JP5771142B2 - チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの血小板新生活性 - Google Patents
チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの血小板新生活性 Download PDFInfo
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Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下で、2008年6月11日に出願された米国仮特許出願第61/060,747号(この仮出願は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本出願に関連する配列表を、ハードコピーの代わりにテキスト形式で提供し、これは、本明細書中で参考として援用される。配列表を含むテキストファイル名は、120161_409PC_SEQUENCE_LISTING.txtである。テキストファイルは37KBであり、2009年6月10日に作成され、EFS−Webから電子的に提出されている。
本発明は、一般に、チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチド(その短縮物および/またはバリアントが含まれる)を含む血小板新生性組成物、血小板新生の増加から恩恵を受ける疾患または(of)状態(血小板減少症に関連する疾患または状態など)の処置におけるかかる組成物の使用方法に関する。
本発明は、チロシル−tRNAシンテターゼ(YRS)ポリペプチド(その短縮および/またはバリアントポリペプチドが含まれる)を含む組成物が、in vivoで血小板新生を刺激する(すなわち、血小板形成を増加させる)という予想外の所見に由来する。したがって、本発明の実施形態を、一般に、血小板減少症に関連する疾患または状態または血小板レベルの低減を処置し、そして/または発症リスクを低減するために使用することができる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
被験体における血小板減少症の処置またはその発症リスクの低減に使用するための、または被験体における血小板数(platelent count)の増加または維持させるための、血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む、医薬品。
(項目2)
血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む組成物を被験体に投与し、それにより、該被験体における血小板数を増加させる工程を含む、該被験体における血小板数を増加させる方法。
(項目3)
血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む組成物を被験体に投与し、それにより、該被験体における血小板減少症を処置するか、またはその発症リスクを低減する工程を含む、該被験体における血小板減少症を処置するか、またはその発症リスクを低減する方法。
(項目4)
血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む組成物を被験体に投与し、それにより、該被験体における血小板新生を刺激する工程を含む、該被験体における血小板新生を刺激する方法。
(項目5)
血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを被験体に投与し、それにより、該被験体における血小板数を維持する工程を含む、該被験体における血小板数を維持する方法。
(項目6)
血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを被験体に投与し、それにより、該被験体における巨核球の増殖および/または分化を刺激する工程を含む、該被験体における巨核球の増殖、遊走、および/または分化を刺激する方法。
(項目7)
血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを被験体に投与し、それにより、該被験体における好中球増殖を刺激する工程を含む、該被験体における好中球増殖を刺激する方法。
(項目8)
前記被験体が、血小板数の減少または低減に関連する疾患または状態を有するか、有するリスクがある、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目9)
前記被験体の血小板数が約150,000/mm 3 以下である、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目10)
前記血小板数の減少または低減に関連する疾患または状態が、出血、鼻出血、脾機能亢進、低温症、エプスタイン・バーウイルス感染、伝染性単核球症、ヴィスコット・オールドリッチ症候群、チアジドの母体摂取、先天性無巨核球性血小板減少症、血小板減少橈骨欠損症候群、ファンコニー貧血、ベルナール・スーリエ症候群、メイ・ヘグリン異常、グレイ血小板症候群、アルポート症候群、新生児風疹、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群(myeolodysplastic syndrome)、白血病、リンパ腫、腫瘍、骨髄癌、栄養欠乏、放射線被曝、肝不全、細菌性敗血症、麻疹、デング熱、HIV感染またはAIDS、早熟、胎児赤芽球症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、母性ITP、溶血性尿毒症症候群、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、輸血後紫斑、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、新生児自己免疫性血小板減少症、および発作性夜間血色素尿症、C型肝炎ウイルス感染(HCV)、薬剤誘発性血小板減少症、および化学療法誘導性血小板増加症(CIT)から選択される、項目8に記載の医薬品または方法。
(項目11)
前記血小板数の減少または低減に関連する疾患または状態が薬物適用または薬物によって誘導される、項目8に記載の医薬品または方法。
(項目12)
前記薬物適用または薬物が、化学療法薬、非ステロイド性抗炎症薬、スルホンアミド、バンコマイシン、クロピドグレル、糖タンパク質IIb/IIIaインヒビター、インターフェロン、バルプロ酸、アブシキシマブ、リネゾリド、ファモチジン、メベベリン、ヒスタミン遮断薬、アルキル化剤、ヘパリン、アルコール、および抗菌性化学療法薬から選択される、項目11に記載の医薬品または方法。
(項目13)
