JP2006517533A - Notchシグナル伝達経路のアクチベーターを用いる自己免疫疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
PCT出願第GB97/03058号(1997年11月6日出願、国際公開第98/20142号として公開;1996年11月7日出願の英国特許出願9623236.8号、1997年7月24日出願の英国特許出願9715674.9号、及び1997年9月11日出願の英国特許出願9719350.2号からの優先権を主張);
PCT出願第GB99/04233号(1999年12月15日出願、国際公開第00/36089号として公開;1999年12月15日出願の英国特許出願9827604.1号からの優先権を主張);
PCT出願第GB00/04391号(2000年11月17日出願、国際公開第0135990号として公開;1999年11月18日に出願の英国特許出願9927328.6号からの優先権を主張);
PCT出願第GB01/03503号(2001年8月3日出願、国際公開第02/12890号として公開;2000年8月4日に出願の英国特許出願0019242.7号からの優先権を主張);
PCT出願第GB02/02438号(2002年5月24日出願、国際公開第02/096952号として公開;2001年5月25日に出願の英国特許出願0112818.0号からの優先権を主張);
PCT出願第GB02/03381号(2002年7月25日出願、国際公開第03/012111号として公開;2001年7月25日に出願の英国特許出願0118155.1号からの優先権を主張);
PCT出願第GB02/03397号(2002年7月25日出願、国際公開第03/012441号として公開;2001年7月25日に出願の英国特許出願0118153.6号、2002年4月5日に出願の英国特許出願0207930.9号、2002年5月28日に出願の英国特許出願0212282.8号、及び2002年5月28日に出願の英国特許出願0212283.6号からの優先権を主張);
PCT出願第GB02/03426号(2002年7月25日出願、国際公開第03/011317号として公開;2001年7月25日に出願の英国特許出願0118153.6号、2002年4月5日に出願の英国特許出願0207930.9号、2002年5月28日に出願の英国特許出願0212282.8号、及び2002年5月28日に出願の英国特許出願0212283.6号からの優先権を主張);
PCT出願第GB02/04390号(2002年9月27日出願、国際公開第03/029293号として公開;2001年9月28日に出願の英国特許出願0123379.0号からの優先権を主張);
PCT出願第GB02/05137号(2002年11月13日出願、国際公開第03/041735号として公開;2001年11月14日に出願の英国特許出願0127267.3号、2002年7月25日に出願のPCT出願第GB02/03426号、2002年9月7日に出願の英国特許出願0220849.4号、2002年9月10日に出願の英国特許出願0220913.8号、及び2002年9月27日に出願のPCT出願第GB02/004390号からの優先権を主張);
PCT出願第GB02/05133号(2002年11月13日出願、国際公開第03/042246号として公開;2001年11月14日に出願の英国特許出願0127271.5号、及び2002年9月10日に出願の英国特許出願0220913.8号からの優先権を主張);PCT出願第GB2003/001525号(2003年4月4日出願)、国際公開第03/087159号として公開;及び
2003年8月1日出願のPCT出願GB2003/003285号(英国特許出願0312062.3号他からの優先権を主張)である。
免疫応答の調節が、自己抗原又はバイスタンダー抗原に対する免疫応答の減弱を含むことが好ましい。
免疫応答の調節が、T細胞活性、好ましくは末端T細胞活性の調節を含むことが好ましい。
別の実施態様では、免疫応答の調節が全身性目自己免疫疾患の治療を含む。
i)NotchリガンドのDSLドメイン
ii)1〜5個の(一実施態様では5個を超えない)のNotchリガンドのEGFドメイン
iii)任意で、全て又は一部のNotchリガンドのN末端ドメイン、及び
iv)任意で1若しくは2以上の異種アミノ酸配列、
又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含むタンパク質又はポリペプチドを含むことが好適である。
i)NotchリガンドのDSLドメイン
ii)2〜4個の(一実施態様では4個を超えない)のNotchリガンドのEGFドメイン
iii)任意で、全て又は一部のNotchリガンドのN末端ドメイン、及び
iv)任意で1若しくは2以上の異種アミノ酸配列、
又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含むタンパク質又はポリペプチドを含むことが好適である。
i)NotchリガンドのDSLドメイン
ii)2〜3個の(一実施態様では3個を超えない)のNotchリガンドのEGFドメイン
iii)任意で、全て又は一部のNotchリガンドのN末端ドメイン、及び
iv)任意で1若しくは2以上の異種アミノ酸配列、
又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含むタンパク質又はポリペプチドを含むことが好適である。
MGSRCALALAVLSALLCQVWSSGVFELKLQEFVNKKGLLGNRNCCRGGAGPPPCACRTF
FRVCLKHYQASVSPEPPCTYGSAVTPVLGVDSFSLPDGGGADSAFSNPIRFPFGFTWPG
TFSLIIEALHTDSPDDLATENPERLISRLATQRHLTVGEEWSQDLHSSGRTDLKYSYRF
VCDEHYYGEGCSVFCRPRDDAFGHFTCGERGEKVCNPGWKGPYCTEPICLPGCDEQHGF
CDKPGECKCRVGWQGRYCDECIRYPGCLHGTCQQPWQCNCQEGWGGLFCNQDLNYCTHH
KPCKNGATCTNTGQGSYTCSCRPGYTGATCELGIDEC
i)外因性抗原又はその抗原決定基(又は、かかる外因性抗原又は抗原決定基をコードするポリヌクレオチド)、並びに、同時に、別々に、又は順次にNotchシグナル伝達のアクチベーターを投与し、
ii)外因性抗原又はその抗原決定基(又は、かかる外因性抗原又は抗原決定基をコードするポリヌクレオチド)を、疾患局所に投与し、又は疾患局所を標的として、かかる局所でバイスタンダー免疫抑制を生じさせる
ことによって疾患局所において免疫を抑制する方法が提供される。
本明細書で用いる「自己抗原」なる用語には、哺乳動物において通常認められ、自己免疫疾患において免疫系の攻撃標的、好ましくは攻撃の一次標的(若しくは一次標的のひとつ)となる物質若しくはその成分が全て含まれる。この用語にはさらに、哺乳動物に投与したときに自己免疫疾患の特徴を有する症状を引き起こす抗原性物質も含まれる。さらにこの用語には、自己抗原の抗原決定基(エピトープ;好ましくは免疫優勢エピトープ)又はエピトープ領域(好ましくは免疫優勢エピトープ領域)を有するフラグメントも含まれる。自己免疫疾患に罹患したヒトでは、免疫優勢エピトープ又は領域は、自己免疫による攻撃に曝された組織又は器官に由来する(そして好ましくは特異的な)抗原のフラグメントであり、かなりの割合の(例えば、必ずしも絶対多数である必要はないが多数の)自己免疫攻撃型T細胞によって認識される。
自己免疫疾患には、器官特異的疾患及び全身性疾患が含まれる。
自己免疫抗原は、関連する自己免疫応答を惹起する疾患に関係のある組織やタンパク質等に由来するものでもよい。
アジソン病 副腎細胞抗原;21−ヒドロキシラーゼ
17−ヒドロキシラーゼ
脱毛 毛包抗原
自己免疫性肝炎 肝細胞抗原
自己免疫性耳下腺炎 耳下腺抗原
自己免疫性溶血性貧血 赤血球膜タンパク質;95−110kDa膜タンパク質
慢性活性肝炎 肝細胞抗原
グッドパスチャー症候群 腎臓及び肺基底膜抗原;コラーゲン
ギランバレー症候群 神経細胞抗原
下垂体機能不全 下垂体抗原
Biermer胃炎 胃壁細胞;内因性因子
特発性白血病 顆粒球抗原
特発性血小板減少性紫斑病 血小板膜タンパク質;糖タンパク質IIa/IIIb
Isaac症候群 電位ゲートカリウムチャネル
Lambert-Eaton筋無力症候群 電位ゲートカルシウムチャネルのシナプトタグミン
(LEMS)
心筋梗塞 心臓細胞抗原
腫瘍随伴症脳炎 RNA結合タンパク質(HuD)
尋常性天疱瘡 “PeV抗原複合体”;デスモグレイン(DG)(例とし
て、Eur. J. Cell Biol. 55:200(91)参照)
原発性胆汁性肝硬変 ミトコンドリア抗原;ジヒドロリポアミドアセチルトランス
フェラーゼ;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体2(PDC
−E2)
全身性進行性硬化症 DNAトポイソメラーゼ;RNAポリメラーゼ
自然不妊精子抗原 (例;先体後(post−acrosomal)精子タンパク質(PAS
P))(例としてBiol. Reprod. 43:559 (90))を参照)
ブドウ膜炎 眼球細胞、S−抗原、光受容体間レチノイド結合タンパク質
(例としてExp. Eye Res. 56: 463 (93)参照)
白斑 メラニン細胞抗原
本発明の一実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、グッドパスチャー病の治療に用いるグッドパスチャーの自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MSARTAPRPQVLLLPLLLVLLAAAPAASKGCVCKDKGQCFCDGAKGEKGEKGFPGPPGSPGQKGFTGPEGLPGPQGPKGFPGLPGLTGSKGVRGISGLPGFSGSPGLPGTPGNTGPYGLVGVPGCSGSKGEQGFPGLPGTPGYPGIPGAAGLKGQKGAPAKGEDIELDAKGDPGLPGAPGPQGLPGPPGFPGPVGPPGPPGFFGFPGAMGPRGPKGHMGERVIGHKGERGVKGLTGPPGPPGTVIVTLTGPDNRTDLKGEKGDKGAMGEPGPPGPSGLPGESYGSEKGAPGDPGLQGKPGKDGVPGFPGSEGVKGNRGFPGLMGEDGIKGQKGDIGPPGFRGPTEYYDTYQEKGDEGTPGPPGPRGARGPQGPSGPPGVPGSPGSSRPGLRGAPGWPGLKGSKGERGRPGKDAMGTPGSPGCAGSPGLPGSPGPPGPPGDIVFRKGPPGDHGLPGYLGSPGIPGVDGPKGEPGLLCTQCPYIPGPPGLPGLPGLHGVKGIPGRQGAAGLKGSPGSPGNTGLPGFPGFPGAQGDPGLKGEKGETLQPEGQVGVPGDPGLRGQPGRKGLDGIPGTLGVKGLPGPKGELALSGEKGDQGPPGDPGSPGSPGPAGPAGPPGYGPQGEPGLQGTQGVPGAPGPPGEAGPRGELSVSTPVPGPPGPPGPPGHPGPQGPPGIPGSLGKCGDPGLPGPDGEPGIPGIGFPGPPGPKGDQGFPGTKGSLGCPGKMGEPGLPGKPGLPGAKGEPAVAMPGGPGTPGFPGERGNSGEHGEIGLPGLPGLPGTPGNEGLDGPRGDPGQPGPPGEQGPPGRCIEGPRGAQGLPGLNGLKGQQGRRGKTGPKGDPGIPGLDRSGFPGETGSPGIPGHQGEMGPLGQRGYPGNPGILGPPGEDGVIGMMGFPGAIGPPGPPGNPGTPGQRGSPGIPGVKGQRGTPGAKGEQGDKGNPGPSEISHVIGDKGEPGLKGFAGNPGEKGNRGVPGMPGLKGLKGLPGPAGPPGPRGDLGSTGNPGEPGLRGIPGSMGNMGMPGSKGKRGTLGFPGRAGRPGLPGIHGLQGDKGEPGYSEGTRPGPPGPTGDPGLPGDMGKKGEMGQPGPPGHLGPAGPEGAPGSPGSPGLPGKPGPHGDLGFKGIKGLLGPPGIRGPPGLPGFPGSPGPMGIRGDQGRDGIPGPAGEKGETGLLRAPPGPRGNPGAQGAKGDRGAPGFPGLPGRKGAMGDAGPRGPTGIEGFPGPPGLPGAIIPGQTGNRGPPGSRGSPGAPGPPGPPGSHVIGIKGDKGSMGHPGPKGPPGTAGDMGPPGRLGAPGTPGLPGPRGDPGFQGFPGVKGEKGNPGFLGSIGPPGPIGPKGPPGVRGDPGTLKIISLPGSPGPPGTPGEPGMQGEPGPPGPPGNLGPCGPRGKPGKDGKPGTPGPAGEKGNKGSKGEPESLFHQL
(Turner et al, Molecular cloning of the human Goodpasture antigen demonstrates it to be the alpha 3 chain of type IV collagen, J. Clin. Invest. 89 (2), 592-601 (1992)も参照のこと)
GenBankアクセッション番号NM_031366.1、NM_031364.1、NM_031363.1、NM_031362.1及びNM_000091.2(IV型コラーゲンα3(グッドパスチャー抗原)(COL4A3))、並びにNM_130778.1及びNM_000494.2(XVII型コラーゲンα1(COL17A1))
本発明の一実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、腎臓の自己免疫疾患の治療に用いる腎臓の自己抗原又は腎臓のバイスタンダー抗原であってもよい。
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、天疱瘡の治療に用いる天疱瘡の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
天疱瘡の自己抗原及び天疱瘡のバイスタンダー抗原としては、デスモグレイン1及びデスモグレイン3等のデスモグレイン類が例示されるが、これらに限定はされない。
MDWSFFRVVAVLFIFLVVVEVNSEFRIQVRDYNTKNGTIKWHSIRRQKREWIKFAAACREGEDNSKRNPIAKIHSDCAANQQVTYRISGVGIDQPPYGIFVINQKTGEINITSIVDREVTPFFIIYCRALNSMGQDLERPLELRVRVLDINDNPPVFSMATFAGQIEENSNANTLVMILNATDADEPNNLNSKIAFKIIRQEPSDSPMFIINRNTGEIRTMNNFLDREQYGQYALAVRGSDRDGGADGMSAECECNIKILDVNDNIPYMEQSSYTIEIQENTLNSNLLEIRVIDLDEEFSANWMAVIFFISGNEGNWFEIEMNERTNVGILKVVKPLDYEAMQSLQLSIGVRNKAEFHHSIMSQYKLKASAISVTVLNVIEGPVFRPGSKTYVVTGNMGSNDKVGDFVATDLDTGRPSTTVRYVMGNNPADLLAVDSRTGKLTLKNKVTKEQYNMLGGKYQGTILSIDDNLQRTCTGTININIQSFGNDDRTNTEPNTKITTNTGRQESTSSTNYDTSTTSTDSSQVYSSEPGNGAKDLLSDNVHFGPAGIGLLIMGFLVLGLVPFLMICCDCGGAPRSAAGFEPVPECSDGAIHSWAVEGPQPEPRDITTVIPQIPPDNANIIECIDNSGVYTNEYGGREMQDLGGGERMTGFELTEGVKTSGMPEICQEYSGTLRRNSMRECREGGLNMNFMESYFCQKAYAYADEDEGRPSNDCLLIYDIEGVGSPAGSVGCCSFIGEDLDDSFLDTLGPKFKKLADISLGKESYPDLDPSWPPQSTEPVCLPQETEPVVSGHPPISPHFGTTTVISESTYPSGPGVLHPKPILDPLGYGNVTVTESYTTSDTLKPSVHVHDNRPASNVVVTERVVGPISGADLHGMLEMPDLRDGSNVIVTERVIAPSSSLPTSLTIHHPRESSNVVVTERVIQPTSGMIGSLSMHPELANAHNVIVTERVVSGAGVTGISGTTGISGGIGSSGLVGTSMGAGSGALSGAGISGGGIGLSSLGGTASIGHMRSSSDHHFNQTIGSASPSTARSRITKYSTVQYSK
(Nilles et al, Structural analysis and expression of human desmoglein: acadherin-like component of the desmosome, J. Cell. Sci. 99 (Pt 4), 809-821 (1991)も参照のこと)
