JP2015187137A - 線維化抑制のための薬物担体および薬物担体キット - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はまた、レチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログの少なくとも一部が、遅くとも星細胞に到達するまでに製剤の外部に露出する、上記薬物担体に関する。
本発明はさらに、レチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログを含むことにより、星細胞への特異的な運搬が可能となっている、上記薬物担体に関する。
本発明はまた、レチノイド誘導体がビタミンAを含むことを特徴とする上記薬物担体に関する。
本発明はさらに、0.2〜20重量%のレチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログを含むことを特徴とする上記薬物担体に関する。
本発明はさらにまた、高分子ミセル、リポソーム、エマルジョン、微小球、ナノ小球のうちのいずれかの形態である上記薬物担体に関する。
本発明はさらに、上記薬物担体を含む星細胞特異的製剤に関する。
また、本発明は、上記の薬物担体と、星細胞の活性または増殖を制御する薬物とを含む、星細胞に関連する疾患を処置するための医薬に関する。
さらに、本発明は、疾患が肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、膵炎、膵線維症、膵癌、声帯瘢痕形成、声帯粘膜線維症および喉頭の線維化からなる群から選択される、上記医薬に関する。
さらにまた、本発明は、星細胞の活性または増殖を制御する薬物が、TGFβ活性阻害剤、HGF活性製剤、MMP産生促進剤、TIMP産生阻害剤、PPARγリガンド、アンジオテンシン活性阻害剤、PDGF活性阻害剤、ナトリウムチャンネル阻害剤、アポトーシス誘導剤、ならびに、星細胞によって産生される細胞外マトリクス構成分子を標的とする、または該細胞外マトリクス構成分子の産生もしくは分泌に機能する分子のうちの1つまたはそれ以上を標的とするsiRNA、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、上記医薬に関する。
本発明はまた、細胞外マトリクス構成分子の産生もしくは分泌に機能する分子がHSP47である上記医薬に関する。
本発明はさらに、薬物と、薬物担体とを、医療の現場またはその近傍で混合してなる、上記医薬に関する。
また、本発明は、上記の医薬の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、星細胞に関連する疾患を処置するための方法に関する。
さらに、本発明は、疾患が肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌、膵炎、膵線維症、膵癌、声帯瘢痕形成、声帯粘膜線維症および喉頭の線維化からなる群から選択される、上記方法に関する。
さらにまた、本発明は、医薬が非経口投与される、上記方法に関する。
本発明はまた、上記薬物担体の、星細胞に関連する疾患を処置するための医薬の製造への使用に関する。
また、本発明は、上記薬物担体を利用した、星細胞への薬物送達方法に関する。
本発明におけるレチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログは、星細胞によって積極的に蓄積されるものであれば何れのものでもよく、たとえばレチノイド誘導体としては、限定するものではないが、トレチノイン、アダパレン、パルミチン酸レチノール、または特にビタミンA(レチノール酸)などを用いることができ、またビタミンAアナログとしては、限定するものではないが、たとえばFenretinide(4−HPR)などを用いることができる。本発明は、星細胞がレチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログを積極的に取り込む性質を利用するものであり、これらのレチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログを薬物担体として用いるか、またはこれ以外の薬物担体構成成分に結合させるかまたは包含させることによって、所望の物質や物体を星細胞に特異的に運搬させ得るようにしたものである。
また、本発明の薬物担体は、星細胞への取り込みを改善させる物質、たとえば、レチノール結合タンパク質(RBP)などを含んでいてもよい。
