JP2015513534A - 自己免疫および炎症疾患を処置するためのヒスチジルtRNA合成酵素 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年11月12日に出願された米国出願第61/725,414号、2012年6月4日に出願された米国出願第61/655,358号および2012年2月16日に出願された米国出願第61/599,802号の米国特許法第119条(e)項の下での利益を主張するものであり、上記各出願はその全体が参考として援用される。
本願に関連する配列表は、紙のコピーの代わりにテキストフォーマットで提供され、ここにおいて参照により本明細書に組み込まれる。配列表を掲載しているテキストファイル名はATYR_110_03WO_ST25.txtである。このテキストファイルは約258KBであり、2013年2月15日に作成され、EFS−Webを介して電子的に提出されている。
ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトHRS(配列番号1)と少なくとも90%の同一性を有する約20〜90アミノ酸の間のポリペプチドを含む医学的に有用な組成物を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも20〜40アミノ酸がヒトHRS(配列番号1)のアミノ酸1〜67以内にある。特定の実施形態では、少なくとも1種のアミノ酸は、Dアミノ酸である。いくつかの態様では、ポリペプチドは、a)少なくとも約95%純粋であり、b)約5%未満凝集しており、c)実質的にエンドトキシンを含まない
組織炎症を低減する方法であって、それを必要とする被験体に、a)HRSポリペプチド、b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、またはc)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞の1種または複数を含む組成物を投与するステップを含む、方法も含まれる。いくつかの態様では、組織は、筋肉、肺、および皮膚から選択される。
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様の、または等価な任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が記載されている。本発明の目的のために、以下の用語を以下で定義する。
本発明は、炎症疾患および自己免疫疾患を処置するための改善された治療用組成物、診断、および方法の開発に関し、いくつかの態様では、ヒスチジル−tRNA合成酵素に対する自己抗体、関連タンパク質、および他の抗体の発生に関連した肺疾患を含めた、炎症性筋疾患、ならびに関連疾患および障害の処置に関する。
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH):FSHは、Landouzy−Dejerine病としても公知であり、小児期後期から早期成人期に始まり、男性および女性の両方に影響し、顔、肩、および上腕の筋肉の脱力を引き起こす。腰および脚も影響され得る。FSHは、20,000人毎に約1人に起こり、米国においておよそ13,000人に影響する。
本発明の実施形態は一般に、例えば、抗炎症剤、抗体ブロッキング剤、および/もしくは免疫制御剤としてのヒスチジル−tRNA合成酵素由来ポリペプチド(HRSポリペプチド)、または代替タンパク質の使用に関する。ヒスチジル−tRNA合成酵素は、クラスII tRNA合成酵素ファミリーに属し、これは、3つの高度に保存された配列モチーフを有する。クラスIおよびII tRNA合成酵素は、2ステップ反応でその同族tRNAへのアミノ酸の特異的付着を担うとして広く認識されている。アミノ酸(AA)がATPによって最初に活性化されてAA−AMPを形成し、次いでtRNAのアクセプター末端に移動される。細胞質ゾル型全長ヒスチジル−tRNA合成酵素は一般に、細胞質ゾル型ホモ二量体、または選択的にスプライスされたミトコンドリア型として存在する。
したがって、ヒスチジル−tRNA合成酵素のすべてのこのような相同体、オルソログ、および天然に存在する、または合成のアイソフォーム(例えば、表D1〜D9に列挙した、またはこれらから導き出せるタンパク質またはその対応する核酸のいずれか)が、本発明の方法、キット、および組成物のいずれかに含まれる。いくつかの態様では、このようなHRSポリペプチドは、ヒスチジル−tRNA合成酵素に対する自己抗体に関連した疾患を有する被験体に由来する自己抗体もしくは自己反応性T細胞と特異的に交差反応し、かつ/または非カノニカル活性を持つ少なくとも1種のエピトープを保持する。HRSポリペプチドは、その天然型で、即ち、ヒトヒスチジル−tRNA合成酵素の機能的に等価なバリアントとして見ることができる、これらが異なる種において自然において現れるのと異なるバリアントとして存在し得、あるいはこれらは、トランケーション(例えば、N−末端もしくはC−末端または両方からの)、または他のアミノ酸欠失、付加、挿入、置換、もしくは翻訳後修飾によってこれらのアミノ酸配列が異なり得る、これらの機能的に等価な天然誘導体であり得る。例えば、HRSポリペプチドのピログルタミル、イソアスパルチル、タンパク質分解、リン酸化、グリコシル化、酸化(oxidatized)、異性化、および脱アミノ化バリアントを含めた、任意のHRSポリペプチドの翻訳後修飾および分解産物を含めた天然に存在する化学的誘導体も、本発明の方法および組成物のいずれかに具体的に含まれる。HRSポリペプチドはまた、本明細書に記載の天然に存在するアミノ酸および/または天然に存在しないアミノ酸から構成され得る。
特定の実施形態では、天然に存在しないアミノ酸としては、限定することなく、セレノシステインおよび以下の20の遺伝的にコードされるアルファ−アミノ酸、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン以外の任意のアミノ酸、修飾アミノ酸、またはアミノ酸類似体がある。アルファ−アミノ酸の一般的な構造は、以下の式によって例示される。
ある特定の実施形態は、HRSポリペプチドのトランケーション体および/またはバリアントを含めた、HRSポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ならびにこのようなポリヌクレオチドを含む組成物に関する。諸使用の中でも、これらの実施形態は、所望のHRSポリペプチドもしくはそのバリアントを組換えによって産生させるのに、または選択された細胞もしくは被験体内でHRSポリペプチドを発現させるのに利用することができる。天然HRSポリペプチドをコードする代表的な天然に存在するヌクレオチド配列としては、例えば、GeneBank受託番号AK000498.1およびU18937.1がある。
