JP2015516373A - 肝疾患の治療及び予防における使用のための多孔性炭素粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
・マイクロポアの細孔径 0.5〜2nm
・BET表面積 700〜2000m2/g、好ましくは1000〜1500m2/g
・マイクロポアの細孔容積 0.1〜1.1cm3/g、好ましくは0.3〜1.0cm3/g
・メソポア/小さなマクロポアの大きさ 30〜500nm、好ましくは50〜300nm
・メソポア/小さなマクロポアの容積 0.8〜2.5cm3/g
・全細孔容積 0.9〜3.5cm3/g、好ましくは1.1〜2.0cm3/g
・マイクロポアの比率(%容積) 27%〜29%。
本発明に関して、2種類のマクロポアが存在する。マクロポア性ビーズにおいて、それらのマクロポアは、ビーズ内に配置され、細孔形成剤によって形成される。それらマクロポアの大きさは、典型的には、30〜500nm、好ましくは50〜300nmである。
炭素質材料を調製するための樹脂は、米国特許出願公開第2008/025907号に開示の出発原料のいずれかから調製することができる。求核性成分は、フェノール、ビスフェノールA、アルキルフェノール(例えば、クレゾール)、ジフェノール(例えば、レゾルシノール及びヒドロキノン)、及びアミノフェノール(例えば、m-アミノフェノール)を含むことができる。
(a)二価フェノール、例えばレゾルシノール及びヒドロキノン。双方とも、フェノールに比べてより反応性であり、プレポリマーの製造段階での若干の架橋形成をもたらす。架橋形成段階でこれらの化合物を導入して、様々な架橋形成経路を準備することも可能である。これらの二価フェノールは、また、樹脂の酸素官能基を増加させる。
架橋形成剤は、通常、100重量部の求核性成分(例えば、ノボラック)につき5〜40重量部(pbw)の量で使用される。架橋形成剤は、例えば、アルデヒド、例えば、ホルムアルデヒド又はフルフラールでよく、ヘキサメチレンテトラミン(ヘキサミン)、又はヒドロキシメチル化メラミンでもよい。
細孔形成剤は、溶媒としても作用する。したがって、細孔形成剤は、樹脂系の成分を溶解するのに十分な量で好ましくは使用され、細孔形成剤の樹脂系の全成分に対する重量比率は、好ましくは少なくとも1.5:1である。このレベル未満で、生じる樹脂は、マクロポア性を本質的に有さない。
米国特許出願公開第2008/025907号中には、粉末及びビーズの双方の形態での樹脂の製造が開示されている。ビーズ形態の製造は、部分的に架橋されたプレポリマーの溶液を分散剤含有鉱物油などの高温液体中に注ぎ入れること、及び混合物を撹拌することによってなすことができる。プレポリマー溶液は、初めは液体であり次いで硬化が進行するにつれて固体になるビーズを形成する。ビーズの平均粒径は、撹拌機の種類及び速度、油の温度及び粘度、プレポリマー溶液の粘度、並びに溶液の油に対する容積比をはじめとするいくつかの処理パラメーターによってコントロールされ、平均粒径は、5〜2000μmの間で調整することができる。次いで、ビーズを油から濾別することができる。調製実施例では、工業用ノボラック樹脂を、高温でエチレングリコールと混合し、ヘキサミンと混合し、加熱して粘性溶液を得て、この粘性溶液を乾性油含有鉱物油中に注ぎ入れた後、混合物をさらに加熱して、硬化を達成する。硬化を完結したら、反応混合物を冷却した後、生じる多孔性樹脂を濾別し、熱水で洗浄して細孔形成剤を除去する。硬化したビーズを、前記のような細孔構造を有する多孔性炭素ビーズに炭化し、前記のように賦活することができる。狭い粒径分布、例えば、10よりも良い、好ましくは5よりも良いD90:D10を有するビーズを製造することができる。
ビーズの製造に関し、細孔形成剤は、主として又は完全に非混和性の組合せを形成するために、非極性有機液体である分散媒体と組み合わせて選択される極性有機液体、例えばエチレングリコールを含み、分散相を形成する細孔形成剤と分散媒体との間の非相溶性が大きいほど、より少ない細孔形成剤が、分散媒体中に抽出されるようになる。細孔形成剤は、望ましくは、溶解された樹脂形成成分を含む細孔形成剤の小滴が、カラム中の分散媒体の下降流に比べて、より急速にカラムを下降するように使用されることを意図している分散媒体に比べてより大きな密度を有する。様々な種類の有機化合物のプロトン性及び非プロトン性溶媒は、双方とも、これらの要求に合致し、個々に及び混合物の状態の双方で、細孔形成剤として使用できる。反応性成分及び任意の触媒を溶解することに加えて、細孔形成剤は、また、フェノール樹脂の場合、水及び/又は重合が進行するにつれて脱離により形成されるその他の少量縮合生成物(例えば、アンモニア)と相溶性であるべきであり、細孔形成剤は、それら縮合生成物を重合した樹脂ビーズから洗浄によって容易に除去できるように、水と高度に混和性であることが好ましい。