MHSSSYSYRSSDSVFSNTTSTRTSLDSNENLLLVHCGPTLINSCISFGSESFDGHRLEMLQQIANRVQRDSVICEDKLILAGNALQSDSKRLESGVQFQNEAEIAGYILECENLLRQHVIDVQILIDGKYYQADQLVQRVAKLRDEIMALRNECSSVYSKGRILTTEQTKLMISGITQSLNSGFAQTLHPSLTSGLTQSLTPSLTSSSMTSGLSSGMTSRLTPSVTPAYTPGFPSGLVPNFSSGVEPNSLQTLKLMQIRKPLLKSSLLDQNLTEEEINMKFVQDLLNWVDEMQVQLDRTEWGSDLPSVESHLENHKNVHRAIEEFESSLKEAKISEIQMTAPLKLTYAEKLHRLESQYAKLLNTSRNQERHLDTLHNFVSRATNELIWLNEKEEEEVAYDWSERNTNIARKKDYHAELMRELDQKEENIKSVQEIAEQLLLENHPARLTIEAYRAAMQTQWSWILQLCQCVEQHIKENTAYFEFFNDAKEATDYLRNLKDAIQRKYSCDRSSSIHKLEDLVQESMEEKEELLQYKSTIANLMGKAKTIIQLKPRNSDCPLKTSIPIKAICDYRQIEITIYKDDECVLANNSHRAKWKVISPTGNEAMVPSVCFTVPPPNKEAVDLANRIEQQYQNVLTLWHESHINMKSVVSWHYLINEIDRIRASNVASIKTMLPGEHQQVLSNLQSRFEDFLEDSQESQVFSGSDITQLEKEVNVCKQYYQELLKSAEREEQEESVYNLYISEVRNIRLRLENCEDRLIRQIRTPLERDDLHESVFRITEQEKLKKELERLKDDLGTITNKCEEFFSQAAASSSVPTLRSELNVVLQNMNQVYSMSSTYIDKLKTVNLVLKNTQAAEALVKLYETKLCEEEAVIADKNNIENLISTLKQWRSEVDEKRQVFHALEDELQKAKAISDEMFKTYKERDLDFDWHKEKADQLVERWQNVHVQIDNRLRDLEGIGKSLKYYRDTYHPLDDWIQQVETTQRKIQENQPENSKTLATQLNQQKMLVSEIEMKQSKMDECQKYAEQYSATVKDYELQTMTYRAMVDSQQKSPVKRRRMQSSADLIIQEFMDLRTRYTALVTLMTQYIKFAGDSLKRLEEEEIKRCKETSEHGAYSDLLQRQKATVLENSKLTGKISELERMVAELKKQKSRVEEELPKVREAAENELRKQQRNVEDISLQKIRAESEAKQYRRELETIVREKEAAERELERVRQLTIEAEAKRAAVEENLLNFRNQLEENTFTRRTLEDHLKRKDLSLNDLEQQKNKLMEELRRKRDNEEELLKLIKQMEKDLAFQKQVAEKQLKEKQKIELEARRKITEIQYTCRENALPVCPITQATSCRAVTGLQQEHDKQKAEELKQQVDELTAANRKAEQDMRELTYELNALQLEKTSSEEKARLLKDKLDETNNTLRCLKLELERKDQAEKGYSQQLRELGRQLNQTTGKAEEAMQEASDLKKIKRNYQLELESLNHEKGKLQREVDRITRAHAVAEKNIQHLNSQIHSFRDEKELERLQICQRKSDHLKEQFEKSHEQLLQNIKAEKENNDKIQRLNEELEKSNECAEMLKQKVEELTRQNNETKLMMQRIQAESENIVLEKQTIQQRCEALKIQADGFKDQLRSTNEHLHKQTKTEQDFQRKIKCLEEDLAKSQNLVSEFKQKCDQQNIIIQNTKKEVRNLNAELNASKEEKRRGEQKVQLQQAQVQELNNRLKKVQDELHLKTIEEQMTHRKMVLFQEESGKFKQSAEEFRKKMEKLMESKVITENDISGIRLDFVSLQQENSRAQENAKLCETNIKELERQLQQYREQMQQGQHMEANHYQKCQKLEDELIAQKREVENLKQKMDQQIKEHEHQLVLLQCEIQKKSTAKDCTFKPDFEMTVKECQHSGELSSRNTGHLHPTPRSPLLRWTQEPQPLEEKWQHRVVEQIPKEVQFQPPGAPLEKEKSQQCYSEYFSQTSTELQITFDETNPITRLSEIEKIRDQALNNSRPPVRYQDNACEMELVKVLTPLEIAKNKQYDMHTEVTTLKQEKNPVPSAEEWMLEGCRASGGLKKGDFLKKGLEPETFQNFDGDHACSVRDDEFKFQGLRHTVTARQLVEAKLLDMRTIEQLRLGLKTVEEVQKTLNKFLTKATSIAGLYLESTKEKISFASAAERIIIDKMVALAFLEAQAATGFIIDPISGQTYSVEDAVLKGVVDPEFRIRLLEAEKAAVGYSYSSKTLSVFQAMENRMLDRQKGKHILEAQIASGGVIDPVRGIRVPPEIALQQGLLNNAILQFLHEPSSNTRVFPNPNNKQALYYSELLRMCVFDVESQCFLFPFGERNISNLNVKKTHRISVVDTKTGSELTVYEAFQRNLIEKSIYLELSGQQYQWKEAMFFESYGHSSHMLTDTKTGLHFNINEAIEQGTIDKALVKKYQEGLITLTELADSLLSRLVPKKDLHSPVAGYWLTASGERISVLKASRRNLVDRITALRCLEAQVSTGGIIDPLTGKKYRVAEALHRGLVDEGFAQQLRQCELVITGIGHPITNKMMSVVEAVNANIINKEMGIRCLEFQYLTGGLIEPQVHSRLSIEEALQVGIIDVLIATKLKDQKSYVRNIICPQTKRKLTYKEALEKADFDFHTGLKLLEVSEPLMTGISSLYYSS
(例えば、Sawamura et al, Bullous pemphigoid antigen (BPAG1): cDNA
cloning and mapping of the gene to the short arm of human chromosome 6, Genomics 8 (4), 722-726 (1990) も参照のこと)
ペプチド配列 起源
LNSKIAFKIVSQEPA desmoglein 3 (aa 190-204)
TPMFLLSRNTGEVRT desmoglein 3 (aa 206-220)
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、ウェゲナー病の治療に用いるウェゲナーの自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MAHRPPSPALASVLLALLLSGAARAAEIVGGHEAQPHSRPYMASLQMRGNPGSHFCGGTLIHPSFVLTAPHCLRDIPQRLVNVVLGAHNVRTQEPTQQHFSVAQVFLNNYDAENKLNDILLIQLSSPANLSASVTSVQLPQQDQPVPHGTQCLAMGWGRVGAHDPPAQVLQELNVTVVTFFCRPHNICTFVPRRKAGICFGDSGGPLICDGIIQGIDSFVIWGCATRLFPDFFTRVALYVDWIRSTLRRVEAKGRP
(Labbaye et al, Wegener autoantigen and myeloblastin are encoded by a single mRNA, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (20), 9253-9256 (1991)も参照のこと)
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性貧血の治療に用いる自己免疫性貧血の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性血小板減少症の治療のための自己免疫性血小板減少症の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MARALCPLQALWLLEWVLLLLGACAAPPAWALNLDPVQLTFYAGPNGSQFGFSLDFHKDSHGRVAIVVGAPRTLGPSQEETGGVFLCPWRAEGGQCPSLLFDLRDETRNVGSQTLQTFKARQGLGASVVSWSDVIVACAPWQHWNVLEKTEEAEKTPVGSCFLAQPESGRRAEYSPCRGNTLSRIYVENDFSWDKRYCEAGFSSVVTQAGELVLGAPGGYYFLGLLAQAPVADIFSSYRPGILLWHVSSQSLSFDSSNPEYFDGYWGYSVAVGEFDGDLNTTEYVVGAPTWSWTLGAVEILDSYYQRLHRLRAEQMASYFGHSVAVTDVNGDGRHDLLVGAPLYMDSRADRKLAEVGRVYLFLQPRGPHALGAPSLLLTGTQLYGRFGSAIAPLGDLDRDGYNDIAVAAPYGGPSGRGQVLVFLGQSEGLRSRPSQVLDSPFPTGSAFGFSLRGAVDIDDNGYPDLIVGAYGANQVAVYRAQPVVKASVQLLVQDSLNPAVKSCVLPQTKTPVSCFNIQMCVGATGHNIPQKLSLNAELQLDRQKPRQGRRVLLLGSQQAGTTLDLDLGGKHSPICHTTMAFLRDEADFRDKLSPIVLSLNVSLPPTEAGMAPAVVLHGDTHVQEQTRIVLDCGEDDVCVPQLQLTASVTGSPLLVGADNVLELQMDAANEGEGAYEAELAVHLPQGAHYMRALSNVEGFERLICNQKKENETRVVLCELGNPMKKNAQIGIAMLVSVGNLEEAGESVSFQLQIRSKNSQNPNSKIVLLDVPVRAEAQVELRGNSFPASLVVAAEEGEREQNSLDSWGPKVEHTYELHNNGPGTVNGLHLSIHLPGQSQPSDLLYILDIQPQGGLQCFPQPPVNPLKVDWGLPIPSPSPIHPAHHKRDRRQIFLPEPEQPSRLQDPVLVSCDSAPCTVVQCDLQEMARGQRAMVTVLAFLWLPSLYQRPLDQFVLQSHAWFNVSSLPYAVPPLSLPRGEAQVWTQLLRALEERAIPIWWVLVGVLGGLLLLTILVLAMWKVGFFKRNRHTLEEDDEEGE
MRARPRPRPLWVTVLALGALAGVGVGGPNICTTRGVSSCQQCLAVSPMCAWCSDEALPLGSPRCDLKENLLKDNCAPESIEFPVSEARVLEDRPLSDKGSGDSSQVTQVSPQRIALRLRPDDSKNFSIQVRQVEDYPVDIYYLMDLSYSMKDDLWSIQNLGTKLATQMRKLTSNLRIGFGAFVDKPVSPYMYISPPEALENPCYDMKTTCLPMFGYKHVLTLTDQVTRFNEEVKKQSVSRNRDAPEGGFDAIMQATVCDEKIGWRNDASHLLVFTTDAKTHIALDGRLAGIVQPNDGQCHVGSDNHYSASTTMDYPSLGLMTEKLSQKNINLIFAVTENVVNLYQNYSELIPGTTVGVLSMDSSNVLQLIVDAYGKIRSKVELEVRDLPEELSLSFNATCLNNEVIPGLKSCMGLKIGDTVSFSIEAKVRGCPQEKEKSFTIKPVGFKDSLIVQVTFDCDCACQAQAEPNSHRCNNGNGTFECGVCRCGPGWLGSQCECSEEDYRPSQQDECSPREGQPVCSQRGECLCGQCVCHSSDFGKITGKYCECDDFSCVRYKGEMCSGHGQCSCGDCLCDSDWTGYYCNCTTRTDTCMSSNGLLCSGRGKCECGSCVCIQPGSYGDTCEKCPTCPDACTFKKECVECKKFDRGALHDENTCNRYCRDEIESVKELKDTGKDAVNCTYKNEDDCVVRFQYYEDSSGKSILYVVEEPECPKGPDILVVLLSVMGAILLIGLAALLIWKLLITIHDRKEFAKFEEERARAKWDTANNPLYKEATSTFTNITYRGT
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性胃炎の治療のための自己免疫性胃炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MAALQEKKTCGQRMEEFQRYCWNPDTGQMLGRTLSRWVWISLYYVAFYVVMTGLFALCLYVLMQTVDPYTPDYQDQLRSPGVTLRPDVYGEKGLEIVYNVSDNRTWADLTQTLHAFLAGYSPAAQEDSINCTSEQYFFQESFRAPNHTKFSCKFTADMLQNCSGLADPNFGFEEGKPCFIIKMNRIVKFLPSNGSAPRVDCAFLDQPRELGQPLQVKYYPPNGTFSLHYFPYYGKKAQPHYSNPLVAAKLLNIPRNAEVAIVCKVMAEHVTFNNPHDPYEGKVEFKLKIEK
(GenBankアクセッション番号J05451;ヒト胃(H+/K+)−ATPase遺伝子、及びGenBankアクセッション番号M63962;ヒト胃H,K−ATPase触媒サブユニット遺伝子も参照のこと)
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性肝炎の治療に用いる自己免疫性肝炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
1 atggggctag aagcactggt gcccctggcc atgatagtgg ccatcttcct gctcctggtg
61 gacctgatgc accggcgcca acgctgggct gcacgctacc caccaggccc cctgccactg
121 cccgggctgg gcaacctgct gcatgtggac ttccagaaca caccatactg cttcgaccag
181 ttgcggcgcc gacttcggga cgtgttcagc ctgcanctgg cctggacgcc ggtggtcgtg
241 ctcaatgggc tggcggccgt gcgcgaggcg ctggtgaccc acggcgagga caccgccgac
301 cgcccgcctg tgcccatcac ccagatcctg ggcttcgggc cgcgttccca aggggtgttc
361 ctggcgcgct atgggcccgc gtggcgcgag cagaggcgct tctccgtctc caccttgcgc
421 aacttgggcc tgggcaagaa gtcgctggag cagtgggtga ccgaggaggc ngcctgcctt
481 tgtgccgcct tcgccaacca ctccggacgc ccctttcgcc ccaacggtct cttggacaaa
541 gccgtgagca acgtgatcgc ctccctcacc tgcgggcgcc gcttcgagta cgacgaccct
601 cgcttcctca ggctgctgga cctagctcag gagggactga aggaggagtc gggctttctg
661 cgcgaggtgc tgaatgctgt ccccgtcctc ctgcatatcc cngcgctggc tggcaaggtc
721 ctacgcttcc aaaaggcttt cctgacccag ctggatgagc tgctaactga gcacaggatg
781 acctgggacc cagcccagcc cccccgagac ctgactgagg ccttcctggc agagatggag
841 aaggccaagg ggaaccctgc gagcagcttc aatgatgaga acctgcgcat agtggtggct
901 gacctgttct ctgccgggat ggtgaccacc tcgaccacgc tggcctgggg cctcctgctc
961 atgatcctac atccggatgt gcagcgccgt gtccaacagg agatcgacga cgtgataggg
1021 caggtgcggc gaccagagat gggtgaccag gctcacatgc cctacaccac tgccgtgatt
1081 catgaggtgc agcgctttgg ggacatcgtc cccctgggtg tgacccatat gacatcccgt
1141 gacatcgagg tacagggctt cngcatccct aagggaacga cactcatcac caacctgtca
1201 tcggtnctga aggatgaggc cgtctgggag aagcccttcc gcttccaccc cgaacacttc
1261 ctggatgccc agggccactt tgtgaagccg gaggccttcc tgcctttctc agcaggccgc
1321 cgtgcatgcc tcggggagcc cctggcccgc atggagctct tcctcttctt cacctccctg
1381 ctgcagcact tcagcttctc ggtgcccact ggacagcccc ggcccagcca ccatggtgtc
1441 tttgctttcc tggtgagccc atccccctat gagctttgtg ctgtgccccg ctagaatggg
1501 gtacctagtc cccagcctgc tcctagccca gaggctctaa tgtac
MALSQSVPFSATELLLASAIFCLVFWVLKGLRPRVPKGLKSPPEPWGWPLLGHVLTLGKNPHLALSRMSQRYGDVLQIRIGSTPVLVLSRLDTIRQALVRQGDDFKGRPDLYTSTLITDGQSLTFSTDSGPVWAARRRLAQNALNTFSIASDPASSSSCYLEEHVSKEAMALISRLQELMAGPGHFDPYNQVVVSVANVIGAMCFGQHFPESSDEMLSLVKNTHEFVETASSGNPLDFFPILRYLPNPALQRFKAFNQRFLWFLQKTVQEHYQDFDKNSVRDITGALFKHSKKGPRASGNLIPQEKIVNLVNDVFGAGFDTVTTAISWSLMYLVTKPEIQRKIQKELDTVIGRERRPRLSDRPQLPYLEAFILETFRHSSFLPFTIPHSTTRDTTLNGFYIPKKCCVFVNQWQVNHDPELWEDPSEFRPERFLTADGTAINKPLSEKMMLFGMGKRRCIGEVLAKWEIFLFLAILLQQLEFSVPPGVKVDLIPIYGLTMKHARCEHVQARLRFSIN
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性血管炎の治療に用いる自己免疫性血管炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性眼疾患の治療のための眼の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MAASGKTSKSEPNHVIFKKISRDKSVTIYLGNRDYIDHVSQVQPVDGVVLVDPDLVKGKKVYVTLTCAFRYGQEDVDVIGLTFRRDLYFSRVQVYPPVGAASTPTKLQESLLKKLGSNTYPFLLTFPDYLPCSVMLQPAPQDSGKSCGVDFEVKAFATDSTDAEEDKIPKKSSVRYLIRSVQHAPLEMGPQPRAEATWQFFMSDKPLHLAVSLNREIYFHGEPIPVTVTVTNNTEKTVKKIKACVEQVANVVLYSSDYYVKPVAMEEAQEKVPPNSTLTKTLTLLPLLANNRERRGIALDGKIKHEDTNLASSTIIKEGIDRTVLGILVSYQIKVKLTVSGFLGELTSSEVATEVPFRLMHPQPEDPAKESIQDANLVFEEFARHNLKDAGEAEEGKRDKNDADE
MDVTIQHPWFKRTLGPFYPSRLFDQFFGEGLFEYDLLPFLSSTISPYYRQSLFRTVLDSGISEVRSDRDKFVIFLDVKHFSPEDLTVKVQDDFVEIHGKHNERQDDHGYISREFHRRYRLPSNVDQSALSCSLSADGMLTFCGPKIQTGLDATHAERAIPVSREEKPTSAPSS
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性副腎疾患の治療のための副腎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MWELVALLLLTLAYLFWPKRRCPGAKYPKSLLSLPLVGSLPFLPRHGHMHNNFFKLQKKYGPIYSVRMGTKTTVIVGHHQLAKEVLIKKGKDFSGRPQMATLDIASNNRKGIAFADSGAHWQLHRRLAMATFALFKDGDQKLEKIICQEISTLCDMLATHNGQSIDISFPVFVAVTNVISLICFNTSYKNGDPELNVIQNYNEGIIDNLSKDSLVDLVPWLKIFPNKTLEKLKSHVKIRNDLLNKILENYKEKFRSDSITNMLDTLMQAKMNSDNGNAGPDQDSELLSDNHILTTIGDIFGAGVETTTSVVKWTLAFLLHNPQVKKKLYEEIDQNVGFSRTPTISDRNRLLLLEATIREVLRLRPVAPMLIPHKANVDSSIGEFAVDKGTEVIINLWALHHNEKEWHQPDQFMPERFLNPAGTQLISPSVSYLPFGAGPRSCIGEILARQELFLIMAWLLQRFDLEVPDDGQLPSLEGIPKVVFLIDSFKVKIKVRQAWREAQAEGST
