RU2177319C2 - Способ лечения гиперэндотоксинемии - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и касается лечения заболеваний, сопровождающихся повышением уровня эндотоксинов в крови, в том числе в геронтологии. Способ заключается в определении уровня эндотоксина в крови с помощью LAL-теста. При повышении его уровня выше 5 пг/мл больному вводят аципол по 1 капсуле 3 раза в день и бифи-форм по 1 капсуле 3 раза в день, эссенциале по 2 капсулы 3 раза в день и активированный уголь по 4 таблетки 3 раза в день. Курс лечения продолжают в течение 21-28 дней и повторяют его 2 раза в год. Способ позволяет быстро купировать синдром интоксикации, обусловленный развитием дисбиоза кишечника при различных заболеваниях, в том числе в пожилом и старческом возрасте.

Description

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в различных ее областях: геронтологии, терапии, хирургии и т.д.

В настоящее время известно, что избыток эндотоксина способствует развитию ряда патологических процессов и формированию многих заболеваний в организме человека. Кроме этого, отмечается повышение содержания эндотоксина с увеличением возраста. Гиперэндотокинемия играет ведущую роль в формировании синдрома интоксикации, нередко приводящего к терминальным осложнениям в пожилом и старческом возрасте. Попытка снизить содержание эндотоксина приводит в ряде случаев к исчезновению симптомов болезни, нормализации иммунного статуса, улучшению качества жизни.

Известен способ лечения синдрома гиперэндотоксинемии, включающий массивное проведение инфузионной терапии осмолярными препаратами с последующей мочегонной терапией (Spas V. V., Pavlovich S.A. Evaluation of the severity of endotoxicosis and effectiveness of detoxification therapy. Klin Lab Diagn 1994; (4) p. 7-9).

При этом в организм больного вводят до 1,5-2,5 литров осмолярных растворов с проведением в дальнейшем форсированного диуреза.

Однако этот способ не применим у лиц пожилого и старческого возраста с признаками недостаточности кровообращения, процент которой увеличивается с возрастом, достигая у долгожителей 100%.

Известен также способ лечения гиперэндотоксинемии специфическими антиэндотоксиновыми антителами (Immunotherapy using the anti-endotoxin antibody HA-1A (Centoxin) in patients with sepsis syndrome; fair results following protocol selection of patients. Ned Tijdschr Geneeskd. 1993 Feb 13; 137(7): 355-60.).

Однако этот способ не нашел широкого применения в клинической практике из-за высокой вариабельности атигенов, требуемых для получения штаммоспецифичных антител, резко удорожающих и делающих практически неосуществимым серийное производство.

В качестве ближайшего аналога принят способ лечения гиперэндотокинемии (Goto М, Zeller WP, Hurley RM. Dexamethasone and indomethacin treatment during endotoxicosis in the suckling rat. Circ Shock 1990 Oct; 32(2):113-22).

В известном способе после предварительного определения в крови гиперэндотоксинемии в организм больного вводят стероидный гормон - дексаметазон - в дозе 4 мг/кг и нестероидное противовоспалительное средство - индометацин - в дозе 1.5 мг/кг для купирования проявлений гиперэндотоксинемии, особенно при развитии грозного осложнения гиперэндотоксинемии - шока. Продолжительность лечения - до 10 дней.

Однако известный способ имеет ряд существенных недостатков и прежде всего невысокую эффективность. Уже в процессе проведения лечения наблюдалась непереносимость высоких доз дексаметазона и индометацина. Кроме этого, ликвидируются только вторичные признаки гиперэндотоксинемии, а содержание эндотоксина в сыворотке крови практически не снижается.

Задачей изобретения является создание высокоэффективного способа профилактики и лечения гиперэндотоксинемии, позволяющей улучшить качество жизни и продлить жизнь больного.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе профилактики и лечения гиперэндотоксинемии, включающем введение в организм лекарственных препаратов, в качестве лекарственных препаратов вводят пробиотики, гепатопротекторы и сорбенты. В качестве пробиотиков используются препараты, содержащие бифидобактерии, и/или лактобактерии, и/или продукты их жизнедеятельности. В качестве гепатопротекторов используются эссенциале-форте, и/или хофитол, и/или гептрал. В качестве сорбентов используются активированный уголь и/или полифепам.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Способ позволяет устранить признаки интоксикации, возникающие при различных заболеваниях, особенно у лиц старших возрастных групп, в которых практически каждое заболевание сопровождается синдромом интоксикации.