HRSポリペプチドは、当業者に公知の任意の適当な手順によって、例えば、標準的な固相ペプチド合成(Merrifield、J. Am. Chem. Soc.、85巻:2149〜2154頁(1963年))を使用することによって、または遺伝的に改変された宿主を使用する組換え技術によって調製することができる。タンパク質合成は、マニュアル技法を使用して、または自動化によって実施することができる。自動合成は、例えば、Applied Biosystems 431A Peptide Synthesizer(Perkin Elmer)を使用して実現され得る。代わりに、様々な断片を別個に化学合成し、化学的方法を使用して組み合わせて、所望の分子を生成してもよい。
本発明の別の実施形態は、配列が本明細書に開示のHRSポリペプチドのいずれかをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含む組換えポリヌクレオチド、組換えベクター、および組換えウイルスベクターを提供する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載のベクターまたはポリヌクレオチドで形質転換された宿主細胞を含む。いくつかの態様では、本明細書に記載のHRSポリペプチドは、HRSポリペプチドを生成または製造するために、宿主細胞によって発現される。このような宿主細胞としては、細菌、昆虫細胞、酵母細胞、および哺乳動物細胞がある。
他の治療剤
治療用組成物、医薬製剤、投与およびキット
本発明において、HRSポリペプチドの少なくとも約400アミノ酸のポリペプチドを含む医学的に有用な治療用または医薬組成物であって、ポリペプチドが、
a)少なくとも約95%純粋であり、
b)約5%未満凝集しており、
c)実質的にエンドトキシンを含まない
組成物も含まれている。
a)少なくとも約95%純粋であり、
b)約5%未満凝集しており、
c)実質的にエンドトキシンを含まない。
併用療法
B細胞を阻害し、B細胞分化またはメモリーB細胞の活性化を遮断する薬剤の例として、抗CD19抗体、エプラツズマブを含む抗CD22抗体;ベリムマブ(ベンリスタ)を含む抗BLyS(CD257)抗体;オクレリズマブ、リツキシマブ、オファツムマブを含む抗CD20抗体および「リツキシマブ」または「RITUXAN(登録商標)」が挙げられる。
キット
診断
HISタグ付きリゾカイン(HRS(1〜60))の産生
コドン最適化および遺伝子合成
リゾカイン(HRS(1〜60))をコードするDNAを、DNA2.0(カリフォルニア州メンローパーク)により開発されたアルゴリズムを用いてE.coli発現にコドン最適化した。C末端6×Hisタグを有する遺伝子を合成して、T7プロモーターを転写駆動に使用し、カナマイシン抵抗性を抗生物質選択のために使用するpJexpress411ベクターにサブクローニングした。コドン最適化されたDNA配列を次に示す。
HISタグ付き全長ヒスチジル−tRNA合成酵素(HRS)の産生
抗炎症剤としてのリゾカイン(HRS(1〜60))の評価
全長HARSにおけるシステイン残基の活性部位力価測定
システイン含量が変更された修飾HRSポリペプチドの作製
C末端トランケーションを有する修飾HRSポリペプチド(HisRSN8)の作製
最後の3アミノ酸および野生型HisRSとHisタグとの間のリンカーを欠失させるため、QuikChange Lightning部位特異的変異誘発キット(Agilent、cat no 210519)による使用のためのプライマーを設計した。これを達成するため、表E9に収載されている次のプライマーを使用した。
ヒト患者試料由来の抗JO−1抗体に結合するためのHRSポリペプチドの評価
抗JO−1抗体エピトープ特異性の評価
HRSポリペプチドによるJO−1抗体の体外除去
スタチン誘導性筋炎および横紋筋融解症の処置に対するHRSポリペプチドの評価
筋ジストロフィーの処置のためのHRSポリペプチドの評価
肢帯型筋ジストロフィーの発症における、HRSに対する抗体の影響の評価
HRSポリペプチドの安定化製剤の開発
分析方法:
Claims (192)
- 配列番号1と少なくとも90%同一である、長さが約20〜90アミノ酸のヒスチジル−tRNA合成酵素(HRS)ポリペプチドを含む治療用組成物であって、該組成物/HRSポリペプチドは、
a)少なくとも約95%純粋であり、
b)約5%未満凝集しており、
c)実質的にエンドトキシンを含まない、治療用組成物。 - 前記HRSポリペプチドの少なくとも20アミノ酸が、配列番号1の残基1〜67によって画定される領域に由来する、請求項1に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドの少なくとも40アミノ酸が、配列番号1の残基1〜67によって画定される領域に由来する、請求項1に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドの少なくとも60アミノ酸が、配列番号1の残基1〜67によって画定される領域に由来する、請求項1に記載の組成物。
- 配列番号1と少なくとも90%同一である80以上の連続したアミノ酸を含む、長さが少なくとも約400アミノ酸のヒスチジル−tRNA合成酵素(HRS)ポリペプチドを含む治療用組成物であって、該組成物/HRSポリペプチドは、
a)少なくとも約95%純粋であり、
b)約5%未満凝集しており、
c)実質的にエンドトキシンを含まない、治療用組成物。 - 前記HRSポリペプチドが、配列番号1と少なくとも90%同一である200以上のアミノ酸を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1と少なくとも90%同一である400以上のアミノ酸を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが少なくとも約500アミノ酸である、請求項5に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、全長ヒトHRS(配列番号1)の配列を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1の残基505でトランケートされている(HRS(1〜505))かまたは配列番号1の残基506でトランケートされている(HRS(1〜506))、請求項9に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも1つのシステイン残基の変異を有する、請求項5に記載の組成物。
- 前記システイン残基が、Cys174、Cys191、Cys224、Cys235、Cys455、Cys507、およびCys509から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 配列番号1と少なくとも90%同一である、長さが少なくとも約400アミノ酸のヒスチジル−tRNA合成酵素(HRS)ポリペプチドを含む治療用組成物であって、該組成物/HRSポリペプチドは、