(Krohn et al: Identification by molecular cloning of an autoantigen associated with Addison's disease as steroid 17 alpha-hydroxylase, Lancet 339 (8796), 770-773 (1992)も参照のこと)
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性心臓疾患の治療のための心臓の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、強皮症又は筋炎の治療のための強皮症又は筋炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MAPPSTREPRVLSATSATKSDGEMVLPGFPDADSFVKFALGSVVAVTKASGGLPQFGDEYDFYRSFPGFQAFCETQGDRLLQCMSRVMQYHGCRSNIKDRSKVTELEDKFDLLVDANDVILERVGILLDEASGVNKNQQPVLPAGLQVPKTVVSSWNRKAAEYGKKAKSETFRLLHAKNIIRPQLKFREKIDNSNTPFLPKIFIKPNAQKPLPQALSKERRERPQDRPEDLDVPPALADFIHQQRTQQVEQDMFAHPYQYELNHFTPADAVLQKPQPQLYRPIEETPCHFISSLDELVELNEKLLNCQEFAVDLEHHSYRSFLGLTCLMQISTRTEDFIIDTLELRSDMYILNESLTDPAIVKVFHGADSDIEWLQKDFGLYVVNMFDTHQAARLLNLGRHSLDHLLKLYCNVDSNKQYQLADWRIRPLPEEMLSYARDDTHYLLYIYDKMRLEMWERGNGQPVQLQVVWQRSRDICLKKFIKPIFTDESYLELYRKQKKHLNTQQLTAFQLLFAWRDKTARREDESYGYVLPNHMMLKIAEELPKEPQGIIACCNPVPPLVRQQINEMHLLIQQAREMPLLKSEVAAGVKKSGPLPSAERLENVLFGPHDCSHAPPDGYPIIPTSGSVPVQKQASLFPDEKEDNLLGTTCLIATAVITLFNEPSAEDSKKGPLTVAQKKAQNIMESFENPFRMISNRWKLAQVQVQKDSKEAVKKKAAEQTAAREQAKEACKAAAEQAISVRQQVVLENAAKKRERATSDPRTTEQKQEKKRLKISKKPKDPEPPEKEFTPYDYSQSDFKAFAGNSKSKVSSQFDPNKQTPSGKKCIAAKKIKQSVGNKSMSFPTGKSDRGFRYNWPQR
(Gee et al, Cloning of a complementary DNA coding for the 100-kD antigenic protein of the PM-Scl autoantigen, J. Clin. Invest. 90 (2), 559-570 (1992)も参照のこと)
MAPPSTREPRVLSATSATKSDGEMVLPGFPDADSFVKFALGSVVAVTKASGGLPQFGDEYDFYRSFPGFQAFCETQGDRLLQCMSRVMQYHGCRSNIKDRSKVTELEDKFDLLVDANDVILERVGILLDEASGVNKNQQPVLPAGLQVPKTVVSSWNRKAAEYGKKAKSETFRLLHAKNIIRPQLKFREKIDNSNTPFLPKIFIKPNAQKPLPQALSKERRERPQDRPEDLDVPPALADFIHQQRTQQVEQDMFAHPYQYELNHFTPADAVLQKPQPQLYRPIEETPCHFISSLDELVELNEKLLNCQEFAVDLEHHSYRSFLGLTCLMQISTRTEDFIIDTLELRSDMYILNESLTDPAIVKVFHGADSDIEWLQKDFGLYVVNMFDTHQAARLLNLGRHSLDHLLKLYCNVDSNKQYQLADWRIRPLPEEMLSYARDDTHYLLYIYDKMRLEMWERGNGQPVQLQVVWQRSRDICLKKFIKPIFTDESYLELYRKQKKHLNTQQLTAFQLLFAWRDKTARREDESYGYVLPNHMMLKIAEELPKEPQGIIACCNPVPPLVRQQINEMHLLIQQAREMPLLKSEVAAGVKKSGPLPSAERLENVLFGPHDCSHAPPDGYPIIPTSGSVPVQKQASLFPDEKEDNLLGTTCLIATAVITLFNEPSAEDSKKGPLTVAQKKAQNIMESFENPFRMFLPSLGHRAPVSQAAKFDPSTKIYEISNRWKLAQVQVQKDSKEAVKKKAAEQTAAREQAKEACKAAAEQAISVRQQVVLENAAKKRERATSDPRTTEQKQEKKRLKISKKPKDPEPPEKEFTPYDYSQSDFKAFAGNSKSKVSSQFDPNKQTPSGKKCIAAKKIKQSVGNKSMSFPTGKSDRGFRYNWPQR
(Bluthner and Bautz, Cloning and characterization of the cDNA coding for a polymyositis-scleroderma overlap syndrome-related nucleolar 100-kD protein, J. Exp. Med. 176 (4), 973-980 (1992)も参照のこと)
MAAPAFEPGRQSDLLVKLNRLMERCLRNSKCIDTESLCVVAGEKVWQIRVDLHLLNHDGNIIDAASIAAIVALCHFRRPDVSVQGDEVTLYTPEERDPVPLSIHHMPICVSFAFFQQGTYLLVDPNEREERVMDGLLVIAMNKHREICTIQSSGGIMLLKDQVLRCSKIAGVKVAEITELILKALENDQKVRKEGGKFGFAESIANQRITAFKMEKAPIDTSDVEEKAEEIIAEAEPPSEVVSTPVLWTPGTAQIGEGVENSWGDLEDSEKEDDEGGGDQAIILDGIKMDTGVEVSDIGSQDAPIILSDSEEEEMIILEPDKNPKKIRTQTTSAKQEKAPSKKPVKRRKKKRAAN
(Alderuccio et al, Molecular characterization of an autoantigen of PM-Scl in the polymyositis/scleroderma overlap syndrome: a unique and complete human cDNA encoding an apparent 75-kD acidic protein of the nucleolar complex, J. Exp. Med. 173 (4), 941-952 (1991)も参照のこと)
MAAPAFEPGRQSDLLVKLNRLMERCLRNSKCIDTESLCVVAGEKVWQIRVDLHLLNHDGNIIDAASIAAIVALCHFRRPDVSVQGDEVTLYTPEERDPVPLSIHHMPICVSFAFFQQGTYLLVDPNEREERVMDGLLVIAMNKHREICTIQSSGGIMLLKDQVLRCSKIAGVKVAEITELILKALENDQKVRKEGGKFGFAESIANQRITAFKMEKAPIDTSDVEEKAEEIIAEAEPPSEVVSTPVLWTPGTAQIGEGVENSWGDLEDSEKEDDEGGGDQAIILDGIKMDTGVEVSDIGSQELGFHHVGQTGLEFLTSDAPIILSDSEEEEMIILEPDKNPKKIRTQTTSAKQEKAPSKKPVKRRKKKRAAN
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKGTRDYSPRQMAVREKVFDVIIRCFKRHGAEVIDTPVFELKETLMGKYGEDSKLIYDLKDQGGELLSLRYDLTVPFARYLAMNKLTNIKRYHIAKVYRRDNPAMTRGRYREFYQCDFDIAGNFDPMIPDAECLKIMCEILSSLQIGDFLVKVNDRRILDGMFAICGVSDSKFRTICSSVDKLDKVSWEEVKNEMVGEKGLAPEVADRIGDYVQQHGGVSLVEQLLQDPKLSQNKQALEGLGDLKLLFEYLTLFGIDDKISFDLSLARGLDYYTGVIYEAVLLQTPAQAGEEPLGVGSVAAGGRYDGLVGMFDPKGRKVPCVGLSIGVERIFSIVEQRLEALEEKIRTTETQVLVASAQKKLLEERLKLVSELWDAGIKAELLYKKNPKLLNQLQYCEEAGIPLVAIIGEQELKDGVIKLRSVTSREEVDVRREDLVEEIKRRTGQPLCIC
(Raben et al, Human histidyl-tRNA synthetase: recognition of amino acid signature regions in class 2a aminoacyl-tRNA synthetases, Nucleic Acids Res. 20 (5), 1075-1081 (1992)も参照のこと)
MGGEEKPIGAGEEKQKEGGKKKNKEGSGDGGRAELNPWPEYIYTRLEMYNILKAEHDSILAEKAEKDSKPIKVTLPDGKQVDAESWKTTPYQIACGISQGLADNTVIAKVNNVVWDLDRPLEEDCTLELLKFEDEEAQAVYWHSSAHIMGEGMERVYGGCLCYGPPIENGFYYDMYLEEGGVSSNDFSSLEALCKKIIKEKQAFERLEVKKETLLAMFKYNKFKCRILNEKVNTPTTTVYRCGPLIDLCRGPHVRHTGKIKALKIHKNSSTYWEGKADMETLQRIYGISFPDPKMLKEWEKFQEEAKNRDHRKIGRDQELYFFHELSPGSCFFLPKGVYIYNALIEFIRSEYRKRGFQEVVTPNIFNSRLWMTSGHWQHYSENMFSFEVEKELFALKPMNCPGHSLMFDHRPRSWRELPLRLADFGGLHRNELSGALTGLTRVRRFQQDDAHIFCAMEQIEDEIKGCLDFLRTVYSVFGFSFKLNLSTRPEKFLGDIEVWDQAEKQLENSLNEFGEKWELNSGDGAFYGPKIDIQIKDAIGRYHQCATIQLDFQLPIRFNLTYVSHDGEDKKRPVIVHRAILGSVERMIAILTENYGGKLAPFWLSPRQVMVVPVGPTCDEYAQNVRQQFHDAKFMADIDLDPGCTLNKKIRNAQLAQYNFILVVGEKEKITGTVNIRTRDNKVHGERTISETIERLQQLKEFRSKQAEEEF
(Cruzen et al, Nucleotide and deduced amino acid sequence of human threonyl-tRNA synthetase reveals extensive homology to the Escherichia coli and yeast enzymes, J. Biol. Chem. 266 (15), 9919-9923 (1991)も参照のこと)
MDSTLTASEIRQRFIDFFKRNEHTYVHSSATIPLDDPTLLFANAGMNQFKPIFLNTIDPSHPMAKLSRAANTQKCIRAGGKQNDLDDVGKDVYHHTFFEMLGSWSFGDYFKELACKMALELLTQEFGIPIERLYVTYFGGDEAAGLEADLECKQIWQNLGLDDTKILPGNMKDNFWEMGDTGPCGPCSEIHYDRIGGRDAAHLVNQDDPNVLEIWNLVFIQYNREADGILKPLPKKSIDTGMGLERLVSVLQNKMSNYDTDLFVPYFEAIQKGTGARPYTGKVGAEDADGIDMAYRVLADHARTITVALADGGRPDNTGRGYVLRRILRRAVRYAHEKLNASRGFFATLVDVVVQSLGDAFPELKKDPDMVKDIINEEEVQFLKTLSRGRRILDRKIQSLGDSKTIPGDTAWLLYDTYGFPVDLTGLIAEEKGLVVDMDGFEEERKLAQLKSQGKGAGGEDLIMLDIYAIEELRARGLEVTDDSPKYNYHLDSSGSYVFENTVATVMALRREKMFVEEVSTGQECGVVLDKTCFYAEQGGQIYDEGYLVKVDDSSEDKTEFTVKNAQVRGGYVLHIGTIYGDLKVGDQVWLFIDEPRRRPIMSNHTATHILNFALRSVLGEADQKGSLVAPDRLRFDFTAKGAMSTQQIKKAEEIANEMIEAAKAVYTQDCPLAAAKAIQGLRAVFDETYPDPVRVVSIGVPVSELLDDPSGPAGSLTSVEFCGGTHLRNSSHAGAFVIVTEEAIAKGIRRIVAVTGAEAQKALRKAESLKKCLSVMEAKVKAQTAPNKDVQREIADLGEALATAVIPQWQKDELRETLKSLKKVMDDLDRASKADVQKRVLEKTKQFIDSNPNQPLVILEMESGASAKALNEALKLFKMHSPQTSAMLFTVDNEAGKITCLCQVPQNAANRGLKASEWVQQVSGLMDGKGGGKDVSAQATGKNVGCLQEALQLATSFAQLRLGDVKN
MDGAGAEEVLAPLRLAVRQQGDLVRKLKEDKAPQVDVDKAVAELKARKRVLEAKELALQPKDDIVDRAKMEDTLKRRFFYDQAFAIYGGVSGLYDFGPVGCALKNNIIQTWRQHFIQEEQILEIDCTMLTPEPVLKTSGHVDKFADFMVKDVKNGECFRADHLLKAHLQKLMSDKKCSVEKKSEMESVLAQLDNYGQQELADLFVNYNVKSPITGNDLSPPVSFNLMFKTFIGPGGNMPGYLRPETAQGIFLNFKRLLEFNQGKLPFAAAQIGNSFRNEISPRSGLIRVREFTMAEIEHFVDPSEKDHPKFQNVADLHLYLYSAKAQVSGQSARKMRLGDAVEQGVINNTVLGYFIGRIYLYLTKVGISPDKLRFRQHMENEMAHYACDCWDAESKTSYGWIEIVGCADRSCYDLSCHARATKVPLVAEKPLKEPKTVNVVQFEPSKGAIGKAYKKDAKLVMEYLAICDECYITEMEMLLNEKGEFTIETEGKTFQLTKDMINVKRFQKTLYVEEVVPNVIEPSFGLGRIMYTVFEHTFHVREGDEQRTFFSFPAVVAPFKCSVLPLSQNQEFMPFVKELSEALTRHGVSHKVDDSSGSIGRRYARTDEIGVAFGVTIDFDTVNKTPHTATLRDRDSMRQIRAEISELPSIVQDLANGNITWADVEARYPLFEGQETGKKETIEE
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性神経系疾患の治療のための神経系の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MGLLECCARCLVGAPFASLVATGLCFFGVALFCGCGHEALTGTEKLIETYFSKNYQDYEYLINVIHAFQYVIYGTASFFFLYGALLLAEGFYTTGAVRQIFGDYKTTICGKGLSATVTGGQKGRGSRGQHQAHSLERVCTCLGKWLGHPDKFVGITYALTVVWLLVFACSAVPVYIYFNTWTTCQSIAFPSKTSASIGSLCADARMYGVLPWNAFPGKVCGSNLLSICKTAEFQMTFHLFIAAFVGAAATLVSLLTFMIAATYNFAVLKLMGRGTKF
MASQKRPSQRHGSKYLATASTMDHARHGFLPRHRDTGILDSIGRFFGGDRGAPKRGSGKDSHHPARTAHYGSLPQKSHGRTQDENPVVHFFKNIVTPRTPPPSQGKGRGLSLSRFSWGAEGQRPGFGYGGRASDYKSAHKGFKGVDAQGTLSKIFKLGGRDSRSGSPMARR
MASLSRPSLPSCLCSFLLLLLLQVSSSYAGQFRVIGPRHPIRALVGDEVELPCRISPGKNATGMEVGWYRPPFSRVVHLYRNGKDQDGDQAPEYRGRTELLKDAIGEGKVTLRIRNVRFSDEGGFTCFFRDHSYQEEAAMELKVEDPFYWVSPGVLVLLAVLPVLLLQITVGLVFLCLQYRLRGKLRAEIENLHRTFDPHFLRVPCWKITLFVIVPVLGPLVALIICYNWLHRRLAGQFLEELRNPF
MIFLTALPLFWIMISASRGGHWGAWMPSSISAFEGTCVSIPCRFDFPDELRPAVVHGVWYFNSPYPKNYPPVVFKSRTQVVHESFQGRSRLLGDLGLRNCTLLLSNVSPELGGKYYFRGDLGGYNQYTFSEHSVLDIVNTPNIVVPPEVVAGTEVEVSCMVPDNCPELRPELSWLGHEGLGEPAVLGRLREDEGTWVQVSLLHFVPTREANGHRLGCQASFPNTTLQFEGYASMDVKYPPVIVEMNSSVEAIEGSHVSLLCGADSNPPPLLTWMRDGTVLREAVAESLLLELEEVTPAEDGVYACLAENAYGQDNRTVGLSVMYAPWKPTVNGTMVAVEGETVSILCSTQSNPDPILTIFKEKQILSTVIYESELQLELPAVSPEDDGEYWCVAENQYGQRATAFNLSVEFAPVLLLESHCAAARDTVQCLCVVKSNPEPSVAFELPSRNVTVNESEREFVYSERSGLVLTSILTLRGQAQAPPRVICTARNLYGAKSLELPFQGAHRLMWAKIGPVGAVVAFAILIAIVCYITQTRRKKNVTESPSFSAGDNPPVLFSSDFRISGAPEKYESERRLGSERRLLGLRGEPPELDLSYSHSDLGKRPTKDSYTLTEELAEYAEIRVK
ペプチド配列 起源
GRTQDENPVVHFFKNIVTPRTPP MBP (aa 80-102)
AVYVYIYFNTWTTCQFIAFPFK PLP (aa 170-191)
SQRHGSKYLATASTMDHARHG MBP (aa 7-27)
RDTGILDSIGRFFGGDRGAP MBP (aa 33-52)
QKSHGRTQDENPVVHFFKNI MBP (aa 74-93)
DENPVVHFFKNIVT MBP (aa 84-97)
ENPVVHFFKNIVTPR MBP (aa 85-99)
HFFKNIVTPRTPP MBP (aa 90-102)
KGFKGVDAQGTLSK MBP (aa 139-152)
VDAQGTLSKIFKLGGRDSRS MBP (aa 144-163)
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性関節炎の治療に用いる自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性糖尿病の治療に用いる糖尿病の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
