KR100582806B1 - 신규한 감마 선택적인 레티노이드 - Google Patents

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클라우스미카엘
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 RAR 선택적인 레티노이드 작용제 및 화학식 I의 카복실산의 약학적 활성 염에 관한 것으로, 기종 및 관련 폐 질환을 치료할 뿐만 아니라 피부 질환을 치료하거나 예방하고, 구강, 혀, 후두, 식도, 방광, 자궁경부 및 결장에서 악성 및 전암성 상피 손상, 종양 및 점액질 막의 전암증상 변화를 치료하고 예방하기 위한 상기 레티노산 수용체, 특히 레티노산 수용체 γ(RARγ) 선택적인 작용제의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112002036307151-pct00145
상기 식에서,
치환기들은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 감마 선택적인 레티노이드{NEW GAMMA SELECTIVE RETINOIDS}
본 발명은 신규한 RAR(레티노산 수용체) 선택적인 레티노이드 작용제 및 기종을 치료하기 위한 상기 레티노산 수용체 작용제, 특히 레티노산 수용체 γ(RARγ) 선택적인 작용제의 용도에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)은 유럽 연합 및 북미에서 사망의 주된 원인으로서 각각 3위와 4위를 차지하는 이병률 및 사망률의 주요 원인이다. COPD는 수개월에 걸쳐 변하지 않고 2년 이상 계속하여 지속되는 최대 호기 유량(expiratory flow)이 감소함을 특징으로 한다. COPD의 형태가 가장 심각한 환자는 일반적으로 상당한 정도의 기종을 갖는다. 기종은 해부학상 말단 세기관지에서의 영구적인 기실 확장으로 정의된다. 이는 폐의 반동이 점차적으로 손실되고 폐포가 파괴되고 폐포 표면적 및 기체 교환이 감소하여 PEV1이 감소함을 특징으로 한다. 가스 교환 및 호기 유량이 감소하는 상기 2가지 특징은 기종이 있는 환자가 고통 받게되는 특징적인 생리학적 이상이다. 기종이 심각한 환자의 주요 증상은 최소한의 신체 활동 동안 숨이 차다는 것이다.
또한, 기타 잠재성 환경 독소가 관여할 수도 있지만, 기종의 가장 일반적인 원인은 흡연이다. 상기 각종 유해 화합물은 과도한 방어 기작에서 활성 프로테아제 및 유리 라디칼 산화제를 방출하고 폐에서 파괴 과정을 활성화시킨다. 프로테아제/항-프로테아제 수준의 불균형을 초래하여 엘라스틴 매트릭스가 파괴되고 탄성 반동이 손실되고 조직이 손상되고 연속적으로 폐 기능이 쇠퇴하게 된다. 유해 화합물을 제거(즉, 금연)할 경우 손상 속도는 감소하지만, 손상된 폐포 구조는 회복되지 않고 폐 기능은 회복되지 않는다.
레티노산은 세포외 매트릭스 대사 및 정상 상피 분화를 둘다 변화시키는 잠재력을 갖고 있는 세포 행동의 다기능 조절자이다. 레티노산은 폐에서 일시적이고 공간적으로 선택적으로 발현되는 특이적인 레틴노산 수용체(RAR)와 상호 작용함으로써 폐 분화의 다양한 양태를 조절함이 밝혀졌다. RARβ및 RARγ의 조화된 활성화는 폐의 분지화 및 폐포 형성/격막 형성과 관련되어 있다. 폐포의 격막이 형성되는 동안 폐포벽을 둘러싸고 있는 섬유아세포 중간엽에서 레티노산 저장 과립이 증가하고 폐에서 RARγ발현이 정점에 도달한다. 상기 레티닐-에스테르 저장의 고갈은 새로운 엘라스틴 매트릭스의 침착 및 격막 형성과 평행하다. 이러한 개념을 지지하기 위해, 문헌[Massaro et al., Am. J. Physiol., 270, L305-L310, 1996]에는 출생 후 레티노산을 래트(rat)에 투여할 경우 폐포의 수가 증가함이 입증되어 있다. 또한, CRBP 및 RARβmRNA의 발현 및 후속적으로 발육하고 있는 래트의 폐에서 폐포의 격막 형성을 억제하는 덱사메타손의 능력은 모든 트랜스 레티노산에 의해 폐기되었다.
최근 연구에 의해 기종이 있는 동물 모델에서 모든 트랜스 레티노산이 새로운 폐포의 형성을 유도하고 탄성 반동을 거의 정상으로 회복시킬 수 있음이 입증되었다(문헌[D. Massaro et al., Nature Medicine, 3, 675, 1997] 참조). 그러나, 이러한 현상이 발생하는 기작은 여전히 명확하지 않다.
레티노이드는 천연 및 합성 화합물을 포함하는 구조적으로 비타민 A와 관련된 화합물의 계열이다. 여러 종의 레티노이드가 피부 및 종양 질환을 치료하는데 임상적으로 유용함이 발견되었다. 레티노산 및 그의 천연 발생 레티노이드 유사체 (9-시스 레티노산, 모든 트랜스 3,4-디데히드로 레티노산, 4-옥소 레티노산 및 레티놀)는 각종 염증, 면역 및 구조 세포의 구조 및 기능을 조절하는 다면 발현성 조절 화합물이다. 이들은 폐에서 상피 세포의 증식, 분화 및 형태 발생의 중요한 조절자이다. 레티노이드는 스테로이드/갑상선 수용체 상위 계열에 속하는 리간드 유도성 전사 인자인 일련의 호르몬 핵 수용체를 통해 생물학적 효과를 발휘한다. 레티노이드 수용체는 2개의 계열, 즉 레티노산 수용체(RAR) 및 레티노이드 X 수용체(RXR)로 분류되고, 각각은 3가지의 별개 아형(α, β및 γ)으로 구성된다. 각각의 RAR 유전자 계열의 아형은 2개의 1차 RNA 전사물을 다르게 절단함으로써 생기는 다수의 이형체(isoform)를 암호화한다. 모든 트랜스 레티노산은 레티노산 수용체에 대한 생리적 호르몬이며 3가지의 RAR 아형 모두에 대략 동일한 친화력으로 결합하지만, 9-시스 레티노산이 천연 리간드인 RXR 수용체에는 결합하지 않는다.
수많은 비-폐 조직에서, 레티노이드는 항-염증 효과를 갖고 있고 상피 세포 분화의 진행을 변화시키고 간질 세포 매트릭스의 생성을 억제한다. 이러한 성질로 인해 건선증, 좌창 및 비대성 피부 흉터와 같은 피부 장애에 대한 국소성 및 전신성 레티노이드 치료법이 개발되고 있다. 다른 적용은 급성 전골수세포성 백혈병, 선암종 및 편평 세포 암종, 및 간 섬유증의 제어를 포함한다. 레티노이드의 치료 용도는 암을 제외하고는 천연 발생 레티노이드, 모든 트랜스 레티노산 및 9-시스 레티노산에서 관찰되는 상대적인 독성 때문에 제한된다. 이러한 천연 리간드는 비-선택적이므로 신체를 통해 다면 발현성 효과를 갖지만 종종 독성이 있다. 각종 레티노이드는 최근에 RAR 또는 RXR 수용체와, 또는 한 계열내의 특정 아형(α, β, γ)과 선택적이거나 특이적으로 상호 작용함이 기술되었다.
본 발명에 따른 레티노이드는 또한 상피 손상을 수반하는 피부 장애, 예를 들어, 좌창 및 건선증, 광- 및 노화-손상된 피부를 치료하고 예방하기 위해; 상처, 예를 들어 수술 상처와 같은 절창, 화상에 기인한 상처, 및 피부 외상에 기인한 기타 상처의 치유를 촉진하기 위해; 그리고 구강, 혀, 후두, 식도, 방광, 자궁경부 및 결장에서 악성 및 전암성 상피 손상, 종양 및 점액질 막의 전암증상 변화를 치료하거나 예방하기 위해 사용할 수 있다.
하나의 양태로, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 RAR 선택적인 레티노이드 작용제 및 그의 카르복실산의 약학적으로 활성인 염을 제공한다:
Figure 112002036307151-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
A는 C(R5R6)을 의미하고 n은 1, 2 또는 3의 정수이거나, 또는 A는 산소이고 n은 1이고;
B는 C(R3R4), 산소, S(O)m 또는 N-알킬이며, 단 A가 산소일 경우 B는 C(R 3R4)이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
X는 -CR7'- 또는 질소이고;
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R7 및 R7'은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 치환된 알킬, 페녹시 또는 치환된 페녹시이거나, 또는 R7 및 R7'은 둘다 -(CH2)p-이고 p는 2 내지 6이고, 단 X가 질소일 경우 R7은 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 알킬이고;
Z는 -COO-, -OCO-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, -CH2S-, -OCH2-, -SCH2-, - COCH2- 또는 -CH2CO-이고, 단 Z가 -OCH2- 또는 -SCH2-일 경우 X는 -CR7'-이고 Z가 -C≡C-일 경우 X는 -CR7'-이고 R7'은 페녹시 또는 치환된 페녹시이고;
Ar은 페닐, 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고;
R8은 수소, 저급 알킬 또는 벤질이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 B가 C(R3R4), 산소, S(O)m 또는 N-CH3이고, 단 A가 산소일 경우 B가 C(R3R4)이고; R7 및 R7'이 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 치환된 알킬 또는 페녹시 또는 치환된 페녹시이고, 단 X가 질소일 경우 R7이 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 알킬이고; Z가 -COO-, -OCO-, -CH=CH-, -CH≡CH-, -CH2O-, -CH2S-, -OCH2-, -SCH2-, -COCH2- 또는 -CH2CO-이고, 단 Z가 -OCH2- 또는 -SCH2-일 경우 X가 -CH-인 화합물이다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 7개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, 펜틸, 아밀, 3-펜틸, 헥실 또는 헵틸이 있다. 본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미하지만, 탄소수는 1 내지 5개이다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 "알킬" 부분이 상기 정의된 바와 같은 알 킬기인 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카본옥시기를 의미한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등이 포함된다.
본원에 사용된 "알콕시알킬"이란 용어는 "알킬" 부분이 상기 정의된 바와 같은 알킬기인 에테르기를 의미하며, 그 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 메톡시에틸 등이 있다.
본원에 사용된 "치환된 알킬"이란 용어는 하이드록시, 할로겐, 머캅토, 설파닐, 트리할로메틸, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴 또는 C3-C7-사이클로알킬과 같은 하나 이상의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 "치환된 페닐"이란 용어는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 트리할로메틸 등과 같은 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기를 의미한다.
본원에 사용된 "치환된 페녹시"란 용어는 페닐기의 치환기가 상기 정의된 바와 같은 페녹시기를 의미한다.
"할로겐"란 용어는 불소, 염소, 요오드 및 브롬을 의미한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 의미하며, 그 예로는 테트 라하이드로푸란, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 등이 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴 고리"란 용어는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 그 예로는 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 등이 있고, 상기 헤테로 아릴 고리는 알킬로 치환될 수 있다.
R8이 수소인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범주내에 있는 알칼리 염(예를 들어, Na-염 및 K-염)과 같은 약학적으로 허용가능한 염기, 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염(예를 들어, 트리메틸암모늄 염 또는 트리에틸암모늄 염)과 함께 염을 형성한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 X가 CR7'(R7'이 바람직하게는 수소임) 또는 질소이고 R7이 C2-C8-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 치환된 알킬, 페녹시 또는 치환된 페녹시인 하기 화학식 I-A 내지 I-H의 화합물이다:
Figure 112002036307151-pct00002
Figure 112002036307151-pct00003
Figure 112002036307151-pct00004
Figure 112002036307151-pct00005
Figure 112002036307151-pct00006
Figure 112002036307151-pct00007
Figure 112002036307151-pct00008
Figure 112002036307151-pct00009
상기 식들에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
X가 -CH-인 화학식 I의 화합물은 라세미형, (R)형 또는 (S)형일 수 있다.
바람직하게는 A가 -(CH2)2-이고 B가 C(R3R4)의 기이고 Ar이 4번 위치에서 -COOR8의 기를 갖는 페닐인 화학식 I 및 I-A 내지 I-H의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 태양은 A가 -(CH2)2-이고 B가 C(R3R4)의 기이고 Ar이 4번 위치에서 -COOR8의 기를 갖는 페닐이고 R7이 C2-C8-알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 치환된 알킬(예를 들어, 페닐-메틸(= 벤질), 2-페닐-에틸, p-트리플루오로메틸페닐-메틸, p-클로로페닐-메틸 등), 페녹시 또는 치환된 페녹시인 화학식 I-A의 화합물이다. 이러한 특히 바람직한 화합물의 예로는
(RS)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타노일옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조산;
(RS)-4-[4-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1-부타노일옥시]-벤조산;
(RS)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로파노일옥시]-벤조산;
(RS)-4-[4-에톡시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부타노일옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(4-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조산;
(RS)-4-[부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]벤조산;
(RS)-4-[메톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산;
(RS)-4-[에톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산;
(RS)-4-[프로폭시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산;
(R)- 및 (S)-4-[부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산;
(R,S)-4-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-p-톨릴옥시-아세톡시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(4-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조산; 및
(RS)-4-[3-(3-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조산이 있다.
더욱 바람직하게는 A가 -(CH2)-이고 B가 산소인 화학식 I-A의 화합물이며, 그 예로는 (R,S)-4-[2-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-헵타노일옥시]-벤조산이 있다.