a)少なくとも約95%純粋であり、
b)約5%未満凝集しており、
c)実質的にエンドトキシンを含まない、治療用組成物。 - 配列番号1と少なくとも90%同一である、長さが少なくとも約500アミノ酸のHRSポリペプチドを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1(全長ヒトHRS)の配列を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1の残基505でトランケートされている(HRS(1〜505))かまたは配列番号1の残基506でトランケートされている(HRS(1〜506))、請求項13に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも1つのシステイン残基の変異を有する、請求項13に記載の組成物。
- 前記システイン残基が、Cys174、Cys191、Cys224、Cys235、Cys455、Cys507、およびCys509から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 配列番号70(HRS(1〜506))と少なくとも90%同一であり、配列番号1の残基507〜509を欠く、長さが500〜506アミノ酸のヒスチジル−tRNA合成酵素(HRS)ポリペプチドを含む治療用組成物であって、該組成物/HRSポリペプチドは、
a)少なくとも約95%純粋であり、
b)約5%未満凝集しており、
c)実質的にエンドトキシンを含まない、治療用組成物。 - 前記HRSポリペプチドが、長さが505〜506アミノ酸であり、配列番号70と少なくとも90%同一である、請求項19に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが506アミノ酸である、請求項19に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号70を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号70から本質的になる、請求項19に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号70からなる、請求項19に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが505アミノ酸である、請求項19に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号70の残基2〜506(HRS(2〜506))を含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号70の残基2〜506(HRS(2〜506))から本質的になる、請求項26に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号70の残基2〜506(HRS(2〜506))からなる、請求項27に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも1つのシステイン残基の変異を有する、請求項19に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのシステイン残基が、Cys174、Cys191、Cys224、Cys235、およびCys455から選択される、請求項29に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、約4〜40℃、および約6.0〜8.0のpHの範囲の同等の条件下で、配列番号1(全長ヒトHRS)のポリペプチドと比べて、生物活性、安定性、および/または均一性が増大している、請求項19から30のいずれかに記載の組成物。
- 前記条件が、必要に応じて約1、2、3、4、5、6、または7日間の期間にわたって、約20〜25℃(室温)の温度、および約7.0〜7.5のpHを含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記条件が、必要に応じて約1、2、3、4、5、6、または7日間の期間にわたって、約37℃の温度、および約7.0〜7.5のpHを含む、請求項31に記載の組成物。
- 活性の増大が、少なくとも約10%の非カノニカル生物活性の絶対的増大を含む、請求項31から33のいずれかに記載の組成物。
- 前記非カノニカル活性が、抗炎症活性、または抗Jo−1抗体への特異的結合である、請求項34に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1(全長HRS)の前記ポリペプチドと比べて、還元条件下での鎖間ジスルフィド形成が低減されている、請求項31から33のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1(全長HRS)の前記ポリペプチドと比べて、電荷不均一性が低減している、請求項31から33のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1(全長HRS)の前記ポリペプチドと比べて、溶液中での高分子量凝集体の形成が低減されている、請求項31から33のいずれかに記載の組成物。
- 均一性の増大が、配列番号1の前記ポリペプチドと比べて、前記HRSポリペプチドの単分散の少なくとも10%の増大を含む、請求項31から33のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1(全長HRS)の前記ポリペプチドと比べて、E.coli中で組換え産生される際の可溶性タンパク質の収率が増大している、請求項19から39のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、異種融合パートナー、必要に応じてT細胞リガンドに融合されている、請求項1から40のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも1つのD−アミノ酸を含む、請求項1から40のいずれかに記載の組成物。
- 約0.03mM〜約100mMの範囲の濃度で緩衝剤を含む、請求項1から42のいずれかに記載の組成物。
- 約2mM〜約50mMの範囲の濃度で緩衝剤を含む、請求項43に記載の組成物。
- 約40mM〜約60mMの範囲の濃度で緩衝剤を含む、請求項43に記載の組成物。
- 約45mM〜約55mMの範囲の濃度で緩衝剤を含む、請求項43に記載の組成物。
- 約50mMの濃度で緩衝剤を含む、請求項43に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、またはリン酸緩衝剤である、請求項43から47のいずれかに記載の組成物。