ヒトインスリンのmRNAは、プレプロインスリンと呼ばれる110アミノ酸の一本鎖前駆体として翻訳され、小胞体に挿入される過程でそのシグナルペプチドが取り除かれることにより、プロインスリンが産生される。プロインスリンは、3つのドメインで構成されている。すなわち、アミノ末端B鎖、カルボキシ末端A鎖、及びCペプチドとして知られ、中央に存在する結合ペプチドの3ドメインで構成されている。小胞体内でプロインスリンは、Cペプチドを切断するいくつかの特異的エンドペプチダーゼに曝され、その結果、A鎖及びB鎖で構成されるインスリンの成熟型が産生される。インスリン及び遊離のCペプチドは、ゴルジ体に封入され分泌顆粒となった後、細胞質に蓄積する。プレプロインスリンのペプチド配列が以下のとおり報告されている。
MALWMRLLPL LALLALWGPD PAAAFVNQHL CGSHLVEALY LVCGERGFFY TPKTRREAED LQVGQVELGG GPGAGSLQPL ALEGSLQKRG IVEQCCTSIC SLYQLENYCN
Gad65は、インスリン依存性糖尿病の原因となる自己免疫応答に関与する一次β細胞抗原である(Christgau et al. (1991) J Biol Chem. 266 (31): 21257-64)。I型糖尿病の診断方法として、GAD65に対する自己抗体の存在が利用されている。Gad65は、以下のとおり報告された配列を有する585アミノ酸のタンパク質である。
MASPGSGFWS FGSEDGSGDS ENPGTARAWC QVAQKFTGGI GNKLCALLYG DAEKPAESGG SQPPRAAARK AACACDQKPC SCSKVDVNYA FLHATDLLPA CDGERPTLAF LQDVMNILLQ YVVKSFDRST KVIDFHYPNE LLQEYNWELA DQPQNLEEIL MHCQTTLKYA IKTGHPRYFN QLSTGLDMVG LAADWLTSTA NTNMFTYEIA PVFVLLEYVT LKKMREIIGW PGGSGDGIFS PGGAISNMYA MMIARFKMFP EVKEKGMAAL PRLIAFTSEH SHFSLKKGAA ALGIGTDSVI LIKCDERGKM IPSDLERRIL EAKQKGFVPF LVSATAGTTV YGAFDPLLAV ADICKKYKIW MHVDAAWGGG LLMSRKHKWK LSGVERANSV TWNPHKMMGV PLQCSALLVR EEGLMQNCNQ MHASYLFQQD KHYDLSYDTG DKALQCGRHV DVFKLWLMWR AKGTTGFEAH VDKCLELAEY LYNIIKNREG YEMVFDGKPQ HTNVCFWYIP PSLRTLEDNE ERMSRLSKVA PVIKARMMEY GTTMVSYQPL GDKVNFFRMV ISNPAATHQD IDFLIEEIER LGQDL
タンパク質チロシン・ホスファターゼファミリーのメンバーであるIA−2/ICA512は、I型糖尿病におけるもう一つの主要自己抗原である(Lan et al. DNA Cell Biol 13 : 505-514, 1994)。糖尿病患者の70%がIA−2に対する自己抗体をもっていることが報告されており、かかる現象は臨床疾患発症の何年も前にみられると考えられる。IA−2分子は979アミノ酸長であり、細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞外ドメインから構成される(Rabin et al. (1994) J. Immunol. 152 (6), 3183-3188)。通常、自己抗体は細胞内ドメイン、例えば600〜979アミノ酸及びそのフラグメントを対象とする(Zhang et al. (1997) Diabetes 46: 40-43 ; Xie et al. (1997) J Immunol 159: 3662-3667)。IA−2のアミノ酸配列が以下のとおり報告されている。
MRRPRRPGGL GGSGGLRLLL CLLLLSSRPG GCSAVSAHGC LFDRRLCSHL EVCIQDGLFG
QCQVGVGQAR PLLQVTSPVL QRLQGVLRQL MSQGLSWHDD LTQYVISQEM ERIPRLRPPE
PRPRDRSGLA PKRPGPAGEL LLQDIPTGSA PAAQHRLPQP PVGKGGAGAS SSLSPLQAEL
LPPLLEHLLL PPQPPHPSLS YEPALLQPYL FHQFGSRDGS RVSEGSPGMV SVGPLPKAEA
PALFSRTASK GIFGDHPGHS YGDLPGPSPA QLFQDSGLLY LAQELPAPSR ARVPRLPEQG
SSSRAEDSPE GYEKEGLGDR GEKPASPAVQ PDAALQRLAA VLAGYGVELR QLTPEQLSTL
LTLLQLLPKG AGRNPGGVVN VGADIKKTME GPVEGRDTAE LPARTSPMPG HPTASPTSSE
VQQVPSPVSS EPPKAARPPV TPVLLEKKSP LGQSQPTVAG QPSARPAAEE YGYIVTDQKP
LSLAAGVKLL EILAEHVHMS SGSFINISVV GPALTFRIRH NEQNLSLADV TQQAGLVKSE
LEAQTGLQIL QTGVGQREEA AAVLPQTAHS TSPMRSVLLT LVALAGVAGL LVALAVALCV
RQHARQQDKE RLAALGPEGA HGDTTFEYQD LCRQHMATKS LFNRAEGPPE PSRVSSVSSQ
FSDAAQASPS SHSSTPSWCE EPAQANMDIS TGHMILAYME DHLRNRDRLA KEWQALCAYQ
AEPNTCATAQ GEGNIKKNRH PDFLPYDHAR IKLKVESSPS RSDYINASPI IEHDPRMPAY
IATQGPLSHT IADFWQMVWE SGCTVIVMLT PLVEDGVKQC DRYWPDEGAS LYHVYEVNLV
SEHIWCEDFL VRSFYLKNVQ TQETRTLTQF HFLSWPAEGT PASTRPLLDF RRKVNKCYRG
RSCPIIVHCS DGAGRTGTYI LIDMVLNRMA KGVKEIDIAA TLEHVRDQRP GLVRSKDQFE
FALTAVAEEV NAILKALPQ
ICA12(Kasimiotis et al. (2000) Diabetes 49 (4): 555-61;GenBankアクセッション番号AAD16237)は、糖尿病と会合する膵島細胞自己抗原が数多くある中の一つである。ICA12のアミノ酸配列が以下のとおり報告されている。
MSMRSPISAQ LALDGVGTMV NCTIKSEEKK EPCHEAPQGS ATAAEPQPGD PARASQDSAD
PQAPAQGNFR GSWDCSSPEG NGSPEPKRPG ASEAASGSQE KLDFNRNLKE VVPAIEKLLS
SDWKERFLGR NSMEAKDVKG TQESLAEKEL QLLVMIHQLS TLRDQLLTAH SEQKNMAAML
FEKQQQQMEL ARQQQEQIAK QQQQLIQQQH KINLLQQQIQ QVNMPYVMIP AFPPSHQPLP
VTPDSQLALP IQPIPCKPVE YPLQLLHSPP APVVKRPGAM ATHHPLQEPS QPLNLTAKPK
APELPNTSSS PSLKMSSCVP RPPSHGGPTR DLQSSPPSLP LGFLGEGDAV TKAIQDARQL
LHSHSGALDG SPNTPFRKDL ISLDSSPAKE RLEDGCVHPL EEAMLSCDMD GSRHFPESRN
SSHIKRPMNA FMVWAKDERR KILQAFPDMH NSSISKILGS RWKSMTNQEK QPYYEEQARL
SRQHLEKYPD YKYKPRPKRT CIVEGKRLRV GEYKALMRTR RQDARQSYVI PPQAGQVQMS
SSDVLYPRAA GMPLAQPLVE HYVPRSLDPN MPVIVNTCSL REEGEGTDDR HSVADGEMYR
YSEDEDSEGE EKSDGELVVL TD
ICA69は、I型糖尿病と会合するもう一つの自己抗原である(Pietropaolo et al. J Clin Invest 1993; 92: 359-371)。ICA69のアミノ酸配列が以下のとおり報告されている。
MSGHKCSYPW DLQDRYAQDK SVVNKMQQRY WETKQAFIKA TGKKEDEHVV ASDADLDAKL
ELFHSIQRTC LDLSKAIVLY QKRICFLSQE ENELGKFLRS QGFQDKTRAG KMMQATGKAL
CFSSQQRLAL RNPLCRFHQE VETFRHRAIS DTWLTVNRME QCRTEYRGAL LWMKDVSQEL
DPDLYKQMEK FRKVQTQVRL AKKNFDKLKM DVCQKVDLLG ASRCNLLSHM LATYQTTLLH
FWEKTSHTMA AIHESFKGYQ PYEFTTLKSL QDPMKKLVEK EEKKKINQQE STDAAVQEPS
QLISLEEENQ RKESSSFKTE DGKSILSALD KGSTHTACSG PIDELLDMKS EEGACLGPVA
GTPEPEGADK DDLLLLSEIF NASSLEEGEF SKEWAAVFGD GQVKEPVPTM ALGEPDPKAQ
TGSGFLPSQL LDQNMKDLQA SLQEPAKAAS DLTAWFSLFA DLDPLSNPDA VGKTDKEHEL
LNA
Glima38は、38kDaの膵島細胞膜自己抗原であり、前糖尿病患者及びI型糖尿病と新規に診断された患者のサブセットの血清と特異的に免疫沈降する。Glima38は、両親媒性の膜糖タンパク質であり、特に膵島及び神経細胞系で発現され、従ってGAD65及びIA2と同じ神経内分泌発現パターンを示す(Aanstoot et al. J Clin Invest. 1996 Jun 15; 97 (12): 2772-2783)。
HSP60、例えばHSP60の免疫学的に活性なフラグメント、例えばp277(Elias et al., Eur JImmunol 1995 25 (10): 2851-7を参照)もまた、本明細書に記載する方法及び組成物における自己抗原として使用できる。HSP60の他の有用なエピトープが、例えば米国特許第6110746号に記載されている。
カルボキシペプチダーゼHは、自己抗原として、例えば前I型糖尿病患者において同定された(Castano et al. (1991) J Clin Endocrinol Metab 73 (6): 1197-201 ; Alcalde et al. J Autoimmun. 1996 Aug; 9 (4): 525-8.))。従って、カルボキシペプチダーゼH、又はその免疫応答性のフラグメント(例えば、上記 Castanoに記載されたカルボキシペプチダーゼHの136アミノ酸フラグメント)を本明細書に記載された方法及び組成物に用いることができる。
ペリフェリンは、nodマウスで同定された58KDaの糖尿病自己抗原である(Boitard et al. (1992) Proc Natl Acad Sci U S A 89 (1): 172-6)。ヒトペリフェリン配列が以下のとおり報告されている。
MSHHPSGLRA GFSSTSYRRT FGPPPSLSPG AFSYSSSSRF SSSRLLGSAS PSSSVRLGSF
RSPRAGAGAL LRLPSERLDF SMAEALNQEF LATRSNEKQE LQELNDRFAN FIEKVRFLEQ
QNAALRGELS QARGQEPARA DQLCQQELRE LRRELELLGR ERDRVQVERD GLAEDLAALK
QRLEEETRKR EDAEHNLVLF RKDVDDATLS RLELERKIES LMDEIEFLKK LHEEELRDLQ
VSVESQQVQQ VEVEATVKPE LTAALRDIRA QYESIAAKNL QEAEEWYKSK YADLSDAANR
NHEALRQAKQ EMNESRRQIQ SLTCEVDGLR GTNEALLRQL RELEEQFALE AGGYQAGAAR
LEEELRQLKE EMARHLREYQ ELLNVKMALD IEIATYRKLL EGEESRISVP VHSFASLNIK
TTVPEVEPPQ DSHSRKTVLI KTIETRNGEQ VVTESQKEQR SELDKSSAHS Y
ガングリオシドもまた、本明細書に記載する方法及び組成物における有用な自己抗原となり得る。ガングリオシドは、疎水性部分であるセラミド、及び親水性部分である例えばオリゴ糖鎖によって形成される含シアル酸糖脂質である。ガングリオシドは特に、膵島の分泌顆粒の細胞質膜で発現される。ガングリオシドに対する自己抗体は、I型糖尿病に関連して説明されてきた。例えばGM1−2ガングリオシドは、糖尿病自己免疫における膵島自己抗原であり、ヒト天然型細胞3種で発現される(Dotta et al. Diabetes. 1996 Sep; 45 (9): 1193-6)。ガングリオシドGT3、GD3及びGM−1もまた、自己免疫性糖尿病と会合する自己抗体の標的である(Dionisi et al. Aim Ist Super Sanita 1997; 33 (3): 433-5で検討された)。ガングリオシドGM3は、インスリン耐性の病理症状に関与する(Tagami et al. J Biol Chem 2001 Nov 13;印刷版に先行してオンライン刊行)。
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、重症筋無力症の治療に用いる重症筋無力症の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
DCQAKSTPVIVSATTKKGLSSDLEGEKTTSLKWKSDEVDEQVACQEVKVSVAIEEDLEPENGILELETKSSKLVQNIIQTAVDQFVRTEETATEMLTSELQTQAHMIKADSQDAGQETEKEGEEPQASAQDETPITSAKEESESTAVGQAHSDISKDMSEASEKTMTVEVEGSTVNDQQLEEVVLPSEEEGGGAGTKSVPEDDGHALLAERIEKSLVEPKEDEKGDDVDDPENQNSALADTDASGGLTKESPDTNGPKQKEKEDAQEVELQEGKVHSESDKAITPQAQEELQKQERESAKSELTES
MHGGQGPLLLLLLLAVCLGGTQRNLRNQEERLLADLMQNYDPNLRPAERDSDVVNVSLKLTLTNLISLNEREEALTTNVWIEMQWCDYRLRWDPRDYEGLWVLRVPSTMVWRPDIVLENNVDGVFEVALYCNVLVSPDGCIYWLPPAIFRSACSISVTYFPFDWQNCSLIFQSQTYSTNEIDLQLSQEDGQTIEWIFIDPEAFTENGEWAIQHRPAKMLLDPAAPAQEAGHQKVVFYLLIQRKPLFYVINIIAPCVLISSVAILIHFLPAKAGGQKCTVAINVLLAQTVFLFLVAKKVPETSQAVPLISKYLTFLLVVTILIVVNAVVVLNVSLRSPHTHSMARGVRKVFLRLLPQLLRMHVRPLAPAAVQDTQSRLQNGSSGWSITTGEEVALCLPRSELLFQQWQRQGLVAAALEKLEKGPELGLSQFCGSLKQAAPAIQACVEACNLIACARHQQSHFDNGNEEWFLVGRVLDRVCFLAMLSLFICGTAGIFLMAHYNRVPALPFPGDPRPYLPSPD
MEPWPLLLLFSLCSAGLVLGSEHETRLVAKLFKDYSSVVRPVEDHRQVVEVTVGLQLIQLINVDEVNQIVTTNVRLKQQWVDYNLKWNPDDYGGVKKIHIPSEKIWRPDLVLYNNADGDFAIVKFTKVLLQYTGHITWTPPAIFKSYCEIIVTHFPFDEQNCSMKLGTWTYDGSVVAINPESDQPDLSNFMESGEWVIKESRGWKHSVTYSCCPDTPYLDITYHFVMQRLPLYFIVNVIIPCLLFSFLTGLVFYLPTDSGEKMTLSISVLLSLTVFLLVIVELIPSTSSAVPLIGKYMLFTMVFVIASIIITVIVINTHHRSPSTHVMPNWVRKVFIDTIPNIMFFSTMKRPSREKQDKKIFTEDIDISDISGKPGPPPMGFHSPLIKHFEVKSAIEGIKYIAETMKSDQESNNAAAEWKYVAMVMDHILLGVFMLVCIIGTLAVFAGRLIELNQQG
(Gattenlohner et al, Cloning of a cDNA coding for the acetylcholine receptor alpha-subunit from a thymoma associated with myasthenia gravis, Thymus 23 (2), 103-113 (1994)も参照のこと)
ペプチド配列 起源
TVGLQLIQLINVDEVNQIVTTNVRLK AChR alpha (aa 32-67)
QQWVDYNLKW
QIVTTNVRLKQQWVDYNLKW AChR alpha (aa 48-67)
QWVDYNL AChR alpha (aa 59-65)
GGVKKIHIPSEKIWRPDL AChR alpha (aa 73-90)
AIVKFTKVLLQY AChR alpha (aa 101-112)
WTPPAIFKSYCEIIVTHFPF AChR alpha (aa 118-137)
MKLGTWTYDGSVV AChR alpha (aa 144-156)
MKLGIWTYDGSVV AChR alpha (aa 144-157) analog(I-148)
WTYDGSVVA AChR alpha (aa 149-157)
SCCPDTPYLDITYHFVM AChR alpha (aa 191-207)
DTPYLDITYHFVMQRLPL AChR alpha (aa 195-212)
FIVNVIIPCLLFSFLTGLVFY AChR alpha (aa 214-234)
LLVIVELIPSTSS AChR alpha (aa 257-269)
STHVMPNWVRKVFIDTIPN AChR alpha (aa 304-322)
NWVRKVFIDTIPNIMFFS AChR alpha (aa 310-327)
IPNIMFFSTMKRPSREKQ AChR alpha (aa 320-337)
AAAEWKYVAMVMDHIL AChR alpha (aa 395-410)
IIGTLAVFAGRLIELNQQG AChR alpha (aa 419-437)
GQTIEWIFIDPEAFTENGEW AChR gamma (aa 165-184)
MAHYNRVPALPFPGDPRPYL AChR gamma (aa 476-495)
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、全身性エリテマトーデス(SLE)の治療に用いるSLEの自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