더욱 바람직한 태양은 A가 -(CH2)2-이고 B가 C(R3R4)의 기이고 Ar이 4번 위치에서 -COOR8의 기를 갖는 페닐이고 R7이 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 치환된 알킬(예를 들어, 페닐-메틸(벤질), 2-페닐-에틸, p-트리플루오로메틸페닐-메틸, p-클로로페닐-메틸 등), 페녹시 또는 치환된 페녹시인 화학식 I-B의 화합물이다. 이러한 특히 바람직한 화합물로는
(RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)- 부트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타-1,5-디에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-운데크-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[5-메틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[4-페닐-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[4-(4-클로로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-부트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[5-페닐-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜트-1-에닐]-벤조산; (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-티오펜-2-카복실산;
(RS)-4-[3-부톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산;
(RS)-4-[3-벤질옥시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산; (RS)-(E)-4-[4-(4-플루오로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[4-(3-클로로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[4-(4-메톡시페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-3-플루오로-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조산; (E)-4-[3-메틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산; (E)-4-[3-에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜트-1-에닐]-벤조산;
(E)-4-[3-프로필-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산;
(R,S)-4-[3-(4-클로로-페녹시)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산;
(R,S)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페녹시)-프로페닐]-벤조산;
(R,S)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-p-톨릴옥시프로페닐-벤조산; 및 (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산이 있다.
더욱 바람직하게는 A가 -(CH2)2-이고 B가 황, -S(O)2- 또는 산소인 화학식 I-B의 화합물이며, 그 예로는
(RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-4-페닐부트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-1,1-디옥사이드-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산;
(RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-5-페닐펜트-1-에닐]-벤조산; 및
(R,S)-4-[3-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-옥트-1-에틸]-벤조산이 있다.
더욱 바람직한 태양은 A가 -(CH2)2-이고 B가 -(CR3R4)-인 화학식 I-D의 화합물이며, 그 예로는 (RS)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-일]-벤조산이 있다.
더욱 바람직하게는 A가 -(CR5R6)-이고 n이 2이고 B가 -(CR3R4)-인 화학식 I-G의 화합물이 있으며, 그 예로는
4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-에틸옥시]-벤조산;
(R)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵틸옥시]-2-벤조산;
(S)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵틸옥시]-벤조산;
4-[2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
4-[2-프로필-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜틸옥시]-벤조산;
4-[1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-사이클로펜틸-메톡시]-벤조산;
4-[1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-사이클로헥실-메톡시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(피리딘-2-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(피리딘-3-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(피리딘-4-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[4-(피리딘-2-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부틸옥시]-벤조산;
(RS)-4-[4-(피리딘-3-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부틸옥시]-벤조산;
(RS)-4-[4-(피리딘-4-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부틸옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(1-피라졸-1-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;.
(RS)-4-[4-(피라졸-1-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부틸옥시]-벤조산;
(RS)-4-[4-(피롤-1-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부틸옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(5-메틸-이속사졸-2-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(푸란-2-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(테트라하이드로푸란-2-일)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[3-(사이클로헥실)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산;
(RS)-4-[6-하이드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥실옥시]-벤조산; 및
(RS)-4-[4-티오에틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부틸옥시]-벤조산이 있으며; A가 -(CR5R6)-이고 n이 2이고 B가 산소, N-알킬 또는 S(O)m이고 m이 0 또는 1인 화학식 I-G의 화합물이 있으며, 그 예로는
(RS)-4-[2-(N-에틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵틸옥시]-벤조산;
(RS)-4-[2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조산;
(RS)-4-[2-(4,4-디메틸-1-옥사이드-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조산; 및
(RS)-4-[2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조산이 있다.
더욱 바람직한 태양은 A가 -(CH2)2-이고 B가 C(R3R4)의 기이고 Ar이 4번 위치에서 -COOR8의 기를 갖는 페닐이고 R7이 페녹시 또는 치환된 페녹시인 화학식 I-C의 화합물이다.
더욱 바람직한 태양은 A가 -(CH2)2-이고 B가 C(R3R4)의 기이고 Ar이 4번 위치에서 -COOR8의 기를 갖는 페닐이고 R7이 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 알킬(예를 들어, 페닐-메틸(벤질), 2-페닐-에틸, p-트리플루오로메틸페닐-메틸, p-클로로페닐-메틸 등)인 화학식 I-F의 화합물이다.
더욱 바람직한 태양은 A가 -(CH2)2-이고 B가 C(R3R4)의 기이고 Ar이 4번 위치에서 -COOR8의 기를 갖는 페닐이고 R7이 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 치환된 알킬(예를 들어, 페닐-메틸(벤질), 2-페닐-에틸, p-트리플루오로메틸페닐-메틸, p-클로로페닐-메틸 등), 치환된 알콕시(예를 들어, 페닐메톡시 또는 2-페닐에톡시), 페녹시 또는 치환된 페녹시인 화학식 I-H의 화합물이다.
X가 -CH-이고 Z가 -COO-이고 R7이 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 알킬인 화학식 I-A의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112002036307151-pct00010
상기 식에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 3의 화합물은 반응식 1에 도시된 일반 합성 경로를 통해 용이하게 제조할 수 있다. 산(1)은 이미 공개된 방법(국제특허 공개공보 제 WO 92/06948 호)에 따라 제조할 수 있다. 산(1)을 리튬디이소프로필아미드(LDA)로 이중 탈양성자화 할 수 있고 생성된 2가 음이온을 다양한 친전자체와 반응시켜 유형 2의 알킬화 생성물을 수득할 수 있다. N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 적당한 작용화된 4-하이드록시-벤조에이트와 커플링시키면 화합물 3이 된다. 에스테르(R8이 알킬임)를 가수분해하거나 수소첨가 분해하여 산(R8이 수소임)을 수득하였다.
X가 -CH-이고 Z가 -COO-이고 R7이 알콕시인 화학식 I-A의 화합물은 하기 반응식 1a에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112002036307151-pct00011
상기 식에서,
A, B, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
R 및 R7'은 서로 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다.
α-케토-에스테르(5)는 화합물 4과 에틸 옥살릴 클로라이드/AlCl3의 프리델- 크래프츠(Friedel-Crafts) 반응에 의해 합성할 수 있다. 기타 방법은 문헌[R. Rossi et al., Tetrahedron, 55, 11343, 1999]에 기재되어 있다. 화합물 5에서 케토기를 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 2-하이드록시-에스테르(6)를 수득하고 염기로서 산화은 또는 탄산 세슘을 사용하여 상기 화합물(6)을 다양한 알킬할로겐화물과 알킬화함으로써 화합물(7)을 수득할 수 있다. 화합물 7의 다른 제조 경로는 문헌[M. Nishizawa, Tetrahedron Letters, 35, 4367, 1994]에 따라 시약으로서 알콕시-트리메틸실란 및 트리에틸실란을 사용하고 촉매로서 트리메틸실릴 트리플레이트를 사용하여 화합물 5를 환원 알킬화하는 방법이다. 에스테르(7)를 가수분해하여 산(8)을 수득하고 반응식 1에 도시된 바와 같은 화학식 I-A의 화합물로 전환시킬 수 있다.
X가 -CH-이고 Z가 -COO-이고 R7이 페녹시 또는 치환된 페녹시인 화학식 I-A의 화합물은 하기 반응식 1b에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112002036307151-pct00012
상기 식에서,
A, B, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
X'은 할로겐이고;
R7''은 치환되지 않은 페녹시 또는 치환된 페녹시이다.
α-하이드록시-에스테르(6)는 SOCl2 또는 SOBr2를 사용하여 α-클로로- 또는 α-브로모-에스테르(9)로 전환할 수 있다. 나트륨 페놀레이트와 반응시켜 페녹시-에스테르(10)을 수득하고 반응식 1에 도시된 바와 같은 화학식 I-A의 화합물로 전환할 수 있다.
X가 -CH-이고 Z가 -CH=CH-인 화학식 I-B의 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112002036307151-pct00013
상기 식에서,
A, B, n, R1, R2, Ar 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
산(2)을 알콜(11a)로 환원한 후 고수율의 알데하이드(12)로 재산화하였다(BH3·THF(테트라하이드로푸란)으로 환원한 후 스웨른(Swern) 반응에 의해 산화함). 고수율을 갖는 다른 경로는 산(2)을 웨인렙(Weinreb) 아미드(11b)로 전환시키는 단계 및 이어서 LiAlH4를 사용하여 알데하이드(12)로 환원시키는 단계로 구성된다. 적당한 포스포네이트와 위티그-호너(Wittig-Horner)함으로써 올레핀 I-B를 수득하였다. 이어서 에스테르를 가수분해하여 상응하는 산(R8은 H임)을 수득하였다.
화학식 I-D의 화합물은 올레핀을 수소화함으로써 중간체 I-B(R8이 알킬 또는 H임)로부터 수득할 수 있다. 표준 방법에 의해 가수분해(R8이 알킬임)함으로써 상응하는 산(R8이 수소임)을 수득하였다(하기 반응식 3 참조):
Figure 112002036307151-pct00014
상기 식에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I-G 및 I-H의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112002036307151-pct00015
상기 식에서,
Z2는 산소, 황 또는 NH이고;
기타 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 14(Z2는 O, S 또는 NH임)는 적당한 페놀, 티오페놀 또는 아닐린 커플링 파트너를 사용하여 미쯔노부 유형 커플링(디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), Ph3P)에 의해 합성할 수 있다. 표준 방법을 사용하여 에스테르(14)를 가수분해함으로써 상응하는 산(R8은 H임)을 수득하였다.
하기 반응식 5는 화학식 I-C의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다:
Figure 112002036307151-pct00016
상기 식에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
코레이(Corey) 및 푹스(Fuchs)의 방법을 사용하여 알데하이드(12)를 Ph3P/CBr4와 반응시킨 후 이어서 부틸리튬(BuLi)과 반응시킴으로써 아세틸렌 유도체(15)로 전환할 수 있다. 이어서 중간체(15)를 Pd(0) 촉매 반응으로 적당한 할로 방향족 에스테르와 커플링시킬 수 있다. 생성된 화합물 I-C를 통상적인 방법에 의해 산 I-C(R8은 H임)로 가수분해 할 수 있다.
화학식 I-E의 화합물의 제조:
Figure 112002036307151-pct00017
상기 식에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I-E의 화합물은 중간체(17)를 생성하는 2가지 경로에 의해 반응식 6에 따라 합성할 수 있다. Mg을 함유하는 그리냐르(Grignard) 시약으로 브롬화물(16)을 전환한 후 화학식 R7CHO의 알데하이드와 반응시킬 수 있다. 두 번째 방법으로, 화학식 4을 산 염화물(R7COCl)/AlCl3과 반응시켜 케톤(18)을 수득할 수 있다. 카보닐을 BH3·THF 또는 LiAlH4로 환원시켜 알콜(17)을 수득하였다. 알콜(17)을 테레프탈산의 하프 에스테르와 커플링시켜 화학식 I-E의 화합물(R8은 알킬 또는 벤질임)을 수득하였다. 수소첨가 분해하여(R8은 벤질임) 상응하는 산(R8은 H임)을 수득하였다.
X가 -CH-이고 Z가 -CH2CO-인 화학식 I의 화합물(하기 반응식 7에서는 화학식 21임)은 리튬-할로겐 교환/DMF를 사용하여 포르밀화함으로써 브롬화물(16)을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다. 이어서 알데하이드(19)는 치환된 아세토페논과 알돌 축합 반응에 사용할 수 있다. 엔온(20)을 적절한 규프레이트(cuprate)와 반응시키거나 큐프레이트와 혼합하여 화합물(21)을 수득하였다. 가수분해하거나(R8은 알킬임) 또는 수소첨가 분해하여(R8은 벤질임) 산(21)(R8은 수소임)을 수득하였다:
Figure 112002036307151-pct00018
상기 식에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
X가 -CH-이고 Z가 -COCH2-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 8에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 알데하이드(12)를 표준 방법에 의해 디티안(22)으로 전환할 수 있다. 화합물(22)의 음이온(화합물(22) 및 BuLi로부터 수득함)은 보호되거나 차폐된 카복실기를 갖는 벤질 브롬화물로 트래핑(trapping)하였다. 디티안을 Hg(ClO4)2로 탈보호하여 카보닐 화합물(23)을 수득하였다. 표준 조건하에 가수분해하여 케토산(23)(R8은 H임)을 수득하였다(하기 반응식 8 참조):
Figure 112002036307151-pct00019
상기 식에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
X가 질소이고 Z가 -COO-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화학식 I-F의 화합물은 하기 반응식 9에 따라서 제조할 수 있다:
Figure 112002036307151-pct00020
상기 식에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
아민(24)을 모노알킬화(예를 들어, KOH/DMSO 및 가수분해를 사용하여 트리플루오로아세틸아미드에 의해 알킬화함)하여 화합물(25)을 수득하고 포스겐 또는 트리포스겐으로 클로로포르밀화하여 화합물(26)을 수득하였다. 4-하이드록시-벤조에이트(R8은 벤질임) 및 피리딘과 반응시켜 화합물(27)을 수득하고 이를 수소화하여 화학식 I-F의 화합물을 수득할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 기종 및 관련 폐 질환을 치료하기 위한, 바람직한 운반 방법인 전신 투여에 의한 RAR 선택적인 작용제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 바람직한 운반 방법인 전신 투여에 의해 RAR 선택적인 작용제로 포유동물을 치료함으로써 기종 및 관련 폐 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
"치료 효과량"이란 질환을 치료하거나 예방하기 위해 포유동물에 투여할 때 질환을 치료하거나 예방하는데 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환 및 그의 심각성, 및 치료할 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 좌우될 것이다.