媒体をその中に分散される予定の反応混合物と接触させる前に、小滴の合着を遅延させるために分散媒体中に溶解される好ましい分散剤は、乾性油、例えばデニッシュオイルとして販売されているか、又は桐油、亜麻仁油などの天然に存在する前駆体を部分酸化することによって製造される。分散剤は、工程が進行するにつれて消費され、そのため、分散媒体を再循環するなら、再循環されるオイル流中の分散剤を補充すべきである。分散剤は、好都合には、分散媒体、例えば変圧器油中の5〜10%v/vの量の溶液の流れとして供給され、ここで、分散媒体中で0.2〜1%v/vの最終分散剤濃度を与えるような低濃度の活性成分を含むデニッシュオイルが使用される。酸化植物油の場合には、より大きな分散剤濃度が使用される。
前記のごとく形成された樹脂ビーズ又は顆粒を、まず、細孔形成剤を除去するように処理すべきであり、その後、それらを炭化し、賦活することができる。細孔形成剤は、水洗又は真空乾燥によって除去することができる。ビーズを直接的に処理することができる。水洗を利用するなら、この水洗は、好ましくは、〜80℃の熱水を使用する少なくとも2段階の処理を利用する。この水洗は、好ましくは、比較的低レベルの細孔形成剤を含む第2段階からの水を第1洗浄段階に再循環する、カスケード洗浄法を使用して実施される。高レベルの細孔形成剤を含む第1段階からの廃水を、廃棄することができ、又は細孔形成剤を蒸留によって回収することができる。真空乾燥は、任意の市販の真空乾燥機を使用して実施することができるが、好ましくは、静置トレー装置よりも撹拌式又は移動床式装置を使用すべきである。
米国特許出願公開第2010/0098615号(Tennion、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる)には、ビーズ又は顆粒状ポリマー性材料、特に米国特許出願公開第2010/0086469号の方法に由来するポリマー性材料からなる固体ビーズを炭化及び賦活する方法が提供されており、該方法は、炭化及び賦活温度に維持された外燃式ロータリーキルンに材料を供給することを含み、該キルンは、それが回転するにつれて材料を前進させるための下向勾配を有し、キルンは、二酸化炭素又は蒸気の向流によって提供される酸素不含雰囲気を有し、材料の前進をコントロールするためにキルンに沿って所々に環状堰が備えられている。
前記の多孔性炭素粒子は、肝疾患の治療又は予防で有用である。肝不全は、肝疾患の最終段階である。肝不全は、発症の迅速性に応じて類別される。急性肝不全は急速に進行するが、慢性肝不全は、進行するのに数か月又は数年を必要とすることがある。定義により、肝不全は、脳症が明白であるほどに、肝臓がまさに病的であり、及び機能がまさに貧弱である場合に、見いだされる。いずれの進行性肝疾患も、肝不全をもたらすことがあり、例としては、アセトアミノフェン中毒、肝硬変、ウイルス性肝炎、及び肝臓の転移性癌が挙げられる。肝疾患のその他の徴候、例えば、黄疸、腹水、肝性口臭、及び血液凝固不全は、肝臓がその正常な生理学的義務を実行する上で困難を有することを示しているが、精神状態の変化が表れるまで、その徴候は肝不全とは呼ばれない。
<本発明の特定の態様>
本発明の特定の態様を下記に開示する。
<炭素材料>
[調製例1]
平均分子量が700〜800Dの100重量部の工業用ノボラック樹脂(Hexion Specialty Chemicals)のエチレングリコール溶液を90〜95℃に加熱し、同温度まで加熱された15〜20重量部のヘキサメチレンテトラミン(ヘキサミン)のエチレングリコール溶液と2〜5分間徹底的に混合した。生じた澄明溶液を、主要成分が多不飽和(酸化)植物油である工業用乾性油(デニッシュオイル)である0.2〜1%(v/v)の分散剤を含む2.5〜6倍容の熱い(150〜155℃)撹拌された低粘度鉱油(絶縁油又は変圧器油)中に1本の流れの状態で注ぎ入れた。混合物の温度は、135〜140℃に降下し、混合物を15〜20分かけて150〜155℃まで再加熱した。典型的には、硬化は、ほぼ140℃で1〜2分以内に起こり、続いてかなりの気体が発生した。15〜20分間の150〜155℃までのさらなる加熱は、硬化の完結を確実にした。混合物を冷却し、生じたビーズを、濾過又は遠心分離により鉱油から分離した。エチレングリコールを、複数回の熱水抽出によって、又は真空乾燥(120℃、50mmHg)によって樹脂から除去した。上記方法で、ヘキサミン含有量は、国際公開第02/12380号の実施例3に比較して、100重量部のノボラックにつき先に例示された9重量部から15〜20重量部まで増加され、樹脂溶液が注ぎ入れられる鉱油の温度は、115〜120℃から150〜155℃まで高められ、先に例示されたような「緩慢」な硬化よりもむしろ「急速」な硬化が引き起こされる。
炭化されたビーズの賦活
樹脂ビーズを、二酸化炭素又は蒸気中で賦活することができる。二酸化炭素は、よりコントロールし易いが、より大規模な調製のためには、コストの面で蒸気が好ましい。二酸化炭素中での賦活は、ほぼ900℃で、炉中への滞留時間によって燃焼度をコントロールして行われる。蒸気賦活は、好ましくは、ほぼ700℃で行われる。どちらの場合も、条件は決定的ではなく、温度及び時間を、当業者により知られているように調整して、必要とされる賦活度を得ることができる。二酸化炭素賦活のTE8ビーズの細孔構造に対する効果を図3に示し、細孔分布を表2に要約する。マイクロポア容積の増加が図3から観察できる。また、表2から、マイクロポア(<2nm)の細孔容積が、未賦活サンプルで極めて小さく(0.1cm3/g)、小さなBET表面積(534m2/g)にも対応している。少なくとも30%燃焼までの賦活は、マイクロポアの容積及び表面積の双方を有意に増大させる。生体医学的吸着に好ましい材料は、少なくとも1000m2/gの面積、0.3cm3/gを超えるマイクロポア容積を有する。