MSGWESYYKTEGDEEAEEEQEENLEASGDYKYSGRDSLIFLVDASKAMFESQSEDELTPFDMSIQCIQSVYISKIISSDRDLLAVVFYGTEKDKNSVNFKNIYVLQELDNPGAKRILELDQFKGQQGQKRFQDMMGHGSDYSLSEVLWVCANLFSDVQFKMSHKRIMLFTNEDNPHGNDSAKASRARTKAGDLRDTGIFLDLMHLKKPGGFDISLFYRDIISIAEDEDLRVHFEESSKLEDLLRKVRAKETRKRALSRLKLKLNKDIVISVGIYNLVQKALKPPPIKLYRETNEPVKTKTRTFNTSTGGLLLPSDTKRSQIYGSRQIILEKEETEELKRFDDPGLMLMGFKPLVLLKKHHYLRPSLFVYPEESLVIGSSTLFSALLIKCLEKEVAALCRYTPRRNIPPYFVALVPQEEELDDQKIQVTPPGFQLVFLPFADDKRKMPFTEKIMATPEQVGKMKAIVEKLRFTYRSDSFENPVLQQHFRNLEALALDLMEPEQAVDLTLPKVEAMNKRLGSLVDEFKELVYPPDYNPEGKVTKRKHDNEGSGSKRPKVEYSEEELKTHISKGTLGKFTVPMLKEACRAYGLKSGLKKQELLEALTKHFQD
(Reeves,W.H. and Sthoeger,Z.M., Molecular cloning of cDNA encoding the p70 (Ku) lupus autoantigen, J. Biol. Chem. 264 (9), 5047-5052 (1989)も参照のこと)
MVRSGNKAAVVLCMDVGFTMSNSIPGIESPFEQAKKVITMFVQRQVFAENKDEIALVLFGTDGTDNPLSGGDQYQNITVHRHLMLPDFDLLEDIESKIQPGSQQADFLDALIVSMDVIQHETIGKKFEKRHIEIFTDLSSRFSKSQLDIIIHSLKKCDISLQFFLPFSLGKEDGSGDRGDGPFRLGGHGPSFPLKGITEQQKEGLEIVKMVMISLEGEDGLDEIYSFSESLRKLCVFKKIERHSIHWPCRLTIGSNLSIRIAAYKSILQERVKKTWTVVDAKTLKKEDIQKETVYCLNDDDETEVLKEDIIQGFRYGSDIVPFSKVDEEQMKYKSEGKCFSVLGFCKSSQVQRRFFMGNQVLKVFAARDDEAAAVALSSLIHALDDLDMVAIVRYAYDKRANPQVGVAFPHIKHNYECLVYVQLPFMEDLRQYMFSSLKNSKKYAPTEAQLNAVDALIDSMSLAKKDEKTDTLEDLFPTTKIPNPRFQRLFQCLLHRALHPREPLPPIQQHIWNMLNPPAEVTTKSQIPLSKIKTLFPLIEAKKKDQVTAQEIFQDNHEDGPTAKKLKTEQGGAHFSVSSLAEGSVTSVGSVNPAENFRVLVKQKKASFEEASNQLINHIEQFLDTNETPYFMKSIDCIRAFREEAIKFSEEQRFNNFLKALQEKVEIKQLNHFWEIVVQDGITLITKEEASGSSVTAEEAKKFLAPKDKPSGDTAAVFEEGGDVDDLLDMI
(Yaneva,M., Wen,J., Ayala,A. and Cook,R., cDNA-derived amino acid sequence of the 86-kDa subunit of the Ku antigen, J. Biol. Chem. 264 (23), 13407-13411 (1989)も参照のこと)
MAENGDNEKMAALEAKICHQIEYYFGDFNLPRDKFLKEQIKLDEGWVPLEIMIKFNRLNRLTTDFNVIVEALSKSKAELMEISEDKTKIRRSPSKPLPEVTDEYKNDVKNRSVYIKGFPTDATLDDIKEWLEDKGQVLNIQMRRTLHKAFKGSIFVVFDSIESAKKFVETPGQKYKETDLLILFKDDYFAKKNEERKQNKVEAKLRAKQEQEAKQKLEEDAEMKSLEEKIGCLLKFSGDLDDQTCREDLHILFSNHGEIKWIDFVRGAKEGIILFKEKAKEALGKAKDANNGNLQLRNKEVTWEVLEGEVEKEALKKIIEDQQESLNKWKSKGRRFKGKGKGNKAAQPGSGKGKVQFQGKKTKFASDDEHDEHDENGATGPVKRAREETDKEEPASKQQKTENGAGDQ
(Chambers et al, Genomic structure and amino acid sequence domains of the human La autoantigen, J. Biol. Chem. 263 (34), 18043-18051 (1988)も参照のこと)
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性腸疾患の治療に用いる腸の自己抗原又はバイスタンダー抗原であってもよい。
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性腸疾患の治療に用いるシェーグレン症候群の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基であってもよい。
MASAARLTMMWEEVTCPICLDPFVEPVSIECGHSFCQECISQVGKGGGSVCAVCRQRFLLKNLRPNRQLANMVNNLKEISQEAREGTQGERCAVHGERLHLFCEKDGKALCWVCAQSRKHRDHAMVPLEEAAQEYQEKLQVALGELRRKQELAEKLEVEIAIKRADWKKTVETQKSRIHAEFVQQKNFLVEEEQRQLQELEKDEREQLRILGEKEAKLAQQSQALQELISELDRRCHSSALELLQEVIIVLERSESWNLKDLDITSPELRSVCHVPGLKKMLRTCAVHITLDPDTANPWLILSEDRRQVRLGDTQQSIPGNEERFDSYPMVLGAQHFHSGKHYWEVDVTGKEAWDLGVCRDSVRRKGHFLLSSKSGFWTIWLWNKQKYEAGTYPQTPLHLQVPPCQVGIFLDYEAGMVSFYNITDHGSLIYSFSECAFTGPLRPFFSPGFNDGGKNTAPLTLCPLNIGSQGSTDY
(Chan et al, Molecular definition and sequence motifs of the 52-kD component of human SS-A/Ro autoantigen, J. Clin. Invest. 87 (1), 68-76 (1991)も参照のこと)
MEESVNQMQPLNEKQIANSQDGYVWQVTDMNRLHRFLCFGSEGGTYYIKEQKLGLENAEALIRLIEDGRGCEVIQEIKSFSQEGRTTKQEPMLFALAICSQCSDISTKQAAFKAVSEVCRIPTHLFTFIQFKKDLKESMKCGMWGRALRKAIADWYNEKGGMALALAVTKYKQRNGWSHKDLLRLSHLKPSSEGLAIVTKYITKGWKEVHELYKEKALSVETEKLLKYLEAVEKVKRTRDELEVIHLIEEHRLVREHLLTNHLKSKEVWKALLQEMPLTALLRNLGKMTANSVLEPGNSEVSLVCEKLCNEKLLKKARIHPFHILIALETYKTGHGLRGKLKWRPDEEILKALDAAFYKTFKTVEPTGKRFLLAVDVSASMNQRVLGSILNASTVAAAMCMVVTRTEKDSYVVAFSDEMVPCPVTTDMTLQQVLMAMSQIPAGGTDCSLPMIWAQKTNTPADVFIVFTDNETFAGGVHPAIALREYRKKMDIPAKLIVCGMTSNGFTIADPDDRALQNTLLNKSF
(Ben-Chetrit et al, Isolation and characterization of a cDNA clone encoding the 60-kD component of the human SS-A/Ro ribonucleoprotein autoantigen, J. Clin. Invest. 83 (4), 1284-1292 (1989)も参照のこと)
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性甲状腺疾患の治療に用いる甲状腺の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基であってもよい。
MRPADLLQLVLLLDLPRDLGGMGCSSPPCECHQEEDFRVTCKDIQRIPSLPPSTQTLKLIETHLRTIPSHAFSNLPNISRIYVSIDVTLQQLESHSFYNLSKVTHIEIRNTRNLTYIDPDALKELPLLKFLGIFNTGLKMFPDLTKVYSTDIFFILEITDNPYMTSIPVNAFQGLCNETLTLKLYNNGFTSVQGYAFNGTKLDAVYLNKNKYLTVIDKDAFGGVYSGPSLLDVSQTSVTALPSKGLEHLKELIARNTWTLKKLPLSLSFLHLTRADLSYPSHCCAFKNQKKIRGILESLMCNESSMQSLRQRKSVNALNSPLHQEYEENLGDSIVGYKEKSKFQDTHNNAHYYVFFEEQEDEIIGFGQELKNPQEETLQAFDSHYDYTICGDSEDMVCTPKSDEFNPCEDIMGYKFLRIVVWFVSLLALLGNVFVLLILLTSHYKLNVPRFLMCNLAFADFCMGMYLLLIASVDLYTHSEYYNHAIDWQTGPGCNTAGFFTVFASELSVYTLTVITLERWYAITFAMRLDRKIRLRHACAIMVGGWVCCFLLALLPLVGISSYAKVSICLPMDTETPLALAYIVFVLTLNIVAFVIVCCCYVKIYITVRNPQYNPGDKDTKIAKRMAVLIFTDFICMAPISFYALSAILNKPLITVSNSKILLVLFYPLNSCANPFLYAIFTKAFQRDVFILLSKFGICKRQAQAYRGQRVPPKNSTDIQVQKVTHEMRQGLHNMEDVYELIEKSHLTPKKQGQISEEYMQTVL
MRALAVLSVTLVMACTEAFFPFISRGKELLWGKPEESRVSSVLEESKRLVDTAMYATMQRNLKKRGILSGAQLLSFSKLPEPTSGVIARAAEIMETSIQAMKRKVNLKTQQSQHPTDALSEDLLSIIANMSGCLPYMLPPKCPNTCLANKYRPITGACNNRDHPRWGASNTALARWLPPVYEDGFSQPRGWNPGFLYNGFPLPPVREVTRHVIQVSNEVVTDDDRYSDLLMAWGQYIDHDIAFTPQSTSKAAFGGGSDCQMTCENQNPCFPIQLPEEARPAAGTACLPFYRSSAACGTGDQGALFGNLSTANPRQQMNGLTSFLDASTVYGSSPALERQLRNWTSAEGLLRVHGRLRDSGRAYLPFVPPRAPAACAPEPGNPGETRGPCFLAGDGRASEVPSLTALHTLWLREHNRLAAALKALNAHWSADAVYQEARKVVGALHQIITLRDYIPRILGPEAFQQYVGPYEGYDSTANPTVSNVFSTAAFRFGHATIHPLVRRLDASFQEHPDLPGLWLHQAFFSPWTLLRGGGLDPLIRGLLARPAKLQVQDQLMNEELTERLFVLSNSSTLDLASINLQRGRDHGLPGYNEWREFCGLPRLETPADLSTAIASRSVADKILDLYKHPDNIDVWLGGLAENFLPRARTGPLFACLIGKQMKALRDGDWFWWENSHVFTDAQRRELEKHSLSRVICDNTGLTRVPMDAFQVGKFPEDFESCDSITGMNLEAWRETFPQDDKCGFPESVENGDFVHCEESGRRVLVYSCRHGYELQGREQLTCTQEGWDFQPPLCKDVNECADGAHPPCHASARCRNTKGGFQCLCADPYELGDDGRTCVDSGRLPRVTWISMSLAALLIGGFAGLTSTVICRWTRTGTKSTLPISETGGGTPELRCGKHQAVGTSPQRAAAQDSEQESAGMEGRDTHRLPRAL
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性皮膚疾患の治療に用いる皮膚の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基であってもよい。
本発明の別の実施態様では、自己抗原又はバイスタンダー抗原は、自己免疫性内分泌腺疾患の治療に用いる内分泌線の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基であってもよい。
本明細書で、「調節する(modulate)」なる用語は、T細胞シグナル伝達経路又はその標的シグナル伝達経路における生物活性の変化若しくは改変を意味する。「モジュレーター」なる用語は、T細胞シグナル伝達におけるアンタゴニスト又はインヒビターを意味する。すなわち、T細胞シグナル伝達経路の正常な生物活性を阻害する、少なくともある程度まで阻害する化合物を意味する。便宜上かかる化合物を本発明においてはインヒビター又はアンタゴニストと称する。或いは、「モジュレーター」は、T細胞シグナル伝達のアゴニスト、すなわち、T細胞シグナル伝達経路の正常な生物活性を少なくともある程度まで刺激又はアップレギュレーションする化合物を意味する。便宜上かかる化合物をアップレギュレーター又はアゴニストと称する。かかるモジュレーターはNotchシグナル伝達のアゴニストであることが好ましく、Notch受容体(例えば、Notch1、Notch2、Notch3及び/又はNotch4の受容体)のアゴニストであることが好ましい。
(ii)抗体分子の断片Fab’は、全抗体をペプシン処理し、次いで還元することにより、無処理のL鎖及びH鎖の一部が作出されて得られる。抗体分子1個から2個のFab’断片を得る。
(iii)F(ab’)2は、全抗体を酵素ペプシンで処理し、その後還元させないで得られる抗体断片である。F(ab’)2は、2個のジスルフィド結合によって保持されるFab’断片2個のダイマーである。
(iv)融合1本鎖分子としてH鎖及びL鎖の可変領域を有する遺伝子工学的に得た断片を含むscFv。
本明細書で用いる「アミノ酸配列」なる用語は、「ポリペプチド」及び/又は「タンパク質」なる用語と同義である。「アミノ酸配列」なる用語が、「ペプチド」なる用語と同義の場合もある。「アミノ酸配列」なる用語が、「タンパク質」なる用語と同義の場合もある。
記号 3文字 意味 コドン
----- ----------- ------------------ -----
A Ala アラニン GCT、GCC、GCA、GCG
B Asp、Asn アスパラギン酸、
アスパラギン GAT、GAC、AAT、AAC
C Cys システイン TGT、TGC
D Asp アスパラギン酸 GAT、GAC
E Glu グルタミン酸 GAA、GAG
F Phe フェニルアラニン TTT、TTC
G Gly グリシン GGT、GGC、GGA、GGG
H His ヒスチジン CAT、CAC
I Ile イソロイシン ATT、ATC、ATA
K Lys リジン AAA、AAG
L Leu ロイシン TTG、TTA、CTT、CTC、CTA、CTG
M Met メチオニン ATG
N Asn アスパラギン AAT、AAC
P Pro プロリン CCT、CCC、CCA、CCG
Q Gln グルタミン CAA、CAG
R Arg アルギニン CGT、CGC、CGA、CGG、AGA、AGG
S Ser セリン TCT、TCC、TCA、TCG、AGT、AGC
T Thr トレオニン ACT、ACC、ACA、ACG
V Val バリン GTT、GTC、GTA、GTG
W Trp トリプトファン TGG
X Xxx 未知
Y Tyr チロシン TAT、TAC
Z Glu、Gln グルタミン酸、
グルタミン GAA、GAG、CAA、CAG
* End ターミネーター TAA、TAG、TGA
Notchシグナル伝達のモジュレーター又は抗原/抗原決定基がヌクレオチド配列である場合、この配列は、コドンが哺乳動物細胞中での発現に最適化されたものであってもよく、かつ適当である。好ましい実施形態では、そのような配列は、その全体が最適化される。
第2の領域をコードする核酸も、類似のベクターシステムで同様にして提供できる。
blastp:1つのアミノ酸クエリー配列をタンパク質配列データベースと比較する。
blastn:1つのヌクレオチドクエリー配列をヌクレオチド配列データベースと比較する。
blastx:1つのヌクレオチドクエリー配列(両ストランド)に対する6つのリーディングフレームによる概念上の翻訳産物をタンパク質配列データベースと比較する。
tblastn:1つのタンパク質クエリー配列を、動的に6つのリーディングフレーム(両ストランド)すべてで翻訳されたヌクレオチド配列データベースと比較する。
tblastx:1つのヌクレオチドクエリー配列に対する6つのリーディングフレームによる翻訳産物を、ヌクレオチド配列データベースの6つのリーディングフレームによる翻訳産物と比較する。
参照配列であっても、又はそのいかなる変異体、フラグメント、若しくは誘導体であっても、或いは上記のいずれに対する相補体であっても、それにハイブリダイゼーションすることができるヌクレオチド配列は、本発明に包含される。ヌクレオチド配列は、好ましくは長さが少なくとも15ヌクレオチドあり、より好ましくは長さが少なくとも20、30、40、又は50ヌクレオチドある。
組換えによる生成を行うには、宿主細胞を遺伝子操作して、本発明の発現系又はポリヌクレオチドを組み込むことができる。宿主細胞内へのポリヌクレオチドの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAEデキストラン媒介トランスフェクション、トランスフェクション、マイクロインジェクション、陽イオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、摩擦導入法(scrape loading)、弾道導入法(ballistic introduction)、及び感染など、Davis et alによるものやSambrook et alによるものなどの多数の標準的実験室マニュアルに記載された方法で実施することができる。そのような方法は、生体外で、又は薬物送達システムとして生体内で利用できることが理解されるだろう。
化学的に結合した配列は、個々のタンパク質又はポリペプチド配列から調製でき、結合は、公知の化学結合技法を用いて行うことができる。例えば、従来の液相又は固相ペプチド合成法を用いて結合体を組み立てることができ、完全に保護されて、末端のアミノ基だけが脱保護された反応性形態となる前駆体が供給される。この官能基は、その後、Notchシグナル伝達を変調するためのタンパク質又はその適当な反応誘導体と、直接反応させることができる。別法として、このアミノ基は、積荷部分又はリンカーとの反応に適した別の官能基に変換してもよい。したがって、例えば、アミノ基と無水コハク酸との反応は、選択的に指定可能なカルボキシル基を提供するであろうし、一方、システイン誘導体を用いてペプチド鎖をさらに伸張させれば、選択的に指定可能なチオール基をもたらすであろう。適当な、選択的に指定可能な官能基が、送達ベクター前駆体中に一旦得られれば、Notchシグナル伝達を変調するためのタンパク質又はその誘導体を、例えば、アミド、エステル、又はジスルフィド結合の形成を介して結合させることができる。利用可能な架橋試薬に関しては、例えば、Means, G. E. and Feeney, R. E., Chemical Modification of Proteins, Holden-Day, 1974, 39-43で論じられている。
