CN101102795B - 用于抑制纤维化的药物载体和药物载体试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以类维生素A衍生物和/或维生素A类似物为构成成分的星状细胞特异性药物载体、利用了该载体的药物传递方法、含有该载体的药品以及利用了该药品的治疗方法。通过在药物载体上结合或者含有维生素A等类维生素A衍生物或维生素A类似物，能够将治疗用药物特异性地传递至星状细胞中，可以高效、有效、以最小副作用抑制或预防与星状细胞相关的疾病。作为控制星状细胞的活性或增殖的药物，通过例如将对作为胶原特异性分子伴侣的HSP47的siRNA密封在该药物载体中后使用，从而可以同时抑制I～IV型胶原的分泌，结果可以有效地抑制纤维形成。

Description

用于抑制纤维化的药物载体和药物载体试剂盒
技术领域
本发明涉及在对星状细胞的药物传递系统(Drug Delivery System，DDS)中使用的药物载体、含有该药物载体的药品及该药品的调制试剂盒，特别是涉及作为下述药物的药品及其调制试剂盒，该药物是有效成分控制星状细胞的活性或增殖的药物，尤其是以由星状细胞分泌的细胞外基质构成分子为靶、或者以对细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥功能的分子中的1个或多个为靶的药物。 
背景技术
肝脏的纤维化没有限定，例如对由B型或C型肝炎病毒等引起的病毒性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、营养障碍糖尿病、寄生虫、结核或梅毒等感染症、心脏病等所导致的肝脏内虚血、或者伴随着胆汁的通过障碍等的肝脏内组织伤害等进行创伤治愈，结果肝星状细胞(HSC)被活化，过量产生或分泌的多种胶原分子和纤维连接蛋白(Fibronectin)等细胞外基质(ECM)沉降在间质中，从而引起肝脏的纤维化。肝纤维化的末期为肝硬化，由于发生肝功能不全或肝癌等，因此为了防患于未然和/或抑制它们的发展，希望开发出至少抑制肝纤维化的药物载体或药物载体试剂盒。 
另外，在胰脏中，由于与肝纤维化同样的机理也会导致胰纤维化，由此产生慢性胰炎(Madro A等、Med Sci Monit.2004 Jul；10(7)：RA166-70.；Jaster R，Mol Cancer.2004 Oct 06；3(1)：26)。但是，到目前为止还没有抑制胰纤维化或慢性胰炎等的发展的有效方法。 
作为抑制肝脏或胰脏的纤维化的有效方法，星状细胞有可能成为重要的靶候选物之一(Fallowfield JA，Iredale JP、Expert Opin Ther Targets. 2004 Oct；8(5)：423-35；Pinzani M，Rombouts K.Dig Liver Dis.2004 Apr；36(4)：231-42.)。在纤维化过程中，星状细胞被来自于库普费尔细胞(Kupffer cell)或浸润细胞的细胞因子激活，向活化细胞转化，显著地产生细胞外基质(ECM)。已知星状细胞是维生素A的贮藏细胞，属于肌肉纤维芽细胞家族。另外，星状细胞产生基质分解酶(MMP)、其抑制因子(TIMP)、TGF-β、PDGF等细胞因子以及HGF等增殖因子，对肝纤维化起到主要作用。被活化的星状细胞除了与收缩能亢进、从而调节血流相关之外，还会增加各种细胞因子受体的表达，对细胞因子表现出较高的敏感性。 
作为对纤维化的治疗方法，到目前为止所尝试的方法可以列举出胶原代谢的控制、胶原分解体系的促进或者星状细胞的活化抑制等。其中包括：使用了截短型TGFβII型受体(Qi Z等，Proc Natl Acad Sci USA.1999 Mar 2；96(5)：2345-9.)或可溶型TGFβII型受体(George J等，ProcNatl Acad Sci USA.1999 Oct 26；96(22)：12719-24.)、或HGF(日本特表平5-503076号公报、Ueki K等、Nat Med.1999 Feb；5(2)：226-30.)