<試験炭素の直接接触インキュベーションの細菌代謝に対する効果の調査>
炭素材料(指定通りのTE7又はTE8)をガラス製万能瓶中に秤量し、80℃で2時間乾熱滅菌した。それぞれ0.1gの材料に1mLのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を添加し、サンプルを、120rpmで振盪しながら37℃で1時間インキュベートした。トリプトン大豆ブイヨン(TSB)に大腸菌(Escherichia coli)(NCTC 10418)又は黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(NCTC 6571)を接種し、120rpmで振盪しながら37℃で一夜インキュベートした。細菌懸濁液を、遠心分離によりペレット化し、1mLのPBSに再懸濁した。懸濁液の吸光度を540nmで測定し、懸濁濃度を0.5の吸光度値になるように調整した。次いで、この希釈係数を使用して、細菌のTSB懸濁液を調製した。E coli懸濁液に関する生存度の計数を、逐次希釈及び寒天平板上での平板培養により実施した。各材料に接種物(1mL)を添加し、サンプルを、120rpmで振盪しながら37℃でインキュベートした。30分、2及び6時間の設定時間間隔で、各サンプルから100μLの細菌懸濁液を取り出し、96ウェルプレートのウェル中に配置した。サンプルを溶菌し、BacTiter-Glo微生物細胞生存率アッセイ(Promega)を使用して、細胞代謝の尺度としてのATP含有量について分析した。
炭素材料(TE8、及び中毒について指摘されている市販のACTIDOSEチャーコール)をガラス製万能瓶中に秤量し、120℃で2時間乾熱滅菌した。それぞれ0.2gの材料に2mLのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を添加し、サンプルを、120rpmで振盪しながら37℃で24時間インキュベートした。TSBにE coli(NCTC 10418)又は枯草菌(Bacillus subtilis)を接種し、120rpmで振盪しながら37℃で一夜インキュベートした。細菌懸濁液を、遠心分離によりペレット化し、TSBで希釈して、ほぼ1×109細菌/mLの最終濃度を得た。100ウェルのBioscreenプレートに、100μLのエキス、100μLの接種物、及び100μLのTSBを添加し、細菌の増殖を、Bioscreen濁度測定分析装置中で、細菌数を540nmで72時間監視して測定した。
TE8試験炭素によるエンドトキシンの除去を、カブトガニ血球抽出成分(LAL)Endsafe Endchrome-K試験(Charles River Laboratories、英国)、及びEndoscan-Vソフトウェアを備えたTecan Sunriseインキュベートプレートリーダーを使用して測定した。発熱物質を除去したガラス器具及びエンドトキシン不含プラスチックを使用して、エンドトキシン汚染を最小化した。試験炭素TE8のビーズを250℃で3時間の乾熱滅菌に供した。炭素を、模擬腸管液(SIF)であらかじめ湿らせた。SIFは、米国薬局方26のパンクレアチンを含まない処方に従って、及び試薬級のLAL用水を使用して、各実験の直前に調製した。E coli 055:B5由来の標準的なリポ多糖(LPS)溶液を、SIF中、200EU/mLの濃度で調製した。炭素からSIFを吸引によって除去し、各試験炭素に、エンドトキシンを加えたSIFを、1gの炭素につき10mLの容積/重量比率で添加した。試験サンプル、及び炭素を含まない陽性対照を、振盪しながら37℃でインキュベートし、0、15、30、45及び60分の時点で450μLのサンプルを取り出した。各サンプルのエンドトキシン濃度を、製造業者の説明書に従って、0.005〜50EU/mLの希釈液を使用して作成された標準曲線と対照して計算した。
0.001〜0.005gの範囲の異なる重量の炭素ビーズ(試験炭素TE8)を、ラベルを貼った滅菌エッペンドルフ管中に四つ組で入れ、振盪式インキュベーター中、37℃で2時間、1mLのSIF中で前以て湿らせた。エッペンドルフ管を8000rpmで3分間遠心した。上清液を除去し、組換えTNFを10ng/mLで添加されたSIFを添加した。試験炭素TE8吸着剤を、90rpmで振盪しながら37℃で24時間インキュベートした。サンプルを8000rpmで3分間遠心し、上清液を集め、-20℃で貯蔵した。サンプルをアッセイ用希釈液で希釈した後、製造業者(BD Biosciences)の説明書に従って、ELISAによりTNF濃度を測定した。
0.001〜0.005gの範囲の異なる重量の炭素ビーズ(試験炭素TE8)を、ラベルを貼った滅菌エッペンドルフ管中に四つ組で入れ、振盪式インキュベーター中、37℃で2時間、1mLのSIF中で前以て湿らせた。アセトアルデヒドを7.2mM(0.1g/mL)で添加した(n=3、平均±SE)。エッペンドルフ管を8000rpmで3分間遠心した。アセトアルデヒド(AT)の吸着を、2-ジフェニルアセチル-1,3-インダンジオン-1-ヒドラゾン(DIH)での誘導体化法、及びHPLCでの検出を利用して測定した(図5B)。
