N前体、神经降压肽(1-10)、神经降压肽(1-11)、神经降压肽(1-13)、神经降压肽(1-6)、神经降压肽(1-8)、神经降压肽(8-13)、Asp(12)-神经降压肽(8-13)、Asp(13)-神经降压肽(8-13)、Lys(8)-神经降压肽(8-13)、N-甲基-Arg(8)-Lys(9)-新Trp(11)-新Leu(12)-神经降压肽(8-13)、神经降压肽(9-13)、神经降压肽69L、Arg(9)-神经降压肽、叠氮基苯甲酰基-Lys(6)-Trp(11)-神经降压肽、Gln(4)-神经降压肽、碘-Tyr(11)-神经降压肽、碘-Tyr(3)-神经降压肽、N-α-(荧光素基硫代氨基甲酰)谷氨酰(1)-神经降压肽、Phe(11)-神经降压肽、Ser(7)-神经降压肽、Trp(11)-神经降压肽、Tyr(11)-神经降压肽、大鼠NT77、PD 149163、前神经降压肽、硬脂酰-Nle(17)-神经降压肽(6-11)VIP(7-28)、99mTc-NT-XI、TJN 950、以及血管活性肠肽-神经降压肽杂合体。
阿片样肽
肽治疗剂可以是阿片样肽。示例性的阿片样肽包括强啡肽、内啡肽、脑啡肽、以及痛敏肽、或它们的类似物。其它阿片样物质包括(F-G)NOCoFQ(1-13)-NH2、(Nphe(1)，Arg(14)，Lys(15))N-OFQ NH2、乙酰-精氨酰-苯基丙氨酰-色氨酰-异亮氨酰-天冬酰胺酰-赖氨酸、环(Cys(10，14))痛敏肽(1-13)酰胺、环(Cys(7，14))痛敏肽(1-13)酰胺、环(酪氨酰-鸟氨酰-苯基丙氨酰-天冬酰胺)、δ啡肽、δ啡肽I、δ啡肽II、Ala(2)-δ啡肽I、Ala(2)-δ啡肽II、Ile(5，6)-δ啡肽II、Ala(2)-Cys(4)-δ啡肽、Leu(2)-δ啡肽、皮啡肽、皮啡肽-皂草素、内吗啡肽1、内吗啡肽2、Dmt(1)-2-Nal(4)-内吗啡肽-1、Pro(2)-内吗啡肽-1、1-Nal(4)-内吗啡肽-2、Dmt(1)-2-Nal(4)-内吗啡肽-2、脯氨酰(2)-内吗啡肽-2、FE 200665、FE 200666、痛稳素、鸦片黑色素(opiomelanin)、前痛敏肽原(154-181)、前敏肽原痛FQ(160-187)、前痛敏肽、Tyr-W-MIF-1、以及UFP-102。
强啡肽和强啡肽类似物包括3-硝基-2-吡啶亚磺酰强啡肽衍生物、arodyn、强啡肽(1-11)、Ala(2)-强啡肽(1-11)、Pro(10)-强啡肽(1-11)、强啡肽(1-12)、强啡肽(1-13)、强啡肽(1-24)、强啡肽(1-32)、强啡肽(1-8)、强啡肽(2-17)、强啡肽(3-13)、强啡肽A、强啡肽A(1-11)-酰胺、Pro(3)-强啡肽A(1-11)-酰胺、Ala(2)-Trp(4)-强啡肽A(1-13)、Asn(2)-Trp(4)-强啡肽A(1-13)、N-Met-Tyr(1)-强啡肽A(1-13)、Tyr(14)-Leu(15)-Phe(16)-Asn(17)-Gly(18)-Pro(19)-强啡肽A(1-13)、N-Met-Tyr(1)-强啡肽A(1-13)酰胺、强啡肽A(1-9)、强啡肽A(2-12)、强啡肽A(6-12)、4-氨基环己基羰基(2-3)-强啡肽A酰胺(1-13)、生物胞素(13)-强啡肽A酰胺(1-13)、Cys(2)-Cys(5)-MeArg(7)-Leu(8)-强啡肽A酰胺(1-9)、N-甲基-Tyr(1)-4-硝基-Phe(4)-N-甲基-Arg(7)-Leu(8)-强啡肽A乙基酰胺(1-8)、MeTyr(1)-MeArg(7)-Leu(8)-强啡肽A乙基酰胺(1-9)、Ala(2)-脱Gly(3)-强啡肽A、脱Tyr(1)-脱Trp(14)-脱Asp(15)-脱Asn(16)-脱Glu(17)-强啡肽A、脱Tyr(1)-Gly(2)-强啡肽A、Dmt(1)-Tic(2)-强啡肽A、Nα-苄基Tyr(1)-环(Asp(5)-Dap(8))-强啡肽A-(1-11)-NH2、环(N，5)(Trp(3)-Trp(4)-Glu(5))-强啡肽A-(1-11)酰胺、强啡肽酰胺(1-10)、Ala(2)-(5-F-Phe)(4)-强啡肽酰胺(1-13)、强啡肽B、强啡肽B(1-13)、强啡肽B(1-29)、强啡肽B(5-9)、强啡肽桥肽、E 2078、PL017-强啡肽A(6-17)、前强啡肽原、以及强啡肽B。
内啡肽和内啡肽类似物包括肾上腺阿片样肽E、α-内啡肽、脱Tyr(1)-α-内啡肽、α-新内啡肽、酰胺啡肽(amidorphin)、酰胺啡肽(8-26)、β-酪啡肽4027、人β-酪啡肽8蛋白、β-酪啡肽11、β-酪啡肽4、β-酪啡肽5、β-酪啡肽7、β-酪啡肽I、脱Tyr-β-酪啡肽、β-酪啡肽-4-硝基酰苯胺、β-酪啡肽、β-内啡肽和其类似物(例如，本文描述的那些类似物)、Trp(3)-酪啡肽、循环阿片样因子、CM 2-3、细胞色素吗啡肽-4，δ-内啡肽、体液内啡肽、脱Tyr(1)-γ-内啡肽、组吗啡肽、京都肽、赖氨酰-赖氨酰-甘氨酰-谷氨酸、吗啡感受素、Dmt(1)-Nal(3)-吗啡感受素、N-Me-Phe(3)-吗啡感受素、N-Me-Phe(3)-Pro(4)-吗啡感受素、Val(4)-吗啡感受素、N-乙酰-α-内啡肽、N-乙酰-γ-内啡肽、新京都肽、新京都肽(1-4)、强啡肽B、以及大鼠Tyr-cav。
脑啡肽和脑啡肽类似物包括3-羧基猪毛菜酚-Gly-Gly-Phe-Leu、Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)-脑啡肽、Ala(2)-MePhe(4)-GlyNH2(5)-脑啡肽、biphalin、BW 942C、环(赖氨酰-酪氨酰-蛋氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-脯氨酰)、半胱氨酰多巴脑啡肽(cysteinyldopaenkephalin)、D-Ala2-D-Nle5-脑啡肽-Arg-Phe、EK 209、enkelytin、Ala(2)-Nle(5)-脑啡肽磺酸、2，6-二甲基-Tyr(1)-Pen(2，5)-脑啡肽、Ala(2)-半胱胺(5)-脑啡肽、Ala(2)-N-戊基-PheNH(4)-脑啡肽、Ala(2)-N-Phe(4)-Gly-醇-脑啡肽、Ala(2)-O-苄基-Ser(5)-脑啡肽、Ala(2)-ProNH2(5)-脑啡肽、Ala(2)-Val(5)-脑啡肽、Ala(2)-ValNH2(5)-脑啡肽、AlaNH2(5)-脑啡肽、丙氨酰(2)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N(α)-甲基-苯基丙胺酸酰胺(4)-脑啡肽、Cys(2)-CysNH2(5)-脑啡肽、Cys(2)-Pen(5)-脑啡肽、脱氢-Ala(3)-脑啡肽、达拉根、亮氨酸脑啡肽、亮氨酸-2-丙氨酸脑啡肽(DADLE)、2-Ala-5-N-Et-Leu-脑啡肽酰胺、偶氮脑啡肽、脱酪氨酰-达拉根、Ala(2)-环丙基-Phe(4)-脑啡肽-Leu甲酯、(Ala(2)-Cl-Phe(4))-脑啡肽-Leu、Ala(2)-(环丙基-Phe)(4)-脑啡肽-Leu、Ala(2)-Arg(6)-脑啡肽-Leu、Ala(2)-Cys(6)-脑啡肽-Leu、Ala(2)-胱胺-二聚体-脑啡肽-Leu、Ala(2)-Me-Phe(4)-脑啡肽-Leu、Ala(2)-美法仑甲酯-脑啡肽-Leu、Ala(2)-Ser(6)-脑啡肽-Leu、N，N-二烯丙基-Ala(2)-脑啡肽-Leu、N，N-二烯丙基-Ala(2)-二(胱氨酸)(6)-脑啡肽-Leu、Ala(2)-脑啡肽-Leu-聚乙二醇、Ala(2)-脑啡肽酰胺-Leu、Ala(2)-氨基乙基二聚体-脑啡肽酰胺-Leu、Ala(2)-N-(2-((4-叠氮基-2-硝基苯基)氨基)N-乙基(5))-脑啡肽酰胺-Leu、脱Tyr(1)-Ala(2)-脑啡肽酰胺-Leu、酪氨酰-丙氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-psi(硫代亚甲基)亮氨酸、环亮氨酸脑啡肽、环(赖氨酰-酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-亮氨酰)、Arg(2)-Leu(5)-脑啡肽、H-Tyr-环-(N(δ)-Orn-Gly-Phe-Leu)-脑啡肽、N-环-Leu(5)-脑啡肽、Ser(2)-Leu(5)-Thr(6)-脑啡肽、脑啡肽-偶氮-白蛋白、4’-溴-Phe(4)-脑啡肽-Leu、4-(羟基苯基)偶氮-脑啡肽-Leu、4-羟基肉桂酰(1)-脑啡肽-Leu、乙醛-脑啡肽-Leu、Arg(6)-脑啡肽-Leu、Arg(6)-Phe(7)-脑啡肽-Leu、Arg(6)-PheNH2(7)-脑啡肽-Leu、Arg(6，7)-脑啡肽-Leu、环-N(γ)-二NH-丁酰-脑啡肽-Leu、脱氢-Phe(4)-脑啡肽-Leu、脱Tyr(1)-脑啡肽-Leu、Gly-Pro-(Lys-Aib-Leu-Aib)(2)-OMe-脑啡肽-Leu、Gly-Pro-(Lys-Pro-Pro-Pro)2-OMe-脑啡肽-Leu、Gly-Pro-(Lys-Sar-Sar-Sar)(2)-OMe-脑啡肽-Leu、NH2(3)-脑啡肽-Leu、磺化脑啡肽-Leu、Gly(2)-ψ-(亚甲基氧基)-Gly(3)-Leu(5)-脑啡肽酰胺、Tyr(1)-ψ-(亚甲基氧基)-Gly(2)-Leu(5)-脑啡肽酰胺、脑啡肽酰胺-Leu、环(α，γ-二丁酸(2)-谷氨酰(3))-脑啡肽酰胺-Leu、Tyr硫酸盐(1)-脑啡肽酰胺-Leu、ICI 154129、Leu-脑啡肽-酪氨酰-精氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酸乙酯、N，N-二苄基(Phe(p-NCS))(4)-亮氨酸脑啡肽、N，N-二烯丙基-酪氨酰-α-氨基异丁酸-苯基丙氨酰-亮氨酸、phorphin、前脑啡肽-Leu、叔丁氧基羰基酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-psi(硫代酰胺)亮氨酰苄酯、酪氨酰-环(赖氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-psi(硫代亚甲基)亮氨酸)、酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-(4-硝基)苯基丙氨酰-亮氨酸酰胺、酪氨酰-甘氨酰-十二烷基肌氨酸钠-(4-硝基)苯基丙氨酰-亮氨酸酰胺、酪氨酰-苏氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-亮氨酰-O-葡糖基丝氨酸酰胺、Met(2)-Pro(5)-脑啡肽、Met(2)-ProNH2(5)(N(1，5)-吡喃葡糖基)脑啡肽、Met(2)-Thz(5)-GlyNH2(3)-脑啡肽、蛋氨酸脑啡肽、adrenorphin、BAM 12P、BAM 18P、BAM 22P、BAM-20P、δ-Ala(2)-Met(5)-脑啡肽、Met(2)-ProNH2(5)-脑啡肽、4’-溴-Phe(4)-脑啡肽-Met、5-氨基-Val(2)-脱Gly(3)-脑啡肽-Met、乙醛-脑啡肽-Met、Ala(2)-脑啡肽-Met、Ala(2)-4-叠氮基-Phe(4)-脑啡肽-Met、Arg(6)-脑啡肽-Met、Arg(6)-Gly(7)-Leu(8)-脑啡肽-Met、Arg(6)-Gly(7)-Leu(8)-Lys(9)-脑啡肽-Met、Arg(6)-Phe(7)-脑啡肽-Met、Arg(6)-PheNH2(7)-脑啡肽-Met、Arg(6，7)-脑啡肽-Met、脱Tyr(1)-脑啡肽-Met、Lys(6)-脑啡肽-Met、Lys(6)-Arg(7)-脑啡肽-Met、亚砜-脑啡肽-Met、Trp(4)-脑啡肽-Met、Tyr-O-硫酸盐脑啡肽-Met、Met(2)-Pro(5)-(N(1，5)-2，3，4，6-O-四乙酰糖基)-脑啡肽酰胺、Met-美他佐辛-脑啡肽酰胺、Ala(2)-脑啡肽酰胺-Met亚砜、Ala(2)-脑啡肽酰胺-Met、Ala(2)-(五-F-Phe)(4)-脑啡肽酰胺-Met、Ala(2)-二脱氢-Phe(4)-脑啡肽酰胺-Met、Ala(2)-N-Me(5)-脑啡肽酰胺-Met、Ala(2，3)-脑啡肽酰胺-Met、Tyr硫酸(1)-Ala(2)-脑啡肽酰胺-Met、Enkorten、Met-脑啡肽-FMRFa嵌合肽、Met-脑啡肽-甘氨酰-酪氨酸、Met-脑啡肽酰胺、美克法胺、乙酸美克法胺、尼法拉肽(nifalatide)、肽F、前-Met-脑啡肽、N-(1-(Cl-Ac)-3-甲基丁基)-PheNH2(4)-脑啡肽、Pen(2)-Cys(5)-脑啡肽、Pen(2，5)-4’-碘-Phe(4)-脑啡肽、Pen(2，5)-4-氯-Phe(4)-脑啡肽、Pen(2，5)-Ala(3)-脑啡肽、Thr(2)-Thz(5)-GlyNH2(3)-脑啡肽、Cys(O2NH2)(2)-脑啡肽-Leu、Cys(O2NH2)(2)-脑啡肽-Met、Thr(2)-4-叠氮基-Phe(4)-Leu(5)-脑啡肽-Thr、Ala(2，5)-脑啡肽酰胺、环(N，N’-羰基-赖氨酰(2，5))-脑啡肽酰胺、Cys(2，5)-脑啡肽酰胺、Met(2)-Hyp(5)半乳吡喃糖基-脑啡肽酰胺、Met(2)-Hyp(5)吡喃葡糖基-脑啡肽酰胺、Met(2)-Pro(5)-(N(1，5))-半乳吡喃糖基-脑啡肽酰胺、Pen(2)-Cys(5)-脑啡肽酰胺、Thr(2)-δ(3)Pro(5)-脑啡肽酰胺、FW 34569、H-酪氨酰-环(半胱氨酰-苯基丙氨酰-青霉胺基)-OH、IVS 43、IVS 46、LY164929、LY 190388、ONO 9902、D-青霉胺(2，5)-脑啡肽、青霉胺基(2，5)-苯基丙氨酸(6)-脑啡肽、肽B、肽E(肾上腺髓质)、前脑啡肽原、前脑啡肽、前脑啡肽羧基末端肽B、RX 783030、合脑啡肽(synenkephalin)、酪氨酰-(缬氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-丙氨酰)-OH、酪氨酰-丙氨酰甘氨酰-苯基丙胺酸酰胺-丙基-苯基丙胺酸酰胺-甘氨酰-丙氨酰-酪氨酸、酪氨酰-丙氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-半胱氨酸S-乙酯、酪氨酰-丙氨酰甘氨酰-苯基丙氨酰-半胱氨酸S-丁酯、酪氨酰-精氨酰-甘氨酰-4-硝基苯基丙氨酰-脯氨酰胺、酪氨酰-精氨酰-苯基丙氨酰-正缬氨酰酰胺(norvalylamide)、酪氨酰-精氨酰-苯基丙氨酰-苯丙氨酸酰胺(phenylaninamide)、酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-甲基苯基丙氨酰-N-丙基甘氨酰胺、酪氨酰-蛋氨酰(O)-甘氨酰-乙基苯基丙氨酸-2-乙酰酰肼。
痛敏肽和痛敏肽类似物包括痛敏肽(1-11)、痛敏肽(1-13)酰胺、Phe(1)ψ(CH2-O)Gly(2)-痛敏肽(1-13)、Phe(1)ψ(CH2-NH)-Gly(2)-痛敏肽(1-13)-NH2、Phe(1)ψ(CH2NH)-Gly(2)-痛敏肽(1-17)-NH2、Arg(14)-Lys(DTPA)(15)-痛敏肽(1-17)酰胺、痛敏肽(1-6)、痛敏肽孤啡肽FQ(1-17)OH、Arg(14)-Lys(15)-痛敏肽、Tyr(1)-痛敏肽、NPhe(1)-痛敏肽-(1-13)-NH2、(pF)Phe(4)-Aib(7，11)-Arg(14)-Lys(15)-痛敏肽-酰胺、Nphe(1)-(pF)Phe(4)-Aib(7)-Arg(14)-Lys(15)-痛敏肽-酰胺、Nphe(1)-(pF)Phe(4)-Aib(7，11)-Arg(14)-Lys(15)-痛敏肽-酰胺、苯基丙氨酰(1)-psi(CH2NH)-甘氨酰(2)-4-氟苯基丙氨酰(4)-精氨酰(14)-赖氨酰(15)-痛敏肽-痛敏肽FQ-酰胺。
促胰液素
肽治疗剂可以是促胰液素、或其类似物。这样的肽包括(ψ-4，5)-促胰液素、(大鼠促胰液素-27)-Gly-罗丹明、前促胰液素、甘氨酸促胰液素(1-27)、促胰液素(1-6)、促胰液素(21-27)、促胰液素(4-27)、Gln(9)-促胰液素(5-27)、促胰液素(7-27)、促胰液素释放肽、Tyr(10)-促胰液素、27-脱酰氨基-促胰液素、Asp(3)-促胰液素、β-Asp(3)-促胰液素、Tyr(6)-促胰液素、Val(5)-促胰液素、锝99mTc-促胰液素、vasectrin I、vasectrin II、以及vasectrin III。
速激肽
肽治疗剂可以是速激肽或其类似物。示例性的速激肽类似物包括β-前速激肽原(111-126)、callitachykinin I、callitachykinin II、carassin、章鱼涎肽、Bolton Hunter-章鱼涎肽配体、章鱼涎肽(6-11)、章鱼涎肽(7-11)、章鱼涎肽C端七肽、P物质类似物(章鱼涎肽相关肽)、gal(1-14)-(Abu 8)scy-I、血细胞激肽-1、肛褶蛙肽、马德拉蜚蠊LemTRP-1蛋白、神经激肽A、碘乙酰-氟硼荧-神经激肽A(iodoacetyl-Bodipy-neurokininA)、MDL 28564、MEN 10456、赖氨酰3-甘氨酰8-R-内酰胺-亮氨酸9-神经激肽A(3-10)、Ala5-神经激肽A(4-10)、β-Ala(8)-神经激肽A(4-10)、Lys(5)-MeLeu(9)-Nle(10)-神经激肽A(4-10)、Lys(5)-Tyr(I2)(7)-MeLeu(9)-Nle(10)-神经激肽A(4-10)、Nle(10)-神经激肽A(4-10)、Trp(7)-β-Ala(8)-神经激肽A(4-10)、Tyr(5)-Trp(6，8，9)-Arg(10)-神经激肽A(4-10)、神经激肽A(4-10)-OH、神经激肽A(4-10)、Tyr(5)-Trp(6，8，9)-Lys(10)-神经激肽A(4-10)、Ala(5)-Aib(8)-Leu(10)-神经激肽A、碘His(2)-神经激肽A、碘His(3)-神经激肽A、Leu(3)-Ile(7)-神经激肽A、Leu(9)-神经激肽A、神经激肽A-牛血清白蛋白轭合物、神经激肽A-OH、丙酰基神经激肽A、神经激肽B、GR 138678、神经激肽B(4-10)、β-Asp4-MePhe7-神经激肽B(4-10)、I-His-MePhe7-神经激肽B、MePhe7-神经激肽B、Pro2-Trp(6，8)-Nle10-神经激肽B、神经激肽B-牛血清白蛋白轭合物、神经介素B、环Cys(2，5)-神经介素K、前速激肽原B(50-79)、神经肽K、PG-KII肽、泡蛙肽、GR 82334、援木蛙肽、泡蛙肽C端七肽、Lys5-Thr6-泡蛙肽、耳腺蛙肽、小鼠前神经激肽原C、前速激肽原、前速激肽、绿臭蛙激肽、蛙速激肽A(ranatachykininA)、蛙速激肽B、蛙速激肽C、蛙速激肽D、鲨激肽I(scyliorhinin I)、鲨激肽II、鲨激肽II(3-18)、唾液酸激肽I(sialokinin I)、唾液酸激肽II(sialokinin II)、P物质、精氨酰-脯氨酰-赖氨酰-脯氨酰-十二烷、BoltonHunter试剂-P物质轭合物、δ-Ava-Pro(9)-P物质(7-11)、甘丙肽(1-13)-spantide酰胺(galanin(1-13)-spantide amide)、加兰肽(galantide)、GR 71251、GR 73632、NY 3238、NY 3640、丙酰基-(Met(O2)11)P物质(7-11)、senktide、septide、乙酰-Arg6-septide、spantide、spantide II、spantide III、P物质(1-4)、P物质(1-6)、P物质(1-7)、Pro(2)-Phe(7)-P物质(1-7)、P物质(1-9)、P物质(3-11)、α-生物素基-Lys(3)-P物质(3-11)、P物质(3-4)、P物质(4-11)、β-Ala(4)-Sar(9)-Met(O2)(11)-P物质(4-11)、Pro4-Npa(7，9)-Phe11-P物质(4-11)、Pro4-Trp(2，9，10)-P物质(4-11)、Pro4-Trp(7，9)-P物质(4-11)、Pro4-Trp(7，9)-LeuNH2(11)-P物质(4-11)、Pro4-Trp(7，9)-Nle11-P物质(4-11)、Pro4-Trp(7，9)-PheNH2(11)-P物质(4-11)、Pro4-Trp(7，9，10)-P物质(4-11)、Pro4-Trp(7，9，10)-Phe(11)-P物质(4-11)、Pro4-Val8-Trp(7，9，10)-P物质(4-11)、P物质(5-11)、Arg5-Trp(7，9)-P物质(5-11)、Arg5-Trp(7，9)-Nle11-P物质(5-11)、Asp(5，6)-MePhe8-P物质(5-11)、环(11-5(ε))Lys5-P物质(5-11)、Glp5-Glu(O-苄基)(11)-P物质(5-11)、N，N-二Me-Gln6-P物质(5-11)、N-α-(脱氨基-3-碘酪氨酰)-8-N-Me-Phe-5，6-Asp-P物质(5-11)、pGlu5-MePhe8-MeGly9-P物质(5-11)、P物质(6-11)、Ac(Arg6-Sar9-Met(O2)(11))-P物质(6-11)、Arg6-Trp(7，9)-Me-Phe8-P物质(6-11)、Glp6-Glu(O-苄基)(11)-P物质(6-11)、Glp6-碘-Tyr8-P物质(6-11)、Glu6-P物质(6-11)、Glu(Glc)(6)-P物质(6-11)、N(1，6)(β-吡喃葡糖基)Glu5-Pro9-P物质(6-11)、N(α)-(3-碘脱氨基酪氨酰)-P物质(6-11)、Orn6-P物质(6-11)、pGlu6-P物质(6-11)、pGlu6-N-MeLeu10-P物质(6-11)、pGlu6-N-MePhe7-P物质(6-11)、pGlu6-N-MePhe8-Aib9-P物质(6-11)、pGlu6-Phe8-ψ-(亚甲基氧基)-Gly9-P物质(6-11)、Phe7-His9-P物质(6-11)、Tyr6-D-Phe7-D-His9-P物质(6-11)、Orn6-Glu(O-苄基)(11)-P物质(6-11)-O-苄基、P物质(7-11)、βAla4-Ser9-Met(O2)(11)-P物质(4-11)、Pro4-Trp(7，9，10)-LeuNH2(11)-P物质(4-11)、(3-碘-4-羟基苯基)丙酸-P物质、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-戊二酸-4，7，10-三乙酸-精氨酰(1)-P物质、3-(4-羟基-3，5-二碘苯基)丙酸-P物质、α-生物素基-Arg(1)-P物质、α-N-Arg(1)-ε-N-Lys(3)-二(磷酸吡哆醛)-P物质、氨基(4)-Phe(7)-P物质、氨乙基(2)-Met(11)-P物质、Arg(1)-C12-Phe(5)-Asn(6)-Trp(7，9)-Nle(11)-P物质、Arg(1)-Pro(2)-Phe(7)-His(9)-P物质、Arg(1)-Pro(2)-Trp(7，9)-LeuNH2(11)-P物质、Arg(1)-Pro(2)-Trp(7，9)-P物质、Arg(1)-Pro(2)-Trp(7，9)-Leu(11)-P物质、Arg(1)-Trp(5，7，9)-Leu(11)-P物质、Arg(1)-Trp(7，9)-Leu(12)-P物质、Arg(3)-P物质、生物素-NTE-Arg(3)-P物质、生物素基-apa-Pro(9)-MePhe(pBz)(10)-Trp(11)-P物质、Bpa(8)-P物质、环(H-Glu-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH(CH2)3-NH-)P物质、Cys(3，6)-Tyr(8)-Pro(9)-P物质、脱Arg(1)-P物质、ε-生物素基-Lys(3)-P物质、Gly(12)-P物质、Gly(12)-Lys(13)-P物质、铟-111-DTPA-Arg(1)-P物质、碘-Tyr(8)-P物质、Leu(11)，CH2NH-(10-11)-P物质、甲酯-P物质、N-精胺-Gln(5)-P物质、NleNH2(11)-P物质、pGlu(5)-MePhe(8)-Sar(9)-P物质、Phe(5)-Trp(7，9)-Leu(11)-P物质、Phe(7)-P物质、Pro(2)-Phe(7)-Trp(9)-P物质、Pro(9)-P物质、Pro(9)-Met(O2)(11)-P物质、脯氨酰(2)-色氨酸(7，9)-P物质、磷酸吡哆醛(6)-Lys(3)-P物质、Sar(9)-Met(O2)(11)-P物质、亚砜-P物质、Trp(9)-P物质、Tyr(0)-(4’-N3)Phe(8)-Nle(11)-P物质、Tyr(1)-Nle(11)-P物质、Tyr(8)-P物质、(3-碘-4-羟基苯基)丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺基酯-P物质、3-(4-羟基-3，5-二碘苯基)丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺基酯-P物质、P物质-代谢物5-11、P物质-皂草素、色氨酰(7)-sendide、人TAC4蛋白、以及速激肽神经肽γ。