Notchシグナル伝達経路は、胚内で二元的な細胞運命決定を指示する。Notchは、当初、ショウジョウバエ(Drosophila)で、2つの異なったリガンド、即ちDelta及びSerrateの受容体として機能する膜貫通タンパク質として記載された。脊椎動物は、複数のNotch受容体及びリガンドを発現する(下記で論じる)。現在までに、少なくとも4つのNotch受容体(Notch−1、Notch−2、Notch−3、及びNotch−4)がヒト細胞で同定されている(例えば、GenBankアクセッション番号AF308602、AF308601、及びU95299−ヒト(Homo sapiens)を参照)。
Notchシグナル伝達活性化のためのポリペプチド及びポリヌクレオチド
現在までに同定された哺乳動物Notchリガンドの例には、Deltaファミリー、例えば、Delta−1(GenBankアクセッション番号AF003522−ヒト(Homo sapiens))、Delta−3(GenBankアクセッション番号AF084576−ラット(Rattus norvegicus))、及びDelta−like 3(マウス(Mus musculus))、Serrateファミリー、例えば、Serrate−1、Serrate−2(国際公開第97/01571号、国際公開第96/27610号、及び国際公開第92/19734号)、Jagged−1、及びJagged−2(GenBankアクセッション番号AF029778−ヒト(Homo sapiens))、並びにLag−2が含まれる。ファミリーメンバー間の相同性は広範である。
上記で論じたように、Notchリガンドは、通常、多くの特徴的なドメインを含有する。天然に存在する様々なヒトNotchリガンドにおけるいくつかの予測/潜在的ドメイン位置(前駆体タンパク質中のアミノ酸番号に基づく)を以下に示す。
成分 アミノ酸 提案された機能/ドメイン
シグナル 1〜17 シグナル
鎖 18〜723 Delta−様タンパク質1
ドメイン 18〜545 細胞外
膜貫通 546〜568 膜貫通
ドメイン 569〜723 細胞質
ドメイン 159〜221 DSL
ドメイン 226〜254 EGF−様1
ドメイン 257〜285 EGF−様2
ドメイン 292〜325 EGF−様3
ドメイン 332〜363 EGF−様4
ドメイン 370〜402 EGF−様5
ドメイン 409〜440 EGF−様6
ドメイン 447〜478 EGF−様7
ドメイン 485〜516 EGF−様8
成分 アミノ酸 提案された機能/ドメイン
ドメイン 158〜248 DSL
ドメイン 278〜309 EGF−様1
ドメイン 316〜350 EGF−様2
ドメイン 357〜388 EGF−様3
ドメイン 395〜426 EGF−様4
ドメイン 433〜464 EGF−様5
成分 アミノ酸 提案された機能/ドメイン
シグナル 1〜26 シグナル
鎖 27〜685 Delta−様タンパク質4
ドメイン 27〜529 細胞外
膜貫通 530〜550 膜貫通
ドメイン 551〜685 細胞質
ドメイン 155〜217 DSL
ドメイン 218〜251 EGF−様1
ドメイン 252〜282 EGF−様2
ドメイン 284〜322 EGF−様3
ドメイン 324〜360 EGF−様4
ドメイン 362〜400 EGF−様5
ドメイン 402〜438 EGF−様6
ドメイン 440〜476 EGF−様7
ドメイン 480〜518 EGF−様8
成分 アミノ酸 提案された機能/ドメイン
シグナル 1〜33 シグナル
鎖 34〜1218 JAGGED 1
ドメイン 34〜1067 細胞外
膜貫通 1068〜1093 膜貫通
ドメイン 1094〜1218 細胞質
ドメイン 167〜229 DSL
ドメイン 234〜262 EGF−様1
ドメイン 265〜293 EGF−様2
ドメイン 300〜333 EGF−様3
ドメイン 340〜371 EGF−様4
ドメイン 378〜409 EGF−様5
ドメイン 416〜447 EGF−様6
ドメイン 454〜484 EGF−様7
ドメイン 491〜522 EGF−様8
ドメイン 529〜560 EGF−様9
ドメイン 595〜626 EGF−様10
ドメイン 633〜664 EGF−様11
ドメイン 671〜702 EGF−様12
ドメイン 709〜740 EGF−様13
ドメイン 748〜779 EGF−様14
ドメイン 786〜817 EGF−様15
ドメイン 824〜855 EGF−様16
ドメイン 863〜917 フォンビルブラント因子C
成分 アミノ酸 提案された機能/ドメイン
シグナル 1〜26 シグナル
鎖 27〜1238 JAGGED 2
ドメイン 27〜1080 細胞外
膜貫通 1081〜1105 膜貫通
ドメイン 1106〜1238 細胞質
ドメイン 178〜240 DSL
ドメイン 249〜273 EGF−様1
ドメイン 276〜304 EGF−様2
ドメイン 311〜344 EGF−様3
ドメイン 351〜382 EGF−様4
ドメイン 389〜420 EGF−様5
ドメイン 427〜458 EGF−様6
ドメイン 465〜495 EGF−様7
ドメイン 502〜533 EGF−様8
ドメイン 540〜571 EGF−様9
ドメイン 602〜633 EGF−様10
ドメイン 640〜671 EGF−様11
ドメイン 678〜709 EGF−様12
ドメイン 716〜747 EGF−様13
ドメイン 755〜786 EGF−様14
ドメイン 793〜824 EGF−様15
ドメイン 831〜862 EGF−様16
ドメイン 872〜949 フォンビルブラント因子C
典型的なDSLドメインは、以下のコンセンサスアミノ酸配列の大部分又はすべてを含むことがある。
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
Cys Xaa Xaa Xaa ARO ARO Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys BAS NOP
BAS ACM ACM Xaa ARO NOP ARO Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa NOP Xaa Xaa
Xaa Cys Xaa Xaa NOP ARO Xaa NOP Xaa Xaa Cys
ここで、
AROは、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はヒスチジンなどの芳香族アミノ酸残基であり;
NOPは、グリシン、アラニン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、又はバリンなどの非極性アミノ酸残基であり;
BASは、アルギニン又はリジンなどの塩基性アミノ酸残基であり;
ACMは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、又はグルタミンなどの酸性又はアミドアミノ酸残基である。
Cys Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Arg Pro
Arg Asx Asp Xaa Phe Gly His Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa
Xaa Cys Xaa Xaa Gly Trp Xaa Gly Xaa Xaa Cys
(ここで、Xaaはいかなるアミノ酸でもよく、Asxはアスパラギン酸又はアスパラギンのいずれかである)。
EGF様モチーフは、EGF、Notch、及びNotchリガンドと同様に、血液凝固カスケードに関与するタンパク質を含めた、様々なタンパク質中に見出されている(Furie and Furie, 1988, Cell 53: 505-518)。例えば、このモチーフは、血液凝固因子IX及びX(Rees et al., 1988, EMBO J. 7: 2053-2061; Furie and Furie, 1988, Cell 53: 505-518)などの細胞外タンパク質、他のショウジョウバエ(Drosophila)遺伝子(Knust et al., 1987 EMBO J. 761-766; Rothberg et al., 1988年, Cell 55: 1047-1059)、並びにトロンボモジュリン(Suzuki et al., 1987, EMBO J. 6: 1891-1897)、及びLDL受容体(Sudhof et al., 1985, Science 228: 815-822)などのいくつかの細胞表面受容タンパク質中に見出されている。タンパク質結合部位は、トロンボモジュリン及びウロキナーゼ中のEGFリピートドメインでマッピングされた(Kurosawa et al., 1988, J. Biol. Chem. 263: 5993-5996; Appella et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4437-4440)。
[模式図]
ここで、
「C」:ジスルフィド結合に用いられる保存されているシステイン、
「G」:しばしば保存されているグリシン、
「a」:しばしば保存されている芳香族アミノ酸、
「*」:両パターンの位置、
「x」:任意の残基である。
Notchシグナル伝達は、タンパク質分析又は核酸アッセイを介してモニターすることができる。Notch受容体の活性化は、その細胞質領域のタンパク質分解性切断と、細胞核への移行を導く。本明細書で言及される「検出可能なシグナル」は、Notchの切断された細胞内ドメインの存在に起因するいかなる検出可能な徴候であってもよい。したがって、Notchシグナル伝達の増強は、切断されたNotchドメインの細胞内濃度をタンパク質レベルで測定することで評価できる。Notch受容体の活性化は、一連のダウンストリームでの反応も促進し、明確に特定された一群の遺伝子の発現レベルに変化を引き起こす。したがって、Notchシグナル伝達の増強は、例えば、特定のmRNAの細胞内濃度を核酸レベルで測定することで評価できる。本発明の好ましい一実施形態では、このアッセイは、タンパク質分析である。本発明の別の好ましい実施形態では、このアッセイは、核酸アッセイである。
上記のとおり、本発明はさらに、第1及び第2の配列を含むコンジュゲートを提供し、第1の配列は、癌抗原又は抗原決定基、或いはそのような抗原又は抗原決定基をコードしているポリヌクレオチドを含み、第2の配列は、Notchシグナリング調節のためのポリペプチド又はポリヌクレオチドを含む。本発明のコンジュゲートは、タンパク質/ポリペプチド又はポリヌクレオチドコンジュゲートであることができる。
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、促進剤の投与と併せて送達することができる。核酸分子と併せて投与される促進剤は、核酸分子との混合物として投与することができ、或いは核酸分子の投与と同時、投与前、又は投予後に、個別に投与することができる。促進剤の例には、安息香酸エステル、アニリド、アミジン、ウレタン、及びその塩酸塩、たとえば局所麻酔剤群などが含まれる。
一実施態様では、Notchシグナル伝達のモジュレーターは送達粒子上で投与してもよく、好ましくはミクロ粒子上で、好ましくは抗原若しくは抗原決定基と組合せて、或いは好ましくは抗原若しくは抗原決定基をコードする核酸と組み合わせて投与され、かかる抗原若しくは抗原決定基に対する免疫応答を調節する。
i)Notchシグナル伝達のモジュレーター(Notchリガンド又はその活性フラグメント、変異体若しくは誘導体等のNotch受容体アゴニストをコードする核酸など)、及び
ii)抗原若しくは抗原決定基、又は好ましくは抗原若しくは抗原決定基をコードする核酸
が含まれる(例えばコーティングや含浸させることにより)。
i)Notchシグナル伝達のモジュレーター(Notchリガンド又はその活性フラグメント、変異体若しくは誘導体等のNotch受容体アゴニストをコードする核酸など)、及び
ii)自己抗原、バイスタンダー抗原、アレルゲン、病原体抗原若しくは移植片抗原又はそれらの抗原決定基、或いは好ましくはかかる抗原又は抗原決定基をコードする核酸
が含まれていてもよい(例えばコーティングや含浸させることにより)。
一実施態様では、無針送達機構、又は「弾道導入(バリスティック)」(バイオリスティック)送達機構により本発明の粒子を送達することができる。そのような送達システムの範囲は当技術分野で公知である。Powderject Vaccines社が開発したシステムが非常に便利であり、好適な形態や実施態様が多数、例えば以下の公報に記載されている。これらの公報は参照により本明細書に組み込まれている。
別の実施態様では、粒子は脂質複合体及び/又はリポソームの形態をとることができる。
別の実施態様では、本明細書に参照として取り入れた米国特許第5783567号(Pangaea)に例えば記載されているように、ファゴサイトーシス(食作用)等により細胞に活性的に摂取させるために粒子を投与してもよい。
本発明の重要な特徴は、選択したポリヌクレオチド配列を、インビトロで、好ましくはインビボで細胞に導入するために送達エージェントを用い、その後宿主細胞において選択した遺伝子を発現させる点にある。従って、粒子内の核酸は通常、所望の対象宿主細胞で発現することができるベクターの形態をとる。治療用タンパク質をコードする配列同様、プロモーター、エンハンサー、ストレスで調節されたプロモーター又は化学的に調節されたプロモーター、抗生物質感受性又は栄養分感受性領域も必要に応じて含めることができる。
免疫応答の調節は、免疫細胞、好ましくはT細胞、好ましくは末梢T細胞の活性を制御することにより行われることが好ましい。
活性エージェントは、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて投与されるのが適切である。薬学的に許容される担体又は希釈剤は、例えば、無菌等張食塩水、又はリン酸緩衝食塩水などの他の等張溶液でもよい。本発明のコンジュゲートは、いかなる適当な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を用いても適切に混合することができる。
必要であれば、抗原提示細胞(APC)は、「プロフェッショナル」抗原提示細胞であることができ、又はT細胞に抗原を提示するように誘導され得る他の細胞であることができる。或いは、APCを産生する培養条件下で分化する又は活性化されるAPC先駆体を用いることができる。本発明のエックスビボ法で用いられるAPCは、典型的に患者の体内で見出される腫瘍又は末梢血から単離される。好ましくは、APC又は前駆体は、ヒト由来である。しかしながら、APCが適切な核酸配列を同定及び試験するための予備インビトロでのスクリーニング手順に用いられる場合、健康な患者などの任意の適切な供給源のAPCを用いることができる。
必要に応じて、健康な患者などの任意の適切な供給源由来のT細胞を用いることができ、血液又は他の供給源(リンパ節、脾臓、又は骨髄など)から得ることができる。T細胞は場合によって標準的な手順で濃縮又は精製することができる。T細胞は、同一又は異なる個体から得られた他の免疫細胞と組み合わせて用いることができる。或いは、T細胞及び他の細胞型の供給源として、全血、或いは白血球濃縮血又は精製白血球を用いることができる。ヘルパーT細胞(CD4+)の使用が特に好ましい。或いは、CD8+細胞などの他のT細胞を用いることができる。T細胞ハイブリドーマなどの細胞系を用いるのも好都合である。
上述のT細胞及びAPCは、任意でウシ胎児血清の存在下、DMEM又は他の規定培地などの適切な培地で培養される。
上述の任意のアッセイは(「アッセイ」を参照のこと)、臨床適用例に用いるために、免疫細胞における低減した応答性及び寛容化をモニター又は検出するように適合させることができる。そのようなアッセイには、たとえば、宿主細胞における増大したNotchリガンド発現又は活性の検出、又はドナー細胞におけるNotch開裂のモニターが含まれる。免疫細胞活性をモニターするさらなる方法を以下に記載する。
本発明の一態様によれば、免疫細胞は、抗原又はアレルゲンを提示するために用いることができ、かつ/又はNotch、Notchリガンド、又はNotchシグナリング経路の発現又は相互作用を調節するために処理することができる。したがって、たとえば、抗原提示細胞(APC)は、任意選択でウシ胎児血清などの血清の存在下、DMEM又は他の規定培地などの適切な培地で培養することができる。最適サイトカイン濃度は、滴定によって求めることができる。次いで、典型的には、Notchシグナル伝達経路を活性化できる1種又は複数のエージェントを、対象となる抗原と共に培地に添加する。抗原は、エージェントの前、後、又は実質的に同時に添加することができる。細胞は、典型的に、エージェント及び抗原と共に少なくとも1時間、好ましくは少なくとも3時間、37℃でインキュベートする。必要であれば、上述のように、調節された標的遺伝子発現に関して、細胞の少量のアリコートを試験することができる。或いは、細胞の活性は、WO98/20142に記載されているように、表面マーカー、サイトカイン分泌又は増殖をモニターすることにより、T細胞活性化の阻害によって測定することもできる。例えばSerrateの発現に関与する核酸構築物にトランスフェクトさせたAPCをコントロールとして用いてもよい。
以下に記載する技法はT細胞に関して述べるが、B細胞にも同様に適用できる。用いられる技法は、T細胞が一般的にAPCと共培養されることを除いて、APC単独に関して記載した技法と本質的に同じである。しかしながら、まずプライムAPCを調製し、次いでそれらをT細胞と共にインキュベートするのが好ましい可能性がある。たとえば、プライムAPCが調製された後、それらを沈殿させ、PBSで洗浄した後、新鮮培地に再懸濁することができる。このことは、例えば、APCに用いたのとは別の、Notchシグナル伝達の活性化能を有するエージェントでT細胞を処理することを望む場合、APCでNotchシグナル伝達のアップレギュレーションに用いたものとは別のエージェントとT細胞を接触させないという利点を有する。或いは、T細胞を先ずエージェントと共にインキュベーションしてNotchシグナル伝達を活性化し、その後T細胞を洗浄し、最懸濁し、APCにおけるNotchシグナル伝達のアップレギュレーションに用いたエージェント及びT細胞におけるNotchシグナル伝達のアップレギュレーションに用いたエージェントのいずれもが不在の条件下で、プライムAPCと共に上記T細胞をインキュベーションする。プライムAPCはそれ自体免疫寛容を誘発し、推定上はプライムAPCとT細胞間のNotch/Notchリガンド相互作用を介して、T細胞においてNotch又はNotchリガンド発現を増大することができるので、プライムAPCが調製された後、必ずしも任意のエージェントをT細胞に投与する必要があるとは限らない。
ヒトDelta1(GenBankアクセッション番号AF003522を参照)の細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列を、発現ベクターpCONγ(Lonza Biologics, Slough, UK)に挿入し、得られた構築物をCHO細胞で発現させることにより、ヒトIgG4のFcドメインに融合させたヒトDelta1の細胞外ドメインを有する融合タンパク質(「hDelta1−IgG4Fc」)を調製した(国際公報第03/041735号の実施例1を参照のこと)。得られた発現融合タンパク質のアミノ酸配列は以下のとおりである。