前記化学療法薬が、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトセシン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素(nitrosurea)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン(gemcitabien)、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランス白金、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサート、テモゾロミド(temazolomide)、およびその誘導体から選択される、項目12に記載の医薬品または方法。
(項目14)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが、そのC末端が短縮された哺乳動物チロシル−tRNAシンテターゼを含む、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目15)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がそのC末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目16)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がそのC末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目17)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がそのC末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目18)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個の残基がそのC末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目19)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がそのC末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目20)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドがそのN末端が短縮された哺乳動物チロシル−tRNAシンテターゼを含む、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目21)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がそのN末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目22)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がそのN末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目23)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がそのN末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目24)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個の残基がそのN末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目25)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がそのN末端から短縮されている、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目26)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが、
(a)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、
(b)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、
(c)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、
(d)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、および
(e)配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目27)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが、
(a)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(b)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(c)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(d)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
(e)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
から選択される、項目1から7のいずれか1項に記載の医薬品または方法。
(項目28)
生理学的に許容可能な賦形剤および/またはキャリアならびに血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む投与に適した組成物であって、該組成物が被験体において血小板新生を刺激し、そして/または血小板数を増加させることができる、組成物。
(項目29)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドがそのC末端が短縮された哺乳動物チロシル−tRNAシンテターゼを含む、項目28に記載の組成物。