siRNAは、mRNAなどの標的分子に特異的な配列を有する2本鎖RNAであり、標的分子の分解を促進することにより、それによって形成される物質、たとえばタンパク質の発現を抑制する(RNA干渉)。Fireらによってその原理が発表されて以来(Nature, 391:806-811,1998)、siRNAの最適化に関してはすでに広範な研究がなされており、当業者はかかる技術に精通している。また、siRNA以外の、RNA干渉またはその他の遺伝子発現阻害反応をもたらす物質についても精力的な研究がなされており、現在ではこのような物質も数多く誕生している。
従って、本発明の薬物担体が運搬する好ましい物質としては、たとえば、HSP47を標的とするsiRNAや、DNA/RNAハイブリッドもしくはキメラポリヌクレオチド、アンチセンス核酸などが挙げられる。
本発明の薬物担体の送達物としてはまた、線維化を抑制する薬剤、たとえば、G−CSF(WO 2005/082402参照)、トロンボモジュリン様タンパク質(特開2002-371006号参照)、ケラタン硫酸オリゴ糖(特開平11-269076号参照)などを挙げることができる。
本発明の医薬は、経口および非経口の両方を包含する種々の経路、たとえば、限定することなく、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、直腸、動脈内、門脈内、心室内、経粘膜、経皮、鼻内、腹腔内、肺内および子宮内等の経路で投与してもよく、各投与経路に適した剤形に製剤してもよい。かかる剤形および製剤方法は任意の公知のものを適宜採用することができる(たとえば、標準薬剤学、渡辺喜照ら編、南江堂、2003年などを参照)。
たとえば、経口投与に適した剤形としては、限定することなく、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤などが挙げられ、また非経口投与に適した剤形としては、溶液性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時調製型注射剤などの注射剤が挙げられる。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張性無菌溶液または懸濁液の形態であることができる。
したがって、本発明はまた、薬物担体構成物質、およびレチノイド誘導体および/もしくはビタミンAアナログ、および/または薬物のうちの1つまたはそれ以上を含む1つまたはそれ以上の容器を含む薬物担体または医薬の調製キットを含み、そのようなキットの形で提供される薬物担体または医薬の必要構成要素をも含む。本発明のキットは、上記のほか、本発明の薬物担体および医薬の調製方法や投与方法などが記載された説明書等を含んでいてもよい。また、本発明のキットは、本発明の薬物担体または医薬を完成するための構成要素の全てを含んでいてもよいが、必ずしも全ての構成要素を含んでいなくてもよい。したがって、本発明のキットは、医療現場や、実験施設などで通常入手可能な試薬や溶媒、たとえば、無菌水や、生理食塩水、ブドウ糖溶液などを含んでいなくてもよい。
本発明の方法において投与する医薬の用量は、使用する薬物や、レチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログの種類によって異なるが、たとえば、薬物としてHSP47に対するsiRNAを用いる場合においては、薬物の重量として、たとえば0.01〜45mg/kg/日、好ましくは0.1〜30mg/kg/日、より好ましくは1〜20mg/kg/日、最も好ましくは4〜6mg/kg/日である。また、レチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログとしてビタミンAを用いる場合においては、ビタミンAが、典型的には、10〜20mg/kg/日の用量で投与されるようにする。薬物担体に含まれるレチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログ、および本発明の方法に用いる薬物の用量は当業者に公知であるか、または、上記の試験等により適宜決定することができる。
投与経路としては、経口および非経口の両方を包含する種々の経路、たとえば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、直腸、動脈内、門脈内、心室内、経粘膜、経皮、鼻内、腹腔内、肺内および子宮内等の経路が含まれる。
