JP2015510892A5

JP2015510892A5 -

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Publication number: JP2015510892A5
Application number: JP2015500602A
Authority: JP
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2016-04-28
Anticipated expiration: 2033-03-14

Claims

以下の構造式：

によって表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩（式中、
ＸはＮ又はＣＲ^ｃであり；
Ｒ^１はアルキル又は−ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ^２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；アルキル、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ及びハロゲンから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい単環式複素芳香族；アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及び＝Ｏから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環；又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂから選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ^３はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式複素芳香族又はフェニルであり、Ｒ^３によって表されるフェニル、単環式非芳香族複素環及び単環式複素芳香族基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ^４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式複素芳香族又はアルキルであり、Ｒ^４によって表される単環式非芳香族複素環、単環式複素芳香族及びアルキル基は、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、
＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２及び−ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｒは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは独立にＨ、アルキルであり、又はＲ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式非芳香族複素環を形成することができ；
Ｒ^ｃはＨ、アルキル又はハロゲンである）。
Ｒ^３がアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル又はフェニルであり、Ｒ^３によって表されるフェニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ^４がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル又はアルキルであり、Ｒ^４によって表されるアルキル基が、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、
−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２及び−ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
以下の構造式：

によって表されるか、又は医薬的に許容されるその塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
以下の構造式：

によって表されるか、又は医薬的に許容されるその塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^１がメチル又は−ＮＨ_２であり；
Ｒ^２がＨ又はメチルであり、Ｒ^２によって表されるメチル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、
−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ^３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）_２、−ＣＨ（ＣＨＦ_２）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＦ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_３）又はフェニルであり、Ｒ^３によって表されるフェニル基が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；存在する場合は、Ｒ^ｃがＨである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２が−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^３がイソプロピルであり；かつ
Ｒ ^４がハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ） _２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル又はジヒドロキシアルキルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４がメチル、エチル、ヒドロキシ、ＣＦ_３、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）（ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ）（ＣＨ_３）_２（ＣＦ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２又は−ＯＣＨ_３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４がメチル、ハロゲン化メチル、シクロプロピル、−ＯＣＨＦ_２又は−ＯＣＨ_３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４がＣＦ_３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
以下の構造式：

によって表わされるか、又は医薬的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
以下の構造式：

によって表わされるか、又は医薬的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
から選択される構造式によって表される化合物、又は前記のもののいずれかの医薬的に許容される塩。
医薬担体又は希釈剤及び請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＬＸＲ活性をアップレギュレートすることによって治療可能な疾患又は障害の治療のための医薬組成物。
疾患又は障害が、高脂質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、脂肪ジストロフィ、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血糖症、インスリン抵抗性、真性糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、胆石症、尋常性ざ瘡、皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、皮膚創傷、皮膚老化、光老化、しわ、糖尿病、ニーマン・ピック病Ｃ型、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症、黄色腫、肥満症、代謝症候群、Ｘ症候群、脳卒中、末梢性閉塞性疾患、記憶喪失、糖尿病性神経障害、タンパク尿症、糸球体症、糖尿病性腎障害、高血圧性腎障害、ＩＧＡ腎障害、巣状分節性糸球体硬化症、高リン酸血症、高リン酸血症の心血管系の合併症、癌又は多発性硬化症である、請求項１４に記載の医薬組成物。
疾患又は障害がアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、乾癬又は皮膚炎である、請求項１５に記載の医薬組成物。
疾患又は障害が接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び湿疹から選択される皮膚炎である、請求項１６に記載の医薬組成物。