(項目30)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がそのC末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目31)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がそのC末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目32)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がそのC末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目33)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個の残基がそのC末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目34)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がそのC末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目35)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドがそのN末端が短縮された哺乳動物チロシル−tRNAシンテターゼを含む、項目28に記載の組成物。
(項目36)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約1〜50個のアミノ酸残基がそのN末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目37)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約50〜100個のアミノ酸残基がそのN末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目38)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14のアミノ酸配列を含み、少なくとも約100〜150個のアミノ酸残基がそのN末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目39)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約150〜200個の残基がそのN末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目40)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが配列番号1、2、3、6、8、または10のアミノ酸配列を含み、少なくとも約200〜250個のアミノ酸残基がそのN末端から短縮されている、項目28に記載の組成物。
(項目41)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが、
(a)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、
(b)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、
(c)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、
(d)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、および
(e)配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目28に記載の組成物。
(項目42)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが、
(a)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(b)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(c)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(d)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列と少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
(e)配列番号1、2、3、6、8、10、12、または14に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目28に記載の組成物。
(項目43)
第2のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドをさらに含み、2つのチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが二量体を形成する、項目28に記載の組成物。
(項目44)
前記二量体がホモ二量体である、項目43に記載の組成物。
(項目45)
前記二量体がヘテロ二量体である、項目44に記載の組成物。
(項目46)
前記ヘテロ二量体が、全長チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドおよび短縮チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む、項目45に記載の組成物。
(項目47)
異種ポリペプチドをさらに含み、前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドおよび該異種ポリペプチドがヘテロ二量体を形成する、項目28に記載の組成物。
(項目48)
生理学的に許容可能な賦形剤および/またはキャリアならびに血小板新生有効濃度のキメラチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む組成物であって、該キメラポリペプチドがチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの2個以上の生物学的に活性なフラグメントを含み、該2個以上のフラグメントが項目28から42のいずれか1項に記載のポリペプチドの少なくとも10個の連続するアミノ酸を含み、該2個以上のフラグメントが連結してキメラポリペプチドを形成し、該キメラチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが被験体における血小板新生を刺激し、そして/または血小板数を増加させることができる、組成物。
(項目49)