投与頻度は、用いる医薬の性状や、上記のような対象の条件によって異なるが、たとえば、1日多数回(すなわち1日2、3、4回または5回以上)、1日1回、数日毎(すなわち2、3、4、5、6、7日毎など)、1週間毎、数週間毎(すなわち2、3、4週間毎など)であってもよい。
また、用語「処置」は、疾患の治癒、一時的寛解または予防などを目的とする医学的に許容される全てのタイプの予防的および/または治療的介入を包含するものとする。たとえば、疾患が肝線維症の場合、「処置」の用語は、線維化の進行の遅延または停止、病変の退縮または消失、線維症発症の予防または再発の防止などを含む、種々の目的の医学的に許容される介入を包含する。
[実施例]
collagen(I〜IV型)の共通分子シャペロンであるHSP47の塩基配列を標的とするsiRNA認識至適配列のうち、配列AおよびBは、株式会社iGENEのsiRNAオリゴ用プログラムデザインに従い作成した。また配列Cは、インターネット上でAmbion社製のsiRNA Target Finder(http://www.ambion.com/techlib/misc/siRNA_finder.html)を用いて、rat gp46(ヒトHSP47ホモログ、GenBank Accession No. M69246)に対するtargetとなる19塩基配列を選び検索し作成した。設計においては、1)開始コドンから75〜100塩基下流から開始すること、2)最初のAAダイマーを位置付けること、および3)GC含有率が30%〜70%であること、に留意した。本実施例においては、以下の配列を有するsiRNAを作製した。
A:GUUCCACCAUAAGAUGGUAGACAAC(配列上の757番目から始まる25塩基の正方向鎖siRNA、配列番号1)
B:CCACAAGUUUUAUAUCCAAUCUAGC(配列上の1626番目から始まる25塩基の正方向鎖siRNA、配列番号2)
C:GAAACCUGUAGAGGCCGCA(配列上の64番目から始まる19塩基の正方向鎖siRNA、配列番号3)
ratのgp46を持っており、なおかつcollagenを産生する線維芽細胞であるNormal rat kidney細胞(NRK細胞)に、0.1nM〜50nMの各siRNAをそれぞれtransfectionし、12〜48時間培養した(図1)。gp46の発現量は、Western blot法で確認した(図2〜4、上のバンドがgp46、下がコントロールのactin)。いずれのsiRNAも、vehicleに比べて顕著にgp46タンパク質の発現を抑制した(図2)。以下の実験では、このうち最も効果が強かった配列Aを有するsiRNAを用いた。siRNAによる抑制は濃度依存的であり(図3)、gp46の蛋白発現は50nMのsiRNAにて48時間後には約90%抑制された(図4)。
前述のとおりの条件(siRNAの濃度は50nM、時間は48時間で処理)で、コラーゲンの合成量を検討するためラット線維芽細胞(NRK細胞)の培養上清に3H-prolineを加え、transfection後の分泌蛋白中の3H量を検討した(図5)。コラーゲン合成量は、Peterkofskyらの報告(Peterkofskyら、Biochemistry. 1971 Mar 16;10(6):988-94)を元に、gp46siRNA導入線維芽細胞を3H-proline存在下に培養し、上清中に分泌された蛋白量とcollagenaseで分解された蛋白量の比から算定した。
10%VAとリポソームを混合しVAを被包化したリポソームとGFP発現plasmidとを混合したエマルジョン(VA−Lip−GFP)を作製し、ラット門脈内へ投与後、肝組織を回収固定した。エマルジョンは、200gのラットの血漿量を約10mlと想定し、門脈血中のVAおよびGFP濃度が10μMとなるように作製した。具体的には、まずall-trans-retinol(VA)25mgをDMSO87μlで溶解し、100mMのstock solutionを作製した。このVA stock solution 1μlにlipofectamine10μl、PBS179μlを加えて、さらにGFP発現plasmid10μgを添加しtotalで200μlとし、3分間vortexしVA−Lip−GFPとした。SDラットを開腹し、VA−Lip−GFPを末梢門脈内にゆっくり注入した。注入の48時間後に肝組織を採取した。中間径フィラメントのデスミンは、他の肝細胞と比較して肝星細胞(HSC)に特異的に発現しているので、固定肝組織をAlexa Fluor568標識抗デスミン抗体で染色し、GFPとの蛍光二重像を観察したところ、肝星細胞(HSC)内でGFPが発現していることが確認された(図7)。無処置対照やGFP発現plasmid vector単独投与群ではラット肝星細胞での発現は認めなかったが、VA−Lip−GFPを投与した群では、星細胞特異的にGFPの発現を認めた。