MGSRCALALAVLSALLCQVWSSGVFELKLQEFVNKKGLLGNRNCCRGGAGPPPCACRTFFRVCLKHYQASVSPEPPCTYGSAVTPVLGVDSFSLPDGGGADSAFSNPIRFPFGFTWPGTFSLIIEALHTDSPDDLATENPERLISRLATQRHLTVGEEWSQDLHSSGRTDLKYSYRFVCDEHYYGEGCSVFCRPRDDAFGHFTCGERGEKVCNPGWKGPYCTEPICLPGCDEQHGFCDKPGECKCRVGWQGRYCDECIRYPGCLHGTCQQPWQCNCQEGWGGLFCNQDLNYCTHHKPCKNGATCTNTGQGSYTCSCRPGYTGATCELGIDECDPSPCKNGGSCTDLENSYSCTCPPGFYGKICELSAMTCADGPCFNGGRCSDSPDGGYSCRCPVGYSGFNCEKKIDYCSSSPCSNGAKCVDLGDAYLCRCQAGFSGRHCDDNVDDCASSPCANGGTCRDGVNDFSCTCPPGYTGRNCSAPVSRCEHAPCHNGATCHERGHGYVCECARGYGGPNCQFLLPELPPGPAVVDLTEKLEASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
最初に下線をした配列は、シグナルペプチド(成熟タンパク質から切断した)であり、次に下線をした配列は、IgG4Fc配列である。このタンパク質は通常、ジスルフィド結合によって結合した二量体として存在している(例えば図7の模式図を参照のこと)。
(i)CD4+細胞精製
マウス(種々、8〜10週齢のBalb/c雌、8〜10週齢のC57B/6雌、8〜10週齢のD011.10トランスジェニック雌)から脾臓を摘出し、0.2μMセルストレイナーから20mlのR10F培地(R10F−RPMI 1640培地(Gibco社、カタログ番号22409)に2mMのL−グルタミン、50μg/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、5×10−5Mの10%ウシ胎児血清中β−メルカプト−エタノールを添加)に通した。この細胞懸濁液を遠心分離し(1150rpm、5分)、培地を除去した。
DPBS+1μg/mlの抗ハムスターIgG抗体(Pharmingen、カタログ番号554007)+1μg/mlの抗IgG4抗体を、96ウエルの平底プレートにコーティングした。各ウエルに100μlのコーティング混合物を加えた。プレートを4℃で一晩インキュベーションし、その後、DPBSで洗浄した。その後、各ウエルに100μlのDPBS及び抗CD3抗体(1μg/ml)、又は、100μlのDPBS及び抗CD3抗体(1μg/ml)及びhDelta1−IgG4Fc融合タンパク質(10μg/ml;上述のとおり)を添加した。プレートを37℃で2〜3時間インキュベーションし、その後再度DPBSで洗浄し、その後細胞(上述の通りに調製される)を添加した。
上記(ii)に従ってプレコーティングした96ウエル平底プレート中でCD4+細胞を培養した。計数後、CD4+細胞を2×106/mlで、R10F培地+4μg/ml抗CD28抗体(Pharmingen社、カタログ番号553294、クローン番号37.51)中に再懸濁した。1ウエル当たり100μlの細胞懸濁液を添加した。その後、100μlのR10F培養液を各ウエルに添加し、最終体積を200μlとした(2×105細胞/ウエル、抗CD28抗体の最終濃度2μg/ml)。その後、37℃で72時間プレートをインキュベーションした。
hDelta1−IgG4Fc融合タンパク質(実施例1)を、ビオチン化したα−IgG−4抗体(0.5mg/mlのクローンJDC14、Pharmingen社[カタログ番号555879])と併せて、ストレプトアビジン−ダイナビーズ(4.0×108ビーズ/mlのCELLection Biotin Binder Dynabeads[カタログ番号115.21]、Dynal (UK) Ltd;「beads」)上に、以下の通りにして固定した。
その後、TopCount(商標)(Packard社)カウンターを用いて、ルミネッセンスのリーディングを行った。
Jurkat細胞は、単純な限定希釈法によってクローニングできないので、これらの細胞と共にメチルセルロース含有培地(ClonaCell(商標)TCS)を用いた。
i)15匹のマウスに、a)完全フロイントアジュバント(CFA)と共に100ugのmMOG35〜55ペプチド(ハツカネズミMOGの35〜55アミノ酸からなるペプチド。配列は以下のとおり;MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)を加えたリン酸緩衝生理食塩水(PBS)100ulを皮下(s.c.)注入により投与し、また、b)200ngの百日咳毒素(Sigma社)を加えたPBS100ulを腹腔内(i.p.)注入により投与した。
ii)5匹のマウスはコントロールにするために処理しなかった。
ヒトDelta1(DLL−1、配列はGenBankアクセッション番号AF003522を参照)の1〜332アミノ酸を含み、遊離システイン残基で終わるタンパク質フラグメント(「D1E3cys」)を、以下のとおり調製した。
5’−primer: CAC CAT GGG CAG TCG GTG CGC GCT GG
3’−primer: GTC TAC GTT TAA ACT TAA CAC TCG TCA ATC CCC AGC TCG
CAG GTG
1 atgggcagtc ggtgcgcgct ggccctggcg gtgctctcgg ccttgctgtg
51 tcaggtctgg agctctgggg tgttcgaact gaagctgcag gagttcgtca
101 acaagaaggg gctgctgggg aaccgcaact gctgccgcgg gggcgcgggg
151 ccaccgccgt gcgcctgccg gaccttcttc cgcgtgtgcc tcaagcacta
201 ccaggccagc gtgtcccccg agccgccctg cacctacggc agcgccgtca
251 cccccgtgct gggcgtcgac tccttcagtc tgcccgacgg cgggggcgcc
301 gactccgcgt tcagcaaccc catccgcttc cccttcggct tcacctggcc
351 gggcaccttc tctctgatta ttgaagctct ccacacagat tctcctgatg
401 acctcgcaac agaaaaccca gaaagactca tcagccgcct ggccacccag
451 aggcacctga cggtgggcga ggagtggtcc caggacctgc acagcagcgg
501 ccgcacggac ctcaagtact cctaccgctt cgtgtgtgac gaacactact
551 acggagaggg ctgctccgtt ttctgccgtc cccgggacga tgccttcggc
601 cacttcacct gtggggagcg tggggagaaa gtgtgcaacc ctggctggaa
651 agggccctac tgcacagagc cgatctgcct gcctggatgt gatgagcagc
701 atggattttg tgacaaacca ggggaatgca agtgcagagt gggctggcag
751 ggccggtact gtgacgagtg tatccgctat ccaggctgtc tccatggcac
801 ctgccagcag ccctggcagt gcaactgcca ggaaggctgg gggggccttt
851 tctgcaacca ggacctgaac tactgcacac accataagcc ctgcaagaat
901 ggagccacct gcaccaacac gggccagggg agctacactt gctcttgccg
951 gcctgggtac acaggtgcca cctgcgagct ggggattgac gagtgttaa
DNAの線状化
上記(i)のpEE14.4DLLΔ4-8cysプラスミドDNAを、PvuIによる制限酵素消化によって線状化し、次いで、フェノールクロロホルムイソアミルアルコール(IAA)を用いて洗浄し、その後、エタノール沈殿を行った。プラスミドDNAを線状化に関してアガロースゲルで調べ、プレップの量及び質に関して260/280nmで推測した。
CHO−K1細胞を、トランスフェクションの24時間前、培地3ml中(DMEM10%FCS)ウエル当たり7.5×105細胞で6ウエルに接種し、トランスフェクションの当日に95%コンフルエントを得た。Lipofectamine 2000を用い、線状化DNA5μgを用いて細胞をトランスフェクトした。このトランスフェクション混合物を、5.5時間細胞シートに放置し、その後、一晩インキュベーションするために半選択培地(DMEM、10%dFCS、GS)3mlで置換した。
T500フラスコに、選択培地80ml中1×107細胞を接種した。インキュベーション4日後、培地を除去し、細胞シートをDPBSで洗浄し、GSを補足した325培地150mlを各フラスコに加えた。フラスコをさらに7日間インキュベーションし、その後、採取した。採取培地を、0.65〜0.45μmフィルタで濾過して浄化し、凍結した。凍結採取物を、次のとおりFPLCによって精製した。
MGSRCALALAVLSALLCQVWSSGVFELKLQEFVNKKGLLGNRNCCRGGAGPPPCACRTF
FRVCLKHYQASVSPEPPCTYGSAVTPVLGVDSFSLPDGGGADSAFSNPIRFPFGFTWPG
TFSLIIEALHTDSPDDLATENPERLISRLATQRHLTVGEEWSQDLHSSGRTDLKYSYRF
VCDEHYYGEGCSVFCRPRDDAFGHFTCGERGEKVCNPGWKGPYCTEPICLPGCDEQHGF
CDKPGECKCRVGWQGRYCDECIRYPGCLHGTCQQPWQCNCQEGWGGLFCNQDLNYCTHH
KPCKNGATCTNTGQGSYTCSCRPGYTGATCELGIDEC
(イタリック体の配列はリーダーペプチドであり、下線付きの配列はDLSドメインであり、太字の配列は3回のEGFリピートであり、末端Cys残基は下線付き太字で示す)
上記(ii)のD1E3Cysタンパク質40μgに、100mMのリン酸ナトリウムpH7.0及び5mMのEDTAを加え、100μlとした。2容量の固定化TCEP(tris[2−カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩、Pierce社、Rockford, IL, US、カタログ番号77712;1mlの100mMリン酸ナトリウムpH7.0で予め3回洗浄)を添加し、混合物を回転しながら、室温で30分間インキュベーションした。
D1E3Cys回収物を疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を用いて精製し、その後溶出液を濃縮し、緩衝液をメーカーの指示に従って遠心濃縮器を用いることで交換した。産物の純度をSDS PAGEによって決定した。
100mMリン酸ナトリウムpH7.0中で1mg/mlのDlE3cysタンパク質(上記(i)のように精製される)を、TCEP.HCl(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸;Pierce社、20490)を用い、還元剤を10倍モル過剰として、22℃で1時間還元した。このタンパク質を、セファデックスG−25、PD−10カラム(Amersham biosciences社、17−0851−01)を用いた、100mMリン酸ナトリウムpH7.0への緩衝液交換と、これに続くVivaspin 6ml濃縮器における濃縮によって精製した。タンパク質濃度は、Warburg-ChristianのA280/A260法を用いて推算した。
Miltenyi Biotec社(Bisley, Surrey, UK及びAuburn, CA, US;製品番号130−048−001)から入手したビーズに、D1E3Cysを還元結合により結合させた。これらのビーズは、平均粒子直径が約50nmの超常磁性鉄−デキストラン粒子である。
i)KLHによるビーズのコーティング
PBS緩衝液中Imject(R) Mariculture Keyhole Limpet Hemocyanin(mcKLH)20mg(Pierce社製品番号77600)(PBSを凍結乾燥)を2.0mlのdH2Oでもどし、proprietary stabilizerを含む10mg/mlのPBS含有溶液(pH7.2)を作製した。
6〜8週齢の雌Balb/cマウスの尾部付根に、KLHでコーティングしたビーズ(上記のとおりに調製)を一マウスあたり2×106ビーズで皮下注入した。Notchシグナル伝達のモジュレーターを担持する粒子(上記のとおりに調製したD1E3Cys共役ビーズ;マウス一匹につき0.6又は7μgのタンパク質);D1E3Cysタンパク質単独(7μg/マウス);Gタンパク質共役ビーズ(Miltenyi社、カタログ番号130−071−101;コントロール);又はNa2PO4緩衝液中LPS(0.76ng/マウス)(100ul)を、尾部付根の近いが異なる部位にそれぞれ皮下注入した(全てのエージェントは水溶液として注入した;100mMのリン酸ナトリウム(pH7))。それぞれのケースに8匹のマウスを用い、1つのグループは無処理とした。
無処理:
(マウス8匹)無処理
KLH単独:
(マウス8匹)、2×106KLHビーズ/マウス、100ulを尾部付根に皮下注入、及び生理食塩水100ul(1部位につき100ul)を尾部付根に皮下注入。
KLH+緩衝液コントロール:
(マウス8匹)、2×106KLHビーズ/マウス、100ulを尾部付根に皮下注入、及びNa2PO4緩衝液中LPS(0.76ng/マウス)、100ulを尾部付根に皮下注入。
KLH+D1E3Cys−ビーズ
(マウス8匹)2×106KLHビーズ/マウス、100ulを尾部付根に皮下注入、及びD1E3CysをコーティングしたMiltenyiビーズをマウス一匹につき7ug、100ulを尾部付根に皮下注入。
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Claims (80)
- i)Notchシグナル伝達経路のモジュレーターと、ii)自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドを、免疫応答を調節するために同時に、同時期に、別々に、又は順次に使用する併用製剤として含む製品。
- 末梢T細胞活性化を調節する請求項1記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原に対する免疫応答を減弱させることに用いる請求項1記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原に対する免疫寛容を促進させることに用いる請求項1記載の製品。
- 自己免疫疾患の治療に用いる請求項1記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が神経系の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、多発性硬化症の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項6記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、重症筋無力症の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項6記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、皮膚の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、天疱瘡の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項9記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、内分泌腺の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、副腎の抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項11記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、甲状腺の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項11記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、グッドパスチャーの自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、腎臓の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、ウェゲナーの自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、自己免疫性貧血の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、自己免疫性血小板減少症の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、自己免疫性胃炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、自己免疫性肝炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、自己免疫性血管炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、眼の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、心臓の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、強皮症又は筋炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、自己免疫性関節炎の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、全身性エリテマトーデス(SLE)の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、腸の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- 自己抗原又はバイスタンダー抗原が、シェーグレン症候群の自己抗原又はバイスタンダー抗原であることを特徴とする請求項1〜5いずれか記載の製品。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchリガンド又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体、或いはNotchリガンド又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項1〜28いずれか記載の製品。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Delta若しくはSerrate/Jaggedタンパク質又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体、或いはDelta若しくはSerrate/Jaggedタンパク質又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項1〜28いずれか記載の製品。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchリガンド細胞外ドメインのセグメント及び免疫グロブリンのFCセグメントを含む融合タンパク質、或いは該融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項30記載の製品。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、DSL様ドメイン若しくはEGF様ドメインを含むタンパク質若しくはポリペプチド、又は該タンパク質若しくはポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項1〜28いずれか記載の製品。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、NotchリガンドDSLドメイン及び少なくとも2〜8個のEGF様ドメインを含むかコードすることを特徴とする請求項32記載の製品。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notch細胞内ドメイン(NotchIC)又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体、或いはNotch細胞内ドメイン又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードするポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項1〜28いずれか記載の製品。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchシグナル伝達抑制因子のドミナントネガティブバージョン、又はNotchシグナル伝達抑制因子のドミナントネガティブバージョンをコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項1〜28いずれか記載の製品。