화합물의 RARγ작용제 선택성은 문헌[C. Apfel et al., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89, 7129-7133, 1992]; [M. Teng et al., J. Med. Chem., 40, 2445-2451, 1997]; 및 PCT 공개공보 제 WO 96/30009 호에 기재된 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 리간드 결합 분석에 의해 측정할 수 있다.
본원에 개시된 RAR 작용제의 용도는 손상된 폐포 및 새로운 폐포의 격막 형성의 회복을 촉진하기 위해, 특히 기종을 치료하기 위해 사용할 수 있다. RAR 작 용제, 특히 RARγ선택적인 작용제를 사용한 치료는 폐포 매트릭스 및 격막 형성의 회복을 촉진시키는데 유용하다. 이와와 같이, 본원에 개시된 방법은 기종과 같은 질환을 치료하는데 유용하다.
전형적으로, 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.01 내지 1.0 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 0.5 mg의 범위이다.
특히, 폐기종을 치료하는데 필요한 RAR 선택적인 작용제의 투여량은 증상의 심각성에 좌우될 것이다. 상기 투여량은 가장 효과적인 결과를 달성하기 위한 필요에 따라, 단일 투여, 다중 적용 또는 제어 방출에 의해 통상적인 약학 조성물로 운반될 수 있다. 의사의 지시가 있는 한 투여는 계속될 것이며 질환의 심각성에 따라 수 주일 내지 수 개월의 범위일 수 있다.
전형적으로, 약학적으로 허용가능한 조성물, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 화학식 I의 RAR 작용제의 염이 투여된다. 본 발명의 맥락에서, 약학적으로 허용가능한 염은 인간 환자에게 투여하기 위해 적용가능한 레티노이드 작용제의 분야에서 공지된 화학적으로 적합한 임의의 염을 포함한다. 당해 분야에서 공지된 통상적인 염의 예로는 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속 염(예를 들어, 칼슘염 및 마그네슘 염), 및 암모늄염 및 알킬 암모늄염이 포함된다.
대표적인 수송 방법으로는 경구, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함함), 직장, 협측(설하 포함함), 경피, 폐 및 비강내 운반이 포함된다. 폐 투여의 한 방법은 RAR 작용제 용액의 분무화를 포함한다. 분무화된 조성물은 역미셀 또는 리포 솜으로 포장된 화합물을 포함할 수 있다. 전형적인 폐 및 호흡 운반 시스템이 미국특허 제 5,607,915 호, 제 5,238,683 호, 5,292,499 호 및 제 5,364,615 호에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 치료 방법은 추가의 활성 성분과 동시 또는 순차적으로 혼합한 RAR 작용제의 전신 투여를 포함한다.
RAR 작용제는 전형적으로 약학적으로 허용가능한 무독성 담체와 혼합하여 약학 조성물로서 투여될 것이다. 전술된 바와 같이, 이러한 조성물은 비경구(피하, 근육내 또는 정맥내) 투여용, 특히 액체 용액 또는 현탁액의 형태로; 경구 또는 협측 투여용, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로; 비강내 투여용, 특히 분말, 점비제 또는 분무제의 형태로; 및 직장 또는 경피 투여용으로 제조될 수 있다. 임의의 통상적인 담체 물질이 사용될 수 있다. 담체 물질은 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리알킬렌 글리콜, 석유 젤리 등과 같은 임의의 유기 또는 무기 담체 물질일 수 있다.
비경구 투여용 액체 제형으로는 부형제로서 멸균수 또는 식염수, 알킬렌 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성유, 수소화 나프탈렌 등이 포함될 수 있다. 상기 제형은 약 4 내지 약 6의 pH 범위인 약산성 완충액을 사용할 수 있다. 적합한 완충액은 아세테이트, 아스코르베이트 및 시트레이트를 약 5 내지 약 50mM 범위의 농도로 포함한다. 경구 투여용 제형은 담즙산 염 또는 아실카르니틴을 첨가함으로써 강화할 수 있다.
비강 투여용 제형은 고체일 수 있고, 락토스 또는 텍스트란과 같은 부형제를 포함할 수 있거나, 점비제 또는 계량 분무액의 형태로 사용하는 수성 또는 오일성 용액일 수 있다. 특히, 비강 제형으로는 통상적인 건조 분말 흡입기(DPI)에 적합한 건조 분말, 분무에 적합한 액체 용액 또는 현탁액, 및 계량 투여 흡입기(MDI)로 사용하기에 적합한 추진제 제형이 포함된다. 전형적인 협측 투여용 부형제는 당, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 전젤라틴화된 전분 등을 포함한다.
비강 투여를 위해 제형화된 경우, 비 점막을 통한 흡수는 계면활성제 산, 예를 들어 글리코콜산, 콜산, 타우로콜산, 에토콜산, 데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 데하이드로콜산, 글리코데옥시콜산, 사이클로덱스트린 등을 약 0.2 내지 15 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 중량%, 가장 바람직하게는 약 2 중량% 범위의 양으로 강화할 수 있다.
경구 투여용 고체 형태는 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 환제, 봉지제(sachet), 분말, 과립 등을 포함한다. 각각의 정제, 환제 또는 봉지제는 약 1 내지 약 50mg, 바람직하게는 5 내지 약 10mg의 RAR 작용제를 포함할 수 있다. 바람직한 고체 경구 투여 형태는 정제, 두 조각 경질 쉘(shell) 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴(SEG) 캡슐을 포함한다. SEG 캡슐은 다른 2가지 형태와 구별되는 명확한 이점을 제공하기 때문에 특히 관심을 갖는다(문헌[Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems", Pharmaceutical Technology, 9, 1985] 참조). SEG 캡슐을 사용하는 몇가지 이점은 (a) 약물을 캡슐내로 정확하게 투여할 수 있는 액체중에 용해시키거나 분산하기 때문에 투여 함량 균일성이 SEG 캡슐내에서 최적화되고; (b) 약물을 수성 혼화성 또는 오일성 액체중에 용해, 가용화 또는 분산하여 신체내에서 방출될 때 용액이 용해하거나 유화되어 고표면적의 약물 분산액을 생성하기 때문에 SEG 캡슐로서 제형화된 약물이 양호한 생체 이용률을 나타내고; (c) 건조 쉘 때문에 장기간의 저장시 산화에 민감한 약물의 분해가 억제된다는 것이다.
장기간에 걸쳐, 예를 들어 1주 내지 1년의 기간 동안 대상체로 본 발명의 화합물의 운반은 목적하는 방출 기간을 위해 충분한 활성 성분을 포함하는 제어 방출 시스템의 단일 투여에 의해 달성할 수 있다. 각종 제어 방출 시스템, 예를 들어 단일체 또는 저장기형 마이크로캡슐, 데포 삽입물, 삼투 펌프, 비히클(vehicle), 미셀, 리포솜, 경피 패치, 이온 삼투 요법 장치 및 다른 주사용 투여 형태가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다. 활성 성분의 운반이 목적되는 부위로의 국소화는 특정 장애를 치료하는데 유익하게 판명될 수 있는 일부 제어 방출 장치의 부가적인 특징이다.
하기는 엘라스틴을 매개로 한 매트릭스 회복 및 폐포 격막 형성을 촉진하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 RAR 선택적인 작용제를 사용하는 대표적인 약학 제형이다.
정제 제형
하기 성분들을 친밀하게 혼합하고 단일선(single scored) 정제로 압축한다:
성분 정제 당 분량, mg
RAR 작용제 10
옥수수 전분 50
크로스카멜로스 나트륨 25
락토스 120
스테아르산 마그네슘 5
캡슐 제형
하기 성분들을 친밀하게 혼합하고 경질 쉘 젤라틴 캡슐중에 충진한다:
성분 캡슐 당 분량, mg
RAR 작용제 5
분무-건조된 락토스 148
스테아르산 마그네슘 2
서스펜션 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다:
성분 양
RAR 작용제 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검 K(Veegum K) (반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) 1.0g
향미제 0.035㎖
착색제 0.5mg
증류수 총량 100㎖가 되도록
주사용 제형
하기 성분들을 혼합하여 주사용 제형을 제조한다:
성분 양
RAR 작용제 0.2g
아세트산나트륨 완충 용액, 0.4 M 2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적합한 pH까지 적당량
물(증류, 멸균됨) 총량 20㎖가 되도록
비강 제형
하기 성분들을 혼합하여 비강 투여용 현탁액을 제조한다:
성분 양
RAR 작용제 20 mg/㎖
시트르산 0.2 mg/㎖
시트르산나트륨 2.6 mg/㎖
벤즈알코늄 클로라이드 0.2 mg/㎖
소르비톨 35 mg/㎖
나트륨 타우로콜레이트 또는 글리코콜레이트 10 mg/㎖
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다.
실시예 1
1.1. (R,S)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄산의 제조
디이소프로필아민(2.85㎖)을 THF(80㎖, 테트라하이드로푸란)중에 완전히 용해시키고 BuLi(12.7㎖, 부틸리튬, 헥산중의 1.M)으로 0℃에서 적가하면서 반응시켰다. 0℃에서 30분 후, THF(20㎖)중 (5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산(2.0g)의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 30분동안 교반하였다. 0℃로 다시 냉각시킨 후 THF(5㎖)중 요오드화펜틸(1.6㎖)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 유지한 후 실온에서 2시간동안 유지하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 25% HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 3회분의 디에틸에테르(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2회분의 티오황산나트륨의 포화 용액(25㎖), 1 회분의 물(25㎖) 및 1 회분의 포화 수성 NaCl(25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 속성 크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 융점 108 내지 100℃의 담황색 오일(2.37g)을 수득하고 정치하자마자 고체화되었다.
실시예 1.1과 유사한 방법으로 상응하는 알킬 요오드화물, 알킬 브롬화물 또는 벤질 브롬화물을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
1.1. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산
Figure 112002036307151-pct00021
1.2. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜탄산
Figure 112002036307151-pct00022
1.3. (RS)-(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-4-엔산
Figure 112002036307151-pct00023
1.4. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헨산산
Figure 112002036307151-pct00024
1.5. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-데칸산
Figure 112002036307151-pct00025
1.6. (RS)-4-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)데탄산
Figure 112002036307151-pct00026
1.7. (RS)-3-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산
황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00027
1.8. (RS)-3-(4-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산
황색 고체.
Figure 112002036307151-pct00028
1.9. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로판산
황색 고체.
Figure 112002036307151-pct00029
1.10. (RS)-4-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부탄산
담황색 고체.
Figure 112002036307151-pct00030
1.11. (RS)-4-에톡시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부탄산
황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00031
1.12. (RS)-3-(4-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산
Figure 112002036307151-pct00032
1.13. (RS)-3-(3-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산
Figure 112002036307151-pct00033
1.14. (RS)-3-(3-클로로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산
Figure 112002036307151-pct00034
1.15. (RS)-3-(4-메톡시페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산
Figure 112002036307151-pct00035
실시예 2
2.1. (RS)-벤질-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)- 헵타노일옥시]-벤조에이트
2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄산(300mg)을 메틸렌 클로라이드(10㎖)중에 용해시키고 이 용액에 벤질-4-하이드록시벤조에이트(240mg) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(116mg)(116mg)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(217mg)를 즉시 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반시킨 후 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 생성된 여과액을 2회분의 물(25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 오일/고체 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2, 10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일(403mg)을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00036
실시예 2.1과 유사한 방법으로 실시예 1의 알킬화된 산을 적당한 4-하이드록시벤조산 에스테르와 커플링시키는데 사용하였다:
2.2. (RS)-벤질-4-[3-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조에이트의 제조
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00037
2.3. (RS)-벤질-4-[4-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부타노일옥시]-벤조에이트
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00038
2.4. (RS)-알릴-4-[3-(4-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조에이트
황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00039
2.5. (RS)-벤질-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로파노일옥시]-벤조에이트
담황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00040
2.6. (RS)-벤질-4-[4-에톡시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부타노일옥시]-벤조에이트
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00041
2.7. (RS)-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00042
2.8. (RS)-벤질-4-[3-(3-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00043
실시예 3
3.1. (RS)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타노일옥시]-벤조산의 제조
에틸아세테이트(10㎖)중의 (RS)-벤질-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타노일옥시]-벤조에이트(403㎖)를 탄소상 팔라듐(10% 중량/중량, 80mg)과 수소의 대기압하에 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고 에틸아세테이트(약 10㎖)로 세척하였다. 용액을 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 펜탄중에 분쇄하여 융점 133 내지 135℃의 백색 비결정질 고체(303mg)를 수득하였다.
실시예 3.1과 유사한 방법으로 실시예 2의 벤질 에스테르를 동일한 방법으로 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
3.2. (RS)-4-[3-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조산
비결정질 백색 고체, 융점 163 내지 164℃.
3.3. (RS)-4-[4-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부타노일옥시]-벤조산
비결정질 백색 고체, 융점 124 내지 125℃.
3.4. (RS)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로파노일옥시]-벤조산
비결정질 백색 고체, 융점 158 내지 159℃.
3.5. (RS)-4-[4-에톡시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부타노일옥시]-벤조산
무색 고체, 융점 133 내지 134℃.
3.6. (RS)-4-[3-(4-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조산
백색 고체, 융점 164 내지 165℃.
3.7. (RS)-4-[3-(3-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조산
백색 고체, 융점 171 내지 172℃.
실시예 4
4.1. (RS)-4-[3-(4-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조산
(RS)-알릴-4-[3-(4-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로파노일옥시]-벤조에이트(260mg, 실시예 2.4.)를 THF(6㎖)중에 용해시켰다. 반응 플라스크를 배기하고 아르곤으로 2회 환기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(58mg)을 첨가한 후 모르폴린(0.4㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 25% HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 3회분의 에틸아세테이트(25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1회분의 물(25㎖) 및 1회분의 NaCl 수용액(25㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(SiO2, 75% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 발포체를 수득하였다. 펜탄(+ 디에틸에테르 방울)중에 분쇄하여 융점 129 내지 130℃의 담황색 고체(157mg)를 수득하였다.