すべての動物実験は、科学的処置に関する英国動物法1986(UK Animals in Scientific Procedures Act 1986)に従った施設内ガイドライン(Home Office guidelines)に従って実施した。雄性Sprague-Dawleyラット(体重280〜300g)を使用した(Charles River Laboratories UK Ltd.)。すべてのラットは、12時間の明/暗サイクル、19〜23℃の温度、及びほぼ50%の湿度で、ユニット中に収容され、粉末化された標準的な齧歯動物用食餌及び水への自由接近を付与された。
ハロタン麻酔下で、131尾の雄性Sprague-Dawleyラットに、胆管結紮又は胆管偽手術を施した。ラットに、胆管結紮の2週間後から、当初の手術から4〜5週の時点の実験完了まで、粉末化食餌±前以て水和されたMastcarbon(250〜500μm)(TE7)を1日につき0.4g/100g体重の用量で同時同量給餌(pair-feed)した。研究完了の3.5時間前に、腹腔内クレブシエラ(Klebsiella)リポ多糖(LPS)(0.33mg/kg)を4種の下位群に投与した。次の群について研究した:偽手術群(n=15)、偽手術+炭素群(n=17)、偽手術+LPS群(n=11)、偽手術+LPS+炭素群(n=10)、BDL群(n=22)、BDL+炭素群(n=25)、BDL+LPS+炭素群(n=10)、BDL+LPS+炭素群(n=16)。
腸管透過性アッセイは、実験完了の1日前に実施した。動物を、一夜順化するため代謝ケージ中に収容した。ベースラインでの尿サンプルをクライオチューブ中に集め、-70℃で貯蔵した。次いで、ラクツロース(277mM)、L(+)-ラムノース(10mM)及び3-メチル-o-ピラノース(2.0mM)からなる0.6mLの溶液を、経管栄養で投与し、後に続く5時間の間、尿を集めた。尿サンプルを、質量分光法を利用して分析した。動物を、再順化のためにそれらの群のケージに戻し、終了に先立って絶食させた。
ハロタン麻酔(5mL/分で導入し、2mL/分で維持)下に、内頸動脈カテーテル(外径0.96のPortex微細ポリエチレンチューブ、Scientific Laboratory Supplies Ltd.、ノッティンガム、英国)を前記のように挿入した。研究継続期間中、カテーテルを、近位及び遠位の双方の保持縫合によってしかるべき位置に保持した。カテーテルを導入し、平均動脈圧を測定した。次いで、滅菌条件下で開腹手術を実施し、カテーテルを門脈中に配置した。動脈及び門脈カテーテルを導入した。随伴する動脈及び門脈血漿を、無菌的に、リチウムヘパリン及びEDTAのチューブ中に、失血状態が達成されるまで集めた。次いで、5mLの氷冷PBSを、肝臓中に潅流し、臓器の漂白を達成した。肝臓を取り出し、10mLの氷冷PBS中に配置した。血漿を3500rpm、4℃で10分間遠心した。上清液を直ちにクライオチューブに移し、-70℃で貯蔵した。
潅注された肝臓組織をメスで解体し、ハンクス平衡塩溶液(カルシウム及びマグネシウム+0.01%のコラゲナーゼ及び0.01%のDNA分解酵素を含む)中でホモジナイズした。ホモジネートを、50mLのファルコン管に移し、37℃でインキュベートした後、100μmの細胞ストレーナーを通して濾過した。次いで、これを500rpm、4℃で5分間遠心し、続いて、上清液を、2000rpm、4℃で10分間遠心した。上清液を廃棄し、ペレットをPF4(カルシウム又はマグネシウムを含まず、0.01%のDNA分解酵素、0.25%のウシ血清アルブミンを含むHBSS)中に再懸濁し、2000rpm、4℃で10分間遠心した。次いで、ペレットを、3.9mLのRPMI 1640中に再懸濁し、2.1mL(RPMI+22%のOptiprep)と穏やかに混合した。次いで、頂面上にRPMIを層化し、続いて、制動せずに2800rpm、4℃で25分間遠心した。非実質細胞を、界面から単離し、等容積のPF4中に再懸濁し、2000'C、4℃で10分間遠心した。続くすべてのアッセイで、10×106個の細胞を使用した。
細胞を2000rpm、4℃で5分間遠心し、上清液を廃棄した。ペレットに、200μLのラテックスビーズを含む培地を添加し、暗所において37℃で20分間インキュベートした。次いで5mLの氷冷PBSを添加し、2000rpm、4℃で5分間遠心した。次いで、ペレットを、5mLの冷PBSで洗浄し、遠心した。次いで、Fcブロッカーを添加し、4℃で10分間インキュベートした。次いで、抗CD163抗体を添加し、暗所にて4℃で30分間インキュベートした。
1×106個の非実質細胞サンプルに20μg/mLのE.coliエンドトキシンを添加し、37℃で30分間インキュベートした。陽性対照として、ROS誘導剤を200〜500μMの最終濃度で使用した。次いで、サンプルを500gで5分間遠心し、上清液を廃棄した。次いで、細胞を5mLの洗浄用緩衝液に再懸濁し、500gで5分間遠心し、上清液を除去した。細胞を、500μLのROS検出溶液に再懸濁し、暗所にて37℃で30分間インキュベートした。遠心した後に、細胞を100μLのFACS緩衝液中に再懸濁し、Fcブロッカーを添加し(1:25)し、4℃で10分間インキュベートした。抗CD163抗体を添加し、細胞を暗所にて4℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞を1mLのFACS緩衝液で洗浄し、遠心し、100μLのFACS緩衝溶液に再懸濁した。