抗利尿激素
肽治疗剂可以是抗利尿激素或抗利尿激素类似物。示例性的抗利尿激素类似物包括精氨酸抗利尿激素、(苯基甲氧基)羰基-天冬酰胺酰-(半胱氨酰)半胱氨酰-脯氨酰-精氨酸、乙酰蛋氨酰-脯氨酰-精氨酸、乙酰蛋氨酰-脯氨酰-精氨酰-甘氨酰胺、精氨酸抗利尿激素(2-5)、2-萘基丙氨酸(3)-精氨酸抗利尿激素、无环精氨加压素(1-6)、精氨加压素(1-7)、(4-1’)-二硫化物Cys(6)-精氨加压素(3-9)、精氨加压素(4-8)、精氨加压素(4-8)半胱氨酰甲酯、精氨加压素(4-9)、(3-1’)-二硫化物Cys(6)-精氨加压素(4-9)、(2-1’)-二硫化物Cys(6)-精氨加压素(5-8)、(2-1’)-二硫化物Cys(6)-精氨加压素(5-9)、精氨加压素亚甲基二硫醚、(1-(1-巯基-4-甲基环己烷乙酸)-Phe(2)-Ile(4))-精氨加压素、(1-(4-巯基-1-甲基-4-哌啶乙酸)-Phe(2)-Ile(4))-精氨加压素、(1-(4-巯基-4-四氢硫代吡喃并乙酸)-Phe(2)-Ile(4))-精氨加压素、(1-(4-巯基四氢吡喃并乙酸)-Phe(2)-Ile(4))-精氨加压素、(1-β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)-Sar(7)-精氨加压素、(1-巯基-4-甲基环己烷乙酸)(1)-精氨加压素、(1-巯基-4-苯基环己烷乙酸)(1)-精氨加压素、(1-巯基-环己烷乙酸)(1)-O-甲基-Tyr(2)-谷氨酸(γ-Gly-酰胺)(4)-精氨加压素、(1-巯基环己烷乙酸)(1)-Ile(2)-Val(4)-精氨加压素、(3，4-脱氢-Pro)(7)-精氨加压素、(4-叠氮基)Phe(3)-精氨加压素、(4-叔丁基-1-巯基环己烷乙酸)(1)-精氨加压素、(β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)(1)-Ile(2)-Ala(4)-精氨加压素、(甲基-丙氨酰(7))-精氨加压素、1-(4-硫代-4-四氢吡喃并乙酸)-O-Et-Tyr(2)-Val(4)-精氨加压素、1-(4-硫代-4-四氢硫代吡喃并乙酸)-O-Et-Tyr(2)-Val(4)-精氨加压素、1-(β-巯基-β，β-二乙基丙酸)-精氨加压素、1-脱氨基-3-(3’-吡啶基)-Ala(2)-精氨加压素、1-脱氨基五亚甲基-Phe(2)-Ile(4)-精氨加压素、3-巯基-3-甲基丁酰(1)-MeTyr(2)-精氨加压素、Ala(10)-精氨加压素、Ala-Gly-精氨加压素、AlaNH2(9)-精氨加压素、Asp(5)-精氨加压素、Asu(1，6)-精氨加压素、Asu(1，6)-Phe(4-N3)(3)-精氨加压素、β巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-Tyr(2)，Ile(4)，Lys(9)(N(6)-荧光素基氨基硫代羰基)-精氨加压素、β巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-O-甲基-Tyr(2)-Lys-(N(ε)-生物素酰氨基己酸)NH2(9)-精氨加压素、β巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-Ile(2，4)-Ala-NH2(9)-精氨加压素、β巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-O-甲基-Tyr(2)-TyrNH2(9)-精氨加压素、β巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)，Tyr(2)，Ile(4)，Lys(9)(N(6)-四甲基若丹戊基(rhodamyl)氨基硫代羰基)-精氨加压素(Lys(9)(N(6)-tetramethylrhodamylaminothiocarbonyl)-argipressin)、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸-Tyr(Me)(2)-Ala-NH2(9)-精氨加压素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-O-甲基-Tyr(2)-Val(4)-精氨加压素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-Ile(2，4)-精氨加压素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-Ile(2)-Thr(4)-精氨加压素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-O-甲基-Tyr(2)-LysNH2(9)-精氨加压素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-精氨加压素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-Ile(2)-Abu(4)-精氨加压素、Cpa(1)-Phe(亚乙基)Phe(2，3)-Val(4)-精氨加压素、d(CH2)5(1)-Tyr(Me)(2)-δ(3)Pro(7)-精氨加压素、d(CH2)5-O-乙基-Tyr(2)-Val(4)-Tyr-NH2(9)-精氨加压素、d(CH2)5-Phe(2，4)-精氨加压素、dCha(4)-精氨加压素、脱氨基(4-Dab(N(δ)-N-马来酰-β-丙氨酸))精氨加压素、脱氨基青霉胺(1)-O-甲基-Tyr(2)-精氨加压素、脱氨基青霉胺(1)-Val(4)-精氨加压素、脱Gly-NH2(9)-精氨加压素、谷氨酸(γ-N，N-二乙基酰胺)(4)-精氨加压素、Gly(OH)9-精氨加压素、高-精氨加压素、羟基-Pro(4)-精氨加压素、Mca(1)-I-Tyr(2)-Sar(7)-精氨加压素、Phe(2)-精氨加压素、Phe(2)-(4-叠氮基)Phe(3)-精氨加压素、Pro(4)-精氨加压素、Pro(4)-羟基-Pro(7)-精氨加压素、Ser-Ala-精氨加压素、Thr(10)-Ser(11)-Ala(12)-精氨加压素、Val(4)-精氨加压素、(1-巯基环己烷乙酸)(1)-O-乙基-Tyr(2)-精氨加压素、(1-巯基环己烷乙酸)(1)-Tyr(2)-Val(4)-精氨加压素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-Val(4)-精氨加压素、脱氨基精氨酸抗利尿激素、DCDAVP、1-脱氨基-4-Val-8-Arg-抗利尿激素、脱氨基(4-Thr-8-Arg)-抗利尿激素、脱氨基-高Arg-抗利尿激素、碘-sarc-精氨酸-抗利尿激素、SK&F 100398、SK&F 101071、SK&F 101926、SK&F 103784、SK&F 105494、1-(1-巯基环己烷乙酸)-2-(O-甲基-L-酪氨酸)-8-L-精氨酸-抗利尿激素、1-(2-巯基-2，2-(环五亚甲基)丙酸)-2-(O-甲基)Tyr-8-Arg-抗利尿激素、1-金刚烷乙酰-2-(O-乙基)Tyr-4-Val-6-氨基丁酰-8，9-Arg-抗利尿激素、1-脱氨基-(2-(O-甲基)Tyr)-4-Val-8-Arg-抗利尿激素、1-脱氨基-2-Phe-7-(3，4-脱氢)Pro-8-Arg-抗利尿激素、1-脱氨基-4-(2-氨基丁酸)-8-Arg-抗利尿激素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-Phe(2)-Ile(4)-Arg(8)-Ala(9)-抗利尿激素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸-Sar(7)-Arg(8)-抗利尿激素、d(CH2)5(1)-Tyr(OMe)(2)-Arg(8)-抗利尿激素、脱Gly(9)-苯基乙酰(1)-O-Et-Tyr(2)-Lys(6)-Arg(8)-抗利尿激素、脱Tyr(2-甲基)-4-Val-D-8-Arg-抗利尿激素、Mpa(1)-Aic(2)-Val(4)-Arg(8)-抗利尿激素、N，N-二乙基酰胺1-(1-巯基环己烷乙酸)-2-O-甲基-Tyr-4-谷氨酸(γ-N，N-二乙基酰胺)-8-Arg-抗利尿激素、N-乙酰-Arg(8)-抗利尿激素、N-乙酰-O-甲基-Tyr(2)-Arg(8)-抗利尿激素、Val-Asp-Arg(8)-抗利尿激素、人AVP蛋白、F-180缩血管肽、Glanduphen、碘-lin-抗利尿激素、赖氨酸抗利尿激素、1-脱氨基-三甘氨酰-8-赖氨酸-抗利尿激素、7-(氮杂环丁烷-2-羧酸)赖氨酸抗利尿激素、苯赖加压素、特利加压素、((2-巯基)丙酸)(1)-(Lys-N(6)-生物素)(8)-抗利尿激素、(1β-巯基丙酸，8(ε-N-4-甲苯磺酰)Lys)-抗利尿激素、(1-(2-羟基-3-巯基丙酸)-8-Lys)-抗利尿激素、(1-(2-巯基)丙酸)-N(6)-5-二甲基氨基萘-1-磺酰-8-Lys-抗利尿激素、(1-2-巯基)丙酸-N(6)-羧基四甲基罗丹明-8-Lys-抗利尿激素、(1-α-巯基乙酸)-8-Lys-抗利尿激素、(1-β-巯基-β，β-二乙基丙酸-4-Leu)-8-Lys-抗利尿激素、(1-β-巯基丙酸-8-Lys)-抗利尿激素、(1-γ-巯基丁酸)-8-Lys-抗利尿激素、(3-(1，4-环己二烯基)Ala-8-Lys)-抗利尿激素、(5-(N(4)，N(4)-二甲基-Asn)-8-Lys)-抗利尿激素、1-(2-巯基)丙酸-N(6)-2-N-甲基苯甲酰亚氨酰胺-8-Lys-抗利尿激素、1-(3-巯基)丙酸-8-(N(6)-4-叠氮基苯基脒基)赖氨酸-抗利尿激素、1-(β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)-(O-乙基)Tyr(2)-Val(4)-Lys(8)-N(6)-羧基四甲基罗丹明-抗利尿激素、1-β-巯基-β，β-二乙基丙酸-8-Lys-抗利尿激素、1-脱氨基-(3-(4-叠氮基-Phe))-8-Lys-抗利尿激素、1-脱氨基-(8-赖氨酸(N(6)-四甲基若丹戊基氨基硫代羰基))-抗利尿激素、1-脱氨基-Leu(4)-Lys(8)-抗利尿激素、1-脱氨基-(8-罗丹明-Lys)-抗利尿激素、1-青霉胺-2-O-meTyr-8-Lys-抗利尿激素、3-(3-β-(2-噻吩基)-Ala)-8-Lys-抗利尿激素、4-Leu-8-Lys-抗利尿激素、8-(4-羟基苯基丙酰基)-Lys(8)-抗利尿激素、8-Lys-8-苯基丙酰基-抗利尿激素、9-Ala-NH2-Lys-抗利尿激素、9-脱Gly-NH2-Lys-抗利尿激素、9-高Lys-抗利尿激素、脱氨基(8-Lys(N(ε)-N-马来酰-β-丙氨酸))抗利尿激素、Glu(NHNH2)(4)-Lys(8)-抗利尿激素、Gly-Lys-Arg-8-Lys-抗利尿激素、N(ε)-酪氨酰-8-赖氨酰基-抗利尿激素、N-(N-Gly-Gly)-8-Lys-抗利尿激素、N-α-Gly-Gly-Gly-8-Lys-9-脱GlyNH2-抗利尿激素、N-Gly-8-Lys-抗利尿激素、抗利尿激素-(1-(2-巯基)丙酸)-N(6)-羧基荧光素-8-Lys-、新利多卡因(Neo-lidocaton)、鸟氨加压素、2-Gly-9-脱Gly-2-Phe-8-Orn-抗利尿激素、2-Gly-9-脱Gly-4-Val-8-Orn-抗利尿激素、9-脱Gly-(2-Phe-8-Orn)-抗利尿激素、Phe(2)-Ile(3)-Orn(8)-抗利尿激素、脱Gly(NH2)(9)d(CH2)5-Tyr(Me)(2)-Thr(4)-Orn(8)-加压催产素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸-Trp(2)-Phe(3)-Ile(4)-Arg(8)-催产素、鞣酸加压素、前加压素原、加压素酰胺(pressinamide)、加压素酸(pressinoic acid)、前AVP激素、(β-巯基-(β，β)-环五亚甲基丙酸)-Phe(2)-Ile(4)-Ala(9)-抗利尿激素、β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸(1)-O-乙基-Tyr(2)-Val(4)-Cit(8)-抗利尿激素、脱Gly-抗利尿激素、ε-羟基-Nle(8)-抗利尿激素、高Nle(8)-抗利尿激素、以及加压素酶(vasopressinase)改变的抗利尿激素。
其它肽激素
其它肽激素包括脂肪素、肾上腺髓质素、饥饿激素、促性腺素、抑制素、利尿钠肽、甲状旁腺素(PTH)和甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、胸腺素、松弛素、以及它们的类似物。肽激素还包括BIM28163、GKN1蛋白、秀丽隐杆线虫Ins-7蛋白、小鼠Insl5蛋白、人中间叶激素蛋白、促胃动素、13-Leu-促胃动素、ANQ 11125、atilmotin、生物素基(Cys(23))促胃动素、Nle(13)-促胃动素、OHM 11526、Leu(13)-pMot(1-14)、前胃动素原、SK896、人肥胖抑制素、小鼠肥胖抑制素、大鼠肥胖抑制素、骨钙蛋白、骨钙蛋白(37-49)、肽PHI、Phe(4)-肽PHI、肽PHI-(1-27)-甘氨酸、Gln(24)-PHI肽、拟南芥属RALF1蛋白、RC-1139、蛙皮降压肽、巴西银耳tremerogen A-I蛋白、小鼠硬骨鱼紧张肽II相关肽、大鼠硬骨鱼紧张肽II相关肽、硬骨鱼紧张肽、(Orn8)硬骨鱼紧张肽-II、前原硬骨鱼紧张肽II、硬骨鱼紧张肽I、硬骨鱼紧张肽II、Pen(5)-Trp(7)-Orn(8)-硬骨鱼紧张肽II(4-11)、Cha(6)-硬骨鱼紧张肽II(4-11)、人UTS2D蛋白、以及非洲蟾蜍属Xen-dorphin原激素。
脂肪素
在一些实施方式中，肽治疗剂是脂肪素或其类似物。脂肪素包括脂联素、瘦素、以及抵抗素。脂联素包括人、小鼠、以及大鼠脂联素。瘦素包括瘦素(116-130)、瘦素(22-56)、瘦素(57-92)、瘦素(93-105)、LY396623、美曲普汀、小鼠瘦素类似物、聚乙二醇化瘦素、以及蛋氨酰人瘦素。抵抗素包括人、小鼠、以及大鼠抵抗素。
肾上腺髓质素
在一些实施方式中，肽治疗剂是肾上腺髓质素或其类似物。这样的肽包括肾上腺髓质素(1-12)、肾上腺髓质素(1-50)、肾上腺髓质素(11-26)、肾上腺髓质素(13-52)、肾上腺髓质素(15-22)、大鼠肾上腺髓质素(20-50)、肾上腺髓质素(22-52)、大鼠肾上腺髓质素(24-50)、肾上腺髓质素(27-52)、肾上腺髓质素前体(45-92)、肾上腺髓质素(16-31)、肾上腺紧张素、大鼠中间叶激素蛋白、前肾上腺髓质素、以及prodepin。
饥饿激素
在一些实施方式中，肽治疗剂是饥饿激素或饥饿激素类似物。示例性的饥饿激素类似物包括Trp3-Arg5-饥饿激素(1-5)、BIM-28125、脱Gln14-饥饿激素、脱-正辛酰-饥饿激素、人GHRL蛋白、RC-1291、以及人外显子3-删除的前饥饿激素原(preproghrelin)。
促性腺素
在一些实施方式中，肽治疗剂是促性腺素。示例性的促性腺素包括鲤鱼促性腺素、鲤鱼卵黄促性腺素、血清促性腺激素、PMSG-HCG、绒毛膜促性腺素、AB1ER-CR-2XY、脱唾液酸人绒毛膜促性腺素、缺乏唾液酸基乳液人绒毛膜促性腺素(asialoagalacto-human chorionic gonadotropin)、缺乏唾液酸基乳液绒膜促性腺激素(asialogalactochoriongonadotropin)、人β亚单位绒毛膜促性腺素、HCG-β(109-145)、HCG-β(112-145)、HCG-β(123-145)、HCG-β(128-145)、HCG-β(Gly(88，90))82-101、hecate-绒毛膜促性腺素β-亚单位轭合物、人绒毛膜促性腺素-破伤风类毒素、尿促性腺激素片段、嗜麦芽黄单胞菌绒毛膜促性腺激素、CTP37肽、gestagnost、α亚单位糖蛋白激素、糖基化HCG、脱糖基化HCG、脱(122-145)-HCG-β、hTSHβCTPα蛋白、人绒毛膜促性腺素-霍乱类毒素轭合物、人绒毛膜促性腺素-白喉毒素片段A、碘-绒毛膜促性腺素、nymfon-曲安西龙(nymfon-orion)、艾泽(Ovidrel)、PMSG-HCG、人绒毛膜促性腺激素制剂、前列腺素600、硒代蛋氨酰绒毛膜促性腺激素、重组翅轭激素受体、催乳素样蛋白-K、小鼠催乳素样蛋白-N、小鼠催乳素样蛋白-O、小鼠、以及鲑鱼促性腺素。
垂体促性腺素包括促卵泡激素(FSH)、4-叠氮基苯甲酰基-FSH、4-叠氮基苯甲酰基甘氨酰-FSH、β-亚单位FSH、β-亚单位(1-15)FSH、人β-亚单位(33-53)FSH、人β-亚单位(33-53)-(81-95)-肽酰胺FSH、β亚单位(51-65)FSH、人β-亚单位(81-95)FSH、猪β亚单位前体FSH、人Ser(51)-FSH-β(33-53)、人Ser(82，84，87，94)-FSH-β(81-95)、脱糖基化FSH、DA-3801、具有HCG C端肽的人FSH、人绒毛膜促性腺素-破伤风类毒素、克鲤鱼属促性腺素I β-亚单位、岩鲈鱼促性腺素I β-亚单位、鲣属促性腺素I、金枪鱼促性腺素I、鲶鱼促性腺素II α-亚单位、岩鲈鱼促性腺素II β-亚单位、鲶鱼促性腺素II β-亚单位、克鲤鱼属促性腺素IIβ-亚单位、鲣属促性腺素II、金枪鱼促性腺素II、鲑鱼促性腺素-垂体，β-亚单位I、黄体生成素(LH)、大黄体生成素、FSH-α，β亚单位LH、hecate-βLH、Phor14-βLH、脱糖基化LH、去涎酸化LH、二碘LH、硝基胍基LH、植物LH-白树素轭合蛋白、尿促性素、hMG-IBSA、美诺甾烷(menogonadyl)、尿促卵泡素、催乳素、丙氨酰-丝氨酰-(组氨酰)6-异亮氨酰-谷氨酰-甘氨酰-精氨酰-催乳素、小鼠Dtprp蛋白、大鼠Dtprp蛋白、荧光素-5-异硫氰酸盐-催乳素、蛋氨酰催乳素、大鼠PLP-I蛋白、前乳糖原、尼罗罗非鱼PRL177蛋白、尼罗罗非鱼PRL188蛋白、人催乳素16-kDa片段、Arg(129)-催乳素、Asp(179)-催乳素、Δ(1-9)-Arg(129)-催乳素、糖基化催乳素、多聚催乳素、以及催乳素-红比霉素配体。
抑制素
在一些实施方式中，肽治疗剂是抑制素。示例性的抑制素包括抑制素、斑马鱼活化素βB、α-抑制素-92、β-抑制素(67-94)、人抑制素样肽(1-31)、抑制素A、抑制素α1-26、抑制素B、抑制素-α亚单位、抑制素-α亚单位前体、抑制素-βA亚单位前体、抑制素-β亚单位、小鼠红细胞分化和去核因子、人INHBB蛋白、小鼠INHBB蛋白、大鼠INHBB蛋白、人INHBC蛋白、小鼠INHBC蛋白、大鼠INHBC蛋白、人INHBE蛋白、小鼠INHBE蛋白、大鼠INHBE蛋白、抑制素βA亚单位、抑制素βD亚单位、以及Tyr85-Cys(Acm)87-精清抑制素(85-94)。