실시예 5
5.1. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄올
(RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄산(725mg)을 THF(10㎖)중에 용해시키고 0℃에서 BH3·THF(11.5㎖)로 적가하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 조심스럽게 1회분의 3N HCl(10㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 3회분의 에틸아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일(556mg)을 수득하였다. 펜탄(+ 디에틸에테르 방울)중에 분쇄하여 융점 129 내지 130℃의 담황색 고체(157mg)를 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00044
실시예 5.1에 유사하게 실시예 1의 적절한 산을 사용하여 하기 화합물을 합 성하였다:
5.2. (RS)-3-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판올
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00045
5.3. (RS)-3-(4-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판올
황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00046
5.4. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로판올
엷은 황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00047
5.5. (RS)-4-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부탄올
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00048
5.6. 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-에탄올
Figure 112002036307151-pct00049
실시예 6
6.1. (RS)-N-메톡시-N-메틸 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산 아미드의 제조
(RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산 0.5g을 DMF 5㎖ 및 디클로로메탄 10㎖의 혼합물에 용해시키고 MeO(Me)NH·HCl 1.9g을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 3.3㎖ 및 1-(3-디메틸)아미노프로필-3-에틸카보디이미드 염산염 0.72g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 디클로로메탄을 회전증발기에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)에 붓고 물(1x100㎖), 1N HCl(1x50㎖), 포화 중탄산 나트륨(1x50㎖) 및 염수(1x50㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 농축하고 잔사를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 95%.
Figure 112002036307151-pct00050
실시예 6.1에 유사하게 실시예 1의 적절한 산을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
6.2. (RS)-N-메톡시-N-메틸 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜탄산 아미드
Figure 112002036307151-pct00051
6.3. (RS)-N-메톡시-N-메틸 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥산산 아미드
Figure 112002036307151-pct00052
6.4. (RS)-N-메톡시-N-메틸 4-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜탄산 아미드
Figure 112002036307151-pct00053
6.5. (RS)-N-메톡시-N-메틸 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈 렌-2-일)-헥스-4-엔산 아미드
Figure 112002036307151-pct00054
6.6. (RS)-N-메톡시-N-메틸 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-데칸산 아미드
Figure 112002036307151-pct00055
6.7. (RS)-N-메톡시-N-메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산 아미드
Figure 112002036307151-pct00056
6.8. (RS)-N-메톡시-N-메틸 3-(3-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산 아미드
Figure 112002036307151-pct00057
6.9. (RS)-N-메톡시-N-메틸 3-(4-메톡시페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트 라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산 아미드
Figure 112002036307151-pct00058
실시예 7
7.1. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄알의 제조
염화 메틸렌 20㎖중의 옥살릴 클로라이드 0.35㎖의 용액을 -78℃에서 무수 DMSO 0.4㎖로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분동안 교반한 후, 염화 메틸렌 4㎖에 용해시킨 (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄올 554mg을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 트리에틸아민 1.3㎖를 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 15분동안, 이어 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 20㎖로 급냉(quenching)시키고 염화 메틸렌 (20㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물(5㎖)로 2회 및 포화 NaCl 수용액 50㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 5% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 무색 오일 483mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00059
실시예 7.1에 유사하게 실시예 5의 적절한 알코올을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
7.2. (RS)-3-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판알
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00060
7.3. (RS)-3-(4-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판알
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00061
7.4. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로판알
황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00062
7.5. (RS)-4-페닐-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부탄알
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00063
실시예 8
8.1. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판알의 제조
THF 2㎖중의 (RS)-N-메톡시-N-메틸 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산 아미드 0.55g을 THF 7㎖중의 LiAlH4(THF중 1M 용액 2.1㎖)의 용액에 -40℃에서 10분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분동안 교반한 후, 1.5시간동안 15℃로 승온시켰다. 혼합물을 -40℃로 냉각하고 KHSO4(5㎖) 20% 용액을 15분동안 서서히 첨가한 후, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 붓고 물(100㎖)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(3x25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물 을 물(1x50㎖), 1N HCl(1x50㎖), 포화 중탄산 나트륨(1x50㎖) 및 염수(1x50㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 잔사를 컬럼 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 96%.
Figure 112002036307151-pct00064
실시예 8.1에 유사하게 실시예 6의 적절한 아미드를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
8.2. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜탄알
Figure 112002036307151-pct00065
8.3. (RS)-(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-4-엔알
Figure 112002036307151-pct00066
8.4. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥산알
Figure 112002036307151-pct00067
8.5. (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-데칸알
Figure 112002036307151-pct00068
8.6. (RS)-4-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜탄알
Figure 112002036307151-pct00069
8.7. (RS)-3-(4-플루오로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판알
Figure 112002036307151-pct00070
8.8. (RS)-3-(3-클로로페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈 렌-2-일)-프로판알
Figure 112002036307151-pct00071
8.9. (RS)-3-(4-메톡시페닐)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판알
Figure 112002036307151-pct00072
실시예 9
9.1. (RS)-(E)-에틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조에이트의 제조
에틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)-벤조에이트 724mg을 무수 THF 10㎖에 용해시키고 -20℃에서 헥산중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M 용액 2.4㎖로 처리하였다. -20℃에서 15분후, 무수 THF 5㎖중의 (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄알 483mg의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 10㎖ 1회, 이어서 포화 염화 암모늄 수용액 10㎖ 1회 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 황색 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 2.5% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제 하여 무색 오일 669mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00073
실시예 9.1에 유사하게 실시예 7 및 8의 적절한 알데하이드를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
9.2. (RS)-(E)-메틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00074
9.3. (RS)-(E)-메틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00075
9.4. (RS)-(E,E)-메틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌- 2-일)-헵타-1,5-디에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00076
9.5. (RS)-(E)-메틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵트-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00077
9.6. (RS)-(E)-메틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-운데크-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00078
9.7. (RS)-(E)-메틸 4-[5-메틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00079
9.8. (RS)-(E)-에틸 4-[4-페닐-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프 탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조에이트
엷은 황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00080
9.9. (RS)-(E)-에틸 4-[4-(4-클로로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조에이트
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00081
9.10. (RS)-(E)-에틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-부트-1-에닐]-벤조에이트
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00082
9.11. (RS)-(E)-에틸 4-[5-페닐-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜트-1-에닐]-벤조에이트
엷은 황색 오일.
Figure 112002036307151-pct00083
9.12. (RS)-(E)-에틸 5-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-티오펜-2-카복실레이트
무색 오일.
Figure 112002036307151-pct00084
9.13. (RS)-(E)-메틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00085
9.14. (RS)-(E)-메틸 4-[4-(3-클로로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00086
9.15. (RS)-(E)-메틸 4-[4-(4-메톡시페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00087
9.16. (RS)-(E)-메틸 3-플루오로-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00088
실시예 10
10.1. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조산의 제조
(RS)-(E)-에틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조에이트 647mg을 무수 에탄올 9㎖에 용해시키고 물 5㎖중의 수산화 칼륨 1.63g으로 처리하였다. 혼합물에 THF 5㎖를 첨가하고 생성된 맑은 용액을 45℃로 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 20㎖로 희석하고 25% HCl로 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 25㎖로 1회 및 포화 NaCl 수용액 25㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 엷은 황색 오일을 수득하였다. 펜탄중에서 연화시켜 엷은 황색 고체 588mg을 수득하였다. 융점: 108 내지 108℃.
실시예 10.1에 유사하게 실시예 9의 적절한 에스테르를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
10.2. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산
융점: 203 내지 204℃.
10.3. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산
융점: 116 내지 118℃.
10.4. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타-1,5-디에닐]-벤조산
융점: 145 내지 147℃.
10.5. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵트-1-에닐]-벤조산
융점: 107 내지 108℃.
10.6. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-운데크-1-에닐]-벤조산
점성 오일.
Figure 112002036307151-pct00089
10.7. (RS)-(E)-4-[5-메틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산
융점: 61 내지 78℃.
Figure 112002036307151-pct00090
10.8. (RS)-(E)-4-[4-페닐-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산
엷은 황색 고체. 융점: 183 내지 184℃.
10.9. (RS)-(E)-4-[4-(4-클로로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산
백색 고체. 융점: 168 내지 169℃.
10.10. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-부트-1-에닐]-벤조산
백색 고체. 융점: 188 내지 189℃.
10.11. (RS)-(E)-4-[5-페닐-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜트-1-에닐]-벤조산
엷은 황색 고체. 융점: 78 내지 79℃.
10.12. (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-티오펜-2-카복실산
백색 고체. 융점: 128 내지 129℃.
10.13. (RS)-(E)-4-[4-(4-플루오로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산
백색 고체. 융점: 168 내지 169℃.
10.14. (RS)-(E)-4-[4-(3-클로로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산
백색 고체. 융점: 166 내지 169℃.
10.15. (RS)-(E)-4-[4-(4-메톡시페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산
백색고체. 융점: 170 내지 175℃.
10.16. (RS)-(E)-3-플루오로-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나 프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조산
백색 고체. 융점: 112 내지 113℃.
실시예 11
11.1. (RS)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵틸옥시]-벤조산의 제조
무수 THF 25㎖에 용해시킨 (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄올 400mg을 트리페닐포스핀 382mg, 에틸 4-하이드록시벤조에이트 242mg 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.24㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 디에틸에테르 50㎖로 1회 희석하고 물(25㎖)로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 50㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 생성된 황색 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 3% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-에틸 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 591mg을 수득하였다.
이 에스테르(591mg)를 무수 에탄올 8㎖에 용해시키고 물 5㎖중의 수산화 칼륨 1.47g으로 처리하였다. 이 이종의 혼합물에 THF 4㎖를 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 45℃로 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 20㎖로 희석하고 25% HCl로 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 25% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 매우 낮은 융점의 엷은 황색 고체 466mg을 수득하였다.
미량분석: 계산치: C 79.58%, H 9.06%; 실측치: C 79.50%, H 9.05%.
실시예 11.1에 유사하게 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-에탄올(실시예 5.6)을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
11.2. 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-에틸옥시]-벤조산
백색 고체. 융점: 195 내지 196℃.
실시예 11.1에 유사하게 메틸 4-머캅토벤조에이트를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
11.3. (RS)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵틸설파닐]-벤조산
낮은 융점의 황색 고체.
미량분석: 계산치: C 76.67%, H 8.73%; 실측치: C 76.79%, H 8.80%.
실시예 12
(RS)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-이닐]-벤조산의 제조
사브롬화 탄소 1.62g을 염화 메틸렌 25㎖에 용해시키고 -20℃에서 염화 메틸렌 25㎖중의 트리페닐포스핀 2.56g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 오렌지색 용액에 염화 메틸렌 4㎖중의 (RS)-2-(5,5,8,8-테트 라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄알 733mg을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 50㎖, 이어서 포화 중탄산 나트륨 수용액 6㎖를 첨가하여 급냉시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 염화 메틸렌(25㎖)으로 2회 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 황색 고체를 수득하였다. 잔사를 펜탄에서 연화시키고 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 진공농축하여 황색 오일을 수득하고 이를 속성 크로마토그라피(SiO2, 헥산)으로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-1,1-디브로모-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-엔 1.03g을 수득하였다.
이 디브로마이드(1.03g)를 무수 THF 17㎖에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 용액을 헥산중의 부틸 리튬 1.6M 용액 3.0㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안, 이어서 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 10㎖, 이어서 포화 염화 암모늄 수용액 10㎖를 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 디에틸에테르(20㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 생성된 황색 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 헥산)로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-인 591mg을 수득하였다.
메틸 4-요오도벤조에이트 653mg을 무수 디메틸포름아미드 15㎖에 용해시키고 트리에틸아민 1.4㎖, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 70mg 및 요오드화 제1구리 38mg을 연속하여 처리하였다. 용액을 2회 배기하고 아르곤으로 환기시킨 후 무수 디메틸포름아미드 4㎖중의 알킨(591mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후 물 50㎖로 희석하였다. 혼합물을 디에틸에테르(30㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl(20㎖)로 2회, 물 20㎖로 1회 및 포화 염화 나트륨 용액 20㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 생성된 갈색 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 5% t-부틸메틸 에테르/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일로서 (RS)-메틸 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-이닐]-벤조에이트 609mg을 수득하였다.
이 에스테르(609mg)를 에탄올 9㎖에 용해시키고 물 6㎖중의 수산화 칼륨 1.59g으로 처리하였다. 이 이종의 혼합물을 THF 4㎖로 추가로 처리하고 생성된 맑은 용액을 45℃로 1.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 물 20㎖로 희석하고 25% HCl로 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 생성된 오렌지색 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 백색 고체로서 (RS)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-이닐]-벤조산 290mg을 수득하였다. 융점: 115 내지 116℃.
실시예 13
2-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-아세트산의 제조
1,1,3,3,5-펜타메틸인단 10.0g을 사염화 탄소 125㎖에 용해시켜 생성된 용액에 N-브로모석신이미드 9.92g 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 35mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 환류가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 석신이미드를 여과하여 제거하였다. 생성된 용액을 진공농축하고 잔사(14.7g)를 헥산 150㎖에 추가로 용해시켰다. 침전물을 다시 여과하여 제거하고 용액을 진공농축하여 황색 오일로서 5-브로모메틸-1,1,3,3-테트라메틸인단 13.8g을 수득하였다.