門脈中TNFα、IL-4、IL-10レベルを、BD(商標)サイトメトリービーズアレイ(CBA)キットを使用して測定した。50μLの混合型捕捉ビーズを、前以て湿らせたプレートの各アッセイウェルに添加した。次いで、50μLの標準物質又はサンプルをアッセイウェルに添加した。プレートを、デジタル式振盪機を使用し、500rpmで5分間撹拌し、プレートを室温で1時間インキュベートした。次いで、50μLの混合型PE検出試薬を各アッセイウェルに添加した。次いで、プレートを、デジタル式振盪機を使用し、500rpmで5分間撹拌し、室温で2時間インキュベートした。プレートを、ウェルに液体がなくなるまで真空吸引した。各アッセイウェルに150μLの洗浄用緩衝液を添加した。次いで、プレートをデジタル式振盪機上、500rpmで5分間撹拌して、ビーズを再懸濁した。次いで、サンプルを、フローサイトメトリーで分析し、データを、FACS Divaソフトウェアを使用して解析した。
エンドトキシンを検出するために、カブトガニ血球抽出成分のカイネティック発色アッセイ(Charles River Laboratories)を使用した。門脈血漿(100μL)をエンドトキシン不含水で1:10に希釈し、75℃で30分間インキュベートした。100μLのサンプル及び100μLのLAL試薬を96ウェルプレート中で混合し、Endoscan Vソフトウェアを使用する分光光度計を用い、405nmで分析した。結果は、EU/mLで表される。
健常志願者からの全血(4mL)を5mLのPolymorphoprepを覆って層化し、400g、室温で30分間回転させた。好中球を、第2界面から採取し、リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄した。好中球を計数し、PBSに5×105個/50μLの密度で再懸濁し、アッセイ毎に、50μLの細胞懸濁液及び50μLの血漿を使用した。生存度を評価した。
門脈血漿共インキュベーションの、正常ヒト好中球の酸化バースト及び食作用に対する効果を、Phagoburst及びPhagotestアッセイを使用して測定した。Phagoburstキット(Orpegan Pharma)を使用して、前記のような活性酸素種を産生する好中球の割合を測定した(FACS CantoII、BD Bioscience)。Phagotest(Orpegan Pharma)を使用し、前記のようなFITC標識化されたオプソニン化E.coli細菌を使用することによって食作用を測定した。細胞及び血漿を90分間インキュベートした後、それらを、PBSで洗浄し、CD16-PE(3μL)(Immunotools)と共にインキュベートした。好中球上のそれぞれの抗体の平均蛍光強度を、フローサイトメトリー(FACS Canto II、BDBioscience)により分析した。
生化学的プロフィールを、標準的技術(COBAS)を使用して測定した。
肝臓組織を、標準プロトコールにより処理し、ヘマトキシリン及びエオシン染色をシリウスレッド染色と共に実施した。組織学的な段階化を、コンサルタント病理組織学者によって、続発性胆汁性肝硬変の14点点数化システムを使用して実施した。シリウスレッド染色を、コンピューター支援デジタル画像解析を使用して定量化した。コラーゲンに比例した面積を、Zeiss KS300画像解析ソフトウェアを使用して求めた。結腸、肝臓及び腎臓中でのTLR-4の発現を、免疫組織化学により測定した。
脳中水分を、標準的プロトコールにより定量した。100gの脳組織を100℃のインキュベーター中に24時間入れた。水の減少割合を計算した。
データは、平均±平均の標準誤差(SEM)として表した。使用したソフトウェアには、Graphpad Prism 5.0(GraphPad software,Inc.、サンディエゴ、カルフォルニア州)を含めた。
<インビトロ研究>
[実施例1]
:試験炭素の直接接触インキュベーションの細菌代謝に対する効果の調査
試験炭素TE8をE.coli又はS.aureusのTSB中細菌懸濁液と共に直接インキュベートすると、TE8炭素は、4〜6時間の直接接触の後に、どちらの種についても細菌増殖に影響を及ぼさないことを示した(図6及び7)。発光測定値は、細菌ATPの測定を介する、細胞生存率及び細胞数の間接的尺度である。サンプル接触による細菌代謝の反映である発光レベルを、双方の種に関して、実験の時間経過にわたって吸着剤の存在しない対照と比較することができた。対照的に、市販の経口用ACTIDOSE炭素では、細菌を炭素と共にインキュベートしてわずか30分後に、発光シグナルは、著しく低下した。
:炭素浸出液の細菌代謝に対する効果の調査