胰岛素样生长因子
在一些实施方式中，肽治疗剂是胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子II、或其类似物。这样的肽包括14-kDa牙骨质源性生长因子、人胰岛素样生长因子-I(21-40)、胰岛素样生长因子I(1-27)-Gly4-(38-70)、A(27)-B-胰岛素样生长因子I胰岛素、脱(1-3)-胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子1A原激素(91-103)、胰岛素样生长因子I(24-41)、胰岛素样生长因子I(30-41)、胰岛素样生长因子I(57-70)、Gln(3)-Ala(4)-Tyr(15)-Leu(16)-胰岛素样生长因子I、N-Ala-Glu-胰岛素样生长因子I、N-蛋氨酰-胰岛素样生长因子I、Thr(59)-胰岛素样生长因子I、Val(59)-胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子I-假单胞菌属外毒素A(40)、胰岛素样生长因子-1D肽、小鼠胰岛素样生长因子-1、长R(3)-胰岛素样生长因子-I、LR(3)IGF-I、人动力生长因子E(human mechano-growthfactor E)、小鼠动力生长因子、大鼠动力生长因子、Nα(Gly1)-((2-6-(生物素酰氨基)-2-(4-叠氮基苯甲酰氨基)己酰氨基)乙基-1′-二硫代丙酰基)-胰岛素样生长因子-1、Nα(Gly1)-(4-叠氮基苯甲酰基)-胰岛素样生长因子-1、前胰岛素原样生长因子I、胰岛素原样生长因子I、4-叠氮基苯甲酰基碘-胰岛素样生长因子II、人IGF2蛋白、小鼠IGF2蛋白、胰岛素样生长因子II(33-40)、Tyr(0)-胰岛素样生长因子II(33-40)、胰岛素样生长因子II(69-84)、Leu(27)-胰岛素样生长因子II、前胰岛素原样生长因子II、preptin、胰岛素原样生长因子II、胰岛素原样生长因子II(117-156)。
利尿钠肽
在一些实施方式中，肽是利尿钠肽。示例性的利尿钠肽包括心钠素、(Cys18)-心钠素(4-23)-酰胺、A 68828、A 71915、Leu(8，18)-Ile(12)-Ala(20)-MePhe(26)-Tyr(28)-Pro(29)-ANF(4-28)、天冬酰胺酰-丝氨酰-苯基丙氨酰-精氨酰-酪氨酸酰胺、心钠素(1-11)、心钠素(1-16)、心钠素(1-27)、Ala(26)-心钠素(1-28)、心钠素(101-105)、Mpr105(3)-心钠素(105-126)、心钠素(106-126)、心钠素(3-28)、心钠素(4-23)、脱Gln(18)-脱Ser(19)-脱Gly(20，22)-脱Leu(21)-心钠素(4-23)NH2、心钠素(4-28)、心钠素(5-23)酰胺、I-Tyr(0)-心钠素(5-25)、心钠素(5-27)、心钠素(5-28)、心钠素(7-23)、Pro(10)-心钠素(7-23)、心钠素(7-23)酰胺、Met-心钠素26、大鼠心钠素26、心钠素270、心钠素88、心钠素前体(79-98)、人心钠素原激素(1-30)、心钠素原激素(1-98)、心钠素原激素(102-125)、心钠素原激素(102-126)、心钠素原激素(103-123)、心钠素原激素(103-125)、心钠素原激素(103-126)、心钠素原激素(31-67)、心钠素原激素(49-126)、大鼠心钠素原激素(6-33)、心钠素原激素(8-33)、心钠素原激素(95-126)、脱Ser(5)-Ser(6)-心钠素、Ile(12)-心钠素(101-126)、心钠素(3-33)、大鼠心钠素、Ala(8)-心钠素(1-28)、心素肽段类似物I、叠氮基苯甲酰基-心钠素、心扩张素、dextronatrin、异心钠素、异心钠素(17-45)、异心钠素(23-39)、MiniANP、N端前心钠素、NNC 70-0270、人NPPA蛋白、氧化蛋氨酸-α-人心钠素、磷酸-尿舒张素、PL 058、前心钠素原(104-123)、前心钠素原(26-55)、前心钠素原(56-92)、人RRP17蛋白、小鼠RRP17蛋白、SC 46542、虹鳟鱼心室利钠因子、鳗鱼心室利尿钠肽、X-心钠素、大西洋鲑心利尿钠肽、鸟苷蛋白、脑利尿钠肽、猪脑利尿钠肽、大鼠利尿钠肽B型前体、Pro-BNP1-108、前脑利尿钠肽(1-76)、C型利尿钠肽、C型利尿钠肽(1-53)、人氨基末端前C型利尿钠肽、小鼠CIOR蛋白、小鼠NPPA蛋白、以及尿鸟苷素。
甲状旁腺素
在一些实施方式中，肽治疗剂是PTH、PTHrP、或其类似物。这样的肽包括氨基末端PTH、BIM 44002、生物素基-PTH、calciferin、羧基末端PTH、甲酸-蛋氨酰-hPTH(1-84)、特立帕肽、Ala(25，26，27)-PTH(1-34)、Arg(2)-PTH(1-34)、Leu(8)，Asp(10)，Lys(11)，Ala(16)，Gln(18)，Thr(33)，Ala(34)-PTH(1-34)、PTH(1-34)酰胺、Nle(8，18)-Tyr(34)-PTH(1-34)酰胺、RS 66271、中羧基末端PTH、p55-PTH(1-38)融合蛋白、PTH(1-11)、Ala(3)-Gln(10)-Har(11)-PTH(1-11)酰胺、PTH(1-14)酰胺、PTH(1-30)、PTH(1-31)、亮氨酰(27)-环(谷氨酰(22)-赖氨酰(26))-PTH(1-31)-NH2、人PTH(1-31)酰胺、牛PTH(1-34)、鸡PTH(1-34)、牛8，18-Nle-34-Tyr-PTH(1-34)酰胺、牛Nle(8)-Lys(N-ε-4-叠氮基-2-硝基苯基)(13)-Nle(18)-Tyr(34)-PTH(1-34)酰胺、Nle(8，18)-Lys(13)(ε-pBz2)-2-Nal(23)-Tyr(34)-PTH(1-34)酰胺、牛PTH(1-35)、PTH(1-37)、PTH(1-38)、牛PTH(1-41)、Asp(76)-PTH(1-84)、Tyr(34)-PTH(14-34)酰胺、PTH(19-38)、PTH(2-34)、PTH(24-48)、PTH(28-48)、PTH(28-54)、PTH(3-34)、Nle(8，18)-Nle(34)-PTH(3-34)酰胺、PTH(3-34)酰胺、PTH(3-84)、甲酸蛋氨酰-PTH(3-84)、牛PTH(35-84)、PTH(37-84)、PTH(4-84)、牛PTH(41-84)、55-Tyr-PTH(42-55)、68-Tyr-PTH(43-68)、PTH(44-68)、43-Tyr-PTH(44-68)、PTH(46-84)、PTH(53-68)、PTH(53-84)、PTH(65-84)、PTH(68-84)、PTH(7-34)、Ahx(8，18)-Trp(12)-Tyr(34)-PTH(7-34)酰胺、Nle(8，18)-Trp(12)-Tyr(34)-PTH(7-34)酰胺、Tyr(34)-PTH(7-34)酰胺、牛Trp(12)-Tyr(34)-PTH(7-34)酰胺、PTH(7-84)、PTH(73-84)、PTH(8-34)、PTH(8-84)、斑马鱼PTH-1(1-34)、斑马鱼PTH-2(1-34)、牛2-硝基-5-叠氮基苯基亚磺酰-PTH、牛PTH、甲状旁腺素、Tyr(1)-Ala(14)-Nle(18，21，25)-前PTH原(29+1)酰胺、前甲状旁腺激素原、前甲状旁腺激素、甲酸蛋氨酰-前PTH(-6-+84)、人PTH蛋白、RS 23581、1-Bpa-PTHrP、2-Bpa-PTHrP、PTHrP(1-36)、PTHrP(38-141)、PTHrP(38-64)、PTHrP(1-108)、PTHrP(1-139)、PTHrP(1-141)、PTHrP(1-16)、PTHrP(1-173)、PTHrP(1-23)、PTHrP(1-34)、Ala(26)-PTHrP(1-34)酰胺、TyrNH2(36)-PTHrP(1-36)、N(a)-(4-叠氮基-2-硝基苯基)-Ala(1)-Tyr(36)-PTHrP(1-36)酰胺、PTHrP(1-40)、Tyr(40)-PTHrP(1-40)、PTHrP(1-74)、PTHrP(1-84)、PTHrP(1-86)、PTHrP(1-87)、PTHrP(107-111)、PTHrP(107-139)、PTHrP(107-139)酰胺、PTHrP(109-138)、PTHrP(109-141)、PTHrP(14-34)酰胺、PTHrP(3-34)、人Tyr(40)-PTHrP(3-40)、PTHrP(37-67)、PTHrP(53-84)、PTHrP(67-84)、PTHrP(67-86)、PTHrP(7-34)、Asn(10)-Leu(11)-PTHrP(7-34)酰胺、Leu(11)-Trp(12)-PTHrP(7-34)酰胺、PTHrP(1-38)、PTHrP(100-114)、以及人PTHLH蛋白。
肽YY
在一些实施方式中，肽治疗剂是肽YY或其类似物。这样的肽包括肽YY(1-36)、肽YY(13-36)、肽YY(22-36)、N-α-乙酰-Phe(27)-肽YY(22-36)、肽YY(3-36)、Leu(31)-Pro(34)-肽YY、以及Pro(34)-肽YY。
胸腺素
在一些实施方式中，肽治疗剂是胸腺素或胸腺素类似物。这样的肽包括((正硝基藜芦基)氧)氯氨基甲酸酯-笼状胸腺素β4、(Met(0)6，Phe(4F)12)脱乙酰-胸腺素β4、(Met(O)6，Tyr(Me)12)脱乙酰-胸腺素β4、脱乙酰胸腺素β(10)、脱乙酰胸腺素β(11)、脱乙酰胸腺素β(12)、脱乙酰胸腺素β(4)、脱乙酰胸腺素β(4)(Xen)、脱乙酰胸腺素β(7)、脱乙酰胸腺素α(11)、脱乙酰胸腺素α(1)、副胸腺素α、前胸腺素α、Arg(30)-前胸腺素α(1-30)、秀丽隐杆线虫四胸腺素β、胸腺法新、胸腺素α(1)、胸腺素α(1)(24-28)、胸腺素α(11)、胸腺素α(7)、胸腺素β(1)、胸腺素β(10)、胸腺素β(10)精氨酸、胸腺素β(11)、胸腺素β(12)、胸腺素β(14)、大鼠胸腺素β(15)、胸腺素β(4)、胸腺素β(4)(11-19)、胸腺素β(4)亚砜、胸腺素β(4)丙氨酸、胸腺素β(8)、胸腺素β(9)、蛋氨酸胸腺素β(9)、人胸腺素β-NB、大鼠胸腺素β15、胸腺素组分3、胸腺素组分5、胸腺素组分7、以及timoptin。
松弛素
在一些实施方式中，肽治疗剂是松弛素或其类似物。这样的肽包括N(α)-甲酸酪氨酰-松弛素、苯基丙氨酰松弛素、前松弛素原、前松弛素、人松弛素3、松弛素C肽、小鼠松弛素-3蛋白、大鼠松弛素-3、人RLN1蛋白、小鼠Rln1蛋白、人RLN2蛋白、人RLN3蛋白、以及大鼠RLN3蛋白。
其它肽
可以用作肽治疗剂的其它肽包括分解素、内皮缩血管肽、以及分泌蛋白抑制蛋白。还有的其他肽包括((GRGDSGRKKRRQRRRPPQ)2-K-εAhx-C)2、(天冬酰胺酰-丙氨酰-天冬酰胺酰-脯氨酸)8、(C1CH2CO)4K2KβA核心肽、(甘氨酰-甘氨酰)GLP-2、(GPGGA)6-G、(Lys(40)(Ahx-DTPA-111In)NH2)艾塞那肽-14、(正亮氨酰-(琥珀酰赖氨酰)4)(8)-正亮氨酸、(OHCCO)4K2KβA核心肽、(FGE)3-Y-(GEF)2-GD、(POG)(4)POA(POG)(5)肽、(脯氨酰-羟基脯氨酰-甘氨酸)10、(脯氨酰-脯氨酰-甘氨酸)10、(S)-丙氨酰-3-(α-(S)-氯-3-(S)-羟基-2-氧代-3-氮杂环丁基甲基)-(S)-丙氨酸((S)-alanyl-3-(α-(S)-chloro-3-(S)-hydroxy-2-oxo-3-azetidinylmethyl)-(S)-alanine)、(T，G)-A-L、1，3，5-苯三羰基((氨基异丁酰)(4)甲酯)(3)、1，6-二(N，N-二甲基-2’，6’-二甲基酪氨酰-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酰氨基)己烷、1-(S)-羟基-2-(S，S)-缬氨酰酰氨基环丁烷-1-乙酸、101.10肽、123I-K31440肽、27753R.P.、2G12.1肽、3，6-二(N，N-二甲基-2’，6’-二甲基酪氨酰-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酰氨基丙基)-2(1H)-吡嗪酮、3104-V、3K(I)肽、4-氟苯甲酰基-TN-14003、4.2kDa肽、5-氟尿嘧啶-聚-α，β-(2-羟基乙基)天冬酰胺、合成5-螺旋蛋白、61-26、A 10255、A 10947、A 21978C1、A-FF22、A2-结合肽、AC 413、Ac-(Gly-Pro-Hyp)3-Gly-Pro-Trp-(Gly-Pro-Hyp)4-Gly-Gly-CONH2、Ac-(Gly-Pro-Hyp)3-Gly-Trp-Hyp-(Gly-Pro-Hyp)4-Gly-Gly-CONH2、LEHD-CHO、AC133抗原、AC3-I肽、棘蛇属acantoxin IVa、乙酰(亮氨酰-丙氨酰-精氨酰-亮氨酰)3-β-丙氨酰-β-丙氨酸、乙酰-(LSLLLSL)3-CONH2、乙酰-AAVALLPAVLLALLAP-DEVD-CHO、乙酰-AAVALLPAVLLALLAP-YVAD-CHO、NC100668、Ac-PEWLR(Aib)GVTFPGYIT-NH2、Ac-WGHGHGHGPGHGHGH-NH2、Ac-WEAQAREALAKEAQARA-NH2、乙酰化肽A、乙酰半胱氨酸(天冬酰胺酰-丙氨酰-天冬酰胺酰-脯氨酸)3、放线抗癌素、放线黄质素、Ser(3，11)-无环葵花胰蛋白酶抑制剂、亲脂素、抗炎镇痛肽、Aek毒素、AF 10847、AF 12415、AF12505、AF 18748、AF13948、AF15705、AFT-I毒素、AFT-II毒素、猪胰安肽、AH 111585、AI 3688、AI 409、艾贝林(aibellin)、AIP-1-PEO3-ATP、AIP-2-PEO3-ATP、AIP-3-PEO3-ATP、AIPII肽、阿拉抑制肽、Ala(0)-阿肽加定(actagardine)、P+：ISP、Ala-MPSD、阿拉厚普克(alahopcin)、白唇竹叶青素、ALIN蛋白、ALL1肽、阿洛酶蛋白(Alloferon)、阿洛托普(allotrap)、α，β-聚((2-羟基乙基)天冬酰胺-共(4-羟基苯乙基)天冬酰胺)、α，β聚((2-羟基乙基)天冬酰胺)酪胺、α，β-聚(3-二甲基氨丙基-D，L-天冬酰胺)、α，β-聚((2-羟基乙基)-天冬酰胺)、α-Glu-36卷曲螺旋、α1BAla、αtα蛋白、肺泡巨噬细胞生长因子、阿利特辛、苦杏仁球蛋白、氨肽酶抑制剂、AN 3、AN 7肽复合物、Anal-R肽、Anal-S肽、血管喷他明(angiohypotensin)、血管肽素-2、蛇肌动蛋白(anguibactin)、膜联蛋白A1肽(1-25)、膜联蛋白A1肽(2-26)、拮抗剂G、触角足-CaMKIINtide、多肽海葵素B、多肽海葵素C、多肽海葵素-A、多肽海葵素-Q、炭疽LF蛋白酶抑制剂、抗阿米巴素、抗心律失常肽、抗胆囊收缩素肽、松果体抗促性腺激素、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、AP-4F肽、AP1肽、ApC毒素、阿普抑制素(apstatin)、肽适体C1-1、ARAC肽、Arg-Gly-Asp-Phe-Gly-Gly-Gly-Gly-AP26、精氨酸-丙氨酸共聚物、精氨酸-丝氨酸多聚体、Arg4-Tyr-Gly-Ser-Arg5-Tyr、RR-SRC、精氨酰-亮氨酰-半胱氨酰-精氨酰-异亮氨酰-缬氨酰-缬氨酰-异亮氨酰-精氨酰-缬氨酰-半胱氨酰-精氨酰-天冬氨酰-天冬氨酰-天冬氨酰-天冬氨酰-谷氨酰-谷氨酸(3-11)二硫化物、精氨酰-亮氨酰-半胱氨酰-精氨酰-异亮氨酰-缬氨酰-缬氨酰-异亮氨酰-精氨酰-缬氨酰-半胱氨酰-精氨酰-丝氨酰-天冬氨酰-天冬氨酰-天冬氨酰-谷氨酰-谷氨酸(3-11)二硫化物、阿里酒石酸麦角胺(arietin)、AS IBBR、ASK 753、TT1272-1284、天冬氨酸氨甲酰转移酶调节性多肽、人型十三肽、AT 464、AT 744、金黄色葡萄球菌aureocinA53、autocamptide-2-相关抑制肽II、autocamtide 3、autocamtide-2、Ay-AMP肽、固氮菌素、B 43、B2A2肽、B2A2-K-NS、粪肠球菌BacA蛋白、细菌素MMFII、细菌视蛋白(34-65)多肽、BE 22179、布拉地新A(belactosinA)、布拉地新C(belactosin C)、苄氧基羰基-(甘氨酰-脯氨酰-脯氨酸)8-甲酯、伯格真菌精(bergofungin)、β-肾上腺素能受体激酶抑制肽、穴兔β-球蛋白通读蛋白、β-RTX、β-伯利12(betabellin 12)、BGIA蛋白酶抑制剂、铋溴毒素(bibrotoxin)、BIM 23454、BIM 23627、BIM 43004-1、BIM 43073D、别丁抑制素(bitistatin)、比伐卢定、集胞藻蓝着色接头多肽L55(Synechocystis blue-colored linker polypeptide L55)、BmK AS多肽、BmKIM肽、BmP02肽、BmP03肽、BMS 180742、BMS 184696、BMS184697、BMS 205820、BMS 214572、BMY 28160、bogorol A、boletusin、bombolitins、BPI肽、短菌肽(bresein)、短杆环肽素、bsp-RGD(15)肽、丁精弧菌素(butyrivibriocin)OR79A、甜荞BWI 3c肽、BWI 4c肽、C13-24DE肽、C18G肽、C28R2肽、cAChR配体、人CADM-140肽、含血组分A(calcemic fraction A)、人calcitermin肽、califin、caloxin 1A1、caloxin 1b1、caloxin 1c2、caloxin 2A1、caloxin 3A1、CALP2蛋白、CaMKII抑制剂AIP、羧肽酶B激活肽、羧肽酶R细胞内抑制剂、心抑制分泌肽、心肌肽、carnocinUI49、嗜癌素、酪蛋白免疫素、CAT 1.6.1、CL22阳离子肽、cavitein LG2、cavitein LG3、CBLB502、CC 1014、CC 1014B、CDA抗生素、CDIP-2肽、杀菌肽P1-LI、细胞分化剂II、cementoin、cepacidine A、cephaibol A、cephaibol B、cephaibol C、ceratitin、蜡状菌素、Cerumenex、cervinin、cervinin的红色Leu O-乙酰化衍生物、CGP 78850、CGP 85793、chAβ30-16肽、卡律蝎毒素、CTX-Clv、脉络丛肽、向色素细胞素、金黄第二性征激素A(chrysospermin A)、金黄第二性征激素B(chrysospermin B)、金黄第二性征激素C(chrysospermin C)、金黄第二性征激素D(chrysospermin D)、糜蛋白酶素、糜蛋白酶抑制剂2、蝉肽菌素I(cicadapeptin I)、蝉肽菌素II(cicadapeptin II)、Cicerarin、cinropeptin、柠檬酸肽菌素(citropeptin)、CJC 1131、CKS 17、CKS 25、棒状阿司匹林(clavaspirin)、clonostachin、Cn 412、荷苞豆菜豆蛋白(Phaseolus coccineus coccinin protein)、COG112肽、大肠生原体(colibiogen)、胶原I型三聚体交联肽、胶原相关肽、colostrinine、柱状樱蛤A(colutellin A)、芋螺睡眠肽-L、芋螺睡眠肽-T、结缔组织激活肽、共聚(丙氨酸，蛋氨酸)、共聚物1、真皮二氢化萘(cordialin)、皮质素、皮质稳定素、皮质稳定素R4、八目鳗皮质稳定素相关肽、皮质加压素、CP 14、CP 530、CREBtide、响尾蛇虹膜素(crotavirin)、CS1肽、CS4肽、CS5肽、cupiennin 1a、人CVS995蛋白、环嵌合十二肽基多抗原肽、环己基丙氨酸-脯氨酰-精氨酰-ψ(COCH2S)甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-酪氨酰-谷氨酰-脯氨酰-异亮氨酰-脯氨酰-谷氨酰-谷氨酰-酪氨酰-环己基丙氨酸-谷氨酸、胱胺霉素、C-εAhx-WKK(C10)-KKK(C10)-KKKK(C10)-YKK(C10)-KK、CYT 379、cytomedins、小鼠D-JNKI-1、D2A21、D4E1肽、DAB(389)-GRP融合蛋白、DAK 16、DAPD肽、Lys(荧光素)19-DB3肽、Geodia cydonium DD2蛋白、地巴诺西尼必利(debariocidine)、DEFB106、地替班特、树眼镜蛇属利尿钠肽、树眼睛蛇毒素A、树眼睛蛇毒素B、树眼睛蛇毒素K、β树眼睛蛇毒素、γ树眼睛蛇毒素、地来司他、地普瑞莫罗尼(deprimerones)、皮离蛋白、DiaPep 277、安定结合抑制剂、安定结合抑制剂(33-50)、安定结合抑制剂(39-75)、dicynthaurin、二氢肌普兰尼汀A(dihydromycoplanecin A)、二氢杀绿霉素D、二聚体E.P肽、dopuin、Dox-穿膜肽轭合物、Dox-SynB1轭合物、阿霉素聚天冬氨酸轭合物、阿霉素-轭合聚(乙二醇)-聚(天冬氨酸)嵌段共聚物、果蝇硫激肽II、DTK1肽、DTK2肽、DTS-108、双重变构肽配体、肠降血糖素、DUP-1肽、强啡肽A类似物κ配体、E1E2肽、E1K2肽、EAA26、EAK 16-IV肽、ecallantide、蛇毒锯鳞蝰素、EF40肽、efrapeptin、efrapeptin C、efrapeptin F、efrapeptin G、小鼠Egfl6蛋白、elapherine A、elapherine B、elapherine