이 브로마이드(13.8g)를 아세토니트릴 120㎖에 용해시키고 18-크라운에테르-6 0.4g을 첨가한 후, 분쇄한 시안화 칼륨 6.73g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과하였다. 용액을 진공농축하였다. 고체 잔사를 차아염소산 나트륨 용액으로 처리하여 과량의 시안화물을 파괴시켰다. 진공농축하여 황색 오일 12.05g을 수득하였다. 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 2-(1,1,3,3-테트라메틸인단)-아세토니트릴 7.99g을 수득하였다.
수산화 칼륨(6.5g)을 95% 에탄올 30㎖에 용해시키고 니트릴(3.5g)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 기류하에서 6시간동안 환류가열하여 형성된 암모니아를 제거하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공농축하였다. 잔사를 물 100㎖에 넣고 에테르(50㎖)로 3회 세척하고 버렸다. 수성 상을 25% HCl로 pH 2로 산성화시키고 에 테르(100㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공농축하여 엷은 황색 고체로서 2-(1,1,3,3-테트라메틸인단-5-일)-아세트산 3.64g을 수득하였다. 융점: 143℃.
실시예 14
(RS)-4-[2-(1,1,3,3-테트라메틸인단-5-일)-헵타노일옥시]-벤조산의 제조
실시예 13의 생성물을 사용하여 실시예 1, 2 및 3에 기술된 바대로 생성물을 제조하여, 무색 고체로서 (RS)-4-[2-(1,1,3,3-테트라메틸인단-5-일)-헵타노일옥시]-벤조산을 수득하였다. 융점: 132 내지 134℃.
실시예 15
15.1. (RS)-4-[부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산의 제조
a) 옥소-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
삼염화 알루미늄 12.4g을 염화 메틸렌 40㎖에 현탁시키고 0℃로 냉각하고, 염화 메틸렌 40㎖에 용해시킨 1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 10g 및 에틸 옥살릴 클로라이드 8.3g의 혼합물을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 및 실온에서 4시간동안 교반한 후 얼음물에 붓고 25% 염산 10㎖로 산성화시키고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이를 짧은 실리카겔 컬럼(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 10%)을 통하여 여과시켜 정제하여 황색 오일 15g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00091
b) (RS)-부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
옥소-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 6g 및 부톡시트리메틸실란 2.6g을 염화 메틸렌 200㎖에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 트리메틸실릴 트리플레이트 400mg으로 처리하고 0℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 트리에틸실란 2g을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 26시간동안 교반한 후, 물 500㎖로 희석하고 2N 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/t-부틸 메틸 에테르 3%) 및 분취용 HPLC(YMCCN 60Å 5-15㎛, 헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 생성물 3.5g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00092
c) (RS)-부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산
실시예 15.1.b의 에틸 에스테르 7.2g을 에탄올 100㎖에 용해시켰다. 물 20㎖중의 수산화 칼륨 5.7g의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 알칼리 용액을 얼음물에 붓고 인산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 짧은 실리카겔 패드(용리액: 헥산/25% 에틸 아세테이트)를 통해 여과하여 무색 오일 6.1g를 수득하였고 이는 냉장시 결정화되었다. 헥산에서 재결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 79 내지 82℃.
d) (RS)-4-[부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산
실시예 15.1.c의 카복실산 3.5g을 염화 메틸렌 70㎖에 용해시킨 후, 4-하이드록시-벤조산 벤질 에스테르 2.5g 및 4-디메틸아미노-피리딘 134mg을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 염화 메틸렌 30㎖중의 디사이클로헥실카보디이미드 2.3g의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한 후, 얼음물에 붓고 에틸 에세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 반결정질 잔사를 에테르로 희석하고 0℃에서 30분동안 교반하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-4-[부톡 시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산 벤질 에스테르 6g을 수득하였다.
이 벤질 에스테르 6.4g을 에틸 아세테이트 150㎖에 용해시키고 10% Pd-C로 처리하고 상압/실온에서 수소화시켰다. 45분동안 격렬하게 교반한 후 이론량의 수소가 흡수되었고, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시키고 결정질 잔사를 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화시켜서 백색 결정으로서 표제 화합물 4g을 수득하였다. 융점: 129 내지 130℃.
출발 물질로서 다양한 실릴 에테르를 사용하여 실시예 15.1.b) 및 c)에 유사하게 하기 화합물들을 합성하였다:
15.2.b) 및 c) 메톡시트리메틸실란으로 출발하여 (RS)-메톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산을 수득하였다. 융점: 135 내지 136℃(헥산/에틸 아세테이트).
15.3.b) 및 c) 에톡시트리메틸실란으로 출발하여 (RS)-에톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산을 수득하였다. 융점: 106 내지 109℃.
15.4.b) 및 c) 프로폭시트리메틸실란으로 출발하여 (RS)-프로폭시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산을 수득하였다. 융점: 84 내지 86℃.
실시예 15의 적절한 산을 사용하여 실시예 15.1.d)에 유사하게 하기 최종 생성물을 합성하였다:
15.2.d) (RS)-4-[메톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산
융점: 190 내지 195℃(에틸 아세테이트/헥산).
15.3.d) (RS)-4-[에톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산
융점: 123 내지 125℃(아세토니트릴).
15.4.d) (RS)-4-[프로폭시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산
융점: 155 내지 156℃.
실시예 16
(R)- 및 (S)-4-[부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산의 제조
Figure 112002036307151-pct00093
실시예 15.1.d)에 유사하게, (RS)-부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 1.8g 및 D-판토락톤 736mg을 염화 메틸렌 40㎖중의 디사이클로헥실카보디이미드 1.16g 및 4-디메틸아미노-피리딘 70mg을 사용하여 결합반응시켰다. 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 무색 오일 2.26g을 수득하였다. 분취용 HPLC(크로마실(Kromasil) 100-10 CHI-DMB, 헥산/t-부틸메틸 에테르 0.5%)로 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 I([α]20 546=-3.49) 0.99g 및 다른 부분입체이성질체 II([α]20 546=+59.29) 1.0g을 수득하였다.
부분입체이성질체 I 711mg을 테트라하이드로푸란 및 물의 2:1 혼합물 30㎖에 용해시키고 수산화 리튬 일수화물 276mg으로 처리하였다. 용액을 실온에서 7시간동안 교반한 후 얼음물에 붓고 0.5N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 짧은 실리카겔 패드(용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1:1)를 통해 여과시켜 무색 오일로서 (R)- 또는 (S)-부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트산([α]20 546=-76.95) 616mg을 수득하였다.
이 산 680mg을 실시예 4에 유사하게 4-하이드록시-벤조산 벤질 에스테르와 결합반응시키고 HPLC(용리액: 헥산/5% 에틸 아세테이트)후 무색 오일로서 (R)- 또는 (S)-4-[부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산 벤질 에스테르([α]20 546=-76.08) 700mg을 수득하였다.
이 벤질 에스테르 685mg을 에틸 아세테이트 15㎖에 용해시키고 10% Pd-C 135mg을 첨가한 후 상압에서 0.5시간동안 수소화시켰다. 결정을 여과하여 제거하 고 여액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화시켜 백색 결정으로서 (R)- 또는 (S)-4-[부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산([α]20 546=-92.55) 444mg을 수득하였다. 융점: 112 내지 113℃.
부분입체이성질체 II를 위와 동일한 방식으로 처리하여 백색 결정으로서 (R)- 또는 (S)-4-[부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세톡시]-벤조산([α]20 546=+88.39) 581mg을 수득하였다. 융점: 113 내지 114℃.
실시예 17
(RS)-4-[3-부톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산의 제조
a) (RS)-부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 3.4g을 에테르 40㎖에 용해시켰다. 헥산중 DIBAH 1M 용액 30㎖를 -78℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고 이 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 용액을 -10℃로 냉각하고 물중의 로셸(Rochelle)염 2몰 용액 1㎖로 조심스럽게 처리한 후 이 시약 7㎖를 추가로 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 여과하고 잔사를 에테르로 충분히 세척하고 합한 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜 무색 오일로서 (RS)-2-부톡시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-에탄올 3.05g을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
b) 옥살릴 클로라이드 2㎖를 염화 메틸렌 50㎖에 용해시키고 염화 메틸렌 10㎖중의 DMSO 3.4㎖의 용액으로 -60℃에서 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 10분동안 -35℃로 승온시키고 -60℃로 냉각하고 염화 메틸렌 10㎖중의 전술한 알코올 3.05g의 용액을 적가하여 처리하였다. -50℃에서 15분동안 교반한 후, 트리에틸아민 7㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 이 온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 얼음물에 붓고 염화 메틸렌으로 추출하고 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/5% 에틸 아세테이트)하여 약간 황색 오일로서 (RS)-부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트알데하이드 1.8g을 수득하였다.
c) 디에틸 (4-카브에톡시벤질)포스포네이트 3g을 테트라하이드로푸란 30㎖에 용해시키고, -20℃로 냉각하고 헥산중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 9.25㎖를 적가하여 처리하였다. 15분후, 테트라하이드로푸란 10㎖중의 전술한 알데하이드 1.8g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 3시간동안 교반한 후 얼음물 및 포화 염화 암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 유기 용액을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/5% 에틸 아세테이트)하여 약간 황색 오일로서 (RS)-4-[3-부톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산 에틸 에스테르 1.6g을 수득하였다.
d) 이를 에탄올 5㎖ 및 테트라하이드로푸란 2㎖에 용해시키고 물 5㎖중의 수산화 칼륨 2g의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간동안 교반한 후, 얼음물에 붓고 3N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켰다. 생성된 발포체를 짧은 실리카겔 패드(용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1:1)를 통해 여과하였다. 아세토니트릴에서 재결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 1.1g을 수득하였다. 융점: 78 내지 80℃.
실시예 18
4-[펜틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카바모일옥시]-벤조산의 제조
a) 5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸아민 10g을 염화 메틸렌 140㎖에 용해시켰다. 피리딘 50㎖를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산 무수물 34㎖를 적가하여 처리하고 0℃에서 2시간동안 교반하고 얼음물에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하고 이를 속성 크로마토그라피(실리 카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하고 헥산에서 재결정화시켜 융점 154 내지 155℃의 백색 결정 15g을 수득하였다. 이 화합물을 DMSO 100㎖에 용해시키고 수산화 칼륨 3.4g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 DMSO 15㎖에 용해시킨 요오도펜탄 12g을 적가하여 처리하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 통상의 후처리(얼음물/에테르)를 시행하여 수득한 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 헥산/10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일 13.9g을 수득하였다.
이 조질의 오일을 에탄올 140㎖에 용해시키고 물 20㎖중의 수산화 칼륨 10g의 용액으로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에테르로 추출하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 실리카겔(용리액: 헥산/10% 에틸 아세테이트)을 통해 여과하여 약간 황색 오일로서 펜틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민 9.8g을 수득하였다. 테트라하이드로푸란 20㎖중의 이 아민 1g의 용액을 트리포스겐 380mg으로 처리하고 3시간동안 환류가열한 후, 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 펜탄에서 결정화시켜 백색 결정으로서 펜틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카바모일 클로라이드 1.2g을 수득하였다. 융점: 79 내지 81.
b) 수소화 나트륨(광유중의 50% 현탁액) 376mg을 DMF 20㎖에 현탁시키고 0℃에서 DMF 10㎖중의 4-하이드록시-벤조산 벤질 에스테르 용액으로 처리하였다. 반 응 혼합물을 맑은 용액으로 될 때까지(약 15분동안) 0℃에서 교반한 후 DMF 10㎖중의 전술한 카바모일 클로라이드 1.2g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 얼음으로 냉각한 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 4-[펜틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-카바모일옥시]-벤조산 벤질 에스테르 1.4g을 수득하였다.
이를 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고 10% Pd-C 400mg을 첨가한 후, 상압에서 수소화시켰다. 30분후 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시키고 오일 잔사를 실리카겔(용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2:1)를 통해 여과하여 무색 오일을 수득하고 이를 펜탄에서 결정화시켰다. 백색 결정으로서 표제 화합물 750mg을 수득하였다. 융점: 100 내지 102℃.
실시예 19
(RS)-4-[3-부톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로프-1-이닐]-벤조산의 제조
a) 염화 메틸렌 300㎖중의 사브롬화 탄소 19.5g의 용액을 -20℃로 냉각하고 염화 메틸렌 250㎖중의 트리페닐 포스핀 30.8g의 용액으로 처리하였다. 0℃에서 15분동안 교반한 후, 염화 메틸렌 100㎖중의 (RS)-부톡시-(5,5,8,8-테트라메틸- 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트알데하이드(실시예 17.b에 따라 합성) 8.9g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하고 얼음물/포화 중탄산 나트륨 용액에 붓고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 갈색 잔사를 헥산 300㎖에 현탁시키고 30분동안 교반하고 여과하고 여액을 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 약간 황색 오일로서 6-(3,3-디브로모-1-부톡시-알릴)-1,1,4,4,-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 11.5g을 수득하였다.
b) 테트라하이드로푸란 400㎖중의 이 디브로마이드 11.2g의 용액을 -78℃로 냉각하고 헥산중의 부틸 리튬 1.6M 용액 31.4㎖를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 얼음/포화 염화 암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 2.5%)로 정제하여 무색 오일로서 6-(1-부톡시-프로프-2-이닐)-1,1,4,4,-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 3.6g을 수득하였다.
c) 4-요오도벤조산 메틸 에스테르 3.8g을 디메틸포름아미드(DMF) 50㎖에 용해시키고 트리에틸아민 8.2㎖, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 414mg 및 요오드화 제1구리 224mg으로 연속하여 처리하였다. 용액을 배기하고 아르곤으로 환기시킨 후, DMF 20㎖중의 알킨 3.5g의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르 곤하 실온에서 2시간동안 교반하고 얼음/포화 염화 암모늄 수용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 3%)로 정제하여 약간 황색 오일로서 4-[3-부톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로프-1-이닐]-벤조산 메틸 에스테르 3.3g을 수득하였다.