Способ эффективен при лечении дисбиозов, улучшает показатели микробиоценоза кишечника.

Использование способа позволяет ускорить процессы репарации тканей за счет слабого иммуномодулирующего действия в постоперационном периоде.

Привычный путь введения препаратов через рот не создает дополнительных сложностей и необходимости специально обученного персонала.

Способ позволяет максимально (по сравнению со всеми известными методами) уменьшить токсические эффекты при проведении иммуносупрессоров и цитостатиков при лечении заболеваний крови.

Способ имеет широкие функциональные возможности и может быть использован в различных отраслях медицины (геронтологии, терапии, хирургии и т.д.), особенно в старших возрастных категориях.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые установлено, что причиной развития гиперэндотоксинемии является нарушение естественных защитных барьеров к эндотоксину в виде нарушения кишечного барьера и снижения активности Купферовских клеток печени, приводящее к прорыву избытка эндотоксина в кровь. В ответ на избыток эндотоксина в крови снижается иммунореактивность. Как известно, ранее для лечения гиперэндотоксинемии применяли гормональные препараты, влияющие только на симптоматику заболеваний. Авторами впервые предложен комплекс препаратов, воздействующих на все звенья патогенеза, гиперэндотоксинемии и позволяющих добиться высокой терапевтической эффективности, обусловленной их сочетаниями и свойствами. Комплексное применение препаратов - пробиотиков, гепатопротекторов, сорбентов - позволяет восстановить микробиоценоз кишечника, нарушенную барьерную функцию печени и связать избыток фрагментов бактериальных клеток и эндотоксина в просвете кишечника. Предложенное авторами совместное введение препаратов дает возможность подготовить регуляторные системы организма, в том числе иммунную, к более эффективному ответу.

Способ осуществляется следующим образом.

Способ может быть использован как для лечения, так и для профилактики гиперэндотоксинемии. Пациенту с факторами риска развития гиперэндотоксинемии или с имеющимися ее проявлениями определяют уровень эндотоксина в крови (LAL-тест Levin J., Tomasulo P.A., Oser R.S. Detection of endotoxin in human blood and demonstration of an inhibitor// J. Lab. Clin. Med. - 1970. - Vol. 75. - P.903-911). Повышенное содержание эндотоксина (более 5 пг/мл) определяют как гиперэндотоксинемию. В организм пациента вводят лекарственные препараты: пробиотики, гепатопротекторы и сорбенты. В качестве пробиотиков используют препараты, содержащие бифидобактерии, и/или лактобактерии, и/или продукты их жизнедеятельности. В качестве гепатопротекторов используют эссенциале-форте, и/или хофитол, и/или гептрал. В качестве сорбентов используют активированный уголь и/или полифепам. Все препараты применяют перорально не менее 3 раз в день в терапевтических дозах. Продолжительность курса терапии 21-28 дней. В зависимости от самочувствия больного схему повторяют 2 раза в год.

Способ прошел клинические испытания в Городской клинической больнице N 60 г.Москвы на пожилых больных в возрасте 60-90 лет.

Пример 1
Клинический пример
Больной М.К.П. - 78 лет, история болезни N 9065.

Диагноз: ИБС, стенокардия II - ф.к. постинфарктный кардиосклероз, мерцательная аритмия. Артериальная гипертензия. ДАЭ - II стадия. Синдром перемежающейся хромоты. Инсулиннезависимый сахарный диабет, тяжелого течения. Диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, микроангиопатия нижних конечностей, периферическая полинейропатия. Синдром интоксикации.

Жалобы при поступлении на боли в области сердца с иррадиацией в левую руку, возникающие при физической нагрузке, куппирующиеся приемом 2-х таблеток нитроглицерина, боли в ногах при ходьбе, головогружение, онемение стоп, парастезии, сухость во рту, жажду, учащенное мочеиспускание, вечерний субфибрилитет, общую слабость.