C、elapherine D、弹性蛋白聚五肽、Ile(1)-弹性蛋白聚五肽、人弹性蛋白多肽20-24-24、华丽蛇毒素、胚胎癌源性生长因子、enamidonin、Endo-Porter、内磺肽、内皮缩血管肽转化酶底物、肠抑胃素、嗜酸细胞生成素、EP-2104R、EP1873、表皮葡萄球菌EpiA蛋白、epiactins、epicidin 280、表皮素、epilancin 15X、epilancin K7、epiphisan、epithalamin、依替巴肽、eristostatin、erythrotropin、伊短菌肽、estromedins、ETR-p1-f1反义肽、交换抑制肽、玛瑙蜗牛属兴奋性肽2、玛瑙蜗牛属兴奋性肽3、纺锤螺属兴奋性肽4、exorphins、F2(Pmp)2-TAMzeta3肽、人F2L肽、因子XIII激活肽、FALL 39、FE 999024、FECO肽、铁蓝A(ferrocin A)、铁蓝B、铁蓝C、铁蓝D、FGLL肽、血纤蛋白自组装抑制剂、血纤蛋白原结合抑制肽、血纤维蛋白肽A、5-酪氨酸血纤维蛋白肽A、脱氨基酪氨酰血纤维蛋白肽A、脱Ala1-血纤维蛋白肽A、磷酸-Ser3-血纤维蛋白肽A、血纤维蛋白肽B、脱Arg14-血纤维蛋白肽B、FLAG肽、FLPIVGAKL、Fn-23肽、甲羟米辛、FR 900490、FRAP-4肽、friulimicin A、friulimicin B、friulimicin C、friulimicin D、FROPDOTA化合物、G10KHc肽、G25肽、gaegurin 5、GALA肽、GALAdel3E肽、gallidermin、γ-Glu-36卷曲螺旋、gangliin、Gap 26肽、胃释放肽、胃泌素释放肽前体、GAT、GD1α-复制肽、GE20372因子A、朱红链孢囊菌GE82832肽、基因源性铃蟾抗菌肽H样肽、geninthiocin、gilatoxin、麦醇溶蛋白肽B 3142、滑桿菌素D、滑桿菌素E、滑桿菌素F、滑桿菌素G、球肽霉素、胰高血糖素29、胰高血糖素释放肽、葡萄糖效用抑制剂(glucose utilization inhibitor)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制控制辅因子、谷氨酸-精氨酸-丙氨酸聚合体、谷氨酸-赖氨酸-丙氨酸聚合体、谷氨酸-赖氨酸-酪氨酸三聚体、谷氨酰-异亮氨酰-亮氨酰-异亮氨酰-苯基丙氨酰-色氨酰-丝氨酰-赖氨酰-天冬氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-酪氨酰-丝氨酰-苯基丙氨酰-苏氨酸、EFW-NPSF、谷胱甘肽过氧化物酶相关硒代肽、Gly14-humanin、甘氨酸-脯氨酸-脯氨酸聚合体、glycothiohexideα、GGG[Y2]-精子活化肽、GNRH前体(14-26)、goadsporin、金角蛋白化、角孔珊瑚毒素、GR 83074、乐菌素、GRF-PHI二十七肽酰胺、灰绿菌素、GsMTx-4毒素、生长激素释放肽、生长激素释放肽-6、GSP-6glycosulfopeptide、GTD-C蛋白、guamerin、鸟苷蛋白16、鸟苷蛋白94、GW395058、丝氨酸人血管紧张素十四肽、H2K4bT蛋白、H5WYG肽、类弹性蛋白、嗜盐菌素S8、hanatoxin、harzianin HAV、HB-19肽、HBY 793、Hel 13-5肽、螺旋红细胞裂解肽、heliodermin、毒蜥素(1-28)酰胺、helospectin、helospectin I、helospectin II、蜥毒素、hemalin、hematide、HepArrest、肝刺激物质、草生欧菌素B、十六赖氨酰-甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-丝氨酰-脯氨酰-半胱氨酸、六亚甲基二异氰酸酯交联多肽、人类免疫缺陷病毒-1HGP-30肽、HI肽、hirullin P18、hirunorm、hirunormIV、His6标记弹性蛋白样肽、HLP-1多肽、HLP-2多肽、HLP-3多肽、HLP-6肽、Hoa-MIH、HRES-1p25蛋白、人X多肽、Huia versabilis HV-BBI肽、HXP4肽、HXR9肽、Hym 346、Hym-323肽、海皮丁、高血压因子、喷他明(蛇)、伊比利亚蝎毒素、伊比利亚蝎毒素-D19Y-Y36F、IC 101、理想的两亲性肽、imacidins、免疫活性肽1、乳杆菌属诱导因子、INF7肽、胰岛素抗药性因子(尿毒症)、胰岛素-胰高血糖素释放素、人胰岛素-刺激肽、β-白细胞介素I(163-171)、β-白细胞介素II(44-56)、白细胞介素II(60-70)、碘-Tyr5-Phe36-伊比利亚蝎毒素、IP 20、isariin、JCP 405、JCP 410、敬钊缨毛蛛敬钊毒素XI、敬钊缨毛蛛敬钊毒素-I、敬钊缨毛蛛敬钊毒素-III、敬钊缨毛蛛敬钊毒素-V、连接片段肽、K 582A、K-MLC 11-23、K1E2肽、K1K2肽、K4-M2GlyR蛋白、K5肽、KAI 9803、KALA两亲性肽、kassinakininS、kassinatuerin-1、kawaguchipeptin B、KB-752肽、可达菌素肽、KIA7蛋白、KID1-1肽、KIE1-1肽、KILT蛋白、运动升压素、kistamicin A、kistamicin B、蝮蛇毒素、KL4表面活性剂、KM 8、KT 199、植物Kunitz型蛋白酶抑制剂、L 363714、L 689502、L 694746、L 733560、L-4F肽、L-谷氨酸-L-酪氨酸共聚物、L-JNKI-1、L-T6DP-1肽、lacα肽、拉替维辛、乳杆菌素S、LAGA、LAH(4)蛋白、λSpi-1、λSpi-2、羊毛硫肽、羊毛硫抗生素Pep5、LBMP1620蛋白、leiuropeptide II、leiurutoxin III、Leu-Ser-Lys-Leu肽、Leu3blomhotin、白灰制菌素A、白灰制菌素B、白灰制菌素C、白灰制菌素D、白灰制菌素H、白灰制菌素K、白细胞转移因子、亮肽素、leuteonosticon、沼蛤LF22肽、LH受体结合抑制剂、地衣芽孢杆菌素G、利那洛肽、脂质动员物质、脂质关联肽、脂肽菌素A、脂蛋白脂酶活化剂、LIQ 4、活酵母细胞衍生物、LLAF283β、LLAO341β1、longibrachin LGAI、longibrachin LGB II、longibrachin LGB III、LR9肽、蚯蚓素I、LY 295337、LY 315902、淋巴鸟苷素、lys-鸟苷蛋白、lysoartrosi、lysometra、M-81、M1557肽、M2δ、maduropeptin A1、maduropeptin A2、maduropeptin B、maduropeptin C、爪蟾抗菌肽-PGLa杂合肽、magaratensin、magnificalysin I、magnificalysin II、magnificalysin III、malantide、曼巴肠毒素1、乳腺生长抑制因子、MAP 1987、Mas-DP II、Mas7蛋白、mast 21肽、肥大细胞脱粒肽、黄峰毒素、黄峰毒素B、黄峰毒素M、黄峰毒素X、11-丹酰-黄峰毒素、交配因子、Ala9-交配因子、笋瓜子毒蛋白H1、MB21肽、MCP-4-EDTA-SH、MCR 14肽、MCR 4肽、MDL 27，367、促黑素细胞分散激素、meliacin、Mer N5075A、mersacidin、methinin、甲基伊诺霉素A、michicarcin、微生物碱性蛋白酶抑制剂、microbisporicin、小菌素H47、小菌素SF608、微球菌素、线粒体寻址肽(mitochondrial addressing peptide)、丝裂马菌素、mitoparan、miyakamide A1、miyakamide A2、miyakamide B1、miyakamide B2、MJ347-81F4A、MJ347-81F4B、MLCK肽、MMK-1肽、单核细胞血管调理素、monoketo-organomycin、促胃动素相关肽、MPGα肽、MS-681a、MS05肽、MS09肽、MSI 511、MSI 594、MSI-99肽、MT-7树眼睛蛇毒素、multide、Leu7-多抗原肽、亮氨酰(8)-赖氨酰(4)-赖氨酰(2)-赖氨酰-β-丙氨酸多抗原肽、毒蕈碱毒素3、变异菌肽1140、细菌变异菌肽II前肽、MW167、mycoplanecin A、心肌抑制因子、豆蔻酰化autocamtide-2-相关抑制肽、MGAIPAA、杆孢漆斑菌素、杆孢漆斑菌素K、myxovalargins、N-乙酰-胃泌素释放肽乙酯、N-甲基缩酚酸肽、N-叔丁氧基羰基-缬氨酰-丙氨酰-亮氨酰-氨基异丁酰-缬氨酰-丙氨酰-亮氨酰(缬氨酰-丙氨酰-亮氨酰-氨基异丁酰)(2)甲酯、Nano-1肽、小鼠NBD肽、neosulfakinin II、NeoTect、新远霉素、新绿灰菌素、NK911、诺卡硫星I、novospirin G-10、NSC 710295、NVP PDF 713、NVP-PDF386、八聚体MYFGGGGG配体、OS-3256-B、破骨细胞刺激因子、ovCNP-39肽、ovocystatin、oxaldie 1、oxaldie 2、p 230、P 498、P 500、P-LF II D、P多肽、P596肽、P62肽、PA22-2、Paim I、Pam(3)CSK(4)肽、毒蜥毒液胰腺分泌因子、胰解痉多肽、pandinin 1、pandinin 2、pantripin、Asp(12)，Arg(13)-paotin-赖氨酰-GRP-27、PC 1038、PD-145065、PD 142893、小鼠Pdcd1lg1蛋白、小鼠Pdcd1lg2蛋白、PEC-60多肽、pedibin、PEG-DAPD肽、PEG-PAsp(Dox)、对虾抗菌肽1、对虾抗菌肽2、对虾抗菌肽3、Pep-1肽、pep-1CF肽、Pep-3肽、Pep-9寡脱氧核糖核苷酸-肽轭合物、pepBs1-Ac肽、PEPHC1肽、pepsanurin、DA RT1(A)肽1、肽106、肽18A、大鼠肽19、甜荞肽4kDa、肽5F、肽74、肽78、肽9M、肽I、肽KPR、肽亮氨酸精氨酸、肽MB-35、肽蛋氨酸-酪氨酸、肽NK-2、肽P3、肽Q、肽S 42、肽S-8300、肽SC-R8A2、肽SM-BC3、肽稳定因子、肽U6、二聚肽-c、peptilose、peptitergent PD1、Peri Coil 1、Perinerin、牙周韧带趋化因子、透肽菌素A、苯基丙氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-苏氨酰-甘氨酰-α-氨基异丁酰-精氨酰-赖氨酰-丝氨酰-α-氨基异丁酰-精氨酰-赖氨酰-亮氨酰-丙氨酰-天冬酰-谷氨酰胺、PHM聚合体、果糖磷酸激酶调节因子、phylloxin、PK1M肽、PKL-1c肽、浆细胞扩散肽1、普劳拉星、菌丝霉素、PNV2肽、PNV4肽、长脚蜂黄峰毒素、聚(RGD)、聚(RGDT)、聚18抗原、聚(1-苄基组氨酸)、聚(2-磺基乙基天冬酰胺)二氧化硅、聚(3-羟基丙基)天冬酰胺、聚(3-羟基丙基-丙基)天冬酰胺、聚(Ala)-poly(Lys)、聚(丙氨酰-谷氨酰-酪氨酰-甘氨酸)、聚(丙氨酰-酪氨酰-谷氨酰-甘氨酸)、聚(丙氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酰)、聚(丙氨酰甘氨酸)、聚(精氨酰-组氨酸)、聚(天冬氨酰酰肼)、聚(二乙基氨乙基谷氨酰胺)、聚(二甲基氨乙基谷氨酰胺)、聚(环氧乙烷-共-β-苄基-L-天冬氨酸)、聚(γ-谷氨酰半胱氨酰)甘氨酸、聚(γ-甲基谷氨酸)-接枝聚烯丙胺、聚(Glu56-Lys35-Phe9)n、聚(谷氨酰-丙氨酰-酪氨酰-甘氨酸)、聚(谷氨酰-酪氨酰-丙氨酰-甘氨酸)、聚(甘氨酰-脯氨酰-丝氨酸)、聚(甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酰)、聚(甘氨酰-缬氨酰-羟基脯氨酸)、聚(组氨酰-天冬氨酰-丝氨酰-甘氨酸)、聚(羟基丁基谷氨酰胺-共-脯氨酸)、聚(羟基乙基天冬酰胺-共-天冬氨酸)、聚(羟基乙基天冬酰胺-共-二甲基氨基丙基天冬酰胺)、聚(羟基脯氨酰-脯氨酰-甘氨酸)(10)、聚(L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸)、聚(L-酪氨酰-L-谷氨酰-L-丙氨酰-甘氨酰)甘氨酸乙酯、聚(亮氨酰-甘氨酰-甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰)、聚(亮氨酰-亮氨酰-苯基丙氨酰-脯氨酸)、聚(赖氨酰-(谷氨酰(i)-丙氨酸(m)))、聚(赖氨酰-(亮氨酰-聚丙氨酸))、聚(赖氨酰-丝氨酰-谷氨酸)、聚(赖氨酰-酪氨酰-酪氨酰-赖氨酸)、聚(N(β)-4-(苯偶氮基)苯甲酰基-α，β-二氨基丙酸)、聚(N(δ)，N(δ)，N(δ)-三甲基鸟氨酸)、聚(N-(3-氨丙基)甘氨酸)、聚(N-羟基丙基谷氨酰胺-亮氨酸)、聚(O，O’-二苄氧羰基-L-β-3，4-二羟基苯基-α-丙氨酸)(poly(O，O’-dicarbobenzoyx-L-β-3，4-dihydroxyphenyl-α-alanine))、聚(苯基丙氨酰-丙氨酰-谷氨酰-甘氨酸)、聚(苯基丙氨酰-谷氨酰-丙氨酰-甘氨酸)、聚(脯氨酰-正亮氨酰-甘氨酸)、聚(脯氨酰脯氨酰甘氨酸)15、聚(S-羧基甲基半胱氨酸)、聚(sarcoyl-甘氨酰-苯基丙氨酰-亮氨酰-甘氨酰-氨乙基氨基羰基甲基(N-甲基)氨基-共-α，Ω-二(环氧乙烷基甲基)聚(乙二醇))、聚(酪氨酰-丙氨酰-谷氨酰-甘氨酸)、聚(酪氨酰-谷氨酸)、聚(酪氨酰-谷氨酰-丙氨酰-甘氨酰)、聚(酪氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-丝氨酰-精氨酸)、聚(十一酰缬氨酸)、聚(缬氨酰-甘氨酰-甘氨酰-缬氨酰-甘氨酸)、聚-(His-Glu)-聚Ala-聚Lys、聚-β-苄基-天冬氨酸、聚-δ-L-鸟氨酸、聚-DL-琥珀酰亚胺、聚-L-赖氨酰苯丙氨酸、聚-L-赖氨酰酪氨酸、聚-N(5)-(2-羟基乙基)谷氨酰胺、聚-N(5)-(3-羟基丙基)-1-谷氨酰胺、聚-N(5)-(3-羟基丙基谷氨酰胺)-哌唑嗪氨基甲酸酯、聚-O-乙酰丝氨酸、聚-O-苄氧羰基丝氨酸、聚-S-苄基半胱氨酸、聚-S-苄氧羰基半胱氨酸、聚丙氨酸、聚精氨酸、聚天冬酰胺、聚天冬氨酸、聚天门冬氨酰-L-精氨酸、聚天冬氨酰谷氨酸、多氯枯草菌素、聚胱氨酸、聚醚氨基甲酸乙酯脲-多肽嵌段共聚物、聚氮丙啶-N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酰基-MC11、聚明胶肽、聚谷氨酰胺、聚甘氨酸、聚异亮氨酸、聚亮氨酸、聚蛋氨酸、聚蛋氨酸亚砜、多形迁移刺激因子、多瘤抗原肽MT162-176、聚鸟氨酸、多肽C、多肽油酸缩合物、多肽松果体提取物、多肽PPA-80、聚苯丙氨酸、聚脯氨酸、聚肌氨酸、聚丝氨酸、聚色氨酸、聚酪氨酸、聚缬氨酸、prelacticin 481、probursin、procamine、progressin、富含脯氨酸的多肽、脯氨酰-赖氨酰-亮氨酰-亮氨酰-赖氨酰-苏氨酰-苯基丙氨酰-亮氨酰-丝氨酰-赖氨酰-色氨酰-异亮氨酰-甘氨酸、脯氨酰-丝氨酰-甘氨酰-苯基丙氨酰-酪氨酰-亮氨酰-赖氨酰-亮氨酰-天冬氨酰-脯氨酰-精氨酰-天冬酰胺酰-苯基丙氨酰-天冬酰胺、promoinducin、promothiocin、prostalin、大鼠前列腺特异性结合蛋白多肽C3、prostatilen、蛋白B23抗原肽、蛋白激酶抑制肽、prtb肽、pseudokonin KL III、pseudokonin KL VI、PTP-7S肽、pulmolin、pumilacidin、pVEC肽、PW2肽、PYL(a)、pyloricidin A、pyloricidin B、pyloricidin C、小鼠Qdm蛋白、QK VEGF模拟肽、QRFP肽、R18肽、R6A-1肽、rab3AL肽、蛙紧张肽R、ranatuerin、Raytide、RC 101、RCS-RF、呼吸活化肽、retinalamin、retro-bombolitin I、retro-bombolitin III、反转型-TATp53C’肽(retro-inverso-TATp53C’peptide)、retro-痛敏肽甲酯、Rev肽、Rev4肽、RH4肽、RHM1肽、RHM2肽、rhodostomin、RI-26肽、RK 699A、四膜虫RNA抑制剂、RP 66453、RS 83277、S 862033、S 863390、S Ht31、S4(13)-PV肽、S4K2KβA核心肽、S597肽、Sadat-Habdan间质刺激肽、samarosporin、角蝰毒素-c、萨拉菌素、saturnisporin SA II、saturnisporin SAIV、SC 40476、SC 42619、Sch 40832、Sch 419558、Sch 419559、SCH 466456、SCH 466457、schistosomin、恐暗肽、盘基网柄菌SDF-2蛋白、乙酸生帕拉肽、SepOvotropin、sertolin、血清钠转运抑制剂、小鼠Sftpc蛋白、大鼠Sftpc蛋白、Shaker B失活肽、短豚草组分A-D-谷氨酸-D-赖氨酸聚合体、siamycin I、siamycin II、含铁抗菌素第216号、西夫韦肽、silaffin 1A、silaffin1B、sillucin、西那普肽、SM3-MUC1肽、SN50肽、SNK 863、SNP-1蛋白、SNX 202、SNX 260、SNX 325、线纹芋螺SO-3芋螺肽、促生长素抑制素样肽、山梨糖、解痉多肽、精子顶体肽P23、spinigerin、大鼠Sponf蛋白、链霉菌属孢子色素、SQ 20858、SR 41476、硬脂酸化Ht31肽、链球菌属streptococcin A M49蛋白、柄海鞘styelin A肽、柄海鞘styelin B肽、sublancin 168、P物质样肽、铃鹿菌素、甜箭头肽(sweet arrow peptide)、合成肽α27-50、syntide-2、系统素、T-活化素、T1BP2肽、T1BT肽、T22肽、人TAFII-17蛋白、TAT-R7-LV1肽、TAT-TIJIP、tatumine、TC5b蛋白、TcapQ647肽、99mTc-AGGCG、99mTc-AGGCL、99mTc-ASSCG、99mTc标记α-M2肽、teduglutide、tendamistate、tessulin、testilin、Tet-p肽、爱胜蚓属十四肽、texenomycin A、小鼠TFF1蛋白、小鼠TFF2蛋白、人TFF3蛋白、theonellapeptolide Ie、theromin、THG113.31肽、thioactin、高硫青霉素、硫肽菌素、硫肽菌素A、硫肽菌素B、Thomsen-Friedeneich抗原特异性肽P-30、Thr-Met-Lys-Ile-Ile-Pro-Phe-Asn-Arg-Thr-Leu-Ile-Gly-Gly、血小板生成素模拟肽、胸腺细胞生长肽、胸腺肼屈嗪(thymodepressin)、胸腺氯化血红素(thymohemin)、thymone A、thymone B、thymone C、蜱抗凝肽、TIFI肽、虎纹蛙肽1、组织多肽抗原、组织多肽特异性抗原、TL 119、TM11肽、TN14003、TNYL-RAW肽、毒素FS2、TP10-PNA轭合物、转染肽I、转运肽HGH6、trapoxin A、trapoxin B、三叶因子、trichocellin、trichogin AIV、tricholongin BI、tricholongin BII、trichopolyn、trichorzin PA IV、trichorzinPA V、trichorzin PA VI、害纤毛上皮毒素、害纤毛上皮毒素A 50E、害纤毛上皮毒素A40、trichovirin I IB、trichovirin I-4A、十三肽菌素、triflavin、三叶草素、trigramin、trikoningin KB II、trimucrin、triwaglerin、trofopar、Trp-笼肽(Trp-cage peptide)、鸭胰胰蛋白酶抑制剂、结节漏斗肽38、姜黄醇(turmerin)、娃儿藤肽A(tylopeptin A)、娃儿藤肽B(tylopeptin B)、酪氨酸酶抑制剂、U 995、UK 156406、牛痘生长因子、缬酪肽、缬氨酰-脯氨酰-甘氨酰-缬氨酰-甘氨酸多肽、VAP-map肽、血管因子、血管活性肠缩肌(vasoactive intestinal constrictor)、vasonin、ventriculine、vermilat、肠绒毛促动素、vishnu、Vitaprost、Grammostola spatulata VSTX1蛋白、VT5肽、Vueffe、Walsh肽、WeiJia、WF 3161、Wheel-FKFE、WR-PAK18肽、Xen2174、xenin 25、爪蟾肽、XK-19-2、XR 586、xylocandin、Y(21)肽、YALA肽、YM 170320、YM 266183、YM 266184、YTA2肽、YTA4肽、Z 2685、Z28肽、锌指肽Xfin-31、ZP10A肽、Zwit-1F肽、人绒毛膜促甲状腺素蛋白、蜕膜抑制因子、胎盘抗原X-P2、胎盘催乳素、胎盘催乳素A-2、大鼠胎盘催乳素I、胎盘催乳素I-变体、胎盘催乳素II、人胎盘催乳素-3、胎盘核糖核酸酶抑制剂、胎盘向子宫因子、以及催乳素释放因子(胎盘)。
分解素
在一些实施方式中，肽治疗剂是分解素或其类似物。这样的肽包括accutin、acostatin、大鼠Adam9蛋白、蝮蛇短尾亚种adinbitor蛋白、alternagin-C、bitisgabonin-1、bitisgabonin-2、巴西具窍蝮蛇bothrostatin、contortrostatin、锯鳞蝰EC3蛋白、Echis carinatus sochureki EC6蛋白、Eristocophis macmahoni EMF10蛋白、flavorodin、flavostatin、jarastatin、jerdonin、Drosophila kuzbanian蛋白、秀丽隐杆线虫MIG-17蛋白、ocellatusin、piscivostatin、saxatilin、福建竹叶青蛇stejnin蛋白、响尾蛇trimestatin蛋白、乌苏里蝮ussuristatin 1蛋白、以及乌苏里蝮ussuristatin 2蛋白。