이 오일을 에탄올 25㎖에 용해시키고 물 10㎖중의 수산화 칼륨 4.3g의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 얼음물에 붓고 3N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 고체 잔사를 아세토니트릴에서 재결정화시켜 황색 결정으로서 표제 화합물 1.2g을 수득하였다. 융점: 140 내지 143℃.
실시예 20
(RS)-4-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-p-톨릴옥시-아세톡시]-벤조산의 제조
a) 에탄올 80㎖중의 옥소-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르(실시예 15.a에 따라 제조) 5.7g의 용액을 -10℃로 냉각하고 소디움 보로하이드라이드 380mg으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간동안 교반하고 얼음물에 붓고 0.1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이 트=4:1)로 정제하여 약간 황색 오일로서 (RS)-하이드록시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 5.6g을 수득하였다.
b) 이 하이드록시 화합물 1g, 티오닐 브로마이드 1.1g 및 DMF 3방울의 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하고, 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 갈색 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 5%)로 정제하여 약간 황색 오일로서 (RS)-브로모-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 1.2g을 수득하였다.
c) THF 3㎖중의 p-크레졸 184mg의 용액을 0℃에서 THF 2㎖중의 수소화 나트륨(광유중 약 50%) 82mg의 현탁액에 적가하였다. 0℃에서 15분동안 교반한 후, 수소 발생이 정지되었고 THF 5㎖중의 브로모-에스테르 500mg의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 얼음/포화 염화 암모늄 수용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 3%)로 정제하여 황색 오일로서 (RS)-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-p-톨릴옥시-아세트산 에틸 에스테르 430mg을 수득하였다.
d) 이 에스테르 395mg을 실시예 15.1.c)에 유사하게 가수분해시키고 헥산에서 재결정화시켜 백색 결정으로서 (RS)-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드 로나프탈렌-2-일)-p-톨릴옥시-아세트산 300mg을 수득하였다. 융점: 128 내지 130℃.
e) 이 산 270㎖를 디사이클로헥실카보디이미드 158mg 및 4-디메틸아미노-피리딘 10mg을 사용하여 실시예 15.1.d)에 유사하게 4-하이드록시-벤조산 벤질 에스테르 174mg과 결합반응시키고 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 15%)로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-4-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-p-톨릴옥시-아세톡시]-벤조산 벤질 에스테르 392mg을 수득하였다.
f) 이 벤질 에스테르 376mg을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고 10% Pd-C 80mg을 첨가한 후, 상압/실온에서 수소화시켰다. 0.5시간후 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시키고 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 15%)로 정제하고 에세토니트릴에서 재결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물 161mg을 수득하였다. 융점: 174 내지 176℃.
실시예 21
(RS)-4-[3-벤질옥시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산의 제조
옥소-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르(실시예 15.1.a) 2.5g을 실시예 15.1.b)의 과정에 따라 벤질옥시트리메틸실란 1.5g과 반응시켜 약간 황색 오일로서 (RS)-벤질옥시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트 산 에틸 에스테르 1.2g을 수득하였다.
이를 실시예 17.a)의 과정에 유사하게 DIBAH로 (RS)-2-벤질옥시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-에탄올(수율 1.05g, 무색 오일)로 환원시키고, 실시예 17.b)에 유사하게 (RS)-벤질옥시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트알데하이드(수율 420mg, 약간 황색 오일)로 산화시키고, 실시예 17.c)에 유사하게 디에틸 (4-카브에톡시벤질)포스페이트와 반응시키고 실시예 17.d)에 따라 가수분해하여 무정형의 무색 발포체로서 표제 화합물 312mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00094
실시예 22
22.1. (RS)-4-[3-(4-클로로-페녹시)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산의 제조
a) 소디움 하이드라이드(광유중 50%) 326mg을 THF 10㎖에 현탁시키고 0℃에서 THF 10㎖중의 4-클로로페놀 734mg의 용액을 적가하여 처리하였다. 0℃에서 15분동안 교반한 후, THF 20㎖중의 (RS)-브로모-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르(실시예 20.b)에 따라 합성) 2g의 용액을 회색 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 얼음물 200㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 황색 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=9:1)로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-p-클로로페녹시-아세트산 에틸 에스테르 1.8g을 수득하였다.
b) 이 에스테르(1.8g)을 에테르 25㎖에 용해시키고 -78℃에서 헥산중의 DIBAH 1M 용액 13.4㎖를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반하고 -10℃로 냉각하고 물중의 로셸염 2M 용액 1㎖로 조심스럽게 처리한 후 이 시약 4㎖를 추가로 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 여과하고 잔사를 에테르로 충분히 세척하고 합한 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 실리카겔 패드(용리액: 헥산/에틸 아세테이트=9:1)를 통해 여과하여 무색 오일로서 (RS)-2-(p-클로로페녹시)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-에탄올 1.47g을 수득하였다.
c) 이 알코올 1.25g을 염화 메틸렌 30㎖에 용해시키고 실온에서 염화 메틸렌 100㎖중의 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 1.7g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 에테르 100㎖로 희석하고 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/5% 에틸 아세테이트)로 추가로 정제하여 엷은 황색 오일로서 (RS)-p-클로로-페녹시-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세트알데하이드 940mg을 수득하였다.
d) 디에틸 (4-카브에톡시벤질)포스페이트 1.2g을 THF 10㎖에 용해시키고, -20℃로 냉각하고 헥산중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 3.9㎖를 적가하여 처리하였다. 15분후, THF 5㎖중의 전술한 알데하이드 940mg의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 2시간동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 발포체로서 (RS)-4-[3-(4-클로로페녹시)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산 에틸 에스테르 590mg을 수득하였다.
e) 이를 에탄올 5㎖에 용해시키고 물 2㎖중의 LiOHㆍH2O 246mg의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 얼음물에 붓고 1N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켰다. 오일 잔사를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화시켜 백색 결정으로서 (RS)-4-[3-(4-클로로-페녹시)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산 200mg을 수득하였다. 융점: 115 내지 116℃.
실시예 22.1에 유사하게 출발 물질로서 각각 4-트리플루오로메틸-페놀, p-크레졸 및 4-메톡시페놀을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다:
22.2. (RS)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로페닐]-벤조산
융점: 97 내지 99℃.
22.3. (RS)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-p-톨릴옥시-프로페닐]-벤조산
융점: 141 내지 142℃.
22.4. (RS)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산
융점: 178 내지 183℃.
실시예 23
(RS)-4-[3-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산의 제조
a) 6-아세틸-4,4,-디메틸-크로만 4.7g, 모폴린 2.7g, 황 740mg 및 p-톨루엔설폰산 97mg의 혼합물을 아르곤하에서 22시간동안 환류시켰다. 짙은 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 메탄올 11㎖를 적가하여 처리하고 0℃에서 2시간동안 교반하고 증발건조시켰다. 갈색 오일 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 무색 오일 3.3g을 수득하였다. 이를 아세트산 25㎖, 물 2.3㎖ 및 진한 황산 3.8㎖의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 15시간동안 환류(기름욕 온도 150℃)시키고 실온으로 냉각하고 얼음물 100㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 갈색 오일 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1:1)하고 헥산에서 재결정화시켜 약간 베이지색 결정으로서 (4,4,-디메틸-크로만-6-일)-아세트산 2.0g을 수득하였다. 융점: 108 내지 109℃.
b) 디이소프로필아민 1.2g을 THF 30㎖에 용해시키고 0℃로 냉각하고 아르곤하에서 헥산중의 1.6M n-부틸 리튬 7.2㎖로 처리하였다. 30분동안 교반한 후, THF 10㎖중의 (4,4-디메틸-크로만-6-일)-아세트산 1g의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안, 이어서 실온에서 30분동안 교반하고 다시 0℃로 냉각하고 요오드화 펜틸 1.4g을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 얼음물에 붓고 3N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-2-(4,4,-디메틸-크로만-6-일)-헵탄산 930mg을 수득하였고 이를 냉장시 고체화되었다.
c) 이 산 전량(930mg)을 THF 20㎖에 용해시키고 0℃로 냉각하고 아르곤하에서 THF중의 1N 보란-디메틸설파이드 16㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하교 3N HCl로 조심스럽게 급냉시키고 0℃에서 30분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 약간 황색 오일로서 (RS)-2-(4,4,-디메틸-크로만-6-일)-헵탄올 708mg을 수득하였다.
d) 옥살릴 클로라이드 0.5㎖를 염화 메틸렌 20㎖에 용해시키고 -70℃에서 DMSO 0.6㎖로 조심스럽게 처리하였다. -70℃에서 5분동안 교반한 후, 염화 메틸렌 10㎖에 용해시킨 (RS)-2-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-헵탄올 700mg을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반하고 트리에틸아민 1.8㎖로 처리하고 실온으로 승온시키고 이 온도에서 1시간동안 교반하고 얼음물에 붓고 염화 메틸렌으로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 생성된 오일을 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 약간 베이지색 오일로서 (RS)-2-(4,4,-디메틸-크로만-6-일)-헵탄알 680mg을 수득하였다.
e) THF 10㎖중의 디에틸 (4-카브에톡시벤질)포스포네이트 1.1g의 용액을 -20℃에서 헥산중의 1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 3.7㎖로 처리하였다. 15분후 THF 5㎖중의 (RS)-2-(4,4,-디메틸-크로만-6-일)-헵탄알 670mg의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 15분동안 및 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 얼음 및 포화 염화 암모늄 수용액의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-4-[3-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산 에틸 에스테르 940mg을 수득하였다.
f) 이를 에탄올 15㎖에 용해시키고 물 3㎖중의 수산화 칼륨 1.25g의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후 얼음물에 붓고 2N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 생성된 백색 발포체를 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하고 아세토니트릴에서 재결정화시켜 백색 결정으로서 (RS)-4-[3-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산 620mg을 수득하였다. 융점: 88 내지 91℃.
실시예 24
(RS)-4-[3-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-헵타노일옥시]-벤조산의 제조
a) (RS)-2-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-헵탄산(실시예 23.b에 따라 합성) 925mg을 염화 메틸렌 20㎖에 용해시킨 후 4-하이드록시-벤조산 벤질 에스테르 730mg 및 4-디메틸아미노-피리딘 36mg을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 염화 메틸렌 10㎖중의 디사이클로헥실카보디이미드 660mg의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 후, 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류 황색 오일을 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 약간 황색 오일로서 (RS)-4-[2-(4,4-디메틸-크로만-6-일)헵타노일옥시]-벤조산 벤질 에스테르 1.5g을 수득하였다.
b) 이를 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고 10% Pd-C 300mg을 첨가한 후, 상압 및 실온에서 수소화시켰다. 1.5시간동안 격렬하게 교반하여 수소 85㎖가 흡수되었다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시키고 잔류 무색 오일을 속성 크로마토그라피(실리카겔, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하고 펜탄에서 재결정화시켜 백색 결정으로서 (RS)-4-[2-(4,4-디메틸-크로만-6-일)헵타노일옥시]-벤조산 800mg을 수득하였다. 융점: 85 내지 87℃.
실시예 25
(RS)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-일]-벤조산의 제조
(RS)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조산 200mg을 무수 에탄올 20㎖에 용해시키고 탄소상 30% Pd 60mg을 첨가하였다. 진공 및 수소 충전(2회)에 의해 반응 플라스크로부터 산소를 제거하였다. 혼합물에 6시간동안 대기압 H2를 적용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과시키고 진공농축하였다. 생성물을 분취용 TLC(SiO2, 5% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 140mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00095
실시예 26
26.1. (R)-4-(1-메틸에틸)-3-[(R)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로 나프탈렌-2-일)-헵타노일]-5,5-디페닐옥사졸리딘-2-온의 제조
(RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄산 2.0g을 THF 30㎖에 용해시키고 -30℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물에 트리에틸아민 2.3㎖ 및 트리메틸아세틸 클로라이드 780㎕를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 2시간동안 유지시켰다. 리튬 클로라이드 308mg을 첨가한 후, (R)-4-(1-메틸에틸)-5,5-디페닐옥사졸리딘-2-온(문헌[Hintermann T., Seebach D., Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 2093] 참조) 978mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 이 온도에서 18시간동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 30㎖를 1회 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에테르(30㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 염산 용액(30㎖)으로 2회, 물 30㎖로 1회 및 포화 염화 나트륨 수용액 30㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류 황색 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 3% 에틸 아세테이트/헥산에서 20% 에틸 아세테이트/헥산, 건조 팩)로 정제하여 표제 화합물 1.8g 및 출발 산 0.8g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00096
[α]D=+63.5(CHCl3중에서 c=0.502)
실시예 26.1에 유사하게 (S)-4-(1-메틸에틸)-5,5-디페닐옥사졸리딘-2-온을 사용하여 대응 거울상이성질체를 제조하였다.