等(作为激活星状细胞以促进细胞外基质(ECM)产生的因子而已知)的TGFβ的抑制，利用含有HGF或MMP基因的载体所产生的基质分解酶(MMP)的产生促进(Iimuro Y等，Gastroenterology 2003；124：445-458.)、利用作为MMP阻碍因子的TIMP的反义RNA等的抑制(LiuWB等、World J Gastroenterol.2003Feb；9(2)：316-9)、利用PPARγ配体(Marra F等、Gastroenterology.2000 Aug；119(2)：466-78)或血管紧张素-II型I受体拮抗剂(Yoshiji H等、Hepatology.2001 Oct；34(4pt1)：745-50.)的星状细胞激活的控制、介由利用PDGF酪氨酸激酶阻碍剂等的PDGF作用的抑制(Liu XJ等、World J Gastroenterol.2002 Aug；8(4)：739-45.)和利用氨氯吡咪的钠通道阻碍(Benedetti A等、Gastroenterology.2001 Feb；120(2)：545-56)等的星状细胞的增殖控制、以及利用化合物861(Wang L等、World J Gastroenterol 2004 October 1；10(19)：2831-2835)、胶霉毒素(Gliotoxin)(Orr JG等、Hepatology.2004 Jul；40(1)：232-42.)等的星状细胞的凋亡诱导等。但是，在任一种情况下，由于作用特异性和/或器官特异性低，因此在效果和副作用方面都存在问题。 
对于胶原的蛋白质合成，代谢途径不明确的方面有很多，对于利用抑制该问题的药剂的治疗方法，从副作用方面等出发，作为有效且对生物体安全的治疗方法还没有确立。即，在以与胶原产生相关的分子为靶的方法中，由于这些分子具有的多种功能，因此不能提高靶特异性，产生副作用的可能性很高。如果能够直接抑制作为最终产物的胶原，则作为对纤维化过程通用的治疗方法是合乎道理的，但为此必须将I～IV型为代表的各种类型的胶原全部控制。 
作为不失去对胶原的特异性、并同时抑制多种类存在的胶原分子合成的有效方法之一，考虑到控制HSP47的功能的方法。HSP47是在各种类型胶原的合成过程中共有且对细胞内传递和分子熟化所必须的胶原特异性分子伴侣(chaperone)。因此，如果能够在星状细胞中特异性地控制HSP47的功能，则可以考虑抑制肝纤维化，但目前还没有关于尝试这种治疗方法的报告。 
本发明人等在细胞体系内制作了特异性地控制HSP47的功能的核酶，并显示了由此可以暂时抑制胶原产生分泌(Sasaki H，et al.Journal ofImmunology，2002，168：5178-83；Hagiwara S，et al.J Gene Med.2003，5：784-94)。为了特异性地抑制HSP47的合成，可以采用比核酶更容易最佳化的siRNA。本说明书中使用的siRNA(小干扰RNA)是指在RNAi(RNA干扰)中使用的双链RNA的总称。RNAi是指与某种基因相同的、由正义RNA和反义RNA构成的双链RNA(双链RNA，dsRNA)破坏该基因的转录产物(mRNA)的相同部分的现象，在当初使用线虫的实验中有所显示(Fire A，et al：Nature(1998)391：806-811)，已经明确了在哺乳动物细胞中也存在同样的诱导机制(Ui-Tei K，et al：FEBS Lett(2000)479：79-82)。另外，Elbashir等提出了长度为21～23bp左右的短dsRNA可以在哺乳动物细胞体系中在不显示细胞毒性的情况下诱导 RNAi(Elbashir SM，et al：Nature(2001)411：494-498)。但是，为了有效地发挥这些分子的效果，需要对靶器官特异性的方法。 
专利文献1：日本特表平5-503076号公报 
非专利文献1：Madro A等、Med Sci Monit.2004 Jul；10(7)：RA166-70 
非专利文献2：Jaster R、Mol Cancer.2004 Oct 06；3(1)：26 
非专利文献3：Fallowfield JA，Iredale JP、Expert Opin Ther Targets.2004 Oct；8(5)：423-35 