生理学的に許容可能な賦形剤および/またはキャリアならびに血小板新生有効濃度のキメラチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む組成物であって、該キメラポリペプチドは、(a)チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの1つまたは複数の生物学的に活性なフラグメントであって、1つまたは複数の該フラグメントが項目28から42のいずれか1項に記載のポリペプチドの少なくとも10個の連続するアミノ酸を含む、フラグメント、ならびに(b)1つまたは複数の異種ポリペプチドであって、該(a)の1つまたは複数のフラグメントおよび該(b)の1つまたは複数の異種ポリペプチドが連結してキメラポリペプチドを形成し、該キメラポリペプチドが被験体における血小板新生を刺激し、そして/または血小板数を増加させることができる、1つまたは複数の異種ポリペプチド、を含む、組成物。
(項目50)
項目28から49のいずれか1項に記載のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメント。
(項目51)
サンプル中のYRSポリペプチドを同定または特徴づける方法であって、
(a)生物サンプルを得る工程、
(b)該生物サンプルを項目50に記載の抗体または抗原結合フラグメントと接触させる工程、および
(c)該抗体または抗原結合フラグメントによる該生物サンプルへの特異的結合の存在もしくは不在を検出する工程
を含み、
それにより、該サンプル中の該YRSポリペプチドが同定または特徴づけられる、方法。
(項目52)
前記生物サンプルを被験体から得る、項目51に記載の方法。
(項目53)
単離ポリヌクレオチドを含む組成物であって、該ポリヌクレオチドが、
(a)配列番号4、7、9、11、13、または15に記載のヌクレオチド配列と少なくとも80%同一であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、
(b)配列番号4、7、9、11、13、または15に記載のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号4、7、9、11、13、または15に記載のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、
(d)配列番号4、7、9、11、13、または15に記載のヌクレオチド配列と少なくとも98%同一であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、
(e)配列番号4、7、9、11、13、または15に記載のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド
から選択され、
該ポリヌクレオチドが被験体において血小板新生を刺激し、そして/または血小板数を増加させることができるチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドをコードする、組成物。
(項目54)
項目53に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目55)
項目54に記載のベクターを含む宿主細胞。
(項目56)
初期巨核球前駆細胞の増殖および/または分化を刺激する方法であって、造血幹細胞の培養物をチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドと該初期巨核球前駆細胞の増殖に十分な時間インキュベートし、それにより、初期巨核球前駆細胞の増殖および/または分化を刺激する、方法。
(項目57)
前記方法をex vivoまたはin vitroで行う、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記培養物を骨髄から得る、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記培養物を臍帯血から得る、項目57に記載の方法。
(項目60)
必要とする被験体に前記細胞を投与する工程をさらに含む、項目57に記載の方法。
(項目61)
CXCR−2発現細胞の遊走を刺激する方法であって、該細胞をチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドと接触させ、それにより、該CXCR−2発現細胞の遊走を刺激する工程を含む、方法。
(項目62)
前記細胞を接触させる工程をin vitroまたはex vivoで行う、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記接触する工程が、有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む組成物を必要とする被験体に投与することを含む、項目61に記載の方法。
(項目64)
被験体における肺の炎症および/またはその症状を低減する方法であって、有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを該被験体に投与し、それにより、該被験体における肺の炎症および/またはその症状を低減する工程を含む、方法。
(項目65)
前記被験体が慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチド(polyeptide)の投与がアレルゲンに対する循環好中球の脱感作を得るのに有効である、項目64に記載の方法。
本発明は、チロシル−tRNAシンテターゼ(YRS)ポリペプチド(その短縮物およびバリアントが含まれる)が正常な血小板新生過程を模倣および刺激し、したがって、治療的に有益な血小板新生活性を保有することができるという予想外の発見に関する。したがって、本発明の一定の実施形態は、天然の血小板新生過程を刺激し、それにより、必要とする被験体(血小板減少症に関連する状態(すなわち、血小板数の減少)に罹患した被験体など)における血小板産生を増加させるためのYRSポリペプチドの使用に関する。他の処置を超えるYRSポリペプチド使用の利点には、例えば、伝統的な処置と異なる作用機構、トロンボポエチンシグナル伝達との相乗作用、より高い効力、および脱免疫化分子の使用に関連する利点(例えば、トロンボポエチンに対する潜在的な有害免疫応答の影響なし)が含まれる。他の利点が当業者に明らかであろう。
他で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般に理解されている意味を有する。本明細書中の方法と材料と類似するか等価な任意の方法と材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法と材料を記載する。本発明の目的のために以下の用語を以下に定義する。