- 前記緩衝剤がヒスチジン緩衝剤であり、前記HRSポリペプチドが、約4〜40℃、および約7.0〜7.5のpHの範囲の同等の条件下で、該ヒスチジン緩衝剤を含まない同等の組成物中の対応するHRSポリペプチドと比べて、安定性が増大している、請求項48に記載の組成物。
- 前記緩衝剤がクエン酸緩衝剤であり、前記HRSポリペプチドが、約4〜40℃、および約6.5〜7.5のpHの範囲の同等の条件下で、該クエン酸緩衝剤を含まない同等の組成物中の対応するHRSポリペプチドと比べて、安定性が増大している、請求項48に記載の組成物。
- 前記緩衝剤がリン酸緩衝剤であり、前記HRSポリペプチドが、約4〜40℃、および約7.0〜7.5のpHの範囲の同等の条件下で、該リン酸緩衝剤を含まない同等の組成物中の対応するHRSポリペプチドと比べて、安定性が増大している、請求項48に記載の組成物。
- 前記条件が、必要に応じて約1、2、3、4、5、6、または7日間の期間にわたって、約5℃の温度を含む、請求項49から51のいずれかに記載の組成物。
- 前記条件が、必要に応じて約1、2、3、4、5、6、または7日間の期間にわたって、約20〜25℃(室温)の温度を含む、請求項49から51のいずれかに記載の組成物。
- 前記条件が、必要に応じて約1、2、3、4、5、6、または7日間の期間にわたって、約37℃の温度を含む、請求項49から51のいずれかに記載の組成物。
- 安定性の増大が熱安定性を含み、前記HRSポリペプチドの融解温度(Tm)が、前記緩衝剤を含まない、かつ/または前記pH範囲外の前記組成物中の前記対応するHRSポリペプチドのものより少なくとも約5℃高い、請求項49から54のいずれかに記載の組成物。
- 安定性の増大が熱安定性を含み、前記HRSポリペプチドの融解温度が、前記緩衝剤を含まない、かつ/または前記pH範囲外の前記組成物中の前記対応するHRSポリペプチドのものより少なくとも約10%遅い速度でアンフォールドさせる、請求項49から54のいずれかに記載の組成物。
- その他は同等の条件下で、前記緩衝剤を含まない、かつ/または前記pH範囲外の組成物と比べて、凝集および/または沈降が低減している、請求項49から56のいずれかに記載の組成物。
- 凝集が、A340での吸光度によって測定した場合、少なくとも約10%低減されている、請求項57に記載の組成物。
- その他は同等の条件下で、前記緩衝剤を含まない、かつ/または前記pH範囲外の組成物と比べて、高分子量凝集体が低減している、請求項49から58のいずれかに記載の組成物。
- 前記緩衝剤がヒスチジン緩衝剤であり、前記HRSポリペプチドが、配列番号1の残基1〜506または2〜506と少なくとも90%同一であり、配列番号1の残基507〜509を欠く、請求項55から59のいずれかに記載の組成物。
- 前記緩衝剤がクエン酸緩衝剤であり、前記HRSポリペプチドが、配列番号1の残基1〜506または2〜506と少なくとも90%同一であり、配列番号1の残基507〜509を欠く、請求項55から59のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、HRS(1〜506)またはHRS(2〜506)である、請求項60または61に記載の組成物。
- 約100〜300mMの範囲の濃度で、必要に応じて約140mMで、塩化ナトリウム(NaCl)を含む、請求項1から62のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1の残基1〜506または2〜506と少なくとも90%同一であり、配列番号1の残基507〜509を欠き、必要に応じて、少なくとも約60℃の融解温度(Tm)を有する、請求項63に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、HRS(1〜506)またはHRS(2〜506)であり、必要に応じて、少なくとも約60℃の融解温度(Tm)を有する、請求項64に記載の組成物。
- 1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1から65のいずれかに記載の組成物。
- 前記1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤が、スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、アルギニン、グリシン、およびグリセロールから選択される、請求項66に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤が、約0.2〜5.0%の範囲の濃度である、請求項66または67に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、約1〜3%のスクロース、必要に応じて約2%のスクロースである、請求項68に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、約1〜3%のトレハロース、必要に応じて約2%のトレハロースである、請求項68に記載の組成物。
- 1種または複数種の界面活性剤を含む、請求項1から70のいずれかに記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベートまたはポロキサマーである、請求項71に記載の組成物。
- 前記ポリソルベートが、ポリソルベート20(PS20)、ポリソルベート40(PS40)、ポリソルベート60(PS60)、またはポリソルベート80(PS80)である、請求項72に記載の組成物。
- 前記ポリソルベートがPS20である、請求項73に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーがプルロニックF68である、請求項72に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、約0.1〜5.0%(w/v)の範囲で存在する、請求項71から74のいずれかに記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、約0.05%(w/v)のPS20である、請求項76に記載の組成物。
- 抗酸化化合物を含む、請求項1から74のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗酸化化合物が、システイン、メチオニン、およびN−アセチルシステイン(NAC)から選択される、請求項78に記載の組成物。
- 前記抗酸化化合物が、約0.1〜5.0mMの濃度範囲で存在する、請求項78または79に記載の組成物。
- キレート化剤を含む、請求項1から80のいずれかに記載の組成物。
- 前記キレート化剤がエチレンジアミンテトラアセテート(EDTA)である、請求項81に記載の組成物。