TE7炭素浸出液をE.coli又は枯草菌(Bacillus subtilis)のTSB中細菌懸濁液と共に直接インキュベートすると、TE7炭素浸出液は、72時間までのインキュベーションで、どちらの種についても細菌増殖に影響を及ぼさないことを示した(図8及び図9)。光学密度(OD)の測定値は、細菌数の間接的尺度である。TE7サンプルに関するOD値を、双方の種に関して、実験の時間経過にわたって吸着剤の存在しない対照と比較することができた。
:試験炭素によるエンドトキシン吸着の長時間にわたる調査
最初に200EU/mLで添加されたエンドトキシンのSIF溶液中で検出される濃度は、時刻0での160EU/mLから試験炭素と共に60分間インキュベートした後の30EU/mLまで低下した(図10)。対照溶液は、長時間にわたって、安定して160EU/mLの濃度を維持した。
:試験炭素によるTNFの吸着に関する調査
試験炭素TE8がSIFから炎症性サイトカインTNFを除去する能力は、吸着等温線で示される(図11)。平衡状態でTE8炭素によって吸着されるTNFの最大量は、10μg/g炭素であることが判明した。
:インビボ研究
炭素治療の後に、門脈圧の有意な低下が、BDL+LPS群(非治療で平均18.05mmHg、炭素治療で10.17mmHg、p=0.0007)、及びBDL群(非治療で平均12.57mmHg、炭素治療で11.02mmHg、p=0.0043)で観察された。平均動脈圧の有意な変化は観察されなかった(図14)。
多孔性炭素ナノ粒子の肥満に対する効果を、Ob-/Ob-マウスのモデルで調べた。10〜14週齢の遺伝的にレプチンの欠損した雄性肥満マウスに炭素療法(0.04g/10g/日)を施した。マウスに、門脈中への5mLの氷冷PBSでの肝潅流を施した。クッパー細胞の単離、及び細胞の透過処理を含まないFACS分析による特徴付けによって結果を収集した。
・CD68(マクロファージマーカー)
・CD11b(刺激された内皮、食作用、呼吸バーストとの相互作用を仲介する)
・ROS(活性酸素種)アッセイ±LPS負荷
・食作用アッセイ。
NAFLDの炎症性及び線維性要因を研究するため、多孔性炭素粒子の効果を、肝酸化ストレスのメチオニンコリン半欠乏モデルで調べた。HMCD食を給餌されたマウスに、2週間目から炭素を0.4g/100g/日の用量で給餌した。より進行した疾患を達成するために、完全MCD食を使用した。MCD食を給餌されたマウスに、4週モデルの1日目から炭素を0.4g/100g /日の用量で給餌した。
定型的な染色(H&E及びPAMS)で腎臓組織構造の有意な差異は存在しなかった。腎臓でのTLR-4発現は、有意に相違することはなかった。腎機能の反映としての血清中クレアチニンは、炭素で治療されたBDL+LPS群でより低かったが、有意に相違することはなかった(図30)。脳中水分は、炭素で治療されたBDL+LPS群でより少ないが、統計的に有意ではなかった(図30)。炭素による塞栓形成の証拠は、巨視的又は微視的レベルで観察されなかった。
本発明者らは、マイクロ/メソポア性炭素が、慢性肝疾患の病因に関連する管腔内因子を結合するのに最適な多孔度を有することを、インビトロで立証した。遊離エンドトキシンに対する高い親和性が立証されたが、細菌増殖速度に有意に影響を及ぼすことはなかった。したがって、マイクロ/メソポア性炭素は、抗菌効果を伴わないエンドトキシン吸着剤として作用している。生存細菌の不在下での細菌産生物の移入は、肝硬変で認められる現象である。臨床研究は、血清及び腹水における培養陰性の細菌PCR陽性は、生存の前兆であることを示した。管腔内遊離エンドトキシンの移入は、BDLラットで実証され、全身性内毒素血症を駆動することが示され、ACLFの病因に関係付けられた。したがって、遊離エンドトキシンを結合する能力のあるマイクロ/メソポア性炭素は、この過程を減少させる潜在能力を有する。さらに、細胞増殖速度に影響を及ぼさないことにおいて、炭素は、抗生物質療法に帰せられる副作用とおそらくは関連していない。これらの副作用としては、腸管中での、共生細菌叢における潜在的により有害な効果を有する耐性細菌集団へ向かう変移を伴う、抗生物質誘発性腸内毒素症が挙げられる。さらに、抗生物質は、エンドトキシンの発生をもたらし、抗生物質の種類に依存するエンドトキシン動態に対して様々な影響を及ぼす。抗生物質活性の不在下で、炭素療法に付随したこの効果は、観察されなかった。
マイクロポア及びメソポア/小さなマクロポアを有する活性炭素TE7/TE8は、細菌増殖速度に有意な影響を与えることなしに、インビトロで、エンドトキシン及び炎症促進性サイトカインを迅速に結合する。インビボで、これらの炭素の経口投与は、門脈圧、並びにクッパー細胞集団及びエンドトキシン誘導性ROS活性の低下に関連する肝臓の生化学物質の有意な減少をもたらす。このことは、IL-4及びIL-10の減少に向かう傾向と関連していた。コラーゲンの染色で有意差は観察されなかったが、炭素治療は、平滑筋アクチンの発現低下と関連していた。総合すれば、このデータは、経口でのマイクロポア性/メソポア性/小さなマクロポア性炭素TE7/TE8は、細菌産生物の移入及び下流の免疫/炎症応答を低下させることによって、類洞レベルで門脈血行動態を調節することを示唆している。
:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のモデルとしてのレプチン欠損マウスにおける経口ナノ多孔性炭素粒子の効果
<方法>