本発明は、その一部が、一定のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチド(その短縮物および/またはバリアントが含まれる)がin vivoでの天然の血小板新生過程を模倣および刺激するという予想外の所見に関する。したがって、本発明の血小板新生性ポリペプチドには、チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの任意のその生物学的に活性なフラグメント、バリアント、または修飾物に加えて、全長チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが含まれ、ここで、ポリペプチドは、被験体中またはin vitroで血小板新生(すなわち、血小板形成)、巨核球の増殖および/または分化、および/または好中球の増殖を刺激することができる。
本発明はまた、本発明のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチド(その短縮および/またはバリアントが含まれる)をコードする単離ポリヌクレオチドおよびかかるポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、さらに、本明細書中に開示のポリペプチド、またはその一部、バリアント、もしくは誘導体に免疫学的結合を示す結合剤(抗体およびその抗原結合フラグメントなど)、およびこれらの使用方法を提供する。好ましくは、かかる結合剤は、本発明のYRSポリペプチドによって媒介される1つまたは複数の非基準活性の調整またはサンプル(被験体から得た生物サンプルなど)中の選択されたYRSポリペプチド(例えば、短縮物、選択的スプライスバリアント、変異体)の有無の検出に有効である。
上述のように、本発明は、一般に、血小板減少症または血小板数の減少に関連する他の状態の処置および/またはその発症リスクの低減方法に関する。血小板減少症は、一般に、典型的な被験体についての正常な血小板数範囲と比較した場合の血小板数の低減によって特徴づけられる。例えば、血小板減少症は、一般に、正常な血小板数と比較して約100,000/mm3以下の血小板数の減少をいう。正常な血小板数は、一般に、被験体中において約150,000mm3〜約450,000mm3の範囲である。
本発明のYRSポリペプチドを使用して、巨核球前駆細胞(初期前駆細胞(すなわち、巨核球系譜の最も原始的な系譜制限前駆体)が含まれる)の成長を刺激することもできる。造血幹細胞の培養物をチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドと初期巨核球前駆細胞を増殖させるのに十分な期間インキュベートし、それにより、初期巨核球前駆細胞の増殖を刺激する工程を含む、初期巨核球前駆細胞の増殖を刺激する方法が含まれる。これらおよび関連する実施形態では、本発明のYRSポリペプチドを、精製HSC(特に、精製HSC、全骨髄培養物(例えば、骨髄移植用)、臍帯血、または造血移植治療で使用される他の培養物型)とインキュベートすることができる。かかる方法により、初期巨核球前駆細胞が富化された培養物を得ることができる。本発明のYRSポリペプチドを被験体に直接投与して(in vivo)、被験体中での初期巨核球前駆体の増殖を刺激することもできる。
一定の実施形態は、YRSポリペプチドがCXCR−2発現細胞の遊走を刺激することができるという発見に関する。CXCR−2は、広範な種々の細胞型(好中球および他の免疫細胞が含まれる)上で発現するCXCケモカイン受容体ファミリーのメンバーである。CXCケモカイン受容体は、CXCケモカインファミリーのサイトカインに特異的に結合して応答する膜内在性タンパク質である。これらのCXCベースの受容体は、ケモカイン受容体の1つのサブファミリー(Gタンパク質結合型受容体の巨大なファミリー)を示し、7回膜貫通受容体とも呼ばれる。現在、哺乳動物において7つの公知のCXCケモカイン受容体が存在する(CXCR1〜CXCR7と命名されている)。CXCR−2(および高度に関連するCXCR−1)は、そのC−X−Cモチーフのすぐ隣に存在するE−L−Rアミノ酸モチーフを保有するC−X−Cケモカインを認識する周知の受容体である。CXCL8(すなわち、インターロイキン−8)およびCXCL6はヒトでは共にCXCR1に結合することができる一方で、全ての他のELRモチーフ陽性ケモカイン(CXCL1〜CXCL7など)は、CXCR2のみに結合する(例えば、Tsaiら、Cell 110:373−383,2002;およびPelusら、Exp Hematol.34:1010−20,2006(それぞれその全体が参考として援用される)を参照のこと)。上述のように、CXCR−2は好中球表面上に発現し、好中球遊走で役割を果たし得る(例えば、Rios−Santosら、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 175:490−497,2007(その全体が参考として援用される)を参照のこと)。
本発明の実施形態はまた、YRSポリペプチドによって肺疾患(慢性閉塞性肺疾患(COPD)など)の処置において利点を得ることができるという予想外の発見に関する。これに関して、循環系から肺への好中球遊走は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関与する(例えば、R.A.Stockley,Chest 121:151S−155S,2002(その全体が参考として援用される)を参照のこと)。上述のように、CXCR−2は、好中球表面上に発現し、好中球遊走で役割を果たし得る(例えば、Rios−Santosら、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 175:490−497,2007(その全体が参考として援用される)を参照のこと)。好中球におけるCXCR−2シグナル伝達は特に異物(刺激物質、細菌、リポ多糖(LPS)など)に応答した一定の組織(肺など)へのその遊走に関与するので、このシグナル伝達は種々の病的状態(COPDなど)に関与し得る。
本発明の組成物は、単独または1つまたは複数の他の治療方法と組み合わせた細胞または動物への投与のための薬学的に許容可能なまたは生理学的に許容可能な溶液中に処方されたチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチド(その短縮物および/またはバリアントが含まれる)を含む。必要に応じて、本発明の組成物を他の薬剤(例えば、他のタンパク質またはポリペプチドまたは種々の薬学的に活性な薬剤など)とも組み合わせて投与することができることも理解されるであろう。さらなる薬剤が血小板新生効果または達成することが望まれる他の効果に悪影響を及ぼさない場合、実質上は組成物中に含めることもできる他の成分に制限はない。
in vivoでの血小板新生の刺激