内皮缩血管肽
在一些实施方式中，肽治疗剂是内皮缩血管肽或内皮缩血管肽类似物。这样的肽包括Phe(22)-大内皮缩血管肽-1(19-37)、Val(22)-大内皮缩血管肽-1(16-38)、大内皮缩血管肽(1-22)、大内皮缩血管肽(16-32)、BQ 3020、Cys(11)-Cys(15)-内皮缩血管肽-1(11-21)、内皮缩血管肽(16-21)、内皮缩血管肽(16-21)酰胺、内皮缩血管肽-1、(Sec(3)-Sec(11)-Nle(7))-内皮缩血管肽-1、斑马鱼edn1蛋白、内皮缩血管肽-1(1-21)、(Cys，Acm(1，15)，Aib(3，11)，Leu(7))-内皮缩血管肽-1(1-21)、内皮缩血管肽-1(1-31)、(Aib(1，3，11，15)，Nle(7))-内皮缩血管肽-1、Aba(1，15)-内皮缩血管肽-1、Ala(10)-内皮缩血管肽-1、Cys(Acm)(1，15)-Ala(3)-Leu(7)-Aib(11)-内皮缩血管肽-1、甲酰Trp(21)-内皮缩血管肽-1、赖氨酰(-2)-精氨酰(-1)-内皮缩血管肽-1、Pen(1，11)-Nle(7)-Ala(18)-内皮缩血管肽-1、Pen(1，11)-Nle(7)-Asn(18)-内皮缩血管肽-1、Phe(16)-内皮缩血管肽-1、Thr(18)-Cha(19)-内皮缩血管肽-1、Thr(18)-Leu(19)-内皮缩血管肽-1、ET-1(Cys(Acm)(1，15)-Ala(3)-Leu(7)-dAsp(8)-Aib(11))、前内皮缩血管肽1、内皮缩血管肽-3、Ala(1，15)-内皮缩血管肽1、Ala(1，3，11，15)-内皮缩血管肽1、Ala(3，11)-内皮缩血管肽1、Dpr(1)-Asp(15)-内皮缩血管肽1、Nle(7)-内皮缩血管肽、Ala(9)-内皮缩血管肽-1、Pro(12)-内皮缩血管肽-1、Thr(18)-γ-甲基-Leu(19)-内皮缩血管肽-1、内皮缩血管肽-1，2-6-酮-PGF1-α、内皮缩血管肽7-21(Leu7，Aib11，Cys(Acm)15)、内皮缩血管肽-2、IRL 1620、IRL 1720、N(ε)-9-叠氮基苯甲酰基碘内皮缩血管肽-1、前原内皮缩血管肽2、前原内皮缩血管肽-3、前内皮缩血管肽2、前内皮缩血管肽3、前内皮缩血管肽-1(22-39)、以及前内皮缩血管肽-1(31-38)。
分泌蛋白酶抑制蛋白
在一些实施方式中，肽治疗剂是分泌蛋白酶抑制蛋白或其类似物。这样的肽包括α1-抗凝乳蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶、酿酒酵母A1PiZ蛋白、α1-抗胰蛋白酶Christchurch、α1-抗胰蛋白酶Pittsburgh、α1-抗胰蛋白酶Portland、α1-抗胰蛋白酶QOtrastevere、α1-抗胰蛋白酶Siiyama、α1-抗胰蛋白酶W(Bethesda)、S α1-抗胰蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶-白细胞弹性蛋白酶复合物、C105Y肽、人丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A1(A1-C26)、人SERPINA1蛋白、人SERPINA2蛋白、胰蛋白酶-2-α1-抗胰蛋白酶、人VIRIP肽、Elafin、人PI3蛋白、斑马鱼Hai1蛋白、人ITIH4蛋白、人ITIH5蛋白、小鼠蛋白酶抑制剂16、人分泌性白细胞肽酶抑制剂(SLPI)蛋白、小鼠SLPI蛋白、大鼠SLPI蛋白、人SPINK5蛋白、人SPINLW1蛋白、以及人SPINT1蛋白。
肽治疗剂的修饰形式
可以修饰(例如，如在本文中描述的或如本领域中已知的)本文中描述的任何肽治疗剂(例如，GLP-1激动剂)。如在美国专利号6,924,264中所描述的，可以将多肽结合于聚合物以提高它的分子量。示例性的聚合物包括聚乙二醇聚合物、聚氨基酸、白蛋白、明胶、琥珀酰明胶、(羟基丙基)-甲基丙烯酰胺、脂肪酸、多醣、脂质氨基酸、以及葡聚糖。
在一种情况下，通过添加白蛋白(例如，人白蛋白)、或其类似物或片段、或免疫球蛋白的Fc部分，来修饰多肽。例如，在美国专利号7,271,149中，描述了上述方式。
在一个实例中，如在PCT公开号WO 98/08871中所描述的，通过添加亲脂性取代基来修饰多肽。亲脂性取代基可以包括部分或完全氢化环戊醇菲骨架、直链或支链烷基基团；直链或支链脂肪酸的酰基基团(例如，包括CH3(CH2)nCO-或HOOC(CH2)mCO-的基团，其中n或m是4至38)；直链或支链链烷α，ω-二羧酸的酰基基团；CH3(CH2)p((CH2)q，COOH)CHNH-CO(CH2)2CO-，其中p和q是整数并且p+q是8至33；CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-，其中r是10至24；CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-，其中s是8至24；COOH(CH2)tCO-，其中t是8至24；-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3，其中u  是8至18；-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3，其中w是10至16；-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3，其中x是10至16；或-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3，其中y是1至22。
在其它实施方式中，如在美国专利号6,593,295中所描述的，通过添加化学活性基团如马来酰亚胺基团，来修饰肽治疗剂。这些基团可以与在血液成分上可获得的活性官能团反应以形成共价键并且可以延长修饰促胰岛素肽的体内有效治疗半衰期。为了与蛋白质上的官能团形成共价键，可以使用各种各样的活性羧基基团(例如，酯)作为化学活性基团，其中羟基部分在需要用来修饰肽的水平上是生理上可以接受的。特定的制剂包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基-磺基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)、马来酰亚胺-苯甲酰基-琥珀酰亚胺(MBS)、γ-马来酰亚胺基-丁酰氧基琥珀酰亚胺酯(GMBS)、马来酰亚胺基丙酸(MPA)马来酰亚胺基己酸(MHA)、以及马来酰亚胺基十一烷酸(MUA)。
伯胺是NHS酯的主要目标。在蛋白质的N端上存在的可接近的α-胺基团和赖氨酸的ε-胺与NHS酯反应。当NHS酯与释放N-羟基琥珀酰亚胺的伯胺进行结合反应时，则形成酰胺键。这些包含琥珀酰亚胺的活性基团在本文中称作琥珀酰亚胺基基团。在本发明的一些实施方式中，在蛋白质上的官能团将是硫羟基团并且化学活性基团将是包含马来酰亚胺基的基团如γ-马来酰亚胺-丁酰胺(GMBA或MPA)。这样的包含马来酰亚胺的基团在本文中称作maleido基团。
当反应混合物的pH为6.5-7.4时，马来酰亚胺基基团对于肽上的巯基基团具有最大的选择性。在pH为7.0时，马来酰亚胺基基团与巯基(例如，在蛋白质如血清白蛋白或IgG上的硫羟基团)的反应速率比与胺的反应速率快1000倍。因此，在马来酰亚胺基基团和巯基之间形成稳定的硫醚键，其在生理条件下不能被解离。
肽载体
本发明的化合物的特点可以在于，本文描述的任何多肽，例如，在表1中描述的任何肽(例如，血管肽素-1或血管肽素-2)、或其片段或类似物，作为肽载体。在一些实施方式中，相对于本文描述的多肽，肽载体可以具有至少35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、或甚至100％同一性。相对于本文描述的序列之一，肽载体可以具有一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个)取代。下文更详细地描述其它修饰。
本发明的特征还在于这些多肽的片段(例如，功能片段)。在一些实施方式中，片段能够被有效地转运到或积累在特定细胞类型(例如，肝、眼、肺、肾、或脾)中或被有效地转运穿过BBB。多肽的截断可以是从多肽的N端、多肽的C端、或其组合的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个、或更多个氨基酸。其它片段包括这样的序列，其中多肽的内部部分被删除。
可以通过利用本文描述的测定或方法之一来确定另外的肽载体。例如，可以通过常规肽合成、轭合于紫杉醇并给予实验动物，来产生候选多肽。可以确定生物活性多肽轭合物，例如，与未用轭合物治疗(例如，用未结合剂治疗)的对照相比，基于其增加注射有肿瘤细胞并用轭合物治疗的动物存活的能力。例如，可以基于在原位脑灌注测定法中在实质中的位置来确定生物活性多肽。
还可以进行测定以确定在其它组织中的积累。可以将多肽的标记轭合物给予动物，并可以测量在不同器官中的积累。例如，结合于(缀合于)可检测标记(例如，近红外荧光光谱标记如Cy5.5)的多肽提供了活的体内可视化。可以将这样的多肽给予动物，并可以检测在器官中多肽的存在，从而便于确定多肽在所期望器官中积累的速率和量。在其它实施方式中，可以用放射性同位素(例如，125I)来标记多肽。然后将多肽给予动物。在一段时间以后，处死动物并提取器官。然后可以利用本领域已知的任何方式来测量在每种器官中的放射性同位素的量。通过相对于标记对照多肽的量来比较在特定器官中标记候选多肽的量，可以确定候选多肽进入并积聚在特定组织中的能力。适当的阴性对照包括已知并不有效地转运到特定细胞类型中的任何肽或多肽(例如，相对于血管肽素的肽，其并不穿过BBB，或任何其它肽)。
另外的序列描述在美国专利号5,807,980中(例如，本文中的SEQ IDNO：102)、5,780,265中(例如，SEQ ID NO：103)、5,118,668中(例如，SEQ IDNO：105)。一种示例性的核苷酸序列，其编码抗蛋白酶肽类似物atgagaccagatttctgcct cgagccgccg tacactgggc cctgcaaagc tcgtatcatc cgttacttct acaatgcaaaggcaggcctg tgtcagacct tcgtatacgg cggctgcaga gctaagcgta acaacttcaa atccgcggaagactgcatgc gtacttgcgg tggtgcttag；SEQ ID NO：6；基因库登记号X04666)。可以通过利用在国际申请号PCT/CA2004/000011中披露的合成抗蛋白酶肽序列(或其部分)进行蛋白质BLAST(Genbank：www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)来发现抗蛋白酶肽类似物的其它实例。示例性的抗蛋白酶肽类似物还参见登记号CAA37967(GI：58005)和1405218C(GI：3604747)。
修饰多肽
在本发明中所使用的肽载体和肽治疗剂可以具有修饰氨基酸序列。在一些实施方式中，修饰并不明显破坏所期望的生物活性(例如，穿过BBB的能力)。修饰可以降低(例如，至少5％、10％、20％、25％、35％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、或95％)，可以不影响，或可以增加(例如，至少5％、10％、25％、50％、100％、200％、500％、或1000％)原来多肽的生物活性。修饰肽可以具有或可以优化多肽的特性，如体内稳定性、生物利用度、毒性、免疫活性、免疫同一性(immunological identity)、以及结合特性。
修饰包括那些通过自然过程，如翻译后加工，或通过本领域已知的化学修饰技术进行的修饰。修饰可以发生在多肽中的任何地方，包括多肽主链、氨基酸侧链以及氨基或羧基末端。相同类型的修饰可以以相同或不同程度存在于给定多肽中的多个部位，并且多肽可以包含多于一种类型的修饰。多肽可以由于遍在蛋白化而被分支，并且它们可以是环状、有或没有分支。环状、分支、以及分支环状多肽可以来自翻译后自然过程或可以合成制得。其它修饰包括聚乙二醇化、乙酰化、酰化、acetomido甲基(Acm)基团的添加、ADP-核糖基化、烷基化、酰胺化、生物素化、甲氨酰化、羧乙基化、酯化、共价结合于黄素、共价结合于血红素部分、核苷酸或核苷酸衍生物的共价结合、药物的共价结合、标记(例如，荧光或放射性标记)的共价结合、脂质或脂质衍生物的共价结合、磷脂酰肌醇的共价结合、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、共价交联的形成、胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧基化、糖基化、GPI锚形体形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白酶解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒酰基化(selenoylation)、硫酸盐化、氨基酸的RNA介导的添加转移到蛋白质中如精氨酰化和遍在蛋白化。
修饰多肽还可以包括在多肽序列中的氨基酸插入、缺失、或取代，保守的或非保守的(例如，D-氨基酸、脱氨基酸)(例如，其中上述变化并不显著改变多肽的生物活性)。尤其是，将一个或多个半胱氨酸残基添加到本发明的任何多肽的氨基或羧基末端可以便于这些多肽的结合，例如，通过二硫键合。例如，可以修饰血管肽素-1(SEQ ID NO：67)、血管肽素-2(SEQ IDNO：97)、或血管肽素-7(SEQ ID NO：112)以在氨基末端包括单半胱氨酸残基(分别为SEQ ID NO：71、113、以及115)或在羧基末端包括单半胱氨酸残基(分别为SEQ ID NO：72、114、以及116)。氨基酸取代可以是保守的(即，其中一个残基被相同一般类型或组的另一残基取代)或非保守的(即，其中一个残基被另一种类型的氨基酸取代)。此外，非天然存在的氨基酸可以取代天然存在的氨基酸(即，非天然存在的保守氨基酸取代或非天然存在的非保守氨基酸取代)。
合成制备的多肽可以包括并不是由DNA自然编码的氨基酸(例如，非天然存在的或非天然的氨基酸)的取代。非天然存在的氨基酸的实例包括D-氨基酸，具有连接于半胱氨酸的硫原子的乙酰氨基甲基基团的氨基酸，聚乙二醇化氨基酸、式NH2(CH2)nCOOH的ω-氨基酸，其中n为2-6，中性非极性氨基酸，如肌氨酸，叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、以及正亮氨酸。苯基甘氨酸可以取代Trp、Tyr、或Phe；瓜氨酸和蛋氨酸亚砜是中性非极性的，磺基丙氨酸是酸性的，以及鸟氨酸是碱性的。脯氨酸可以被羟脯氨酸取代并保留构象赋予性能。
类似物可以通过置换突变来产生并保留原来多肽的生物活性。确定为“保守性取代”的取代的实例示出在表2中。如果上述取代导致不期望的变化，那么引入其它类似的取代，在表3中称作“示例性的取代”或如在本文中针对氨基酸类型所进一步描述的，然后筛选产物。
通过选择取代来完成在功能或免疫同一性方面的基本修饰，其中上述取代对保持下述的影响显著不同：(a)在取代区域中多肽主链的结构，例如，作为片层或螺旋构象；(b)分子在靶部位的电荷或疏水性；或(c)侧链的体积。基于常见的侧链性能，将天然存在的残基分为下述组：
(1)疏水性：正亮氨酸、蛋氨酸(Met)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe)，
(2)中性亲水性：半胱氨酸(Cys)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)
(3)酸性/带负电荷：天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)
(4)碱性：天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)
(5)影响链取向的残基：甘氨酸(Gly)、脯氨酸(Pro)；
(6)芳族：色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe)、组氨酸(His)，
(7)极性：Ser、Thr、Asn、Gln
(8)碱性带正电荷：Arg、Lys、His，以及；
(9)带电荷：Asp、Glu、Arg、Lys、His
其它氨基酸取代列在表3中。
表2：氨基酸取代
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多肽衍生物和类肽物
除了由天然存在的氨基酸构成的多肽以外，本发明还包括类肽物或多肽类似物并且可以形成在本发明的化合物中所使用的肽载体或肽治疗剂。多肽类似物通常作为具有类似于模板多肽性能的非肽类药物用于医药行业。非肽类化合物称作“肽类似物”或类肽物(Fauchere et al.，Infect.Immun.54：283-287，1986以及Evans et al.，J.Med.Chem.30：1229-1239，1987)。结构上与治疗上有用的肽或多肽相关的肽类似物可以用来产生等效或增强的治疗或预防效果。通常，类肽物结构上类似于范例多肽(即，具有生物或药理活性的多肽)如自然发生的受体结合多肽，但具有被键如-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-CH2SO-、-CH(OH)CH2-、-COCH2-等可选取代的一个或多个肽键，其中通过本领域众所周知的方法(Spatola，Peptide Backbone Modifications，Vega Data，1：267，1983；Spatola etal.，Life Sci.38：1243-1249，1986；Hudson et al.，Int.J.Pept.Res.14：177-185，1979；以及Weinstein，1983，Chemistry and Biochemistry，of Amino Acids，Peptides and Proteins，Weinstein eds，Marcel Dekker，New York)。上述多肽模拟物可以具有相对于天然存在的多肽的显著优点，包括更加经济的生产、更高的化学稳定性、增强的药理特性(例如，半衰期、吸收、效力、效率)、降低的抗原性等。
虽然本文描述的肽载体可以有效地穿过BBB或靶向特定细胞类型(例如，本文描述的那些特定细胞类型)，但蛋白酶的存在可以降低它们的有效性。同样地，可以类似地降低在本发明中所作用的GLP-1激动剂的有效性。血清蛋白酶具有特定的底物要求，包括用于切割的L-氨基酸和肽键。另外，代表在血清中蛋白酶活性的最重要组分的外肽酶，通常作用于多肽的第一肽键并需要自由N端(Powell et al.，Pharm.Res.10：1268-1273，1993)。鉴于这种情况，经常有利的是，使用多肽的修饰形式。修饰多肽保留最初的L-氨基酸多肽的结构特性，但有利地并不容易经受蛋白酶和/或外肽酶的切割。
用相同类型的D-氨基酸(例如，对映体；D-赖氨酸代替L-赖氨酸)对共有序列的一个或多个氨基酸的系统取代可以用来产生更稳定的多肽。因此，如本文描述的多肽衍生物或类肽物可以均是L-多肽、均是D-多肽、或混合的D，L多肽。N端或C端D-氨基酸的存在会增加多肽的体内稳定性，这是因为肽酶不能采用D-氨基酸作为底物(Powell et al.，Pharm.Res.10：1268-1273，1993)。反向D多肽是这样的多肽，其包含相对于包含L-氨基酸的多肽以反向序列排列的D-氨基酸。因此，L-氨基酸多肽的C端残基变成D-氨基酸多肽的N端等。反向D-多肽保留与L-氨基酸多肽相同的三级构象和因此相同的活性，但对于体外和体内的酶促降解更加稳定，从而具有比原来多肽更高的疗效(Brady and Dodson，Nature 368：692-693，1994and Jameson et al.，Nature 368：744-746，1994)。除了反向D-多肽以外，通过本领域众所周知的方法还可以产生包含共有序列或基本上相同的共有序列变异的制约多肽(constrained polypeptide)(Rizo et al.，Ann.Rev.Biochem.61：387-418，1992)。例如，可以通过添加能够形成二硫桥的半胱氨酸残基来产生制约多肽，从而产生环多肽。环多肽没有自由N端或C端。因此，它们并不经受外肽酶的蛋白质水解，虽然它们当然经受并不在多肽末端切割的内肽酶的蛋白质水解。具有N端或C端D-氨基酸的多肽的氨基酸序列以及环多肽的氨基酸序列通常与它们所对应的多肽的序列相同，不同之处在于，分别存在N端或C端D-氨基酸残基、或它们的环状结构。
可以通过常规固相合成，同时在选择用于环化的位置如氨基和羧基末端结合适宜的S受到保护的半胱氨酸或高半胱氨酸残基，来制备包含分子内二硫键的环衍生物(Sah et al.，J.Pharm.Pharmacol.48：197，1996)。在完成链装配以后，可以进行环化：(1)通过选择性除去S-保护基团，连同随后的对应的两个自由SH官能团的载体上氧化，以形成S-S键，接着从载体常规除去产物以及适当的纯化程序；或(2)通过从载体中除去多肽，连同完全侧链去保护，接着在高度稀释的水溶液中氧化自由SH官能团。
可以通过常规固相合成同时在选择用于环化的位置加入适宜的氨基和羧基侧链受到保护的氨基酸衍生物来制备包含分子内酰胺键的环衍生物。可以通过常规固相化学同时在选择用于环化的位置加入具有适宜的氨基受到保护的侧链的氨基酸残基、以及适宜的S受到保护的半胱氨酸或高半胱氨酸残基，来制备包含分子内S-烷基键的环衍生物。