- 前記キレート化剤が、約0.1〜2.0mMの濃度範囲で存在する、請求項81または82に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも約10mg/mlの濃度で存在する、請求項1から83のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも約25mg/mlの濃度で存在する、請求項1から83のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも約50mg/mlの濃度で存在する、請求項1から83のいずれかに記載の組成物。
- A340での吸光度によって測定した場合、約0.5未満の濁度を有する、請求項1から86のいずれかに記載の組成物。
- A340での吸光度が、37℃で少なくとも約1、2、3、4、5、6、または7日間インキュベートした後に測定される、請求項87に記載の組成物。
- A340での吸光度が、室温で少なくとも約1、2、3、4、5、6、または7日間インキュベートした後に測定される、請求項87に記載の組成物。
- A340での吸光度が、少なくとも1、2、3、4、または5回、前記組成物を凍結融解した後に測定される、請求項87に記載の組成物。
- A580での吸光度によって測定した場合、約0.6未満の不透明度を有する、請求項1から86のいずれかに記載の組成物。
- A580での吸光度が、37℃で少なくとも約1、2、3、4、5、6、または7日間インキュベートした後に測定される、請求項91に記載の組成物。
- A580での吸光度が、室温で少なくとも約1、2、3、4、5、6、または7日間インキュベートした後に測定される、請求項91に記載の組成物。
- A580での吸光度が、少なくとも1、2、3、4、または5回、前記組成物を凍結融解した後に測定される、請求項91に記載の組成物。
- 約3%未満の高分子量凝集体を有する、請求項1から94のいずれかに記載の組成物。
- 高分子量(HMW)凝集が、37℃で少なくとも約1、2、3、4、5、6、または7日間インキュベートした後に測定される、請求項95に記載の組成物。
- 高分子量(HMW)凝集が、室温で少なくとも約1、2、3、4、5、6、または7日間インキュベートした後に測定される、請求項95に記載の組成物。
- 高分子量凝集が、少なくとも1、2、3、4、または5回、前記組成物を凍結融解した後に測定される、請求項95に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも約50℃の前記組成物中での融解温度(Tm)を有する、請求項1から98のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも約55℃の前記組成物中での融解温度(Tm)を有する、請求項99に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも約60℃の前記組成物中での融解温度(Tm)を有する、請求項100に記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも約90%単分散である、請求項1〜101のいずれかに記載の組成物。
- 約50mMのL−ヒスチジン、約140mMのNaCl、約2%のトレハロース、約0.05%のポリソルベート20(PS20)を含み、約7.0〜7.4のpHを有する、請求項1〜102のいずれかに記載の組成物。
- 約50mMのL−ヒスチジン、約140mMのNaCl、約2%のスクロース、約0.05%のポリソルベート20(PS20)を含み、約7.0〜7.4のpHを有する、請求項1〜102のいずれかに記載の組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、HRS(1〜506)またはHRS(2〜506)であり、少なくとも約60℃の前記組成物中での融解温度(Tm)を有する、請求項103または104に記載の組成物。
- A340での吸光度によって測定した場合、約0.1未満、または約0.05未満の濁度を有する、請求項105に記載の組成物。
- A580での吸光度によって測定した場合、約0.1未満、または約0.05未満の不透明度を有する、請求項105に記載の組成物。
- 約2%未満または約1%未満の高分子量凝集体を有する、請求項105に記載の組成物。
- ヒスチジル−tRNA合成酵素の不足に関連した疾患の処置において使用するための治療用組成物であって、少なくとも1種のHRSポリペプチドを含み、該HRSポリペプチドは、該ヒスチジル−tRNA合成酵素の少なくとも1つのカノニカルまたは非カノニカル機能に取って代わることができる、治療用組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、最大約5×10−7Mの濃度まで、競合性ELISAにおいてヒスチジル−tRNA合成酵素への疾患関連自己抗体結合を有意に競合しない、請求項109に記載の治療用組成物。
- ヒスチジル−tRNA合成酵素に特異的な自己抗体に関連した疾患の処置において使用するための治療用組成物であって、少なくとも1種のHRSポリペプチドを含み、該HRSポリペプチドは、該自己抗体によって特異的に認識される少なくとも1種のエピトープを含み、該HRSポリペプチドは、寛容化を引き起こすことができる、治療用組成物。
- ヒスチジル−tRNA合成酵素に特異的な自己抗体に関連した疾患の処置において使用するための治療用組成物であって、哺乳動物HRSポリペプチドをコードする組換え核酸を含み、該HRSポリペプチドは、該自己抗体によって特異的に認識される少なくとも1種のエピトープを含み、該核酸は、発現コントロール配列に作動可能にカップリングしており、該核酸が発現されると寛容化が引き起こされる、治療用組成物。
- ヒスチジル−tRNA合成酵素に特異的な自己抗体に関連した疾患の処置において使用するための治療用組成物であって、組換え宿主細胞を含み、該宿主細胞は、該自己抗体によって特異的に認識される少なくとも1種のエピトープを含む少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現し、該核酸は、該宿主細胞内で該HRSの発現を可能にするように発現コントロール配列に作動可能にカップリングしている、治療用組成物。
- ヒスチジル−tRNA合成酵素に特異的な自己抗体に関連した疾患の処置において使用するための治療用組成物であって、該自己抗体に特異的な抗体または結合タンパク質を含み、該抗体または結合タンパク質は、天然ヒスチジル−tRNA合成酵素への該自己抗体の結合を遮断する、治療用組成物。
- 少なくとも1種のHRSポリペプチドを含む、炎症疾患の処置において使用するための治療用組成物であって、該HRSポリペプチドは、少なくとも1種の非カノニカル活性を有する、治療用組成物。
- 少なくとも1種のHRSポリペプチドを含む、筋ジストロフィーの処置において使用するための治療用組成物であって、該HRSポリペプチドは、少なくとも1種の非カノニカル活性を有する、治療用組成物。