血小板新生に及ぼすチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの影響をin vivoで測定した。下記の実験で使用したチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、全長ヒトチロシル−tRNAのアミノ酸1〜364を含むC末端短縮物である。このC末端短縮ポリペプチドを、8アミノ酸C末端タグ(365−L−E−H−H−H−H−H−H−372)(配列番号5)に融合した。全長ヒトチロシル−tRNAシンテターゼのアミノ酸配列を配列番号1に記載する。
血小板新生のin vitro測定
血小板新生に及ぼす影響をin vitroで測定することもできる。幹細胞を、in vitroにて本発明のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドで処置して、コロニー形成細胞(CFC)アッセイを使用して赤血球系譜、骨髄細胞系譜、および巨核球(megakaryocte)系譜の造血前駆体に及ぼすその影響(例えば、阻害、刺激、毒性、他のサイトカインとの相乗作用、造血疾患)を決定する。さらに、CD34+巨核球前駆細胞を、in vitroにて本発明のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドで処置して、巨核球の拡大および分化(例えば、前駆細胞数の増加、分化の刺激、倍数性の増加)をモニタリングする。チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドで処置したマウス由来の骨髄細胞および脾臓細胞を使用して類似の実験を行う。
併用療法は血小板新生を刺激する
本発明のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドがin vitroで巨核球の増殖および分化に相乗的および/または付加的影響を及ぼすかどうかを評価するために、CD34+臍帯血細胞を、最適または最適以下のサイトカイン処方物(StemCell Technologies,Vancouver)(IL−11など)の存在下にて液体培養培地中で成長させ、漸増濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドで処置する。相加性または相乗作用を、2つの処方物条件下で前駆細胞の成長および分化をモニタリングすることによって決定することができる。
ラットにおけるチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの血小板新生活性
血小板新生に及ぼす2つのチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの影響をラットにおいて測定した。下記の実験で使用したチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを以下に示す:i)8アミノ酸C末端ヒスチジンタグ(配列番号5)に融合した全長ヒトチロシル−tRNAのアミノ酸1〜364を含むC末端短縮物(配列番号3)および;ii)「Y341A」と呼ばれる341位での単一のチロシンからアラニンへのアミノ酸置換を有する全長ヒトチロシル−tRNAシンテターゼの変異体(配列番号2)。
チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは巨核球の化学誘引物質である
MO7e細胞(DSMZ,Braunschweig,Germany)を、20%熱不活化FBSおよび10ng/ml IL−3(R&D Systems,Minneapolis,MN)を補足したRPMI−1640培地中で培養した。細胞を2×105〜1×106/mlの密度に維持し、0.1%BSAを含むRPMI−1640培地を遊走緩衝液として使用した。遊走アッセイ前に、遊走緩衝液中で30分間細胞の血清を枯渇化させ、8μg/mlカルセインAM(Invitrogen,Carlsbad,CA)を負荷した。細胞を制動せずに200gで5分間スピンダウンし、遊走緩衝液で1回洗浄して遊離カルセインAMを除去した。細胞密度を1×107/mlに調製し、100μlを6.5mmトランスウェル 8.0μm細孔フィルターインサート(Costar、Cambridge、MA)に添加した。PBS、コントロールケモカイン、またはチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドのいずれかを含む600μl遊走緩衝液を下のチャンバーに添加し、細胞を4〜16時間遊走させた(遊走時間は16時間、遊走後に細胞を染色した)。下のチャンバーに遊走した細胞を回収し、100μl PBSに再懸濁し、384ウェル不透明Greinerプレートに移し、プレートリーダー中の蛍光によって計数した。図21は、チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドがMO7e巨核芽球の遊走を刺激することを示す。
チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドはVCAM−1発現の刺激によって内皮単層への細胞接着を促進する
YRSポリペプチドがTHP−1細胞のHUVEC−2細胞の内皮単層への接着を刺激する能力を試験した。HUVEC−2細胞(BD Biosciences,San Jose,CA)を、EGM−2培地(Lonza,Allendale,NJ)中で培養し、10継代目に到達する前に使用した。THP−1細胞(ATCC,Manassas,VA)を10%熱不活化FBSを補足したRPMI−1640培地中で培養し、密度2〜4×105/mlで維持した。細胞を、約1×104細胞/ウェルでフィブロネクチンコーティングした(10μg/ml、37℃で2時間)不透明96ウェルプレートに播種した。
チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドはCXCR−2受容体でトランスフェクトした293細胞株およびCHO細胞株の遊走を刺激する