对作用于多肽的N端或C端残基的肽酶赋予抗性的另一种有效方式是在多肽末端添加化学基团，使得修饰多肽不再是肽酶的底物。一种这样的化学修饰是在任一个末端或两个末端对多肽进行糖基化。一些化学修饰，尤其是N端糖基化，已表明可以增加多肽在人血清中的稳定性(Powellet al.，Pharm.Res.10：1268-1273，1993)。增强血清稳定性的其它化学修饰包括但不限于添加由1至20个碳的低级烷基如乙酰基团组成的N端烷基基团，和/或添加C端酰胺或取代的酰胺基团。尤其是，本发明包括由带有N端乙酰基团和/或C端酰胺基团的多肽组成的修饰多肽。
本发明还包括其它类型的多肽衍生物，其包含通常并不是多肽一部分的另外的化学部分，条件是衍生物保留多肽所期望的功能活性。上述衍生物的实例包括(1)氨基末端或另一种自由氨基基团的N-酰基衍生物，其中酰基基团可以是烷酰基基团(例如，乙酰、己酰、辛酰)、芳酰基基团(例如，苯甲酰基)或保护基团如F-moc(芴基甲基-O-CO-)；(2)羧基末端或另一种自由羧基或羟基基团的酯；(3)通过与氨或和适宜的胺反应而产生的羧基末端或另一种自由羧基基团的酰胺；(4)磷酸化衍生物。
通过对本文描述的多肽添加另外的氨基酸残基所产生的更长的多肽序列也包括在本发明中。可以预期这样的更长的多肽序列以具有与上述多肽相同的生物活性和特异性(例如，细胞嗜性)。虽然并不排除具有显著量的另外的氨基酸的多肽，但认为一些较大的多肽可以呈现这样的构型，其会掩蔽有效序列，从而防止结合于靶(例如，LRP受体家族的成员如LRP或LRP2)。这些衍生物可以作为竞争性拮抗剂。因此，虽然本发明包括本文描述的具有延伸的多肽或多肽的衍生物，但期望上述延伸并不破坏多肽或其衍生物的细胞靶向活性。
本发明包括的其它衍生物是双重多肽，其由直接或通过隔离物如通过丙氨酸残基的一小段或通过用于蛋白质水解的假定部位(例如，通过组织蛋白酶，参见例如，美国专利号5,126,249和欧洲专利号495049)彼此共价连接的两个相同、或两个不同的多肽(如本文描述的)组成。本文描述的多肽的多聚体由通过相同或不同多肽或其衍生物形成的分子的聚合物而组成。
本发明还包括多肽衍生物，该多肽衍生物是嵌合或融合蛋白，其包含本文描述的多肽、或其片段，并在它的氨基或羧基末端、或两者，连接于不同蛋白的氨基酸序列。可以通过编码蛋白的核酸的重组表达来产生上述嵌合或融合蛋白。例如，嵌合或融合蛋白可以包含和所描述的多肽之一共享的至少6个氨基酸，其愿望地产生具有等效或更大功能活性的嵌合或融合蛋白。
确定类肽物的测定
如上所述，为复制本文描述的多肽的主链几何形状和药效基团显示(pharmacophore display)(类肽物)所产生的非肽基化合物经常具有以下特性：更高的代谢稳定性、更高的效力、更长的作用持续时间、以及更好的生物利用度。
可以利用本领域已知的组合库法中的多种方法中的任何一种来获得类肽物化合物，所述组合库法包括生物库、空间可寻址平行固相或溶液相库、合成库法(需要去卷积)、‘一珠一化合物’库法、以及合成库法(利用亲和色谱选择)。生物库方式限于肽库，而其它四种方式适用于肽、非肽低聚物、或化合物的小分子库(Lam，Anticancer Drug Des.12：145，1997)。用于合成分子库的方法的实例可以在本领域中参见，例如，DeWitt等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6909，1993)；Erb等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：11422，1994)；Zuckermann等人(J.Med.Chem.37：2678，1994)；Cho等人(Science 261：1303，1993)；Carell等人(Angew.Chem，Int.Ed.Engl.33：2059，1994和如上2061)；以及Gallop等人(Med.Chem.37：1233，1994)。可以将化合物库提供在溶液中(例如，Houghten，Biotechniques 13：412-421，1992)或珠上(Lam，Nature 354：82-84，1991)、芯片上(Fodor，Nature364：555-556，1993)、细菌或孢子上(美国专利号5,223,409)、质粒上(Cull etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：1865-1869，1992)或噬菌体上(Scott andSmith，Science 249：386-390，1990)、或荧光素酶上、以及酶标记上(通过确定适当底物到产物的转化加以检测)。
在确定如本文描述的多肽以后，可以通过任何数目的标准方法加以分离和纯化，上述标准方法包括但不限于差分溶解度(例如，沉淀)、离心、色谱(例如，亲和、离子交换、以及尺寸排除)，或通过用于纯化肽、类肽物、或蛋白的任何其它标准技术来进行分离和纯化。可以利用本领域已知的任何功能测定来评估所确定的感兴趣的多肽的功能特性。期望使用用于评估在细胞内信号中的下游受体功能的测定(例如，细胞增殖)。
例如，可以利用以下三步方法来获得本发明的类肽物化合物：(1)扫描本文描述的多肽以确定为靶向本文描述的特定细胞类型所需要的二级结构的区域；(2)利用构象限制的二肽替代物来精修主链几何形状并提供对应于这些替代物的有机平台；以及(3)利用最好的有机平台来显示在用来模拟天然多肽的所期望活性的候选库中的有机药效基因。更详细地，上述三步如下。在步骤1中，扫描前导候选多肽并简化它们的结构以确定它们的活性的要求。合成一系列最初的多肽类似物。在步骤2中，利用构象限制的二肽替代物来研究最好的多肽类似物。使用吲哚嗪啶-2-酮、吲哚嗪啶-9-酮以及喹嗪酮氨基酸(分别为I2aa、I9aa以及Qaa)作为研究最佳候选肽的主链几何形状的平台。可以在多肽的特定区域引入这些和相关平台(综述在Halab等人的Biopolymers 55：101-122，2000以及Hanessian等人的Tetrahedron 53：12789-12854，1997中)以将药效基因定向在不同方向。这些类似物的生物评估可以确定改善的前导多肽，其模拟活性的几何要求。在步骤3，来自最活性前导多肽的平台用来显示对天然肽的活性负责的药效基因的有机替代物。以平行合成格式结合药效基因和支架。可以通过其它方式并利用本领域已知的方法来完成多肽的衍生和上述步骤。
根据本文描述的多肽、多肽衍生物、类肽物或其它小分子确定的结构功能关系可以用来精化和制备具有类似或更好性能的类似分子结构。因此，本发明的化合物还包括这样的分子，其共享本文描述的多肽的结构、极性、电荷特性以及侧链特性。
总之，基于本文披露的内容，本领域技术人员可以开发肽和类肽物筛选试验，其可用于确定用于将制剂靶向特定细胞类型(例如，本文描述的那些特定细胞类型)的化合物。本发明的测定可以开发用于低通量、高通量、或超高通量筛选格式。本发明的测定包括适合于自动化的测定。
接头
可以直接(例如，通过共价键如肽键)将肽治疗剂结合于载体肽或者可以通过接头，将肽治疗剂结合于载体肽。接头包括化学交联剂(例如，可切割接头)和肽。
在一些实施方式中，接头是化学交联剂。可以通过巯基基团、氨基基团(胺)、和/或碳水化合物或任何适当的活性基团，来结合肽治疗剂和载体肽。同型双功能和异型双功能交联剂(结合剂)可获自许多商业来源。可用于交联的区域可以存在于本发明的多肽上。交联剂可以包括柔性臂，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个碳原子。示例性的交联剂包括BS3([二(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸]；BS3是同型双功能N-羟基琥珀酰亚胺酯，其靶向可接近的伯胺)、NHS/EDC(N-羟基琥珀酰亚胺和N-乙基-’(二甲基氨基丙基)碳二亚胺；NHS/EDC便于伯胺基团与羧基基团的结合)、磺基-EMCS([N-e-马来酰亚胺基己酸]酰肼；磺基-EMCS是异型双功能活性基团(马来酰亚胺和NHS酯)，其对于巯基和氨基基团具有反应性)、酰肼(大多数蛋白包含暴露的碳水化合物并且酰肼是有用的试剂，用于将羧基基团连接于伯胺)、以及SATA(N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰硫代乙酸盐；SATA对于胺具有反应性并添加受到保护的巯基基团)。
为了形成共价键，可以使用各种各样的活性羧基基团(例如，酯)作为化学活性基团，其中在为修饰肽所需要的水平上，羟基部分是生理上可以接受的。特定的制剂包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基-磺基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)、马来酰亚胺-苯甲酰基-琥珀酰亚胺(MBS)、γ-马来酰亚胺基-丁酰氧基琥珀酰亚胺酯(GMBS)、马来酰亚胺基丙酸(MPA)马来酰亚胺基己酸(MHA)、以及马来酰亚胺基十一烷酸(MUA)。
伯胺是NHS酯的主要目标。存在于蛋白的N端上的可接近的α-胺基团和赖氨酸的ε-胺与NHS酯反应。当NHS酯和伯胺发生结合反应时，形成酰胺键，从而释放N-羟基琥珀酰亚胺。这些包含琥珀酰亚胺的活性基团在本文中称作琥珀酰亚胺基基团。在本发明的一些实施方式中，在蛋白上的官能团将是硫羟基团以及化学活性基团将是包含马来酰亚胺基的基团如γ-马来酰亚胺-丁酰胺(GMBA或MPA)。上述包含马来酰亚胺的基团在本文中称作maleido基团。
当反应混合物的pH为6.5-7.4时，马来酰亚胺基基团对于肽上的巯基基团具有最大的选择性。在pH为7.0时，马来酰亚胺基基团和巯基(例如，在蛋白如血清白蛋白或IgG上的硫羟基团)的反应速率是比与胺的反应速率快1000倍。因此，在马来酰亚胺基基团和巯基之间可以形成稳定的硫醚键。
在其它实施方式中，接头包括至少一个氨基酸(例如，至少2、3、4、5、6、7、10、15、20、25、40、或50个氨基酸的肽)。在一些实施方式中，接头是单氨基酸(例如，任何天然存在的氨基酸如Cys)。在其它实施方式中，使用富含甘氨酸的肽如具有序列[Gly-Gly-Gly-Gly-Ser]n的肽，其中n是1、2、3、4、5或6，如在美国专利号7,271,149中所描述的。在其它实施方式中，使用富含丝氨酸的肽接头，如在美国专利号5,525,491中所描述的。富含丝氨酸的肽接头包括式[X-X-X-X-Gly]y的那些接头，其中可达两个X是Thr，以及剩余的X是Ser，并且y是1至5(例如，Ser-Ser-Ser-Ser-Gly，其中y大于1)。在一些情况下，接头是单氨基酸(例如，任何氨基酸，如Gly或Cys)。
适宜接头的实例是琥珀酸、Lys、Glu、以及Asp、或二肽如Gly-Lys。当接头是琥珀酸时，其一个羧基基团可以与氨基酸残基的氨基基团形成酰胺键，并且其另一个羧基基团可以，例如，与肽或取代基的氨基基团形成酰胺键。当接头是Lys、Glu、或Asp时，其羧基基团可以与氨基酸残基的氨基基团形成酰胺键，并且其氨基基团可以，例如，与取代基的羧基基团形成酰胺键。当Lys用作接头时，可以将另外的接头插入Lys的ε-氨基基团与取代基之间。在一个特定的实施方式中，另外的接头是琥珀酸，其例如与Lys的ε-氨基基团以及与存在于取代基中的氨基基团形成酰胺键。在一个实施方式中，另外的接头是Glu或Asp(例如，其与Lys的ε-氨基基团形成酰胺键以及与存在于取代基中的羧基基团形成另一个酰胺键)，即，取代基是Nε-酰化赖氨酸残基。
GLP-1激动剂活性测定
可以利用本领域已知的任何方法来进行一种化合物是否具有GLP-1激动剂活性的确定。可以在有和没有化合物存在的条件下测量表达GLP-1受体(例如，人受体)的细胞的环状AMP(cAMP)产生，其中cAMP产生的增加表明化合物是GLP-1激动剂。
在美国专利申请公开号2008/0207507中描述的一个实例中，在添加有100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素、5％胎牛血清、以及0.5mg/mLGeneticin G-418(Life Technologies)的DMEM培养基中生长表达克隆人GLP-1受体(BHK-467-12A)的幼仑鼠肾(BHK)细胞。在磷酸盐缓冲的盐水中洗涤细胞两次并用Versene收集。借助于在缓冲液1(20mM HEPES-Na、10mM EDTA、pH 7.4)中的Ultraturrax通过均化作用，从细胞制备质膜。在4℃下以48,000×g离心匀浆液15分钟。通过均化作用将粒料悬浮在缓冲液2(20mM HEPES-Na、0.1mM EDTA、pH 7.4)中，然后在4℃下以48,000×g离心15分钟。再次重复洗涤程序。将最终粒料悬浮在缓冲液2中并立即用于测定或贮存在-80℃下。
通过测量作为对促胰岛素剂刺激的反应的cAMP，来进行功能性受体测定。通过AlphaScreenTM cAMP试剂盒(Perkin Elmer Life Sciences)来量化形成的cAMP。在半区96孔微量滴定板中以50μL缓冲液3(50mMTris-HCl、5mM HEPES、10mM MgCl2、pH 7.4)的总体积进行温育，其中上述缓冲液3具有以下添加物：1mMATP、1μM GTP、0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、0.01％吐温-20、0.1％BSA、6μg膜制剂、15μg/ml受体珠、以及20μg/ml供体珠(用6nM生物素基-cAMP预温育)。将待测试其激动剂活性的化合物溶解和稀释在缓冲液3中。为每个实验新鲜地制备GTP。在室温下在黑暗中温育板，同时缓慢搅拌3小时，接着用FusionTM仪(Perkin Elmer Life Sciences)进行计数。针对单种化合物和EC50值作出浓度反应曲线，其中上述EC50值是利用四参数逻辑斯蒂模型并借助于Prism v.4.0(GraphPad，Carlsbad，Calif.)加以估计。
治疗应用
本发明的化合物可以用于任何适当的治疗应用，其中肽治疗剂的活性是有益的。本发明的化合物可以用来治疗感染(例如，其中肽治疗剂是抗微生物肽或抗菌肽)，用来治疗新生物如癌症(例如，使用具有抗增殖活性的制剂，如肿瘤抗生素或促甲状腺激素)，用于治疗疼痛(例如，使用阿片样物质)，用来治疗代谢病(例如，使用GLP-1激动剂、肠抑胃肽、胰岛素、生长激素释放激素、或其类似物)、神经障碍如癫痫发作(例如，使用甘丙肽或其类似物)、骨病如骨质疏松症、佩吉特病(例如，使用PTH、PTHrP、calcintonin、或其类似物)、以及高血压(例如，使用缓激肽或其类似物)。包含本文描述的任何人肽(或其类似物或片段)作为肽治疗剂的化合物可以用来治疗患有上述肽缺乏的受治疗者。以下描述另外的适应证。
癌症
本发明的化合物可以用来治疗任何癌症，但在包括被有效地转运穿过BBB的载体的轭合物的情况下，特别可用于治疗脑癌和其它受到BBB保护的癌症。这些癌症包括星形细胞瘤、纤维状细胞性星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合性神经胶质瘤、少星形细胞瘤、成髓细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤、以及畸胎瘤。其它类型的癌症包括肝细胞癌，乳腺癌，头部和颈部癌症，其包括各种淋巴瘤如套细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，腺瘤，鳞状细胞癌，喉癌，视网膜癌症，食道癌症，多发性骨髓瘤，卵巢癌，子宫癌，黑素瘤，结肠直肠癌，膀胱癌，前列腺癌，肺癌(包括非小细胞肺癌)，胰腺癌，宫颈癌，头颈癌，皮肤癌，鼻咽癌，脂肉瘤，上皮癌，肾细胞癌，胆囊腺癌，腮腺腺癌，子宫内膜肉瘤，多药抗性癌；以及增生性疾病和病症，如伴随肿瘤血管发生的新血管形成，黄斑变性(例如，湿/干性AMD)，角膜新血管形成，糖尿病性视网膜病，新生血管性青光眼，近视性变性以及其它增生性疾病和病症如再狭窄和多囊肾病。
神经病
由于本文描述的多肽能够将制剂转运穿过BBB，所以本发明的化合物还可用于治疗神经病如中枢神经系统(CNS)、周围神经系统、或自主神经系统的神经变性疾病或其它病症(例如，其中神经元丢失或恶化)。许多神经变性疾病的特点在于共济失调(即，肌肉运动不协调)和/或记忆丧失。神经变性疾病包括亚历山大病、阿耳珀病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS；即洛盖赫里格病)、运动失调性毛细血管扩张症、巴藤病(施-福-舍-巴藤病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、柯克凯内综合征、皮质基底节变性、克-雅病、亨廷顿病、人类免疫缺陷病毒伴发的痴呆、肯尼迪病、克腊比病、路易体痴呆、马-约病(脊髓小脑共济失调3型)、多发性硬化、多系统萎缩症、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森病、佩-梅病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷夫叙姆病、谢耳德病(即，肾上腺脑白质营养不良)、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥病、Olszewski病、以及脊髓痨。
溶酶体贮积症
本发明的轭合物还可以用来治疗溶酶体贮积疾病或障碍，其中许多会影响中枢神经系统(CNS)并造成或加剧神经变性疾病。溶酶体贮积症包括任何的粘多糖贮积症(MPS；包括MPS-I(胡尔勒综合征、沙伊综合征)、MPS-II(亨特综合征)、MPS-IIIA(沙菲利波综合征A)、MPS-IIIB(沙菲利波综合征B)、MPS-IIIC(沙菲利波综合征C)、MPS-IIID(沙菲利波综合征D)、MPS-IV(莫基奥综合征)、MPS-VI(马-拉综合征)、MPS-VII(斯萊综合征)、以及MPS-IX(透明质酸酶缺乏症))、脂沉积症(包括高雪病、尼曼-皮克病、法布里病、法伯病、以及活尔曼病)、神经节苷脂沉积症(包括GM1和GM2神经节苷脂沉积症、泰-萨病、以及桑德霍夫病)、脑白质营养不良(包括肾上腺脑白质营养不良(即，谢耳德病)、亚历山大病、异染性脑白质营养不良、克腊比病、佩-梅病、卡纳万病、童年期共济失调伴中枢性髓鞘化不良(central hypomyelination)(CACH)、雷夫叙姆病、以及脑腱黄瘤病)、粘脂贮积症(ML；包括ML-I(涎酸贮积症)、ML-II(I细胞病)、ML-III(假胡尔勒多种营养不良)、以及ML-IV)、以及糖蛋白沉积症(glycoproteinoses)(包括天冬氨酰氨基葡糖尿、岩藻糖苷沉积症、以及甘露糖苷贮积症)。
GLP-1相关疾病
在一些实施方式中，肽治疗剂是GLP-1激动剂。这样的化合物可以用于任何治疗应用，其中GLP-1激动剂在脑中、或在特定组织中的活性是所期望的。GLP-1激动剂活性伴随有胰岛素分泌的刺激(即，作为肠降血糖素激素)以及抑制胰高血糖素分泌，从而有助于限制餐后葡萄糖偏移。GLP-1激动剂还可以抑制胃肠蠕动和分泌，从而作为肠抑胃素和“回肠制动”机制的一部分。GLP-1还似乎是食欲和食物摄取的生理调节剂。由于这些作用，GLP-1和GLP-1受体激动剂可以用于治疗代谢病，如在例如Kinzig等人的J Neurosci 23：6163-6170，2003中所综述的。上述疾病包括肥胖症、高血糖症、异常脂肪血症、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗药性、IGT、糖尿病性异常脂肪血症、高脂血症、心血管病、以及高血压。
GLP-1还具有神经作用，包括镇静或抗焦虑作用，如在美国专利号5,846,937中所描述的。因此，GLP-1激动剂可以用于治疗焦虑、攻击、精神病、癫痫发作、惊恐发作、癔病、或睡眠障碍。GLP-1激动剂还可以用来治疗阿尔茨海默病，因为GLP-1激动剂已表明可以保护神经元以避免淀粉状蛋白-β肽和谷氨酸诱导的凋亡(Perry et al.，Curr Alzheimer Res2：377-85，2005)。
GLP-1激动剂的其它治疗用途包括改善学习、增强神经保护、以及减轻中枢神经系统的疾病或障碍的症状，例如通过调节神经发生，以及例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、ALS、中风、ADD、以及神经精神综合征(美国专利号6,969,702和美国专利申请号2002/0115605)。例如，在Bertilsson等人的J Neurosci Res 86：326-338，2008中，已描述了利用GLP-1激动剂来刺激神经发生。
还有的其它治疗用途包括将肝干细胞/祖细胞转化成功能胰腺细胞(美国专利申请公开号2005/0053588)；预防β-细胞恶化(美国专利号7,259,233和6,569,832)和β-细胞增殖的刺激(美国专利申请公开号2003/0224983)；治疗肥胖症(美国专利号7,211,557)；抑制食欲和诱导饱感(美国专利申请公开号2003/0232754)；治疗肠易激综合征(美国专利号6,348,447)；降低与心肌梗死有关的发病率和/或死亡率(美国专利号6,747,006)和中风(PCT公开号WO 00/16797)；治疗急性冠状动脉综合征，其特点在于不存在Q波心肌梗死(美国专利号7,056,887)；减弱术后分解代谢变化(美国专利号6,006,753)；治疗冬眠心肌或糖尿病性心肌病(美国专利号6,894,024)；抑制去甲肾上腺素的血浆水平(美国专利号6,894,024)；增加尿钠排泄、降低尿钾浓度(美国专利号6,703,359)；治疗与毒性血容量过多有关的病症或疾病，例如，肾衰竭、充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、肺水肿、以及高血压(美国专利号6,703,359)；诱导变力反应和增加心肌收缩性(美国专利号6,703,359)；治疗多囊性卵巢综合征(美国专利号7,105,489)；治疗呼吸窘迫(美国专利申请公开号2004/0235726)；借助于非消化途径，即借助于静脉内、皮下、肌内、腹膜、或其它注射或输注(美国专利号6,852,690)，来改善营养补给；治疗肾病(美国专利申请公开号2004/0209803)；治疗左心室收缩功能障碍，例如，伴随异常左心室射血分数(美国专利号7,192,922)；抑制胃窦十二指肠能动性，例如，用于治疗或预防肠胃疾病如腹泻、术后倾倒综合征和肠易激综合征，以及在内视镜手术中作为术前给药(美国专利号6,579,851)；治疗临界病性多发性神经病(CIPN)和全身炎症反应综合征(SIRS)(美国专利申请公开号2003/0199445)；调节甘油三酯水平和治疗异常脂肪血症(美国专利申请公开号2003/0036504和2003/0143183)；治疗在缺血以后由血流的再灌注引起的器官组织损伤(美国专利号6,284,725)；治疗冠心病危险因子(CHDRF)综合征(美国专利号6,528,520)等。