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、エメリードレイフス型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、および先天型筋ジストロフィーから選択される、請求項116に記載の治療用組成物。
- 少なくとも1種のHRSポリペプチドを含む、横紋筋融解症、筋肉の消耗、悪液質、筋肉炎症、または筋傷害の処置において使用するための治療用組成物であって、該HRSポリペプチドは、少なくとも1種の非カノニカル活性を有する、治療用組成物。
- 自己免疫疾患または炎症疾患を処置するための医薬の調製におけるヒスチジル−tRNA合成酵素(HRS)ポリペプチドの使用。
- 前記治療用組成物またはHRSポリペプチドが、請求項1から108のいずれかのように定義されている、請求項109〜118のいずれかに記載の治療用組成物または請求項119に記載の使用。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約10〜約60アミノ酸である、請求項109〜118のいずれかに記載の治療用組成物または請求項119に記載の使用。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約60〜約80アミノ酸である、請求項109〜118のいずれかに記載の治療用組成物または請求項119に記載の使用。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約80〜約200アミノ酸である、請求項109〜118のいずれかに記載の治療用組成物または請求項119に記載の使用。
- 前記HRSポリペプチドが全長である、請求項109〜118のいずれかに記載の治療用組成物または請求項119に記載の使用。
- 前記HRSポリペプチドが、配列番号1の残基505または506でトランケートされている、請求項109〜118のいずれかに記載の治療用組成物または請求項119に記載の使用。
- 前記HRSポリペプチドが、システイン残基で少なくとも1つの変異を有する、請求項109〜118のいずれかに記載の治療用組成物または請求項119に記載の使用。
- 前記システイン残基が、Cys174、Cys191、Cys224、Cys235、Cys455、Cys507、およびCys509から選択される、請求項126に記載の治療用組成物。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも1つのDアミノ酸を含む、前記請求項のいずれかに記載の治療用組成物または使用。
- 前記HRSポリペプチドが、WHEPドメインを含むかまたはそれから本質的になる、前記請求項のいずれかに記載の治療用組成物または使用。
- 前記HRSポリペプチドが、
a)配列番号1〜23、39、41、43、70〜71、74〜153、160〜172、もしくは176〜182のいずれかと少なくとも80%、90%、もしくは95%同一のアミノ酸配列、または
b)表D1、D3〜D6、もしくはD8中の配列のいずれかと少なくとも80%、90%、もしくは95%同一のアミノ酸配列
を含む、前記請求項のいずれかに記載の治療用組成物または使用。 - 前記HRSポリペプチドが、異種タンパク質に融合されている、前記請求項のいずれかに記載の治療用組成物または使用。
- 前記異種タンパク質がT細胞リガンドを含む、請求項131に記載の治療用組成物または使用。
- 自己抗体に関連した疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞、または
d)該自己抗体に特異的な抗体もしくは結合タンパク質
のうちの1種または複数を含む治療用組成物を投与するステップを含む、方法。 - 前記治療用組成物が、疾患症状が出現する前に、前記被験体に投与される、請求項133に記載の方法。
- 前記自己抗体が、ヒトヒスチジル−tRNA合成酵素に特異的である、請求項133または134に記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、前記疾患特異的自己抗体によって認識される前記ヒスチジル−tRNA合成酵素の少なくとも1種のエピトープを含む、請求項135に記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、前記自己抗体の天然ヒトヒスチジル−tRNA合成酵素への結合を遮断する、請求項136に記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、自己反応性T細胞のクローン除去を引き起こす、請求項133に記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、自己免疫応答に関与するT細胞の機能的不活化を引き起こす、請求項133に記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、筋肉炎症または肺炎症の低減をもたらす、請求項133に記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、寛容を誘導する、請求項133に記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約10〜約60アミノ酸である、請求項133から141のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約40〜約80アミノ酸である、請求項133から141のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約80〜約200アミノ酸である、請求項133から141のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが全長である、請求項133から141のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、残基505または506でトランケートされている、請求項133から141のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、システイン残基で少なくとも1つの変異を有する、請求項133から141のいずれかに記載の方法。
- 前記システイン残基が、Cys174、Cys191、Cys224、Cys235、Cys455、Cys507、およびCys509から選択される、請求項147に記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも1つのD−アミノ酸を含む、請求項133から148のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、WHEPドメインを含むかまたはそれから本質的になる、請求項133から149のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、