Анамнез: С 1970 года периодически беспокоят боли в области сердца сжимающего характера, проходящие после приема нитроглицерина. В 1971 г. перенес инфаркт миокарда, осложненный нарушением ритма. Повышение артериального давления - 15 лет, максимальные цифры АД-190/100, привычное-150/80 мм рт.ст. Принимает коринфар, мочегонные. Хронический пиелонефрит с 1980 года. Сахарный диабет - 18 лет, компенсация углеводного обмена осуществлялась пероральными сахароснижающими препаратами (манинил 3 т/сут и глюренорм 2 т/сут). Сахарный диабет осложнен диабетической ретинопатией III стадии, диабетической полинейропатией, энцефалопатией. Ухудшение состояния последние 2 недели, когда появились вышеперечисленные жалобы, что явилось поводом для госпитализации.

Объективно: состояние средней тяжести. Астенического телосложения. Кожные покровы сухие, бледные. Тургор кожи снижен. Периферических отеков нет.

В легких дыхание ослабленное в средних отделах, хрипов нет, ЧД - 18 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны, акцент II тона на легочной артерии, ЧСС - 82 в 1 мин, АД - 190/100 мм рт.ст. Пульсация на артерии стоп снижена.

Язык сухой, обложен белым налетом. Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги, край мягкий, эластичный. Селезенка не пальпируется. Дизурических явлений нет.

Гликемия при поступлении - 20,8 ммоль/л, глюкозурия - 2%. Клинический анализ крови без патологии. ЭКГ - ритм синусовый, единичные предсердные экстрасистолы. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гисса. Изменения миокарда левого желудочка с его гипертрофией.

Липидный спектр крови. ОХС - 7.8 ммоль/л, ТГ - 3.04 ммоль/л, ХС-ЛПОНП - 1.38 ммоль/л, ХС-ЛПНП - 2.36 ммоль/л, ХС-ЛПВП - 0.98 ммоль/л, И.А. - 7.17 усл.ед.

УЗДГ магистральных сосудов головы и шеи. Сонные артерии - ЛСК по Sc - 100 см/сек, DC - 70 см/сек, позвоночные Sv-15 см/сек, Dv - 20 см/сек. Консультация невропатолога: диабетическая периферическая полинейропатия, ДАЭ - II стадия.

ЭХО-КГ: УО-61.9 см, ФВ- 54.9%, VCF - 1.06 окр.сек., АДср - 110.0 мм рт. ст. , ОПСС - 1493.9 дин/см/сек^-5, СИ - 2577.9 мл/м², КДО -129.5 см³, КСО - 65.9 см³.

Назначено лечение: Коринфар 40 мг/сут. Мочегонные. При болях в области сердца - 3 таблетки нитроглицерина, аспирин, трентал, вит. гр. В в/м. Инсулинотерапия (простой инсулин 38 ед/сут при 4 - кратном введении).

На 4 день пребывания в стационаре начал прогрессировать синдром интоксикации, представляющий собой вариант развития защитной реакции на поступление токсина в кровоток и фактически реализуется группой симптомов, указывающих на попытку организма различными путями освободиться от яда. Основным проявлением синдрома интоксикации в данном случае являлся нейротоксикоз, сопровождающийся лихорадкой, диареей и спутанностью сознания больного. При сопоставлении изменений показателей эндотоксинемии и специфической антитоксической защиты в зависимости от наличия и выраженности общетоксических проявлений в динамике заболевания выявлено, что сам факт при развитии симптомокомплекса синдром интоксикации возрастают показатели плазменной (с 4.62 до 6.96 пг/мл) и клеточно-связанной эндотоксинемии (с 3.5 до 7.0 %), растет титр антигликолипидных (с 2.38 до 4.15 у.е.) и антиэшерихиозных (с 1.42 до 2.58 у. е. ) антител - явления гиперэндотоксинемии. Анализ копрокультуры - дисбактериоз II ст.

Проведена оценка дисциркуляторных расстройств и изменений психоповеденческой сферы по шкале DSM - III-R. Ясность сознания - 5 баллов, память на текущие события - 5 баллов, головокружение - 3 балла, слуховые расстройства - 5 баллов.

Больному было проведено лечение по предлагаемому способу.

Больной принимал пробиотики - аципол по 1 кап. (5 доз) 3 раза в день и бифи-форм по 1 кап. 3 раза в день; гепатопротектор - эссенциале-форте по 2 капсулы 3 раза в день; сорбент - активированный уголь по 4 таб. 0,5 гр.) 3 раза в день.