CXCR−2シグナル伝達に及ぼすチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの影響を、前記ポリペプチドに応答したCXCR−2発現細胞の遊走の測定によって試験した。293/CXCR−2細胞を、10%熱不活化FBS、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、および800μg/mlジェネテシン(全てInvitrogen,Carlsbad,CAから購入)を補足したDMEM培地中で維持した。0.1%BSAを含むDMEM培地を遊走緩衝液として使用した。遊走アッセイ前に、遊走緩衝液中で30分間細胞の血清を枯渇化させ、200gで5分間遠心分離し、遊走緩衝液で最終密度1×106細胞/mlに再懸濁した。100μlを6.5mmトランスウェルフィルターインサート(Costar,Cambridge,MA)に添加し、コントロールケモカイン、チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチド、または緩衝液のみを含む600μl遊走緩衝液を下のチャンバーのプレートに添加した。細胞を4時間遊走させ、上のチャンバー(トランスウェルフィルターインサート)中の残存細胞を綿棒(cotton swap)で除去した。次いで、フィルターインサートを、500μl細胞解離緩衝液(Invitrogen,Carlsbad,CA)および12μg/mlカルセインAM(Invitrogen,Carlsbad,CA)を含む新規の24ウェルプレートに移した。37℃で1時間のインキュベーション後、細胞を回収し、100μl PBSに再懸濁し、384ウェル不透明Greinerプレートに移し、プレートリーダー中の蛍光によって計数した。
チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは多形核(PMN)細胞遊走を刺激する
PMN細胞遊走に及ぼすYRSポリペプチドの影響を試験するために、製造者の説明書にしたがってRosetteSep(登録商標)ヒト顆粒球富化キット(StemCell Technologies,Vancouver,BC)を使用して、ヒト顆粒球細胞を新鮮なヒト末梢血から精製した。0.5%FBSを補足した無血清RPMI培地を遊走緩衝液として使用した。4×107細胞を1ml遊走緩衝液に再懸濁し、8μlの1mg/mlカルセインAM溶液(Invitrogen,Carlsbad,CA)と30分間インキュベートした。細胞を回収し、制動せずに200gで5分間スピンダウンし、遊走緩衝液で1回洗浄し、同一緩衝液で最終密度1×107/mlに再懸濁した。
チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドはリポ多糖(LPS)誘発後の肺への好中球浸潤を防止する(データ裏付けのない実験例)
循環系から肺への好中球遊走は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関与する(例えば、R.A.Stockley,Chest 121:151S−155S,2002を参照のこと)。CXCR−2発現は好中球遊走で役割を果たし得る(例えば、Rios−Santosら、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 175:490−497,2007を参照のこと)。COPDにおけるチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドの役割を試験するための動物モデルを作製した。チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを、アレルゲン誘発前および誘発中に循環好中球が脱感作するのに必要な濃度および頻度で動物に静脈内投与する(例えば、100ng/kgと5mg/kgとの間で、例えば、LPS投与の12時間前、1時間前、およびLPS投与の4時間後)。次いで、動物をアレルゲン誘発に供する(例えば、鼻腔内投与経路による肺へのLPS滴下)。4〜8時間後、動物を安楽死させ、気管カテーテルを挿入し、等張生理食塩水での肺のフラッシングによって気管支肺胞洗浄液(BAL)サンプルを回収する。BAL液を、総細胞数および差分的細胞計数について分析する。
チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは骨髄細胞培養物中の巨核球前駆細胞に影響を及ぼす
骨髄細胞培養物中の巨核球前駆細胞に及ぼすYRSポリペプチドの影響を試験するために、巨核球(CFU−Mk;コロニー形成単位−巨核球)系譜のクローン原性前駆体を、専用濃度のサイトカイン(StemCell Technologies,Vancouver,BC)を補足した無血清のコラーゲンベースの培地MegaCult−C(登録商標)4950中で評価した。正常なヒト骨髄低密度細胞(Lonza,Allendale,NJ)を、アッセイで必要になるまで−152℃で保存した。試験日に、細胞を37℃で急速解凍し、バイアルの内容物を2%ウシ胎児血清(FBS)を含む10mLのIscove改変ダルベッコ培地(IMDM)で希釈し、遠心分離(1200rpmにて室温で10分間)によって洗浄した。上清を破棄し、細胞ペレットを2%FBSを含む既知体積のIMDMに再懸濁した。細胞数(3%氷酢酸)および生存性の評価(トリパンブルー排除試験)を行った。
Claims (21)
- 被験体における血小板減少症を処置するかまたはその発症リスクを低減するための、または被験体における血小板数を増加または維持させるための、組成物であって、血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含み、該チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、
(i)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列であって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、アミノ酸配列、または、
(ii)配列番号3に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列、
を含み、ただし、該チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドを除き、
該チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、血小板新生を刺激する、組成物。 - 被験体における血小板数を増加させるための、請求項1に記載の組成物。
- 被験体における血小板減少症を処置するか、またはその発症リスクを低減するための、請求項1に記載の組成物。
- 血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む、被験体における血小板新生を刺激するための組成物であって、
ここで、該チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、
(i)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列であって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、アミノ酸配列、または、
(ii)配列番号3に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列、