10〜14週齢の雄性マウス:10尾のlep-/lep-(Ob-/Ob-)欠損雄性マウス及び10尾のヘテロ接合体雄性マウスを無作為化し、粉末状食餌±炭素(TE7、0.4g/100g体重/日)を4週間与えた(非治療対照(WT)群:n=3、Ob-ヘテロ接合体群:n=5、Ob-ヘテロ接合体+炭素群:n=5、Ob-/Ob-非治療群:n=5、Ob-/Ob-+炭素群:n=5)。肝損傷の程度を、血清中ALTレベルによって評価した。さらに、非実質細胞を単離し、クッパー細胞(KC)集団をフローサイトメトリーによって、F4/80(クッパー細胞マーカー)、CD68(マクロファージマーカー)及びCD11b(刺激された内皮、食作用、呼吸バーストとの相互作用を仲介する)を発現する細胞として特徴付けた。単離されたクッパー細胞による活性酸素種(ROS)の産生もアッセイした。内毒素血症の指標としての肝性TLR-4の発現を免疫組織化学によって測定した。
lep-/lep-マウスにおいて、経口による炭素での治療又は予防は、ALTの889±280 IU/mLから408±42 IU/mLへの有意な低下と関連していた(p<0.05)。全クッパー細胞集団は、lep-/lep-マウスにおいて、炭素での治療又は予防で観察される有意な低減を伴って、ヘテロ接合体対照マウスに比較して増加したことが見いだされた。炭素で治療されたlep-/lep-マウスにおいて、クッパー細胞でのROS産生の、非治療lep-/lep-対照マウスに比較して有意な低下も観察された(p<0.05)。炭素での治療又は予防群の存在下でのlep-/lep-マウスのF4/80+、CD68-、CD11b+細胞下位集団の有意な低下も観察された(p<0.05)。さらに、炭素で治療されたlep-/lep-マウスにおいて、肝TLR-4の発現は、非治療対照に比較して低下した。最終的に、本発明者らは、炭素で治療されたlep-/lep-マウスにおいて、非治療対照群に比較して最終体重の減少に向かう傾向を観察した(p=0.095)。
経口でのマイクロポア性/小さなマクロポア性炭素粒子TE7/TE8は、内毒素血症及びクッパー細胞機能を調節することを介する、非アルコール性脂肪性肝疾患のための新規な療法である可能性がある。
:アセトアルデヒドの除去
図5に、長時間にわたるアセトアルデヒドの除去を示す。Acは極めて反応性であり、Rideout法に従って使用されるDIH誘導体化剤である。これは、430nmで検出可能な蛍光性アジン誘導体を形成する。
:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のモデルとしてのメチオニンコリン半欠乏食(HMCD)を給餌されたマウスにおける経口ナノ多孔性炭素粒子治療の効果
<方法>
10〜14週齢の10尾の雄性マウスをメチオニンコリン欠乏食(MCD)で4週間処置し;10尾のマウスに対照食を給餌した(4週間)。各群において、動物を無作為化し、粉末状食餌±炭素(TE7、0.4g/100g体重/日)を2週間与えた。肝損傷の程度を、血清中ALTレベル、並びに組織学でH及びE染色によって評価した。線維症の重篤度は、シリウスレッド染色を使用して確かめた。肝組織中での線維症コラーゲン1 A2及びTGFβのマーカーに関する遺伝子発現を測定した。
HMCDマウスにおいて、炭素での治療は、ALTレベルを正常化し、肝脂肪症及び炎症細胞の浸潤を顕著に低減した。このことは、線維症マーカーの有意な低下と関連していた。コラーゲン1A2及びTGFβの遺伝子発現は、炭素で治療された動物において、有意に低下した(図39〜図43)。
経口でのマイクロポア性/メソ炭素粒子TE7/TE8は、内毒素血症及びクッパー細胞機能を調節することを介する、非アルコール性脂肪性肝疾患のための新規な療法である可能性がある。
:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のモデルとしてのメチオニンコリン欠乏食(MCD)を給餌されたマウスにおける経口ナノ多孔性炭素粒子治療の効果
<方法>
10〜14週齢の10尾の雄性マウスをメチオニンコリン欠乏食(MCD)で4週間処置し、10尾のマウスに対照食を給餌した(4週間)。各群において、動物を無作為化し、粉末状食餌±炭素(TE7、0.4g/100g体重/日)を2週間与えた。肝損傷の程度を、血清中ALTレベル、並びに組織学でのH及びE染色によって評価した。線維症の重篤度は、シリウスレッド染色を使用して確かめた。
MCDマウスにおいて、炭素での治療は、ALTレベルを正常化し、肝脂肪症及び炎症細胞の浸潤を顕著に低減した。このことは、線維症の有意な低下と関連していた。(図44〜図46)。
経口でのマイクロポア性/メソ炭素粒子TE7/TE8は、内毒素血症及びクッパー細胞機能を調節することを介する、非アルコール性脂肪性肝疾患のための新規な療法である可能性がある。
Claims (26)
- 全細孔容積の20%〜90%が、2nm以下の平均直径を有する細孔から構成され、及び全細孔容積の残りの75%以上が、30nm〜500nmの平均直径を有する細孔から構成される、肝疾患の治療又は予防における使用のための多孔性炭素粒子。