К 12 дню проводимой терапии проявления синдрома интоксикации стали стихать, исчезли явления нейротоксикоза.

В крови исчезли явления гиперэндотоксинемии - значения плазменной снизились до 4.52 пг/мл, а клеточно-связанной эндотоксинемии до 3.6% %), упал практически до нормальных значений титр антигликолипидных до 2.27 у.е. и антиэшерихиозных 1.54 у.е. антител.

Улучшились неврологический статус и психоэмоциональная сфера, что соответствовало уменьшению баллов по шкале DSM-III-R (ясность сознания - 1, память на события - 3, головная боль - 1, головокружение - 1, сон - 3, слуховые расстройства - 3).

Повторное обследование перед выпиской. Боли в области сердца беспокоят реже, стали менее продолжительные, по интенсивности менее выражены, что сопровождается снижением потребления числа таблеток нитроглицерина с 18 до 10 в неделю. Уменьшились боли в ногах при ходьбе, что сопровождалось увеличением расстояния свободной ходьбы с 300 м до 900 м. Признаков декомпенсации сахарного диабета нет. Жажда, сухость во рту, полиурия не беспокоят. Гликемия натощак 10,9 ммоль/л, в моче аглюкозурия.

Липидный спектр крови. ОХС - 5.9, ТГ - 1.96, ХС-ЛПОНП - 0.89 ммоль/л, ХС-ЛПНП - 3.9, ХС-ЛПВП - 1.12, И.А. - 4.26 усл.ед. ЭХО-КГ, УО - 83.2 см, ФВ - 58.9%, VCF - 1.05 опр/сек, АД ср. - 106.7 мм рт.ст., ОПСС - 1348 дин. /см/сек^-5, СИ 3727.4 мл/м², KDO - 14163 см³, КСО - 58.1 см³.

Из представленного клинического примера видно, что в клинической картине болезни, протекающей на фоне синдрома интоксикации, превалируют явления нейротоксикоза. На фоне проводимого лечения отмечены не только положительная динамика течения ИБС в виде урежения количества приступов стенокардии и снижения потребности в нитроглицерине. Добавление к стандартному проводимому лечению пробиотиков, гептопротекторов и сорбентов способствовало быстрейшему купированию синдрома интоксикации и оказало положительное воздействие на углеводный обмен, липидный спектр крови, гемодинамические показатели, что не дало развиться более грозным осложнениям.

Клинический пример.

Больной К-й. 72 лет, И.Б. 6597, поступил в ГКБ N 60 12 июня 1998 года с жалобами на боли за грудиной слева, усиливающиеся при глубоком вдохе и кашле, повышение температуры, озноб, потливость, слабость. Заболел остро - 2 дня назад, когда после переохлаждения появились вышеперечисленные жалобы. Кроме этого, последние дни участились боли сжимающего характера с онемением левой руки. Боли возникают при эмоциональной нагрузке, ходьбе привычным шагом, при сильном натуживании в туалете и купируются 1-2 таблетками нитроглицерина в течение 1 - 2 мин, при отсутствии эффекта дополнительно принимает таблетку изосорбида динитрата под язык. Боли возникают до 3-4 раз в сутки. Беспокоит одышка смешанного характера при ходьбе. Головокружение, неустойчивость при ходьбе.

Около 30 лет страдает повышением артериального давления до 165/95 мм рт. ст. Эпизодически принимает коринфар по 20 мг в сутки, клофелин, в последнее время капотен по 25 мг в день.

В 1986 году перенес трансмуральный инфаркт миокарда переднеперегородочной области. После выписки из больницы неоднократно лечился стационарно по поводу рецидива ангинозных болей. В настоящее время принимает по назначению врача нитросорбид по 80-100 мг в сутки, однако в связи с недостаточной эффективностью в последние 2 дня дополнительно для устранения приступов стенокардии вынужден принимать еще от 2 до 4 таблеток нитросорбида в день.

При осмотре общее состояние средней тяжести. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, акроцианоз. Перкуторно отмечается укорочение перкуторного звука слева ниже угла лопатки. Аускультативно в легких дыхание жесткое, слева в нижних отделах влажные, звонкие разнокалиберные хрипы, единичные сухие хрипы. ЧДД 22-24 в 1 мин. Границы относительной сердечной тупости расширены влево на 1.5 см. Тоны сердца приглушены. Пульс 72 уд. в 1 мин удовлетворительного наполнения и напряжения. АД 145/85 мм рт.ст.