另外的适应证
本发明的轭合物还可以用来治疗在其它器官或组织中发现的疾病。例如，将血管肽素-7(SEQ ID NO：112)有效地转运到肝、肺、肾、脾、以及肌细胞中，从而便于优先治疗与这些组织有关的疾病(例如，肝细胞癌和肺癌)。本发明的化合物还可以用来治疗遗传病，如唐氏综合征(即，三体21)，其中特定基因转录物的向下调节可以是有利的。
给予和剂量
本发明的特征还在于包含治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。该组合物可以配制用于各种各样的药物递送系统。一种或多种生理上可以接受的赋形剂或载体还可以包括在组合物中以获得适当的剂型。用于本发明的适宜剂型参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.，1985。关于用于药物递送的方法的简短述评，参见例如，Langer(Science 249：1527-1533，1990)。
药物组合物用于胃肠道外、鼻内、局部、口服、或局部给予，如通过透皮方式，用来进行预防性和/或治疗性治疗。可以胃肠道外(例如，通过静脉内、肌内、或皮下注射)、或通过口服、或通过局部应用或关节内注射(在受到血管或癌症病症影响的区域)，来给予药物组合物。另外的给予途径包括血管内、动脉内、瘤内、腹腔内、心室内、硬膜内(intraepidural)、以及鼻、眼、巩膜内、眶内、直肠、局部、或气雾剂吸入给予。通过这样的方式如长效制剂注射或易蚀植入物或成分，持续释放给予也特别包括在本发明中。因此，本发明提供了用于胃肠道外给予的组合物，其包含溶解或悬浮在可接受载体，优选水载体，例如，水、缓冲水、盐水、PBS等中的上述制剂。根据需要，组合物可以包含药用辅助物质以接近生理条件，如pH调节和缓冲剂、渗透性调节剂、湿润剂、去污剂等。本发明还提供了用于口服递送的组合物，其可以包含惰性成分如粘合剂或填料，用于配制片剂、胶囊剂等。另外，本发明提供了用于局部给予的组合物，其可以包含惰性成分如溶剂或乳化剂，用于配制乳膏剂、软膏剂等。
可以通过常规杀菌技术对这些组合物进行杀菌，或可以对组合物进行无菌过滤。获得的水溶液可以加以包装供原样使用，或冷冻干燥，在给予以前，冷冻干燥的制剂结合于无菌水载体。制剂的pH通常为3至11之间，更优选5至9之间或6至8之间，以及最优选7至8之间，如7至7.5之间。可以将获得的固体形式的组合物包装成多个单剂量单位，各自包含固定量的上述一种制剂或多种制剂，如在片剂或胶囊剂的密封包装中。还可以将固体形式的组合物包装在灵活量的容器中，如在用于局部施加的乳膏剂或软膏剂的可挤压管中。
可以给予包含有效量的组合物，用于预防性或治疗性治疗。在预防性应用中，可以将组合物给予对代谢病或神经病具有临床上确定的倾向或增加的易感性的受治疗者。可以以足以延迟、减少、或优选预防临床疾病发作的量，将本发明的组合物给予受治疗者(例如，人)。在治疗应用中，以足以治愈或至少部分地阻止病症的症状和其并发症的量，将组合物给予已患有疾病(例如，代谢病如本文描述的那些代谢病，或神经病)的受治疗者(例如，人)。将适合于完成该目的的量定义为“治疗有效量”，足以显著改善与疾病或医学病症有关的一些症状的化合物的量。例如，在代谢病(例如，本文描述的那些代谢病)的治疗中，减少、预防、延迟、抑制、或阻止疾病或病症的任何症状的制剂或化合物应当是治疗上有效的。治疗有效量的制剂或化合物并不是为治愈疾病或病症所需要的，但将提供对疾病或病症的治疗，使得疾病或病症的发作被延迟、阻止、或预防，或疾病或病症症状被改善，或疾病或病症的期限被改变，或例如，在个体中较不严重或恢复被加速。
可以以如针对非结合肽治疗剂所规定的等效剂量来给予本发明的化合物，可以以更高等效剂量(例如，10％、25％、50％、100％、200％、500％、1000％更大剂量)来给予本发明的化合物，或可以以更低等效剂量(例如，90％、75％、50％、40％、30％、20％、15％、12％、10％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、或0.1％的等效剂量)来给予本发明的化合物。有效用于此应用的量可以取决于受治疗者的疾病或病症的严重性以及体重和一般状态，但通常范围为约0.05μg至约10,000μg(例如，0.5-1000μg)的等效量的一种或多种肽治疗剂/剂量/受治疗者。用于最初给予和促进给予的适宜方案典型是最初给予，接着是通过后来的给予以一个或多个每1小时、每日、每周、或每月的间隔给予重复剂量。可以作为单剂量(在相对较短时间期限内作为推注或通过输注)将在本发明的组合物中存在的总有效量的制剂给予哺乳动物，或可以利用分级治疗程序来给予，其中在更长时间期限内给予多剂量(例如，每4-6、8-12、14-16、或18-24小时，或每2-4天、1-2周、每月一次，给予一个剂量)。可替换地，设想连续静脉内输注，其足以维持在血液中的治疗有效浓度。
存在于本发明的组合物中的并用于适用于哺乳动物(例如，人类)的本发明的方法的一种或多种制剂的治疗有效量可以由本领域普通技术人员并考虑到哺乳动物在年龄、体重、以及病症方面的个体差异来确定。由于本发明的一些化合物呈现增强的穿过BBB的能力，所以本发明的化合物的剂量可以低于(例如，小于或等于约90％、75％、50％、40％、30％、20％、15％、12％、10％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、或0.1％)的为获得非结合肽治疗剂的治疗效果所需要的等效剂量。以有效量将本发明的制剂给予受治疗者(例如，哺乳动物，如人)，上述有效量是在治疗受治疗者中产生所期望的结果(例如，糖血症降低、体重增加降低、重量减轻增加、以及食物摄取减少)的量。还可以由本领域技术人员根据经验来确定治疗有效量。
与肽治疗剂每剂量每周一次或多次(例如，每周2、3、4、5、6、或7次或更多次)相比，受治疗者还可以接受在约0.05至10,000μg等效剂量范围内的制剂，每天0.1至2,500(例如，2,000、1,500、1,000、500、100、10、1、0.5、或0.1)μg剂量、每天多于一次、或每周。受治疗者还可以接受在0.1至3,000μg/剂量范围内的组合物的制剂，每隔两个或三个星期一次。
可以借助于由治疗医生选择的剂量水平和模式来实施包含有效量的本发明组合物的单次或多次给予。剂量和给予时间表可以基于受治疗者的疾病或病症的严重性来确定和调节，其可以在整个治疗过程中按照由临床医生通常实施的方法或本文描述的那些方法加以监测。
本发明的化合物可以与常规治疗方法或疗法结合使用或者可以与常规治疗方法或疗法分开使用。
当连同使用其它制剂的疗法一起给予本发明的化合物时，可以连续或同时将它们给予个体。可替换地，根据本发明的药物组合物可以包括本发明的化合物的组合并与药用赋形剂(如本文描述的)、以及本领域已知的另一种治疗剂或预防剂结合。
实施例1
合成GLP-1激动剂-血管肽素轭合物(缀合物)
通过在1xPBS缓冲液中将[Lys(马来酰亚胺基己酸)39]艾塞那肽-4结合于在cys-An2(SEQ ID NO：113)中、在An2-cys(SEQ ID NO：114)中、或在血管肽素-1(SEQ ID NO：67)中的硫化物1小时，来制备示例性的GLP-1轭合物、艾塞那肽-4-cysAn2N端、艾塞那肽-4-cysAn2C端、以及血管肽素-1/艾塞那肽4轭合物。这导致产生艾塞那肽-4/血管肽素轭合物，如图2所示。
通过使具有结合于它的N端的马来酰亚胺基丙酸(MPA)、马来酰亚胺基己酸(MHA)、或马来酰亚胺基十一烷酸(MUA)的血管肽素-2与[Cys32]艾塞那肽-4反应以形成轭合物，从而制备第二组的艾塞那肽-4/血管肽素轭合物，如图3所示。
实施例2
艾塞那肽-4/血管肽素-2轭合物的原位脑摄取
为了测量艾塞那肽-4/血管肽素-2轭合物的脑摄取，我们使用了原位灌注测定。该测定，其描述在美国专利申请公开号2006/0189515中，进行如下。利用适应于我们实验室的原位脑灌注方法测量了标记艾塞那肽-4和艾塞那肽-4/血管肽素-2轭合物的摄取，用于研究在小鼠脑中的药物摄取(Dagenais et al.，J Cereb Blood Flow Metab.20：381-6，2000；Cisternino et al.，Pharm Res 18，183-190，2001)。简单地说，暴露用氯胺酮/赛拉嗪(140/8mg/kg腹腔内注射(i.p.))麻醉的小鼠的右侧颈总动脉并向枕动脉的嘴侧在颈总动脉的二根分叉部的水平结扎。然后借助于填充有肝素(25U/ml)的聚乙烯管向嘴侧使颈总动脉插入导管并安装在26号计量注射针上。将包含灌注液([125I]-蛋白或[125I]-肽，在Krebs/碳酸氢盐缓冲液中，pH 7.4，用95％O2和5％CO2充气)的注射器放置在输注泵(Harvard泵PHD 2000；Harvard Apparatus)中并连接于导管。在灌注以前，通过切断心室来消除对侧血流贡献。以1.15ml/分钟的流速，灌注脑5分钟。在灌注放射性标记分子以后，用Krebs缓冲液进一步灌注脑60秒，以冲走过量[125I]-蛋白。然后对小鼠进行断头以终止灌注并在经受毛细血管排空以前在冰上分离右半球。获取等份的匀浆液、上清液、粒料、以及灌注液以测量它们的含量以及评估表观分布体积。
根据这些实验，相对于非轭合艾塞那肽-4，艾塞那肽-4/血管肽素-2轭合物的脑分布增加15-50倍。以0.2ml/100g/2分钟观测艾塞那肽-4的脑分布，而以3ml/100g/2分钟观测修饰在其N端的轭合物，以及以10ml/100g/2分钟观测修饰在其C端的轭合物。结果示于图4中。
实施例3
用艾塞那肽-4/血管肽素-2轭合物治疗肥胖小鼠
将[Lys39-MHA]艾塞那肽-4/血管肽素-2-Cys-NH2轭合物(Exen-An2)给予肥胖小鼠(ob/ob小鼠)。
确定艾塞那肽-4-血管肽素-2轭合物效率的体内研究
1.6μg/kg剂量的Exen-An2等效于1μg/kg剂量的艾塞那肽-4。每日测量每只小鼠的体重。基于每组的平均值来估计食物摄取，并在治疗以后1小时测量糖血。在治疗10天以后，以更高剂量的艾塞那肽-4或轭合物治疗的小鼠的体重增重和食物摄取低于对照(图5)。与对照相比，在接受更高剂量的艾塞那肽-4或轭合物的小鼠中还降低了食物摄取(图6)。
糖血测量结果表明，低剂量的轭合物具有与更高剂量的艾塞那肽-4或Exen-An2相同的效果(图7)。出人意料地，与艾塞那肽-4相比，利用轭合物，观测到1/10剂量对糖血的类似效果。
实施例4
艾塞那肽-4-Angioep-2二聚体轭合物的产生
利用本文描述的结合化学或类似化学，产生了具有图8A所示结构的艾塞那肽-4-血管肽素-2二聚体。简单地说，通过在第一血管肽素-2肽的N端苏氨酸处的MHA接头，将在[Lys39]艾塞那肽-4的C端赖氨酸中的胺基团结合于血管肽素-2二聚体。将N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰硫代丙酸酯(SATP)接头连接于血管肽素-2-Cys肽(在其N端)。通过这种半胱氨酸，将血管肽素-2-Cys肽结合于第二血管肽素-2肽，其已被修饰以包含MPA接头。通过MHA接头，将二聚体连接于[Lys39]艾塞那肽-4。还利用通过MHA接头在其N端结合于[Cys32]艾塞那肽-4的半胱氨酸的血管肽素-2的乱序形式产生了对照分子(Exen-S4)(图8B)。这些轭合物被制备成三氟乙酸(TFA)盐。
实施例5
艾塞那肽-4-血管肽素-2二聚体轭合物的表征
当非轭合、结合于单血管肽素-2、结合于乱序的血管肽素-2(S4)、或结合于血管肽素-2的二聚体形式时，原位测量示例性GLP-1激动剂艾塞那肽-4的脑摄取。如在以上实施例2中所描述的，进行实验。
根据这些结果，我们观测到，与非轭合艾塞那肽-4或与结合于单血管肽素-2的艾塞那肽-4相比，艾塞那肽-4类似物与血管肽素-2的二聚体形式的结合导致轭合物具有令人惊讶的更高的穿过BBB的能力(图9)。
我们还测试了在DIO小鼠中艾塞那肽-4-血管肽素-2二聚体轭合物降低糖血的能力。借助于包含对照、艾塞那肽-4、或艾塞那肽-4-血管肽素-2二聚体轭合物的推注，对小鼠进行注射。与接受对照的小鼠相比，接受艾塞那肽-4或轭合物的小鼠表现出糖血降低(图10)。
实施例6
艾塞那肽-4-血管肽素-2二聚体轭合物的表征
当非轭合、结合于单血管肽素-2、结合于S4、或结合于血管肽素-2的二聚体形式时，原位测量示例性的GLP-1激动剂艾塞那肽-4的脑摄取。如在以上实施例2中所描述的，进行实验。
根据这些结果，我们观测到，与非轭合艾塞那肽-4或与结合于单血管肽素-2的艾塞那肽-4相比，艾塞那肽-4类似物与血管肽素-2的二聚体形式的结合导致轭合物具有令人惊讶的更高的穿过BBB的能力(图8)。
我们还测试了在DIO小鼠中艾塞那肽-4-血管肽素-2二聚体轭合物降低糖血的能力。借助于包含对照、艾塞那肽-4、或艾塞那肽-4-血管肽素-2二聚体轭合物的推注，对小鼠进行注射。与接受对照的小鼠相比，接受艾塞那肽-4或轭合物的小鼠表现出糖血降低(图9)。
实施例7
Exen-4-An2轭合物的胰腺摄取和胰岛素反应
我们还测试了在小鼠中在静脉内推注任何一种化合物以后15分钟艾塞那肽-4和Exen-4-An2轭合物的脑和胰腺摄取。如在图11A中所看到的，与非轭合艾塞那肽-4肽相比，Exen-4-An2的脑摄取得到增强，而对于两种化合物则观测到类似水平的胰腺浓度。
利用RIN-m5F胰腺细胞，测量了艾塞那肽-4或Exen-4-An2诱导胰岛素分泌的增加的能力。如图12所示，与艾塞那肽-4相比，轭合物，在所有测试浓度下，均令人惊讶地表现出更高水平的胰岛素分泌。
实施例8
瘦素轭合物的合成
使用以下程序来产生瘦素-(C11)-AN2轭合物。
Figure BDA0000081532620001021
通过借助于添加0.1N NaOH溶液(1.5ml)将pH值从3.9调节至5.00，可以将MUA-AN2(264.6mg，91.5μmol，1.2eq.，82％肽含量)溶解在H2O/ACN(9/1)(14ml)中。将此溶液加入到瘦素116-130-NH2(156.5mg，76.2μmol，1eq.，76％肽含量)在PBS 4X(pH 6.61，7mL)中的溶液中。借助于以下描述的分析方法来对反应进行监测。结果示出在图13A和13B中(色谱图1和2)。
当反应转到完成时观测到浑浊悬浮液。在室温下1小时以后，反应(3.62mM)完成，然后通过FPLC色谱(AKTA探测器，参见色谱图3，表1)立即纯化混合物。在以下条件下进行纯化：用GE Healthcare AKTA探测器柱(GE Healthcare)30RPC树脂(聚苯乙烯/二乙烯基苯)，95ml，试样装载：在反应缓冲液(21ml)中的450mg，在H2O中的10％ACN，0.05％TFA(60ml)，DMSO.HCl(pH 2.87，6ml)，溶液A：H2O、0.05％TFA，溶液B：ACN、0.05％TFA，流量：5-17ml/分钟，梯度：10-30％B。
纯化结果示在图14中(色谱图3)。用来纯化化合物的梯度示在下表中。
Figure BDA0000081532620001031
在蒸发乙腈和冷冻干燥以后，获得白色固体(250mg，79％，纯度＞98％)。通过ESI-TOFMS(Bruker Daltonics)来检查质量。为了避免一些剩余瘦素(116-130)-NH2可能二聚化(≤5％，半胱氨酸肽，Mw＝3119.44)的可能性，进行立即纯化并使用1.2当量过量的马来酰亚胺基-(C11)-AN2。
为了监测反应，使用了以下分析方法。使用了具有Waters AcquityUPLC BEH苯基柱(1.7μm，2.1x50mm)的WatersAcquity UPLC系统。在229nm处进行检测。溶液A是H2O、0.1％FA，以及溶液B是乙腈(ACN)、0.1％甲酸(FA)。流量和梯度示出在下表中。
Figure BDA0000081532620001032
根据质谱分析(ESI-TOF-MS；Bruker Daltonics)：计算为4125.53；测得为4125.06，m/z 1376.01(+3)，1032.26(+4)，826.02(+5)，688.52(+6)。
在氮气气氛、暗室、以及低于-20℃下贮存轭合物。
利用该程序产生的瘦素轭合物称作瘦素-AN2(C11)，这是由于它的11-碳接头。利用类似程序还产生了其它长度碳接头轭合物，包括瘦素-AN2(C3)和瘦素AN2(C6)。
实施例9
瘦素116-130血管肽素-2轭合物的原位脑灌注
为了确定哪种瘦素轭合物最有效地穿过血脑屏障，我们用原位脑灌注测定法测试了每种轭合物。例如，在美国专利公开号20060189515中描述了这种测定或类似测定，其基于在Dagenais等人的2000，J.Cereb.BloodFlow Metab.20(2)：381-386中所描述的方法。如先前由Smith描述的(1996，Pharm.Biotechnol.8：285-307)，来确定BBB转运常数。根据这些实验，与具有C3或C6接头的轭合物相比，瘦素-AN2(C11)表现出穿过BBB的最大转运，因此选择用于进一步的实验(图15)。
在瘦小鼠和饮食引起的肥胖(DIO)小鼠(可获自例如Jackson实验室)中，利用原位灌注测定，比较了瘦素和瘦素-AN2(C11)轭合物的转运。根据这些结果，与在瘦小鼠中相比，在DIO小鼠中瘦素穿过BBB的转运降低。相比之下，在瘦小鼠和DIO小鼠中，瘦素-AN2(C11)轭合物均更有效地穿过脑，并且在瘦小鼠与DIO小鼠之间在轭合物的转运方面没有观测到统计上的显著差异(图16A)。观测到在高脂肪(60％)饮食3周以后，血浆瘦素水平会增加，这表明小鼠正变得耐瘦素的(图16B)。
实施例10
瘦素轭合物对食物摄取和体重增加的影响
借助于瘦素-AN2(C11)(相当于1mg瘦素116-130/小鼠)、瘦素116-130(1mg/小鼠)、或对照(盐水)(每组n＝5)的静脉内推注，对小鼠进行注射。在4小时(图17A)和在15小时(图17B)时监测小鼠的食物摄取。在两种情况下，与对照小鼠、或接受瘦素116-130的小鼠相比，轭合物均表现出食物摄取的显著更高的减少。
我们还比较了在接受轭合物(2.5mg/小鼠；相当于1mg瘦素116-130mg/小鼠)、瘦素116-130(1mg/小鼠)、以及对照6天时间内的DIO小鼠中，体重的变化。每只小鼠每日接受腹腔内注射的治疗。在6天内，接受瘦素或对照的小鼠呈现出类似的体重增加的量，而与对照小鼠和接受瘦素116-130的小鼠相比，接受轭合物的小鼠则显示出体重增加的显著降低(图18)。
我们进一步比较了在接受轭合物(2.5mg/小鼠；相当于1mg瘦素116-130mg/小鼠)、瘦素116-130(1mg/小鼠)、以及对照6天时间内的瘦素缺乏ob/ob小鼠中体重的变化。通过腹腔内注射，每只小鼠(每组n＝5)每日接受治疗。在给予期间，与接受瘦素116-130或对照的小鼠相比，接受轭合物的小鼠呈现更低的体重增加(图19)。
实施例11
重组血管肽素-2和血管肽素-2瘦素融合蛋白的开发
我们还开发了血管肽素-2融合蛋白。作为最初步骤，产生了cDNA(ACC TTT TTC TAT GGC GGC AGC CGT GGC AAA CGC AACAAT TTC AAG ACC GAG GAG TAT；SEQ ID NO：117)。将这种序列插入用于细菌表达的pGEX载体系统中，并且证实插入物的序列(图20)。利用重叠延伸PCR策略来制备GST-An2-瘦素116-130构建物(图21)。
用细菌表达系统来表达重组血管肽素-2并利用GSH-琼脂糖凝胶柱加以纯化。示出了来自该程序的色谱图(图22)。通过蛋白质印迹利用血管肽素-2抗体(图23A)、通过液相色谱(图23B)、以及通过质谱(图23C)，分析了经纯化的血管肽素-2。
利用重组血管肽素-2进行原位脑灌注测定法。相对于合成血管肽素-2，对结果进行比较(图24)。针对血管肽素-2的两种形式，观测到类似的摄取水平。在GST、GST-血管肽素-2、GST-瘦素116-130、以及GST-血管肽素-2-瘦素116-130之间比较了进入实质的摄取(图25)。这些结果表明，包含血管肽素-2序列的融合蛋白被有效地摄取到实质中，而缺乏血管肽素-2序列的蛋白则被更少有效地摄取。
已产生了包含全长瘦素序列的组氨酸标记血管肽素-2/小鼠瘦素融合蛋白(图26)。这种融合蛋白已表达在细菌表达系统中(图27)。用于上述融合蛋白的示例性纯化方案示出在图29A和29B中。来自小规模纯化的结果示出在图30中。
凝血酶切割步骤导致产生两种产物，这表明血管肽素-2序列包含低亲和性凝血酶切割位点的可能性，如图31所示。因为瘦素-血管肽素-2具有在溶液中聚集的倾向，所以有待试验纯化条件以减少聚集和提高产率。
实施例12
瘦素融合蛋白的脑摄取和活性
利用原位脑灌注测定法，与瘦素相比，我们然后检查了血管肽素-2-瘦素融合蛋白被摄取进入DIO小鼠的脑的实质中的能力(图32)。根据此实验，我们观测到，与瘦素相比，融合蛋白呈现增加的摄取。
作为对照，我们测试了在每日利用0.1mg/小鼠或0.25mg/小鼠的ob/ob小鼠中，重组瘦素减轻体重的能力。如图33所示，在这些小鼠中瘦素确实以剂量依赖性方式减轻体重。
还用对照或用50μg组氨酸标记的融合蛋白、瘦素、或组氨酸标记的瘦素对DIO小鼠进行治疗。在第3和第4天(如指定的)，小鼠接受两次治疗。基于这些结果，在接受融合蛋白的小鼠中观测到最大的重量减轻(图34)。
实施例13
神经降压肽-血管肽素-2轭合物的合成
利用下述方案合成了示例性神经降压肽-血管肽素-2轭合物。如在这些实施例中所使用的，缩写词NT是指以下描述的pE取代的神经降压肽。
Figure BDA0000081532620001061
神经降压肽合成
利用SPPS(固相肽合成)合成了pELYENKPRRPYIL-OH，其中使用了不寻常氨基酸L-焦谷氨酸(pE)。用Protein Technologies，Inc.