- 全細孔容積の残りの85%以上が、30nm〜500nmの平均直径を有する細孔から構成される、請求項1に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 全細孔容積の残りの90%以上が、30nm〜500nmの平均直径を有する細孔から構成される、請求項2に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 全細孔容積の残りの75%以上、85%以上又は90%以上が、50nm〜300nmの平均直径を有する細孔から構成される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 全細孔容積の残りの75%以上、85%以上又は90%以上が、50nm〜200nmの平均直径を有する細孔から構成される、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 全細孔容積の35%〜60%が、2nm以下の平均直径を有する細孔から構成される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 全細孔容積の45%〜55%が、2nm以下の平均直径を有する細孔から構成される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 全細孔容積が、0.5〜2.5cm3/gである、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 全細孔容積が、1.0〜2.0cm3/gである、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 多孔性炭素粒子の嵩密度が、0.10g/cm3〜0.30g/cm3である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 多孔性炭素粒子の嵩密度が、0.15g/cm3〜0.25g/cm3である、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 比表面積が、700m2/g〜2000m2/gである、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 比表面積が、900m2/g〜1400m2/gである、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 粒子が、球状粒子の形態である、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 粒子が、経口又は経直腸で投与される、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 粒子が、易流動性形態又は錠剤形態で経口投与される、請求項15に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 肝疾患が、アルコール性肝疾患(ALD)、非アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、及び/又は肝硬変の合併症から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 非アルコール性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項17に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- ALD、NAFLD又はウイルス性肝炎などの慢性肝疾患における炎症及び線維症の治療又は予防において使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 肝硬変の合併症が、門脈圧亢進、腹水、腎不全、肝性脳症、及び慢性肝不全の急性憎悪から選択される、請求項17に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の多孔性炭素粒子の有効量を投与することを含む、肝疾患の治療又は予防方法。
- 肝疾患を治療又は予防するための医薬品の製造における請求項1から16のいずれか一項に記載の多孔性炭素粒子の使用。
- 腸肝軸の調節において使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の多孔性炭素粒子。
- 腸肝軸の調節が、腸管腸内毒素症又は肥満、又は腸管透過性増加の調節による、請求項23に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 冠状動脈疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、高血圧、脳卒中、肥満、又は肥満の合併症から選択される疾患又は状態の治療又は予防において使用するための、請求項24に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
- 疾患又は状態が、腸管腸内毒素症及び/又は腸管透過性の変化と関連する、請求項25に記載の使用のための多孔性炭素粒子。
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