26.2. (S)-4-(1-메틸에틸)-3-[(S)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타노일]-5,5-디페닐옥사졸리딘-2-온
[α]D=-63.5(CHCl3중에서 c=0.492)
실시예 27
27.1. (R)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄올의 제조
(R)-4-(1-메틸에틸)-3-[(R)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타노일]-5,5-디페닐옥사졸리딘-2-온 1.8g을 에테르 40㎖에 용해시키고 리튬 알루미늄 하이드라이드 945mg으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 유지시켰다. 혼합물을 0℃에서 물 0.95㎖, 이어 15% 수산화 나트륨 용액 0.95㎖ 및 물 3㎖로 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 격렬하게 교반하였다. MgSO4를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 진공농축하여 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산, 건조 팩)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. [α]D=-11.0(CHCl3중에서 c=0.258)
실시예 27.1에 유사하게 (S)-4-(1-메틸에틸)-3-[(S)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타노일]-5,5-디페닐옥사졸리딘-2-온을 사용하여 대응 거울상이성질체를 제조하였다.
27.2. (S)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄올
[α]D=+11.5(CHCl3중에서 c=0.307)
실시예 28
28.1. [(R)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵틸옥시]-벤조산]의 제조
THF 50㎖에 용해시킨 (R)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵탄올 850mg을 트리페닐포스핀 810mg, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 470mg 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.49㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 에테르 100㎖로 희석하고 물(25㎖)로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 25㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 황색 오일을 속성 크로마토크라피(SiO2, 3% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 (R)-메틸 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 1g을 수득하였다. [α]D=-23.3(CHCl3중에서 c=0.307)
이 에스테르(1g)를 THF 20㎖/H2O 5㎖/메탄올 5㎖에 용해시키고 수산화 리튬 수화물 380mg으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 50㎖로 희석하고 1N 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에테르 100㎖에 넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 아세토 니트릴/물에서 재결정화시켜 광택성 판상의 생성물 796mg을 수득하였다. 융점: 74 내지 76℃. [α]D=-22.2(CHCl3중에서 c=0.500).
실시예 28.1에 유사하게 대응 거울상이성질체를 제조하였다.
28.2. [(S)-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵틸옥시]-벤조산]의 제조
융점: 76 내지 77℃. [α]D=+23.1(CHCl3중에서 c=0.506).
실시예 29
29.1. 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산의 제조
THF 100㎖에 용해시킨 (RS)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산 2g을 -23℃에서 2M 리튬 디이소프로필아미드 용액 9.6㎖로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분동안 유지시킨 후 요오드화 메틸 1.19㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간동안 유지시킨 후 실온으로 승온시켜 수일동안 방치하였다. 혼합물을 1N 염산 용액 100㎖로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액 100㎖로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 황색 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
Figure 112002036307151-pct00097
실시예 29.1에 유사하게 적절한 요오드화 알킬 및 적절한 기질을 사용하여하기 화합물을 합성하였다:
29.2. 2-프로필-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜탄산
Figure 112002036307151-pct00098
실시예 30
30.1. 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판올의 제조
THF 14㎖에 용해시킨 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판산 0.66g을 에테르중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 24㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2가 발생하지 않을 때까지 Na2SO4ㆍH2O를 서서히 첨가하여 급냉시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 용매를 증발시키고 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00099
실시예 30.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
30.2. 2-프로필-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜 탄올
Figure 112002036307151-pct00100
실시예 31
31.1. 4-[2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조산의 제조
THF 15㎖에 용해시킨 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판올 305mg을 트리페닐포스핀 338mg, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 196mg 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.21㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 1:1의 에틸 아세테이트/포화 염화 나트륨 용액 100㎖에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 생성된 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 4-[2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로필옥시]-벤조에이트 160mg을 수득하였다.
이 에스테르(160mg)를 THF 4㎖/H2O 0.8㎖에 용해시키고 수산화 리튬 수화물 50mg으로 처리하였다. 혼합물을 60℃로 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 1N 염산으로 pH 2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 10㎖/포화 염화 나트륨 용액 10㎖에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 분취용 TLC(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 발포체를 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00101
실시예 31.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
31.2. 4-[2-프로필-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜틸옥시]-벤조산
Figure 112002036307151-pct00102
실시예 32
32.1. 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로피오니트릴의 제조
THF 12㎖에 용해시킨 (5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아세토니트릴(문헌[Farmer, L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2747] 참조) 1.02g을 -78℃에서 t-부틸 리튬(1.7M) 2.9㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반한 후, 요오드화 메틸 0.31㎖를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 30분동안 교반하였다. -78℃로 냉각한 후, t-부틸 리튬(1.7M) 2.9㎖를 첨가하고 15분후 요오드화 메틸 0.31㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 물 15㎖를 첨가하여 혼합물을 급냉시키고 생성된 혼합물을 에 틸 아세테이트 25㎖/포화 염화 나트륨 수용액 25㎖에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.12g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00103
실시예 32.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
32.2. 2-에틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부티로니트릴
Figure 112002036307151-pct00104
32.3. 2-프로필-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜탄니트릴
Figure 112002036307151-pct00105
실시예 33
32.1. 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판알의 제조
건조 톨루엔 8㎖에 용해시킨 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로나프탈렌-2-일)-프로피오니트릴 1.12g을 톨루엔중의 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 8.8㎖로 처리하였다. 혼합물을 18시간동안 환류가열하였다. 물 10㎖를 첨가하여 혼합물을 급냉시키고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 25㎖/포화 염화 나트륨 수용액 25㎖에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 521mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00106
실시예 33.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
33.2. 2-에틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부탄알
Figure 112002036307151-pct00107
33.3. 2-프로필-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜탄알
Figure 112002036307151-pct00108
실시예 34
34.1. [(E)-4-[3-메틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2- 일)-부트-1-에닐]-벤조산]의 제조
에틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)-벤조에이트 1.21g을 THF 18㎖에 용해시키고 -20℃에서 헥산중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 4.23㎖로 처리하였다. -20℃에서 15분후, THF 14㎖중의 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로판알 521mg의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 물 10㎖를 첨가하여 혼합물을 급냉시키고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖/포화 염화 나트륨 수용액 25㎖에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 상응하는 에스테르 743mg을 수득하였다.
이 에스테르(743mg)를 THF 37㎖/물 7.5㎖에 용해시키고 수산화 리튬 수화물 772mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 1N 염산으로 pH 2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 100㎖/포화 염화 나트륨 수용액 50㎖에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 691mg을 수득하였다. 융점: 219 내지 220℃.
실시예 34.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
34.2. [(E)-4-[3-에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2- 일)-펜트-1-에닐]-벤조산]
융점: 144 내지 145℃.
34.3. [(E)-4-[3-프로필-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산]
융점: 65 내지 68℃.
실시예 35
35.1. (4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-아세트산의 제조
6-아세틸-4,4,-디메틸티오크로만(문헌[J. Med. Chem., 1985, 28, 116] 참조) 9.7g을 모폴린 5.25㎖에 용해시켰다. 황(S8) 1.41g을 첨가한 후 p-톨루엔설폰산 수화물 184mg을 첨가하였다. 혼합물을 22시간동안 환류가열하였다. 냉각한 후, 메탄올 23㎖를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공제거하여 짙은 갈색 오일을 수득하고 이를 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황금색 오일 7.4g을 수득하였다.
이 티오아미드(6.5g)를 빙초산 54㎖/물 8.3㎖에 용해시킨 후, 진한 황산 5㎖로 처리하였다. 혼합물을 14시간동안 환류가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음물 300㎖에 붓고 이어서 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 100㎖로 1회 및 포화 염화 나트륨 수용액 100㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 검은색 고체를 수득하였다. 이 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하여 베이지색 고체 4.5g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00109
실시예 36
36.1. (RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄산의 제조
디이소프로필아민 1.12㎖를 THF 24㎖에 용해시키고 0℃에서 부틸 리튬(2.5M) 3.2㎖를 적가하여 처리하였다. 0℃에서 30분후, THF 4㎖중의 (4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-아세트산 0.6g의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 이어서 실온에서 30분동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각한 후, THF 2㎖중의 요오드화 펜틸 0.5㎖의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 이어서 실온에서 2시간동안 유지시켰다. 물 25㎖를 첨가하여 혼합물을 급냉시키고 1N HCl로 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에테르(25㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(25㎖)로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 25㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하여 엷은 황색 오일 0.65g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00110
실시예 36.1에 유사하게 상응하는 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드를 사용 하여 하기 화합물을 합성하였다:
36.2. (RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-3-페닐프로판산
Figure 112002036307151-pct00111
36.3. (RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-4-페닐부탄산
Figure 112002036307151-pct00112
실시예 37
37.1. (RS)-N-메톡시-N-메틸-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄산 아미드의 제조
(RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄산 0.44g을 DMF 2.1㎖/염화 메틸렌 4.2㎖의 혼합물에 용해시키고, MeO(Me)NHㆍHCl 1.35g, 이어서 디이소프로필아민 2.47㎖ 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염 0.53g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 100㎖에 넣고 물 50㎖로 1회, 1N 염산 50㎖로 1회, 포화 중탄산 나트륨 수용액 50㎖로 1회 및 포화 염화 나트륨 수용액 50㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 황색 오일 0.49g을 수득하 였다. 이 조질의 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112002036307151-pct00113
실시예 37.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
37.2. (RS)-N-메톡시-N-메틸-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-3-페닐프로판산
Figure 112002036307151-pct00114
37.3. (RS)-N-메톡시-N-메틸-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-4-페닐부탄산
Figure 112002036307151-pct00115
실시예 38
38.1. (RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄알의 제조
(RS)-N-메톡시-N-메틸-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄산 아미드 0.49g을 THF 5㎖에 용해시키고 -40℃에서 THF중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.6㎖로 처리하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분동안 교반한 후, 1.5시간동안 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 다시 -40℃로 냉각한 후 20% KHSO4 수용액 3.5㎖를 5분동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖/물 50㎖에 분배시키고 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(15㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 25㎖로 1회, 1N 염산 25㎖로 1회, 포화 중탄산 나트륨 수용액 25㎖로 1회 및 포화 염화 나트륨 수용액 25㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 표제 화합물 0.35g을 수득하고 이를 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112002036307151-pct00116
실시예 38.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
38.2. (RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-3-페닐프로판알
Figure 112002036307151-pct00117
38.3. (RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-4-페닐부탄알
Figure 112002036307151-pct00118
실시예 39
39.1. (RS)-(E)-메틸 4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조에이트의 제조
메틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)-벤조에이트 0.51g을 THF 7.5㎖에 용해시키고 -20℃에서 헥산중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 1.8㎖로 처리하였다. -20℃에서 15분후, THF 7.5㎖중의 (RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄알 350mg의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 물 10㎖를 첨가하여 혼합물을 급냉시키고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 25㎖/포화 염화 나트륨 수용액 15㎖에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 상응하는 에스테르 200mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00119
실시예 39.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
39.2. (RS)-(E)-메틸 4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-4-페닐부트-1-에닐]-벤조에이트
Figure 112002036307151-pct00120
39.3. (RS)-(E)-메틸 4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-5-페닐펜트-1-에닐]-벤조 에이트
Figure 112002036307151-pct00121
실시예 40
40.1. (RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산의 제조
(RS)-(E)-메틸 4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조에이트 200mg을 THF 10㎖/물 3㎖/메탄올 3㎖에 용해시키고 수산화 리튬 수화물 200mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 10㎖로 희석하고 1N 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에테르 50㎖에 넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르(25㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하고 헥산에서 재결정화시켜 백색 고체로서 생성물 185mg을 수득하였다. 융점: 146 내지 146.5℃.
실시예 40.1에 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
40.2. (RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-4-페닐부트-1-에닐]-벤조산
백색 고체. 융점: 183 내지 184℃.
40.3. (RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-5-페닐펜트-1-에닐]-벤조산
백색 고체. 융점: 63 내지 76℃.
실시예 41
에틸 4-니트로페닐아세테이트의 제조
에탄올 100㎖에 용해시킨 4-니트로페닐아세트산 10g을 진한 황산 3㎖로 처리하였다. 혼합물을 18시간동안 환류가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 2N 수산화 나트륨 용액으로 중성화시킨 후, 에틸 아세테이트(200㎖)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액 100㎖로 1회 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 백색 고체 11.5g을 수득하고 이를 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112002036307151-pct00122
실시예 42
(RS)-에틸 2-(4-니트로페닐)-헵타노에이트의 제조
디메틸포름아미드 20㎖에 용해시킨 에틸 4-니트로페닐아세테이트 1g을 탄산 세슘 3.12g 및 요오도펜탄 0.68㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 50㎖에 붓고 생성된 혼합물을 에테르(50㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일 을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00123
실시예 43
(RS)-에틸 2-(4-아미노페닐)-헵타노에이트의 제조
에탄올 100㎖에 용해시킨 (RS)-에틸 2-(4-니트로페닐)-헵타노에이트 12g을 탄소상 10% 팔라듐 2.4g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 수소 40psi하에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 진공농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일 10.4g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00124
실시예 44
(RS)-에틸 2-[4-(3,3-디메틸아크릴아미도)-페닐]-헵타노에이트의 제조
클로로포름 100㎖에 용해시킨 (RS)-에틸 2-(4-아미노페닐)-헵타노에이트 10.4g을 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드 4.64g을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 100㎖를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 클로로포름(50㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(100㎖)으로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 100㎖ 로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112002036307151-pct00125
실시예 45
(RS)-에틸 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵타노에이트의 제조
(RS)-에틸 2-[4-(3,3-디메틸아크릴아미도)-페닐]-헵타노에이트 1g을 염화 메틸렌 10㎖에 용해시키고 염화 알루미늄 1.2g을 처리하였다. 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 얼음물 25㎖에 붓고 염화 메틸렌(25㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(25㎖)으로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 25㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
Figure 112002036307151-pct00126
실시예 46
(RS)-2-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵탄올의 제조
(RS)-에틸 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵타노에이트 7g을 톨루엔 70㎖에 용해시키고 0℃에서 톨루엔중의 보란-디메틸 설파이드 착물 10M 용액 4.4㎖로 처리하였다. 혼합물을 90℃로 7시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 탄산 나트륨 10% 수용액 50㎖를 서서히 첨가하여 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50㎖)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
Figure 112002036307151-pct00127
실시예 47
(RS)-2-(N-에틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵탄올의 제조
염화 메틸렌 25㎖에 용해시킨 (RS)-2-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵탄올 1.5g을 0℃에서 아세트알데하이드 0.46㎖ 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 3.46g으로 처리한 후, 아세트산 0.62㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 25㎖를 1회 첨가하여 급냉시킨 후, 염화 메틸렌(25㎖)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시 키고 진공농축하였다. 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
Figure 112002036307151-pct00128
실시예 48
(RS)-4-[2-(N-에틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵틸옥시]-벤조산의 제조
THF 20㎖에 용해시킨 (RS)-2-(N-에틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵탄올 1g을 트리페닐포스핀 950mg, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 550mg 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.57㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 에테르 100㎖로 희석하고 물(25㎖)로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 25㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공제거하고 생성된 황색 용액을 속성 크로마토그라피(SiO2, 3% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일로서 (RS)-메틸 4-[2-(N-에틸-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 670mg을 수득하였다.