a)配列番号1〜23、39、41、43、70〜71、74〜153、160〜172、もしくは176〜182のいずれかと少なくとも80%、90%、もしくは95%同一のアミノ酸配列、または
b)表D1、D3〜D6、もしくはD8中の配列のいずれかと少なくとも80%、90%、もしくは95%同一のアミノ酸配列
を含む、請求項133から150のいずれかに記載の方法。 - 前記HRSポリペプチドが、異種タンパク質に融合されている、請求項133から151のいずれかに記載の方法。
- 前記異種タンパク質がT細胞リガンドを含む、請求項152に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、鼻腔内、経肺、筋肉内または非経口投与を介する送達のために製剤化される、請求項133から153のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患が、炎症性筋疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、および関連障害を含めた炎症性筋疾患、多発性筋炎−強皮症オーバーラップ、封入体筋炎(IBM)、抗合成酵素症候群、間質性肺疾患、関節炎、ならびにレイノー現象からなる群から選択される、請求項133から154のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、前記被験体に由来する血清中の抗体によって認識される少なくとも1種の免疫優性エピトープを含む、請求項133から155のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、ヒト組織適合性複合体(MHC)クラスII分子に結合する、請求項133から156のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸が、発現コントロール配列に作動可能にカップリングしており、前記核酸が発現されると寛容化が引き起こされる、請求項133に記載の方法。
- 前記治療用組成物が、リポソーム、ミセル、エマルジョン、および細胞からなる群から選択される送達ビヒクルを含む、請求項133に記載の方法。
- 組織炎症を低減する方法であって、それを必要とする被験体に、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、または
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞
のうちの1種または複数を含む組成物を投与するステップを含む、方法。 - 前記組織が、筋肉、肺、および皮膚から選択される、請求項160に記載の方法。
- 筋肉炎症または肺炎症を低減する方法であって、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、または
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞
のうちの1種または複数を含む組成物を被験体に投与するステップを含む、方法。 - 筋ジストロフィーを処置する方法であって、それを必要とする被験体に、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、または
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞
のうちの1種または複数を含む組成物を投与するステップを含む、方法。 - 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、エメリードレイフス型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、および先天型筋ジストロフィーから選択される、請求項163に記載の方法。
- 横紋筋融解症、筋肉の消耗、悪液質、筋肉炎症、または筋傷害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、または
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞
のうちの1種または複数を含む組成物を投与するステップを含む、方法。 - ヒスチジル−tRNA合成酵素(HisRS)自己抗原に対する寛容を誘導する方法であって、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、または
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞
のうちの1種または複数を含む組成物を被験体に投与するステップを含み、該HRSポリペプチドは、自己抗体によって特異的に認識される少なくとも1種のエピトープを含み、該組成物を投与すると、該自己抗原に対する寛容化が引き起こされる、方法。 - ヒスチジル−tRNA合成酵素(HisRS)自己抗原に対する自己免疫応答に関与するT細胞のセットまたはサブセットを排除するための方法であって、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、または
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞
のうちの1種または複数を含む組成物を被験体に投与するステップを含み、該HRSポリペプチドは、自己抗体によって特異的に認識される少なくとも1種のエピトープを含み、該組成物を投与すると、自己反応性T細胞のクローン除去が引き起こされる、方法。 - ヒスチジル−tRNA合成酵素(HisRS)自己抗原に対する自己免疫応答に関与するT細胞内でアネルギーを誘導するための方法であって、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、または
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞
のうちの1種または複数を含む組成物を被験体に投与するステップを含み、該HRSポリペプチドは、自己抗体によって特異的に認識される少なくとも1種のエピトープを含み、該組成物を投与すると、該自己免疫応答に関与する該T細胞の機能的不活化が引き起こされる、方法。 - ヒスチジル−tRNA合成酵素の不足に関連した疾患を処置するための補充療法であって、それを必要とする被験体に、
a)HRSポリペプチド、
b)異種HRSポリペプチドをコードする組換え核酸、
c)少なくとも1種の異種HRSポリペプチドを発現する組換え宿主細胞、または
d)自己抗体に特異的な抗体もしくは結合タンパク質