Figure BDA0000081532620001062
肽合成仪利用Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)氨基末端保护，进行SPPS。在100μmol规模上利用相对于树脂5倍过量的Fmoc-氨基酸(200mM)，来合成肽。在具有HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)和NMM(N-甲基吗啉)的DMF中，通过用于羧基末端酸的预载的Fmoc-Leu-Wang树脂(0.48mmol/g)并利用1∶1∶2氨基酸/激活剂/NMM，进行偶联(结合)。利用20％哌啶/DMF，进行脱保护。在室温下，利用由TFA/水/TES(95/2.5/2.5)构成的溶液，常规解离树脂结合产物2小时。
预载的Fmoc-Leu-Wang树脂(0.48mmol/g)购自ChemPep，Fmoc-氨基酸，HBTU购自ChemImpex，以及不寻常的L-焦谷氨酸购自Sigma-Aldrich。用于氨基酸的侧保护基团是用于天冬酰胺的Trt(三苯甲基)、用于谷氨酸和酪氨酸的tBu(叔丁基)、用于精氨酸的Pbf(五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰)、以及用于赖氨酸的tBoc(叔丁氧基羰基)。
利用冰冷醚来沉淀粗肽，并通过RP-HPLC色谱(Waters Delta Prep4000)加以纯化。从收集的馏分蒸发乙腈，然后冷冻干燥，以产生纯白色固体(204mg，61％，纯度＞98％)。通过ESI-TOF MS来证实质量(BrukerDaltonics；计算为1672.92；测得为1671.90，m/z 558.31(+3)，836.96(+2))。
EMCS-NT
通过用磺基-EMCS的溶液(N-[ε-马来酰亚胺基己酰氧基]磺基琥珀酰亚胺酯)(Pierce Biotechnology)(6.1mg，14.9μmol，1eq.在1ml的PBS 4X中)处理NT的溶液(25mg，14.9μmol，1eq.在3.5ml的PBS 4X中，pH 7.64)来激活NT的N-赖氨酸伯胺。使用以下描述的分析方法来监测反应(参见图35A和35B中的色谱图1-2)。在室温下使反应(3.32mM，pH 7.61)进行1小时。在添加磺基-EMCS(4.5mg，10.9μmol，0.73eq.，在1ml的PBS 4X中)的情况下重复修饰一次时间为1小时。通过FPLC色谱(AKTA探测器，参见图36中的色谱图3)来纯化混合物。在包含30ml的30RPC树脂(聚苯乙烯/二乙烯基苯)的柱上进行EMCS-NT的纯化。将35mg样品加载到反应缓冲液(4ml)、在H2O中的10％乙腈(ACN)、0.05％TFA(200μl)中。溶液A是H2O、0.05％TFA，以及溶液B是ACN、0.05％TFA。流速为5-9ml/分钟，梯度为10-25％的溶液B。
在蒸发乙腈以后，将水的体积减少至5ml，用于下一步骤。获得纯EMCS修饰的NT(纯度＞98％)的无色溶液。通过ESI-TOF MS(BrukerDaltonics)来检查质量，计算为1867.13，以及测得为1866.00，m/z 623.01(+3)，934.00(+2)。
NT-AN2Cys-NH2
借助于包含马来酰亚胺基的EMCS-NT和AN2Cys-NH2的自由硫羟残基，进行结合。通过缓慢添加0.1N NaOH溶液，将EMCS-NT溶液的pH从1.65调节至6.42。在调节pH期间可能会发生水解副反应(≤5％，水解的EMCS-NT Mw＝1833)。将AN2Cys-NH2的溶液(46.4mg，14.9μmol，1eq.在2.5ml的PBS 4x中，pH 7.64)加入EMCS-NT的溶液中。使用以下分析方法来监测反应(参见图37A和37B中的色谱图4-5)。在室温下使反应(1.9mM，pH 6.3)进行30分钟。通过FPLC色谱来纯化混合物(AKTA探测器，参见图38中的色谱图6)。利用包含30ml的30RPC树脂(聚苯乙烯/二乙烯基苯)的柱(GE Healthcare)来进行NT-AN2Cys-NH2的纯化。将以74mg量的样品加载到4ml反应缓冲液(在H2O中的10％ACN、0.05％TFA(200ul))中。溶液A是H2O、0.05％TFA，以及溶液B是ACN、0.05％TFA。流速为5-9ml/分钟，其中使用溶液B的10％至25％的梯度。
在蒸发乙腈和冷冻干燥以后，获得结合(缀合)的NT-AN2Cys-NH2，作为纯白色固体(5.5mg，经两个步骤为9％，纯度＞95％)。通过ESI-TOFMS(Bruker Daltonics)来证实质量；MW计算为4270.76并测得为4269.17(m/z 712.54(+6)，854.84(+5)，1068.29(+4)，1424.04(+3))。
在氮气气氛和低于-20℃下贮存轭合物。
分析方法
如上所述，使用以下方法。为了在纯化期间分析样品，采用具有BEH苯基柱(1.7μm，2.1x50mm)的Waters Acquity UPLC系统。在229nm处进行检测。溶液A是H2O、0.1％FA，以及溶液B是乙腈(ACN)、0.1％FA。流速为0.5ml/分钟，以及梯度为10-90％B，如下表所示。
Figure BDA0000081532620001081
实施例14
NT-AN2Cys-NH2轭合物的表征
为了研究NT-AN2Cys-NH2(NT-An2)轭合物的药理功效和脑渗透，我们监测了它对小鼠体温的影响(图39)。静脉内给予1mg/kg NT或盐水对照，并不影响小鼠温度。相比之下，静脉内给予等效剂量的轭合物(2.5mg/kg)会导致体温的快速下降，从而导致低体温。注射更高剂量(5mg/kg)的NT-An2引起体温的更显著降低，这表明NT-An2的影响具有剂量依赖性。
我们还试验了更高剂量的轭合物是否导致低体温的更大降低。给予小鼠5、15、或20mg/kg轭合物，并在给予以后监测体温的降低，时间为120分钟。在这些更高剂量之间观测到较小差异(图40)。
用产生类似活性的第二小批量的NT-An2化合物再次重复该实验。作为试图扩大生产规模的一部分的第三批量，呈现类似的但稍微更低的活性，如图41所示。
为了证实NT-An2轭合物穿过BBB，利用标准程序来碘化NT和轭合物，然后利用本领域的标准方法进行原位脑灌注。作为时间的函数，测量了初始转运(图42)。结果清楚地表明，NT-An2轭合物的初始脑摄取高于非轭合NT。而且，在2分钟原位灌注以后，进行毛细血管排空以量化脑实质中测得的NT-An2的量(图43)。当与NT相比时，在脑实质中测得更高水平的NT-An2。此外，这些结果表明，NT-An2并没有被捕获在脑毛细血管中。总的来说，我们的结果证明了，新的NT-An2衍生物以为激活在体温控制中所涉及的其受体所需要的足够浓度穿过BBB。
实施例15
利用血管肽素-NT轭合物来诱导持续低体温
我们进行了另外的实验以测试轭合物是否能够在小鼠和大鼠中诱导持续低体温。
在第一实验中，小鼠首先接受静脉内5mg/kg推注的NT-An2，接着在1小时以后接受静脉内输注(10mg/kg/h)，持续时间为2.5小时。在输注期间，体温持续降低，达到-11℃的最低温度(图44)。在输注结束以后，体温慢慢恢复到37℃，并且动物恢复。
用大鼠进行类似实验。在这里，对大鼠给予静脉内推注20mg/kgNT-An2，立即接着20mg/kg/h输注3.5小时。这导致在90分钟以后约3.5℃的最大温度下降(图45)。
利用静脉内推注20mg/kg的NT-An2，立即接着20mg/kg/h输注2.5小时，来进行持续低体温实验。此时，将输注增加到40mg/kg/h。在360分钟的实验期间，观测到初始37℃的体温降低(图46)。
用大鼠进行类似实验。在此实验中，大鼠被静脉内注射20mg/kg的NT-An2，立即接着20mg/kg/h输注。在360分钟该实验期间，也观测到体温的持续降低(图47)。
还用大鼠进行进一步的实验，其进行12小时的时间。该实验涉及40mg/kg静脉内推注NT-An2，立即接着20mg/kg/h输注NT-An2。如图48所示，这导致在实验期间体温的持续很久的降低。
实施例16
NT-An2的镇痛诱导
我们还测试了在小鼠中NT-An2诱导镇痛的能力。我们测试了在对照小鼠、接受20mg/kg的NT-An2的小鼠、以及接受1mg/kg丁丙诺啡(阿片类镇痛药)的小鼠(作为阳性对照)中在热板足外露和舔足行为之间的潜伏期。在注射以后15分钟，NT-An2和丁丙诺啡均以统计学显著方式增加舔足行为的潜伏期，从而表明，NT-An2可以作为镇痛剂(图49)。
实施例17
更短神经降压肽类似物的产生
我们进一步产生了多种更短神经降压肽类似物。这些类似物包括NT(8-13)(RRPYIL)、Ac-LysNT(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、pGlu-LysNT(8-13)、MHA-NT(8-13)、以及β-巯基MHA-NT(8-13)(参见下文)。
Figure BDA0000081532620001091
Figure BDA0000081532620001101
通过利用SPPS方法并用Protein Technologies，Inc.
Figure BDA0000081532620001102
肽合成仪以及Fmoc化学物质，来合成NT和NT(8-13)类似物。预载的Fmoc-Leu-Wang树脂(0.48mmol/g)购自ChemPep，Fmoc-氨基酸、HBTU购自ChemImpex，不寻常的pE购自Sigma-Aldrich，非天然D-酪氨酸购自ChemImpex，磺基-EMCS购自Pierce Biotechnology。用于氨基酸的侧保护基团是用于天冬酰胺的Trt、用于谷氨酸和酪氨酸的tBu、用于精氨酸的Pbf、以及用于赖氨酸的tBoc。通过ESI-TOF MS(MicroTof，Bruker Daltonics)来确认质量。
一般程序-神经降压肽(NT)(pELYENKPRRPYIL-OH)的合成。利用不寻常L-焦谷氨酸(pE)和相对于树脂5倍过量的Fmoc-AA(200mM)来合成NT。从用于羧基末端酸的预载的Fmoc-Leu-Wang树脂(0.48mmol/g)并利用在DMF中的1∶1∶4的AA/HBTU/NMM，进行偶联。利用20％哌啶/DMF进行脱保护。在室温下，利用由TFA/水/TES：95/2.5/2.5构成的混合物溶液常规解离树脂结合产物2小时。
利用冰冷的醚来沉淀粗肽并通过RP-HPLC色谱(Waters Delta Prep4000，Kromasil 100-10-C18，H2O/ACN连同0.05％TFA)进行纯化(“方法A”)。从收集的馏分蒸发乙腈并冷冻干燥。这导致形成白色和蓬松固体，800mg，80％产率，纯度HPLC＞98％，计算为1672.92，测得为1671.90，m/z 558.31(+3)，836.96(+2)。
MHA-NT(8-13)(MHA-RRPYIL-OH)的合成。使用与用于NT相同的程序。使用100mM Fmoc-AA溶液、以及TBTU。在切割以前，通过在室温下用磺基-EMCS的18mM溶液(1.2eq.，在DMF中)处理结合于树脂的自由N端氨基肽1.5小时，而在SPPS上引入N端MHA基团。通过RP-HPLC色谱(Waters Delta Prep 4000，Waters BEH Phenyl，H2O/ACN连同0.05％TFA)来纯化粗肽(“方法B”)。这产生55mg产物，73％产率，纯度HPLC≥95％，，计算为1010.19，测得为1010.59，m/z 505.81(+2)。
Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)(Ac-KRRPD-YIL-OH)的合成。使用与用于NT相同的程序。使用D-酪氨酸、100mM Fmoc-AA溶液、以及TBTU。在切割以前，在室温下利用大量过量的1∶1∶3v/v/v的乙酸酐/DIEA/DMF进行随后的帽化反应10分钟。通过方法A来纯化肽。这导致形成白色和蓬松固体，426mg，82％产率，纯度HPLC≥95％，计算为987.20，测得为987.58，m/z 494.30(+2)。
ANG-Cys-NH2(H-T1FFYGG6S7RGKRNNFKTEEYC-NH2)的合成。利用相对于树脂5倍过量的Fmoc-AA(200mM)来合成ANG-Cys-NH2。G6S7被偶联为伪脯氨酸二肽GS。从Rink酰胺MBHA树脂、借助于用于羧基末端酰胺的Nle(0.40mmol/g)并利用在DMF中的1∶1∶4AA/HCTU/NMM进行偶联。在室温下，利用TFA/水/EDT/TES：94/2.5/2.5/1来进行树脂结合产物的解离2小时。
利用冰冷的醚来沉淀粗肽，然后通过连续两次RP-HPLC色谱(WatersDelta Prep 4000，Kromasil 100-10-C 18和Waters BEH Phenyl，H2O/ACN以及0.05％TFA)加以纯化(“方法C”)。从收集的馏分蒸发乙腈并冷冻干燥。这导致形成白色蓬松固体，565mg，28％产率，纯度HPLC＞90％，计算为2403.63；测得为2402.05、m/z 1202.53(+2)、802.04(+3)、601.78(+4)。
一般程序-MHA-NT的合成。将NT(1eq.)溶解于PBS 4x(pH 7.3)中，然后通过添加NaOH 0.1N溶液将溶液pH调节至7.1。向此溶液中添加磺基-EMCS的溶液(1eq.，在PBS 4x中)。借助于一种分析方法来对反应进行监测。在室温下使反应(9.0mM，pH 7.1)进行2小时。通过添加NaOH 0.1N溶液，将反应的pH从5.2调节至7。
在第二次添加磺基-EMCS(0.3eq.，在PBS 4x中)以后，重复反应1小时。通过FPLC色谱(AKTA探测器，30RPC树脂，H2O/ACN，没有酸)来纯化混合物(“方法D”)。在蒸发以前，借助于0.1％TFA水溶液，将获得的纯汇集馏分酸化至pH 4。
在蒸发乙腈以后，将水体积降低至最小体积以直接参与随后的结合步骤。这产生了无色溶液，估计为278mg，83％产率，纯度HPLC＞98％，计算为1867.13，测得为1866.00、m/z 623.01(+3)、934.00(+2)。
AcLys(MHA)NT(8-13)(D-Tyr11)的合成。程序与来自AcLysNT(8-13)(D-Tyr11)的MHA-NT相同。在第一次添加磺基-EMCS溶液(1eq.，在PBS4x中)以后，在室温下使反应(5.0mM，pH 6.8)进行2小时。这产生无色溶液，估计为24mg，67％产率，纯度HPLC≥95，计算为1180.40，测得为1180.64、m/z 590.83(+2)。
在以上合成方法的描述中使用了以下缩写词。
Figure BDA0000081532620001121
实施例18
神经降压肽类似物的表征
为了确定哪种NT类似物或哪些类似物会最好适合于与血管肽素-2结合，我们评估了每种类似物在小鼠中诱导低体温的能力。实施7.5mg/kg的NT(8-13)、Ac-Lys-NT(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、pGlu-NT(8-13)、以及对照的静脉内推注(图50)并在120分钟期间测量体温。在测试的类似物中，Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)呈现体温的最大降低。因此这种类似物选择用于结合(缀合)和进一步的实验。
实施例19
神经降压肽类似物轭合物的产生
产生了三种神经降压肽和NT类似物轭合物：NT-AN2(如上所述)、NT(8-13)-AN2、以及Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-AN2。这些轭合物各自的结构示出于下表中。
Figure BDA0000081532620001131
通过利用SPPS方法并用Protein Technologies，Inc.
Figure BDA0000081532620001132
肽合成仪以及Fmoc化学物质，来合成轭合物类似物。预载的Fmoc-Leu-Wang树脂(0.48mmol/g)购自ChemPep，Fmoc-氨基酸、HBTU购自ChemImpex，不寻常的pE购自Sigma-Aldrich，非天然D-酪氨酸购自ChemImpex，磺基-EMCS购自Pierce Biotechnology。用于氨基酸的侧保护基团是用于天冬酰胺的Trt、用于谷氨酸和酪氨酸的tBu、用于精氨酸的Pbf、以及用于赖氨酸的tBoc。通过ESI-TOF MS(MicroTof，Bruker Daltonics)来确认质量。在以下方法中所使用的所有缩写词被定义在以上实施例17中。
一般程序-ANG-NT的合成。借助于包含马来酰亚胺基的MHA-NT和ANG-Cys-NH2的自由硫羟残基来进行轭合。
通过缓慢添加0.1N NaOH溶液，将先前制备的MHA-NT溶液的pH从4.2调节至5。向MHA-NT的该溶液中加入ANG-Cys-NH2的溶液(1eq.，在PBS 4X中，pH 7.3)。借助于一种分析方法来对反应进行监测。在室温下使反应(2.5mM，pH 5.1)进行1小时。通过FPLC色谱(AKTA探测器，30RPC树脂，H2O/ACN，以及0.05％TFA)来纯化混合物(“方法E”)。
在蒸发乙腈和冷冻干燥以后，获得轭合的ANG-NT，作为纯白色固体，412mg，65％产率，经两个步骤为54％，纯度HPLC＞95％，计算为4270.76，测得为4269.17、m/z 712.54(+6)、854.84(+5)、1068.29(+4)、1424.04(+3)。
ANG-NT(8-13)的合成。使用与ANG-NT相同的程序用于MHA-NT(8-13)。将MHA-NT(8-13)(1eq.)溶解于DMSO(19mM)中。通过方法B来纯化混合物(参见上文)。这产生了白色和蓬松固体，597mg，88％产率，纯度HPLC≥95％，计算为3413.82，测得为3413.46、m/z 683.75(+5)、854.19(+4)、1138.91(+3)。
ANG-AcLys-[D-Tyr11]NT(8-13)的合成。使用与ANG-NT相同的程序用于AcLys(MHA)-[D-Tyr11]NT(8-13)。通过方法E来纯化肽。这产生了白色固体，17mg，24％产率，纯度HPLC≥95％，计算为3584.03，测得为3583.79、m/z 598.30(+6)、717.76(+5)、896.70(+4)、1195(+3)。
实施例20
NT类似物轭合物的表征
为了确定NT类似物轭合物诱导低体温的能力，对小鼠各自静脉内推注对照、非轭合NT、NT-An2、NT(8-13)-An2、以及Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2，并在120分钟的时间内监测体温。在对照与非轭合NT之间几乎没有差异，对于NT(8-13)-An2轭合物观测到一些影响，以及对于NT-An2和Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2轭合物均观测到更大影响(图51)。
我们还比较了非轭合Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)(1mg/kg)与Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2轭合物(6.25mg/kg)降低体温的能力。根据这些实验，观测到，与非轭合化合物相比，轭合物在更大程度上降低了体温(图52)。
还进行了推注(6.25mg/kg)Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2轭合物，接着在1小时以后6.25mg/kg/h输注这种轭合物(图53)。
实施例21
NT和NT类似物以及其轭合物与NT受体NTSR1的结合
为了进一步表征NT、NT类似物、NT的轭合物、或NT类似物，采用了利用HT29细胞(II级人结肠腺癌细胞系)的竞争性结合试验，所述HT29细胞表达高亲和性NTSR1受体。作为初步测试，我们能够证明，通过40nM未标记NT，可以从细胞完全转移[3H]-神经降压肽(图54)。然后我们进行了在0.4nM和40nM之间剂量的反应试验。根据这些结果，我们确定了，在此系统中NT具有1.4nM的IC50(图55)。
然后我们比较了NT的结合与Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2的结合。根据此实验，观测到这种类似物的结合弱于天然NT超过1000倍(3.5nM与5389nM的IC50，如图56所示)。
利用这些方法，我们在神经降压肽、NT类似物、以及轭合物之间比较了结合和诱导的体温降低两者。这些结果列在下表中。对于NT和ANG-NT(即，NT-An2)的不同结果代表了由每种化合物的不同生产批次的结果。
Figure BDA0000081532620001151
其它实施方式
所有专利、专利申请(包括2008年12月5日提交的美国临时申请号61/200,947)以及在本说明书中提及的出版物，以如每个独立专利、专利申请、或出版物被具体地和单独地指出以引用方式结合于本文相同的程度而结合于此作为参考。

Claims (34)

1.一种具有下式的化合物：
A-X-B
其中，
A是包含氨基酸序列的肽载体，所述氨基酸序列至少70％同一于选自由SEQ ID NO：1-105和107-114组成的组中的序列、或其片段；
X是接头；以及
B是肽治疗剂。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述肽治疗剂选自由抗微生物肽或抗菌肽、胃肠肽、胰肽、肽激素、下丘脑激素、垂体激素、以及神经肽组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，A是具有氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列至少70％同一于选自由血管肽素-1(SEQ ID NO：67)、血管肽素-2(SEQ ID NO：97)、cys-血管肽素-2(SEQ ID NO：113)、以及血管肽素-2-cys(SEQ ID NO：114)组成的组中的序列。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述序列同一性是至少90％。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述多肽包含选自由血管肽素-1(SEQ ID NO：67)、血管肽素-2(SEQ ID NO：97)、cys-血管肽素-2(SEQ ID NO：113)、以及血管肽素-2-cys(SEQ ID NO：114)组成的组中的氨基酸序列。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述多肽由氨基酸序列构成，所述氨基酸序列选自由血管肽素-1(SEQ ID NO：67)、血管肽素-2(SEQ ID NO：97)、cys-血管肽素-2(SEQ ID NO：113)、以及血管肽素-2-cys(SEQ ID NO：114)组成的组。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，X具有下式：
Figure FDA0000081532610000021
其中，n是在2至15之间的整数；以及Y是在A上的硫羟基和Z是在B上的伯胺，或Y是在B上的硫羟基和Z是在A上的伯胺。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，n是3、6、或11。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，X是肽键。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，X是至少一种氨基酸；以及A和B通过肽键各自共价键合于X。
11.一种核酸分子，编码根据权利要求9或10所述的化合物。
12.一种载体，包含根据权利要求11所述的核酸分子，其中，所述核酸可操作地连接于启动子。
13.一种制备根据权利要求9或10所述的化合物的方法，所述方法包括在细胞中表达由根据权利要求12所述的载体编码的多肽、以及纯化所述多肽。
14.一种制备根据权利要求9或10所述的化合物的方法，所述方法包括在固体载体上合成所述化合物。
15.一种治疗患有代谢病的受治疗者的方法，所述方法包括以足以治疗所述疾病的量给予根据权利要求1-10中任一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述足够量小于对当未结合于所述肽载体时等效剂量的所述肽治疗剂所需要的量的50％。
17.根据权利要求16的方法，其中，所述量小于15％。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述代谢病是糖尿病、肥胖症、作为肥胖症结果的糖尿病、高血糖症、异常脂肪血症、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗药性、糖耐量减低(IGT)、糖尿病性异常脂肪血症、高脂血症、心血管病、或高血压。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述疾病是糖尿病。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述疾病是II型糖尿病。
21.根据权利要求15所述的方法，其中，所述疾病是肥胖症。
22.一种减少受治疗者的食物摄取、或减轻受治疗者的体重的方法，所述方法包括以足以减少食物摄取或减轻体重的量将根据权利要求1-10中任一项所述的化合物给予受治疗者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述受治疗者超重或肥胖。
24.根据权利要求22所述的方法，其中，所述受治疗者是贪食的。
25.一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自由焦虑、运动障碍、攻击、精神病、癫痫发作、惊恐发作、癔病、睡眠障碍、阿尔茨海默病、以及帕金森病组成的组，所述方法包括以足以治疗或预防所述疾病的量将根据权利要求1-10中任一项所述的化合物给予受治疗者。
26.一种在受治疗者中增加神经发生的方法，所述方法包括给予所述受治疗者有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述受治疗者患有帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、ALS、中风、ADD、或神经精神综合征。
28.根据权利要求26所述的方法，其中，所述神经发生的增加在所述受治疗者中改善了学习或增强了神经保护。
29.一种方法，用于在受治疗者中：将肝干细胞/祖细胞转化成功能胰腺细胞；预防β-细胞恶化和β-细胞增殖的刺激；治疗肥胖症；抑制食欲和诱导饱感；治疗肠易激综合征；降低与心肌梗死和中风有关的发病率和/或死亡率；治疗特点在于不存在Q波心肌梗死的急性冠状动脉综合征；减弱术后分解代谢变化；治疗冬眠心肌或糖尿病性心肌病；抑制去甲肾上腺素的血浆水平；增加尿钠排泄，降低尿钾浓度；治疗与毒性血容量过多、肾衰竭、充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、肺水肿、以及高血压有关的病症或疾病；诱导变力反应和增加心肌收缩性；治疗多囊性卵巢综合征；治疗呼吸窘迫；经由非消化途径，即经由静脉内、皮下、肌内、腹膜、或其它注射或输注，来改善营养补给；治疗肾病；治疗左心室收缩功能障碍，可选地连同异常左心室射血分数；抑制胃窦十二指肠能动性，可选地用于治疗或预防肠胃疾病如腹泻、术后倾倒综合征、以及肠易激综合征，以及在内视镜手术中作为术前给药；治疗临界病性多发性神经病(CIPN)和全身炎症反应综合征(SIRS)；调节甘油三酯水平和治疗异常脂肪血症；治疗在缺血以后由血流的再灌注所引起的器官组织损伤；或治疗冠心病危险因子(CHDRF)综合征，所述方法包括给予所述受治疗者有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物。
30.一种在受治疗者中治疗癌症、神经病、或溶酶体贮积症的方法，所述方法包括以足以治疗所述癌症、疾病、或病症的量将根据权利要求1-10中任一项所述的化合物给予所述受治疗者。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述癌症是由血脑屏障(BBB)保护的脑癌或其它癌症，以及所述肽载体被有效地转运穿过所述BBB。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述癌症选自由星形细胞瘤、纤维状细胞性星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合性神经胶质瘤、少星形细胞瘤、成髓细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤、以及畸胎瘤组成的组。
33.根据权利要求30所述的方法，其中，所述癌症选自由肝细胞癌，乳腺癌，头部和颈部癌症，包括各种淋巴瘤如套细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，腺瘤，鳞状细胞癌，喉癌，视网膜癌症，食道癌症，多发性骨髓瘤，卵巢癌，子宫癌，黑素瘤，结肠直肠癌，膀胱癌，前列腺癌，肺癌(包括非小细胞肺癌)，胰腺癌，宫颈癌，头颈癌，皮肤癌，鼻咽癌，脂肉瘤，上皮癌，肾细胞癌，胆囊腺癌，腮腺腺癌，子宫内膜肉瘤，以及多药抗性癌组成的组。
34.根据权利要求30所述的方法，其中，所述神经病选自由亚历山大病、阿耳珀病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动失调性毛细血管扩张症、巴藤病(施-福-舍-巴藤病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、柯克凯内综合征、皮质基底节变性、克-雅病、亨廷顿病、人类免疫缺陷病毒伴发的痴呆、肯尼迪病、克腊比病、路易体痴呆、马-约病(脊髓小脑共济失调3型)、多发性硬化、多系统萎缩症、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森病、佩-梅病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷夫叙姆病、谢耳德病(即，肾上腺脑白质营养不良)、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥病、以及脊髓痨组成的组。
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