GFP発現plasmidの代わりにFITC標識gp46siRNAを用いた以外は、実施例4と同様にして、VAを被包化したリポソームとFITC標識gp46siRNAとを含むエマルジョン(VA−Lip−gp46siRNA(FITC))を作製し、SDラットに門脈内投与した(siRNAの量として10μg/200μl)。投与の48時間後に肝組織を採取し、他の肝細胞と比較してHSCに特異的に発現しているαSMA(平滑筋アクチン)をAlexa Fluor568標識抗αSMA抗体で、細胞核をDAPIでそれぞれ染色し、共焦点レーザー走査顕微鏡(LSM)で蛍光象を観察した。図8左側に示すとおり、VA−Lip−gp46siRNA(FITC)投与群では、FITCによる緑色蛍光とAlexa Fluor568による赤色蛍光の両方を発する細胞が多く見られ、NIH imageによって定量したところ(x1000の蛍光顕微鏡写真を任意の10視野選び上記細胞数を検定した)、導入効率は77.6%(10視野平均)であった。これに対して、VAを含まないLip−gp46siRNA(FITC)投与群においては、導入効率は14.0%と低く、しかも、星細胞以外の細胞への導入が3.0%見られた(図8右側参照)。以上の結果から、VAを包含させることにより、星細胞への導入効率が劇的に高まることが分かる。
実施例5で採取した組織の別の切片において、gp46をAlexa Fluor568標識抗HSP47抗体で、細胞核をDAPIでそれぞれ染色し、共焦点レーザー走査顕微鏡で蛍光象を観察した。図9に示すとおり、VA−Lip−gp46siRNA投与群において、赤色蛍光として認められるgp46の発現(同図右側)が、gp46に特異的でないrandom siRNAを含むVA−Lip−random siRNAを投与した対照群(同図左側)に比べて顕著に低減していることが認められた。対照群の6視野平均に対する発現抑制率は、実施例7と同様にNIH imageによりx1000の蛍光顕微鏡写真を任意の10視野選びgp46陰性細胞数を検定したところ、75%と極めて高いものであった。
Jezequelら(Jezequel AMら、J Hepatol. 1987 Oct;5(2):174-81)の報告に従い、Dimethylnitrosamine(DMN)を使用して、LC model ratを作製した(図10)。具体的には、5週齢のSD rat(male)に1%Dimethylnitrosamine(DMN)を1ml/kg(腹腔内投与)の分量において週3回連日投与した。既報の如く2週目より線維の増加を認め4週目には著明な線維化、肝小葉構築の破壊、再生結節形成を伴う所見を認めた(図11)。そこで、実施例4と同様な方法によってgp46siRNAをリポソーム化し、これに10%VAを混合したエマルジョン(VA−Lip−gp46siRNA)を投与した。十分に線維化の認められる3週目よりVA−Lip−gp46siRNAの投与を開始し、4週目と5週目で評価を行った。実施例2によりインビトロにて48時間まで効果が認められることを確認しているので、投与は週に2回とした(図11)。投与量はsiRNAをdirect injectionした既報(McCafferyら、Nature. 2002 Jul 4;418(6893):38-9)に基づきsiRNAを総量で40μgとした。siRNA投与後の肝臓のazan染色では、4週目では生食投与群、siRNA(random)投与群、およびsiRNA(gp46)投与群の間で明らかな差を認めなかったが、5週目ではgp46siRNA投与群にて線維量の低下が見られた(図12)。線維の量を定量化するためにNIH imageを使用して被染色部分を抽出し、その面積を計測した(図13)ところ、gp46siRNA投与群において有意にcollagen面積の低下が認められた(図14)。また、別の尺度で線維化の程度を評価するために、線維化の指標となるヒドロキシプロリンの定量を定法により行った。具体的には、凍結乾燥した肝組織20mgをHClで24時間加水分解した後、反応液を遠心分離し、上清をEhrlich’s solution等の試薬にて処理し、遠心分離した。上清を回収し、560 nmにおける吸光度を測定することで、肝組織中のヒドロキシプロリン量を測定した(Hepatology 1998 Nov; vol.28:1247-1252)。図15に示すとおり、gp46siRNA投与群では、ヒドロキシプロリンの量が極めて少なくなっていた。