В анализе крови лекоцитоз до 12.500; палочко-ядерный нейтрофилез, СОЭ - 24 мм/час. В общих анализах мочи и крови без патологических изменений.

R-логически затемнение в левой доли левого легкого.

На ЭКГ - нормальное положение электрической оси сердца, рубцовые изменения в переднеперегородочной области.

Установлен диагноз: Левосторонняя нижнедолевая пневмония, ИБС. Стенокардия 3 ф. к. Гипертоническая болезнь. Дисциркуляторноя атеросклеротическая энцефалопатия. II ст.

Больному назначена антибактериальная терапия в виде макролидов. Рулид по 150 мг 2 раза в день, нистатин по 500000 2 раза в день, АЦЦ по 200 мг 3 раза в день. Кроме этого, увеличена доза изосорбид динитрат до 120 мг в сутки.

На 7 день антибактериальной терапии отмечено возрастание синдрома интоксикации за счет гиперэндотоксинемии, проявлением которого явились гипервентиляция, метеоризм полифекалия, диарея. Исследование содержания эндотоксина в крови выявило повышенное его содержание - гиперэндотоксинемию в виде высоких показатели плазменной (6.53 пг/мл) и клеточно-связанной эндотоксинемии (7.5%), повышенных значений титров антигликолипидных (4.00 у.е.) и антиэшерихиозных (3.26 у.е.) антител - явления гиперэндотоксинемии. Анализ копрокультуры выявил дисбактериоз II ст.

С этого момента лечение проводилось по предлагаемому способу.

Больной принимал пробиотики - аципол по 1 кап. (5 доз) 3 раза в день и бифи-форм по 1 кап. 3 раза в день; гепатопротектор - эссенциале-форте по 2 капсулы 3 раза в день; сорбент - активированный уголь по 4 таб. (0,5 гр.) 3 раза в день.

К 14 дню проводимой терапии проявления синдрома интоксикации стали стихать, явления дисбактериоза.

В крови снизились значения плазменной до 4.14 пг/мл и клеточно-связанной эндотоксинемии до 3.1%, а значения титров антигликолипидных антител до 2.18 у.е. и антиэшерихиозных антител до 1.62 у.е.

На фоне терапии, проводимой по поводу ИБС, приступы загрудинных болей уредились, но все же беспокоили больного. Со 2 недели терапии доза изосорбида динитрата увеличена до 160 мг в сутки. В течение последующего наблюдения приступы ангинозных болей не рецидивировали, больной активно расширял двигательный режим. При этом АД снизилось до 125/75 мм рт. ст., что позволило отказаться от приема гипотензивных препаратов.

Таким образом, у больного с левосторонней нижнедолевой пневмонией назначение пероральных антибиотиков привело к развитию гиперэндотокинемии в виде синдрома интоксикации, причиной которого было развитие дисбактериоза толстого кишечника. Назначение пробиотиков, гепатопротекторов и сорбентов позволило купировать синдром интоксикации.

В связи с наличием ишемического поражения миокарда и возрастных особенностей интракардиальной гемодинамики для достижения максимально выраженного клинического эффекта потребовалось увеличить дозу нитратов, что привело к снижению постнагрузки (КСО) и, как следствие, увеличению ФВ, улучшению контрактильно-релаксационнной функции миокарда. Больной выписан домой под амбулаторное наблюдение врача кардиолога с рекомендацией приема изосорбида динитрата в дозе 120 мг в сутки.

Claims (1)

1. Способ лечения гиперэндотоксинемии при дисбиозе, включающий введение в организм лекарственных препаратов, отличающийся тем, что у больных определяют с помощью LAL-теста уровень эндотоксина в крови и при его содержании более 5 пг/мл в качестве лекарственных препаратов вводят пробиотики-аципол по 1 капсуле 3 раза в день и бифи-форм по 1 капсуле 3 раза в день, гепатопротектор - эссенциале по 2 капсулы 3 раза в день и сорбент - активированный угол по 4 таблетки 3 раза в день, продолжительность курса лечения 21-28 дней, курс повторяют 2 раза в год.