- 医薬組成物の形態である請求項1〜35いずれか記載の製品。
- 自己免疫疾患の治療に、同時に、同時期に、別々に、又は順次に使用するための、i)Notchシグナル伝達経路のモジュレーターと、ii)自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドとの組合せ。
- i)Notchシグナル伝達経路のモジュレーター、ii)自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原又はバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチド
並びに、iii)薬学上許容される担体
を含む医薬組成物。 - i)有効量のNotchシグナル伝達経路のモジュレーターと、ii)有効量の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは有効量の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドを順不同で、同時に、同時期に、別々に、又は順次に、投与することを含む哺乳動物における自己免疫疾患を治療する方法。
- i)有効量のNotchシグナル伝達経路のモジュレーターと、ii)有効量の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは有効量の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドを順不同で、同時に、同時期に、別々に、又は順次に、投与することを含む哺乳動物における自己抗原又はバイスタンダー抗原に対する免疫応答を減弱させる方法。
- i)有効量のNotchシグナル伝達経路のモジュレーターと、ii)有効量の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは有効量の自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドを順不同で、同時に、同時期に、別々に、又は順次に、投与することを含む哺乳動物における自己抗原又はバイスタンダー抗原に対する免疫寛容を促進させる方法。
- 自己抗原若しくはバイスタンダー抗原に対する寛容を促進し得るリンパ球若しくは抗原提示細胞(APC)を作製する方法であって、順不同に、(i)Notchシグナル伝達経路のモジュレーターと、(ii)自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドの存在下において、ヒト若しくは動物の患者から得たリンパ球若しくはAPCをインキュベートすることを含む方法。
- ヒト若しくは動物の患者から得たリンパ球若しくはAPCを、APCの共存下で、順不同に、(i)Notchシグナル伝達経路のモジュレーターと、(ii)自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドの存在下においてインキュベートすることを含む請求項42記載の方法。
- T細胞において自己抗原若しくはバイスタンダー抗原に対する寛容を促進し得るAPCを作製する方法であって、APCを、順不同に(i)Notchシグナル伝達経路のモジュレーターと、(ii)自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドと接触させることを含む請求項42記載の方法。
- 自己抗原若しくはバイスタンダー抗原に対する寛容を促進し得るT細胞を作製する方法であって、抗原提示細胞(APC)を、順不同に(i)自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチド、(ii)Notchシグナル伝達経路のモジュレーターと、(iii)ヒト若しくは動物の患者から得たT細胞の共存下で、同時に、又は順次に、インキュベートすることを含む方法。
- 自己抗原若しくはバイスタンダー抗原に対する寛容を促進し得るリンパ球若しくはAPCを作製する方法であって、ヒト若しくは動物の患者から得たリンパ球若しくはAPCを、請求項42〜45いずれか記載の方法によって作製したリンパ球若しくはAPCの共存下でインキュベートすることを含む方法。
- リンパ球若しくはAPCをエックスビボでインキュベートすることを特徴とする請求項42〜46いずれか記載の方法。
- 請求項42〜47いずれか記載の方法によって作製したAPC若しくはリンパ球を患者に投与することを含む、自己抗原又はバイスタンダー抗原に対する寛容を促進する方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchリガンド又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体、或いはNotchリガンド又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする42〜48いずれか記載の方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Delta若しくはSerrate/Jaggedタンパク質又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体、或いはDelta若しくはSerrate/Jaggedタンパク質又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項49記載の方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchリガンド細胞外ドメインのセグメント及び免疫グロブリンのFCセグメントを含む融合タンパク質、或いは該融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドであることを特徴とする請求項42〜50いずれか記載の方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、少なくとも1個のNotchリガンドDSLドメイン及び少なくとも1個のEGF様ドメインを有するタンパク質若しくはポリペプチド、又は該タンパク質若しくはポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項42〜50いずれか記載の方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notch細胞内ドメイン(NotchIC)又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体、或いはNotch細胞内ドメイン又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードするポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項42〜48いずれか記載の方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchシグナル伝達抑制因子のドミナントネガティブバージョン、又はNotchシグナル伝達抑制因子のドミナントネガティブバージョンをコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項42〜48いずれか記載の方法。
- 自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基と、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドと、同時に、同時期に、別々に、又は順次に組み合わせることによる、自己免疫疾患の治療に使用するNotchシグナル伝達経路のモジュレーター。
- i)Notchシグナル伝達経路のモジュレーターと、ii)自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドとの組合せの自己免疫疾患治療薬の製造における使用。
- 自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドと同時に、同時期に、別々に、又は順次に組み合わせることによる、自己免疫疾患治療薬の製造におけるNotchシグナル伝達経路のモジュレーターの使用。
- 第1及び第2配列を有するコンジュゲートにおいて、第1配列が、自己抗原若しくはバイスタンダー抗原、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドを含み、第2配列が、Notchシグナル伝達を調節するポリペプチド又はポリヌクレオチドを含むことを特徴とするコンジュゲート。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターをコードする第1ポリヌクレオチド配列、並びに自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードする第2ポリヌクレオチド配列を含むベクターの形態であることを特徴とする請求項58記載のコンジュゲート。
- 発現ベクターの形態であることを特徴とする請求項59記載のコンジュゲート。
- 第1ポリヌクレオチド配列が、Notchリガンド又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードすることを特徴とする請求項58〜60いずれか記載のコンジュゲート。
- 第1ポリヌクレオチド配列が、Delta若しくはSerrate/Jaggedタンパク質又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードすることを特徴とする請求項61記載のコンジュゲート。
- 第1ポリヌクレオチド配列が、少なくとも1個のDSLドメイン及び少なくとも1個のEGF様ドメインを有するタンパク質若しくはポリペプチド、又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードすることを特徴とする請求項58〜62いずれか記載のコンジュゲート。
- 第1ポリヌクレオチド配列が、Notchリガンドの少なくとも1個のDSLドメイン及び少なくとも3〜8個のEGF様ドメインを含むタンパク質若しくはポリペプチドをコードすることを特徴とする請求項63記載のコンジュゲート。
- 第1ポリヌクレオチド配列が、Notch細胞内ドメイン(NotchIC)又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードすることを特徴とする請求項58〜60いずれか記載のコンジュゲート。
- 第1ポリヌクレオチド配列が、Notchシグナル伝達抑制因子のドミナントネガティブバージョンをコードすることを特徴とする請求項58〜60いずれか記載のコンジュゲート。
- 第1又は第2配列が、1若しくは2以上のプロモーターにオペラブルに結合していることを特徴とする請求項58〜66いずれか記載のコンジュゲート。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターと、自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基、或いは自己抗原若しくはバイスタンダー抗原又はそれらの抗原決定基をコードするポリヌクレオチドを含む薬学用又は獣医学用キット。
- バイスタンダー抗原若しくはその抗原決定基(又は該抗原又はその抗原決定基をコードするポリヌクレオチド)を投与し、また、それと同時に、別々に、又は順次にNotchシグナル伝達のアクチベーターを投与することにより、標的疾患の抗原又はその抗原決定基に対する免疫応答を減弱させる方法。
- バイスタンダー抗原若しくはその抗原決定基(又は該抗原又はその抗原決定基をコードするポリヌクレオチド)を投与し、また、それと同時に、別々に、又は順次にNotchシグナル伝達のアクチベーターを投与することにより、標的疾患の自己抗原又はその抗原決定基に対する免疫応答を減弱させる方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchリガンド又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体、或いはNotchリガンド又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードするポリヌクレオチドを有することを特徴とする請求項69又は70に記載の方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Delta若しくはSerrate/Jaggedタンパク質又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体、或いはDelta若しくはSerrate/Jaggedタンパク質又はそのフラグメント、誘導体、ホモログ、アナログ若しくは対立変異体をコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項71記載の方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchリガンド細胞外ドメインのセグメント及び免疫グロブリンのFCセグメントを含む融合タンパク質、或いは該融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項72記載の方法。
- Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、Notchリガンドの少なくとも1個のDSLドメイン及び少なくとも1個のEGF様ドメインを含むタンパク質若しくはポリペプチド、又は該タンパク質若しくはポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項71〜73いずれか記載の方法。
- Notchシグナル伝達のモジュレーターが、
i)NotchリガンドのDSLドメイン、
ii)Notchリガンドの1〜5個のEGFドメイン、
iii)任意で、NotchリガンドのN末端ドメインの全部又は一部、及び
iv)任意で、1若しくは2以上の異種アミノ酸配列、
又はそれらをコードするポリヌクレオチド
を含むタンパク質若しくはポリペプチドを含むことを特徴とする請求項71〜74いずれか記載の方法。 - Notchシグナル伝達のモジュレーターが、
i)NotchリガンドのDSLドメイン、
ii)Notchリガンドの2〜4個のEGFドメイン、
iii)任意で、NotchリガンドのN末端ドメインの全部又は一部、及び
iv)任意で、1若しくは2以上の異種アミノ酸配列
又はそれらをコードするポリヌクレオチド
を含むタンパク質若しくはポリペプチドを含むことを特徴とする請求項71〜74いずれか記載の方法。 - Notchシグナル伝達のモジュレーターが
i)NotchリガンドDSLドメイン、
ii)Notchリガンドの2〜3個のEGFドメイン、
iii)任意で、NotchリガンドのN末端ドメインの全部又は一部、及び
iv)任意で、1若しくは2以上の異種アミノ酸配列
又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含むタンパク質若しくはポリペプチドを含むことを特徴とする請求項71〜74いずれか記載の方法。 - Notchシグナル伝達経路のモジュレーターが、下記の配列:
MGSRCALALAVLSALLCQVWSSGVFELKLQEFVNKKGLLGNRNCCRGGAGPPPCACRTF
FRVCLKHYQASVSPEPPCTYGSAVTPVLGVDSFSLPDGGGADSAFSNPIRFPFGFTWPG
TFSLIIEALHTDSPDDLATENPERLISRLATQRHLTVGEEWSQDLHSSGRTDLKYSYRF
VCDEHYYGEGCSVFCRPRDDAFGHFTCGERGEKVCNPGWKGPYCTEPICLPGCDEQHGF
CDKPGECKCRVGWQGRYCDECIRYPGCLHGTCQQPWQCNCQEGWGGLFCNQDLNYCTHH
KPCKNGATCTNTGQGSYTCSCRPGYTGATCELGIDEC
の全体にわたり、少なくとも50%のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質又はポリペプチドを含むことを特徴とする請求項71〜74いずれか記載の方法。 - 標的疾患の抗原に対する免疫応答を減弱させるために、i)バイスタンダー抗原若しくはその抗原決定基(又は該抗原又はその抗原決定基をコードするポリヌクレオチド)、及びii)同時に、別々に、又は順次に投与するNotchシグナル伝達のアクチベーターを含む、標的疾患の抗原又はその抗原決定基に対する免疫応答を減弱させる製品。
- バイスタンダー抗原若しくはその抗原決定基(又は該抗原又はその抗原決定基をコードするポリヌクレオチド)と同時に、別々に、又は順次に組み合わせたNotchシグナル伝達のアクチベーターの、標的抗原に対する免疫応答を減弱させるための使用。
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