さらに、本発明の医薬の投与による生存率の変化を検討するため、Qi Zらの方法(Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Mar 2;96(5):2345-9.)に基づき、通常より20%増量したDimethylnitrosamine(DMN)を使用して、LC model ratを作製した。本モデルでは、1週目と2週目に計4回の門脈内投与を行った。投与内容は、PBS、Lip−gp46siRNA、VA−Lip−random siRNAおよびVA−Lip−gp46siRNAとした(各群ともn=7)。3週後では、control(PBS投与群、VA−Lip−random siRNA投与群およびLip−gp46siRNA投与群)が全例死亡したのに対し、VA−Lip−gp46siRNA投与群では7匹中6匹が生存していた(図16)。また、21日目の肝臓のazan染色では、gp46siRNA投与群にて線維量の明らかな低下が見られた(図17)。
別な実験では、前記Qi Zらの方法およびUeki Tらの方法(Nat Med. 1999 Feb;5(2):226-30)に基づいて作製したLC model rat(1%DMN1mg/kgを週3回腹腔内投与)に、3週目から下表に示す内容の門脈内投与を行った(各群ともn=6)。なお、各投与物にはPBSを加えて総体積が200μlとなるようにして投与し、投与回数は週1回とした。
実施例9と同様に作製したLC model rat(1%DMN1μg/BW(g)を週3回腹腔内投与)に、3週目から下表に示す内容の静脈内投与を行った(各群ともn=6)。なお、各投与物にはPBSを加えて総体積が200μlとなるようにして投与した。また、投与期間は、10−4群は7週目まで、10−10群は6週目までそれぞれ投与した以外は、死亡するまで投与した。
以上の結果は、本発明の医薬が星細胞が関与する線維化の予防および治療に極めて有効であることを示すものである。
ヒト肝星細胞由来の細胞系であるLI90を用いて、RBPがVA−Lip−gp46siRNA導入効率にもたらす影響について検討した。まず、実施例5で作製したVA−Lip−gp46siRNA(FITC)100nMを、種々の濃度(すなわち、0、0.1、0.5、1、2、4または10%)のFBS(ウシ胎仔血清)と共に、培養中のLI90に加え、48時間インキュベートした後、蛍光像をLSMで観察し、個々の細胞に取り込まれたsiRNAの量をFACSにて定量した。なお、FBSには、RBPが約0.7mg/dl含まれている。図23に示すとおり、FBS(RBP)は濃度依存的にsiRNAの導入量を増加させた。次に、100nMのVA−Lip−gp46siRNA(FITC)と、4%のFBSと共に、10μg(21.476 nmol)の抗RBP抗体を、培養中のLI90に加え、同様にsiRNAの導入効率を評価した。図24に示すとおり、RBPにより増大した導入量が、抗RBP抗体の添加により顕著に減少していることが分かる。以上の結果は、RBPが本発明の医薬の導入をさらに向上させるのに有効であることを示すものである。
Claims (6)
- レチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログを構成成分とする、星細胞特異的薬物担体。
- レチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログの少なくとも一部が、遅くとも星細胞に到達するまでに製剤の外部に露出する、請求項1に記載の薬物担体。
- レチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログを含むことにより、星細胞への特異的な運搬が可能となっている、請求項1または2に記載の薬物担体。
- レチノイド誘導体がビタミンAを含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の薬物担体。
- 0.2〜20重量%のレチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログを含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の薬物担体。
- 高分子ミセル、リポソーム、エマルジョン、微小球、ナノ小球のうちのいずれかの形態である請求項1〜5のいずれかに記載の薬物担体。
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