이 에스테르(670mg)를 THF 5㎖/H2O 5㎖/메탄올 5㎖에 용해시키고 수산화 리튬 수화물 260mg으로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 5㎖로 희석하고 1N 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에 테르 20㎖에 넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 분취용 TLC(10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하여 엷은 황색 오일 320mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00129
실시예 49
(RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄올의 제조
(RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄산 0.32g을 THF 5㎖에 용해시키고 0℃에서 THF중의 1M BH3ㆍTHF 5.23㎖를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 0℃에서 3N HCl 5㎖를 1회 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 에틸 아세테이트(25㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일 0.31g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00130
실시예 50
(RS)-메틸 4-[2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트의 제조
THF 15㎖에 용해시킨 (RS)-2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵탄올 0.25g을 트리페닐포스핀 250mg, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 150mg 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.15㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 에테르 50㎖로 희석하고 물(15㎖)로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 15㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 생성된 황색 용액을 속성 크로마토그라피(SiO2, 3% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일로서 (RS)-메틸 4-[2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 280mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00131
실시예 51
(RS)-4-[2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조산의 제조
THF 20㎖/H2O 5㎖/메탄올 5㎖에 용해시킨 (RS)-메틸 4-[2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 140mg을 수산화 리튬 수화물 200mg으로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 5㎖로 희석하고 1N 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에테르 20㎖에 넣고 상을 분리하 였다. 수성 상을 에테르(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 헥산중에서 연화시켜 백색 고체를 수득하였다. 융점: 168 내지 169℃.
실시예 52
(RS)-4-[2-(4,4-디메틸-1-옥사이드-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조산의 제조
THF 5㎖/H2O 12㎖/메탄올 13㎖에 용해시킨 (RS)-메틸 4-[2-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 140mg을 옥손(Oxone) 122mg으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 25㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 20㎖에 넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하여 무색 오일 110mg을 수득하였다.
THF 20㎖/H2O 5㎖/메탄올 5㎖에 용해시킨 (RS)-메틸 4-[2-(4,4-디메틸-1-옥사이드-티오크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 110mg을 수산화 리튬 수화물 200mg으로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 5㎖로 희석하고 1N 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에테르 20㎖에 넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 아세토니트릴중에서 연화시켜 백색 고체 90mg를 수득하였다. 융점: 146 내지 146.5℃.
실시예 53
(RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-1,1-디옥사이드-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산의 제조
THF 15㎖/H2O 18㎖/메탄올 20㎖에 용해시킨 (RS)-(E)-메틸 4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조에이트 230mg을 옥손 1.86g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 25㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 50㎖에 넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(20㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일 190mg을 수득하였다.
THF 20㎖/H2O 5㎖/메탄올 5㎖에 용해시킨 (RS)-(E)-메틸 4-[3-(4,4-디메틸-1,1-디옥사이드-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조에이트 190mg을 수산화 리튬 수화물 200mg으로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 5㎖로 희석하고 1N 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에테르 20㎖에 넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르(10㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 헥산중에서 연화시켜 정제하여 엷은 황색 고체를 수득하였다. 융점: 195 내지 206℃.
실시예 54
(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-아세트산의 제조
6-아세틸-2,2,4,4,-테트라메틸크로만(미국 특허 제 5,006,550 호 참조) 5.03g을 모폴린 2.67㎖에 용해시켰다. 황(S8) 0.69g을 첨가한 후 p-톨루엔설폰산 수화물 91mg을 첨가하였다. 혼합물을 22시간동안 환류가열하였다. 냉각한 후, 메탄올 12㎖를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공제거하여 짙은 갈색 오일을 수득하고 이를 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황금색 오일 2.9g을 수득하였다.
이 티오아미드(2.9g)를 빙초산 24㎖/물 3.5㎖에 용해시킨 후, 진한 황산 2.5㎖로 처리하였다. 혼합물을 14시간동안 환류가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음물 300㎖에 붓고 이어서 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 100㎖로 1회 및 포화 염화 나트륨 수용액 100㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 검은색 고체를 수득하였다. 이 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고 헥산에 서 재결정화시켜 베이지색 고체 1.9g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00132
실시예 55
(RS)-2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵탄산의 제조
디이소프로필아민 2.55㎖를 THF 60㎖에 용해시키고 0℃에서 부틸 리튬(2.5M) 7.2㎖를 적가하여 처리하였다. 0℃에서 30분후, THF 8㎖중의 (2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-아세트산 1.8g의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 이어서 실온에서 30분동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각한 후, THF 4㎖중의 요오드화 펜틸 1.42㎖의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 이어서 실온에서 2시간동안 유지시켰다. 물 50㎖를 첨가하여 혼합물을 급냉시키고 1N HCl로 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에테르(50㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖)로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 50㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 조질의 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일 1.2g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00133
실시예 56
(RS)-2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵탄올의 제조
(RS)-2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵탄산 0.8g을 THF 15㎖에 용해시키고 0℃에서 THF중의 1M BH3ㆍTHF 12.3㎖를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 0℃에서 3N HCl 15㎖를 1회 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 에틸 아세테이트(75㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일 0.5g을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00134
실시예 57
(RS)-메틸 4-[2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트의 제조
THF 35㎖에 용해시킨 (RS)-2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵탄올 0.5g을 트리페닐포스핀 480mg, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 275mg 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.28㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 에테르 100㎖로 희석하고 물(30㎖)로 2회 및 포화 염화 나트륨 수용액 30㎖로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 생성된 황색 오일을 속성 크로마토그라피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일로서 (RS)-메틸 4-[2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 550mg을 수득하였다.
Figure 112002036307151-pct00135
실시예 58
(RS)-4-[2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조산의 제조
THF 40㎖/H2O 10㎖/메탄올 10㎖에 용해시킨 (RS)-메틸 4-[2-(2,2,4,4-테트라메틸-크로만-6-일)-헵틸옥시]-벤조에이트 550mg을 수산화 리튬 수화물 600mg으로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 10㎖로 희석하고 1N 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에테르 40㎖에 넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르(20㎖)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하고 조질의 생성물을 아세토니트릴중에서 연화시켜 정제하여 엷은 황색 고체 510mg을 수득하였다. 융점: 94 내지 96℃.
실시예 59
엘라스타제-유도 기종(emphysema)에서 폐포 회복에 대한 RAR 선택적인 레티노이드의 효과
래트에서 RAR 선택적인 작용제(agonist)의 엘라스타제-유도 기종의 래트 모 델에서 폐포의 회복에 대한 효과를 평가하였다(문헌[D. Massaro et al., Nature Medicine(1997, 3, 675)] 참조). 동물들을 대략 8개의 치료군으로 나누었다. 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)계 래트에서 췌장 엘라스타제(돼지 유래, 칼비오켐(Calbiochem)) 2U/g체중을 단일 점적하여 폐 염증 및 폐포 손상을 유발시켰다. 손상으로부터 3주후 전부-트랜스 레티노산 또는 RAR 작용제를 디메틸설폭사이드(20mg/㎖)에 용해시키고 -20℃에서 보관하였다. PBS에 최종 농도 2mg/㎖로 희석하여 신선한 실험용 시료를 매일 제조하였다. 손상후 21일부터 시작하여 매일 1회씩 레티노이드를 복강내 주입 또는 경구로 동물들에게 투약하였다. 대조군을 엘라스타제로 처치하고 21일후부터 부형약(DMSO/PBS)으로 14일동안 처치하였다. 마지막 투약으로부터 24시간후 완전 마취상태에서 방혈시켜 동물들을 희생시켰다.
10% 중성 완충 포르말린을 일정한 속도(1㎖/g체중/분)로 기관내 점적하여 폐를 부풀렸다. 폐를 절제하고 조작에 들어가기 전에 정착액에 24시간동안 침지시켰다. 표준 방법을 사용하여 5㎛ 파라핀 절편을 제조하였다. 절편을 헤마톡실린 및 에오신(H%E)으로 염색하였다. 컴퓨터화 형태측정 분석을 수행하여 평균 폐포 치수 및 폐포 수를 측정하였다(하기 표 1 참조):
(RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조산에 대한 결과
투여량(mg/kg) 회복면적%
0.03 경구 32
0.01 경구 49
0.003 경구 53

전술한 발명을 분명하고 이해되기 쉽도록 실례 및 실시예로서 상세히 기술하였다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게는 변화와 수정이 첨부한 청구의 범위의 범위 내에서 수행될 수 있음이 자명할 것이다. 그러므로, 전술한 설명은 예시이지 그로 제한하고자 함이 아님을 인지하여야 할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 하기 첨부한 청구의 범위를 참조하여 이 청구의 범위에 부여되는 권리에 등가물인 모든 범위를 포함하여 결정되어야 한다.
본원에서 인용된 특허, 특허 출원 및 공개문헌은 개개의 특허, 특허 출원 또는 공개문헌이 그렇게 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 모든 목적에 전적으로 참조로서 본원에 혼입된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 카복실산의 약학적으로 활성인 염:
    화학식 I-B
    Figure 712006000375416-pct00147
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬이고,
    A는 C(R5R6)을 의미하고 n은 1, 2 또는 3의 정수이거나, 또는 A는 산소이고 n은 1이고,
    B는 C(R3R4), 산소, S(O)m(여기서, m은 0, 1 또는 2이다) 또는 N-C1-C10-알킬이고, 이 때 A가 산소인 경우 B는 C(R3R4)이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬이고,
    R7은 C2-C8-알킬; C1-C10-알콕시; C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬; 하이드록시, 할로겐, 머캅토, 설파닐, 트리할로메틸, 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로푸란, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐, 및 C3-C7-사이클로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C10-알킬; 또는 페녹시이고,
    R7'은 수소; C1-C10-알킬; C2-C11-알케닐; C1-C10-알콕시; C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬; 하이드록시, 할로겐, 머캅토, 설파닐, 트리할로메틸, 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로푸란, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐, 및 C3-C7-사이클로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C10-알킬; 또는 페녹시이고,
    Ar은 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고,
    R8은 수소, C1-C5-알킬 또는 벤질이고,
    이 때, 상기 R7, R7' 및 Ar의 페닐기 또는 페녹시기의 페닐 잔기는 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 트리할로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    라세미형, (R)형 또는 (S)형인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물, 그의 약학적으로 활성인 Na- 또는 K-염, 또는 암모늄 염, 트리메틸암모늄 염 또는 트리에틸암모늄 염.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가 -(CH2)2-이고 B가 C(R3R4)의 기이고 Ar이 페닐이고 -COOR8의 기가 4번 위치에 존재하는 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    R7이 C1-C10-알킬; C1-C10-알콕시; C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬; 하이드록시, 할로겐, 머캅토, 설파닐, 트리할로메틸, 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로푸란, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐, 및 C3-C7-사이클로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C10-알킬; 또는 페녹시이고,
    이 때 상기 페닐기 또는 페녹시기의 페닐 잔기가 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로겐 및 트리할로메틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는,
    화학식 I-B의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵타-1,5-디에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헵트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-운데크-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[5-메틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[4-(4-클로로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-부트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[5-페닐-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-티오펜-2-카복실산;
    (RS)-4-[3-부톡시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산;
    (RS)-4-[3-벤질옥시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[4-(4-플루오로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[4-(3-클로로페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[4-(4-메톡시페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-3-플루오로-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-옥트-1-에닐]-벤조산;
    (E)-4-[3-메틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-부트-1-에닐]-벤조산;
    (E)-4-[3-에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-펜트-1-에닐]-벤조산;
    (E)-4-[3-프로필-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-헥스-1-에닐]-벤조산;
    (R,S)-4-[3-(4-클로로-페녹시)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-프로페닐]-벤조산;
    (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-트리플루오로메틸페녹시)-프로페닐]-벤조산;
    (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-p-톨릴옥시-프로페닐-벤조산; 및
    (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(4-메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A가 -(CH2)2-이고 B가 황, -S(O)2- 또는 산소인 화학식 I-B의 화합물로서,
    [(RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산];
    (RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-4-페닐부트-1-에닐]-벤조
    산;
    (RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-1,1-디옥사이드-티오크로만-6-일)-옥트-1-에닐]-벤조산;
    (RS)-(E)-4-[3-(4,4-디메틸-티오크로만-6-일)-5-페닐펜트-1-에닐]-벤조산; 및
    (R,S)-4-[3-(4,4-디메틸-크로만-6-일)-옥트-1-에틸]-벤조산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항 및 제 11 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 기종을 치료하기 위한 약제.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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