を含み、ただし、該チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドを除き、
該チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、血小板新生を刺激する、組成物。 - 被験体における血小板数を維持するための、請求項1に記載の組成物。
- 血小板新生有効濃度のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む、被験体における巨核球の増殖、遊走、および/または分化を刺激するための組成物であって、該チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、配列番号3に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、該チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドは、血小板新生を刺激する、組成物。
- 前記被験体が、血小板数の低減を有する、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験体の血小板数が150,000/mm3以下である、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験体が、出血、鼻出血、脾機能亢進、低温症、エプスタイン・バーウイルス感染、伝染性単核球症、ヴィスコット・オールドリッチ症候群、チアジドの母体摂取、先天性無巨核球性血小板減少症、血小板減少橈骨欠損症候群、ファンコニー貧血、ベルナール・スーリエ症候群、メイ・ヘグリン異常、グレイ血小板症候群、アルポート症候群、新生児風疹、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群(myeolodysplastic syndrome)、白血病、リンパ腫、腫瘍、骨髄癌、栄養欠乏、放射線被曝、肝不全、細菌性敗血症、麻疹、デング熱、HIV感染またはAIDS、早熟、胎児赤芽球症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、母性ITP、溶血性尿毒症症候群、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、輸血後紫斑、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、新生児自己免疫性血小板減少症、および発作性夜間血色素尿症、C型肝炎ウイルス感染(HCV)、および、薬剤誘発性血小板減少症から選択される状態を有する、請求項7に記載の組成物。
- 前記血小板数の低減が薬物適用または薬物によって誘導される、請求項7に記載の組成物。
- 前記薬物適用または薬物が、化学療法薬、非ステロイド性抗炎症薬、スルホンアミド、バンコマイシン、クロピドグレル、糖タンパク質IIb/IIIaインヒビター、インターフェロン、バルプロ酸、アブシキシマブ、リネゾリド、ファモチジン、メベベリン、ヒスタミン遮断薬、アルキル化剤、ヘパリン、アルコール、および抗菌性化学療法薬から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学療法薬が、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトセシン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素(nitrosurea)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン(gemcitabien)、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランス白金、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサート、テモゾロミド(temazolomide)から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが、そのC末端が短縮された哺乳動物チロシル−tRNAシンテターゼを含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが、
(a)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、
(b)配列番号2に記載のアミノ酸配列と少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、341位のアラニンがチロシンに置換されていない、ポリペプチド、および
(c)配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが、配列番号3に記載のアミノ酸配列と少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、または配列番号3に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドから選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。
- 生理学的に許容可能な賦形剤および/またはキャリアを含む、請求項1から15のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2のチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドをさらに含み、2つのチロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドが二量体を形成する、請求項1から16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記二量体がホモ二量体である、請求項17に記載の組成物。
- 前記二量体がヘテロ二量体である、請求項17に記載の組成物。
- 前記ヘテロ二量体が、全長チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドおよび短縮チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドを含む、請求項19に記載の組成物。
- 異種ポリペプチドをさらに含み、前記チロシル−tRNAシンテターゼポリペプチドおよび該異種ポリペプチドがヘテロ二量体または融合タンパク質を形成する、請求項16に記載の組成物。
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