のうちの1種または複数を含む治療用組成物を投与するステップを含み、該HRSポリペプチドは、ヒスチジル−tRNA合成酵素不足を機能的に補償する、補充療法。 - 自己免疫疾患または炎症疾患を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、少なくとも1種のHRSポリペプチドを含む治療用組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記HRSタンパク質が、最大約5×10−7Mの濃度まで、競合性ELISAにおいてヒスチジル−tRNA合成酵素への疾患関連自己抗体結合を有意に競合しない、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約10〜約60アミノ酸である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約60〜約80アミノ酸である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、長さが約80〜約200アミノ酸である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが全長である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、少なくとも1つのDアミノ酸を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、WHEPドメインを含むかまたはそれから本質的になる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記HRSポリペプチドが、
a)配列番号1〜23、39、41、43、70〜71、74〜153、160〜172、もしくは176〜182のいずれかと少なくとも80%、90%、もしくは95%同一のアミノ酸配列、または
b)表D1、D3〜D6、もしくはD8中の配列のいずれかと少なくとも80%、90%、もしくは95%同一のアミノ酸配列
を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 前記HRSポリペプチドが、異種タンパク質に融合されている、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記異種タンパク質が、免疫認識ドメイン、または免疫共刺激ドメインを含む、請求項179に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、鼻腔内、経肺、筋肉内または非経口投与を介する送達のために製剤化される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 試料中のHRSポリペプチドまたはその断片の存在またはレベルを判定する方法であって、該試料を、該HRSポリペプチドに特異的に結合する1種または複数種の結合剤と接触させるステップと、該結合剤の存在または非存在を検出し、それによって該HRSポリペプチドの存在またはレベルを判定するステップとを含む、方法。
- 特定のHRSポリペプチドに対する抗HRSポリペプチド抗体のエピトープ特異性を判定する方法であって、該抗体を1種または複数種のHRSポリペプチドと接触させるステップと、抗体結合の存在または非存在を検出し、それによって該抗体の該エピトープ特異性を判定するステップとを含む、方法。
- ヒスチジル−tRNA合成酵素に特異的な自己抗体に関連した疾患を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、少なくとも1種のHRSポリペプチドを含む治療用組成物を投与するステップを含み、該HRSポリペプチドは、最大約1×10−7Mの濃度まで、競合性ELISAにおいてヒスチジル−tRNA合成酵素への疾患関連自己抗体結合を有意に競合しない、方法。
- HRSポリペプチド投与に対する有害な免疫応答を有するリスクのあるヒト被験体を同定するための方法であって、
a)該被験体における抗ヒスチジル−tRNA合成酵素抗体の抗体レベルまたはエピトープ特異性を判定するステップと、
b)該被験体がヒスチジル−tRNA合成酵素または該HRSポリペプチドに対する検出可能な抗体を有する場合、HRSポリペプチド投与に対する有害な免疫応答を生じさせるリスクがあるとして該被験体を同定するステップと
を含む、方法。 - 前記被験体の血清中のヒスチジル−tRNA合成酵素抗体の濃度が約2マイクロモル濃度より高い場合、該被験体が、HRSポリペプチド投与に対する有害な免疫応答を生じさせるリスクがあるとして同定される、請求項185に記載の方法。
- 前記被験体の血清中のヒスチジル−tRNA合成酵素抗体の濃度が約2マイクロモル濃度より高い場合、該被験体が、HRSポリペプチド投与に対する有害な免疫応答を生じさせるリスクがあるとして同定される、請求項185に記載の方法。
- 細胞外体液から抗ヒスチジル−tRNA合成酵素(HRS)抗体を体外免疫吸着させるための方法であって、
(a)被験体から得られた該細胞外体液を準備するステップと、
(b)該細胞外体液を、少なくとも1種のヒスチジル−tRNA合成酵素ポリペプチドが付着した生体適合性固体支持体と接触させ、それによって該固体支持体上に該抗HRS抗体を捕捉するステップと、
(c)ステップ(b)からの該細胞外体液を該被験体中に再注入するステップと
を含む、方法。 - 前記抗HRS抗体がJo−1抗体を含む、請求項188に記載の方法。
- 自己免疫状態または炎症状態を有するヒト被験体を処置するためのHRSポリペプチドを選択するための方法であって、
a)該被験体における抗ヒスチジル−tRNA合成酵素抗体の抗体レベルまたはエピトープ特異性を判定するステップと、
b)野生型ヒスチジル−tRNA合成酵素と比較して該抗ヒスチジルtRNA合成酵素抗体に対する親和性が低減しているHRSポリペプチドを選択するステップと
を含む、方法。 - ヒト被験体の疾患進行を予後判定するための方法であって、
a)該被験体における抗ヒスチジル−tRNA合成酵素抗体の抗体レベルまたはエピトープ特異性を判定するステップと、
b)該被験体が、ヒスチジル−tRNA合成酵素またはHRSポリペプチドに対する検出可能な抗体を有する場合、より重篤な疾患を生じさせるリスクがあるとして該被験体を同定するステップと
を含む、方法。 - HRSポリペプチド投与に対する被験体の応答を予測するための方法であって、
a)該被験体における抗ヒスチジル−tRNA合成酵素抗体の抗体レベルまたはエピトープ特異性を判定するステップと、
b)該被験体が、ヒスチジル−tRNA合成酵素または該HRSポリペプチドに対する検出可能な抗体を有する場合、HRSポリペプチド投与に対する有害な免疫応答を生じさせるリスクがあるとして該被験体を同定するステップと
を含む、方法。
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