非专利文献4：Pinzani M，Rombouts K.Dig Liver Dis.2004 Apr；36(4)：231-42 
非专利文献5：Qi Z等、Proc Natl Acad Sci USA.1999 Mar 2；96(5)：2345-9 
非专利文献6：George J等、Proc Natl Acad Sci USA.1999 Oct 26；96(22)：12719-24 
非专利文献7：Ueki K等、Nat Med.1999 Feb；5(2)：226-30 
非专利文献8：Iimuro Y等、Gastroenterology 2003；124：445-458 
非专利文献9：Liu WB等、World J Gastroenterol.2003 Feb；9(2)：316-9 
非专利文献10：Marra F等、Gastroenterology.2000 Aug；119(2)：466-78 
非专利文献11：Yoshiji H等、Hepatology.2001 Oct；34(4 Pt 1)：745-50 
非专利文献12：Liu XJ等、World J Gastroenterol.2002 Aug；8(4)：739-45 
非专利文献13：Benedetti A等、Gastroenterology.2001 Feb；120(2)：545-56 
非专利文献14：Wang L等、World J Gastroenterol 2004 October 1；10(19)：2831-2835 
非专利文献15：Orr JG等、Hepatology.2004 Jul；40(1)：232-42 
非专利文献16：Sasaki H等、Journal of Immunology，2002，168： 5178-83 
非专利文献17：Hagiwara S等、J Gene Med.2003，5：784-94 
非专利文献18：Fire A等：Nature(1998)391：806-811 
非专利文献19：Ui-Tei K等：FEBS Lett(2000)479：79-82 
非专利文献20：Elbashir SM等：Nature(2001)411：494-498 
非专利文献21：田端泰彦、药物传递系统DDS技术的新进展及其活用方法-用于生物医学研究·先进医疗的最先进技术-Medicaldo公司、ISBN：4944157932、2003 
非专利文献22：桥田充、药物传递系统-药物开发和治疗的新挑战、新生物科学丛书、化学同人、ISBN：4759803858、1995 
发明内容
为了以组织和/或器官为靶，药物传递系统(DDS)的应用是有效方法之一(田端泰彦、药物传递系统DDS技术的新进展及其活用方法-用于生物医学研究·先进医疗的最先进技术-Medicaldo公司、ISBN：4944157932、2003；桥田充、药物传递系统-药物开发和治疗的新挑战、新生物科学丛书、化学同人、ISBN：4759803858、1995)。在药物传递系统(DDS)中使用的药物载体有应用了高分子胶束、脂质体、微乳液等的载体。为了提高这些载体对靶器官的特异性，已知有将器官和/或组织特异性的抗原或受体的抗体和/或配体等混入或结合于该载体的技术、以及利用载体的物理化学性质的技术等，但对于以星状细胞为靶的技术还是未知的。 
本发明涉及能够将诊断和/或治疗用药物特异性地传递至星状细胞的药物载体和药物载体试剂盒。本发明的药物载体可以是高分子胶束、脂质体、乳液、微小球、纳米小球中的任何一种形态，通过在其中结合或包含维生素A(VA)或类维生素A(retinoid)衍生物，例如维A酸、阿达帕林(adapalene)、维生素A棕榈酸酯等、或者维生素A类似物、例如芬维A胺(4-HPR)等，从而能够将治疗用药物特异性地传递到肝 星状细胞中。而且，制作在药物载体中含有选自截短型TGFβII型受体和可溶型TGFβII型受体等TGFβ活性阻碍剂、HGF等生长因子制剂、含有MMP基因的腺病毒载体等MMP产生促进剂、PPARγ-配体、血管紧张素-II型I受体拮抗剂、PDGF酪氨酸激酶阻碍剂和含有氨氯吡咪等钠通道阻碍剂的细胞活化抑制剂和/或增殖抑制剂、以及化合物861和胶霉毒素等凋亡诱导剂之中的1个或多个分子的物质，通过对具有纤维化危险或具有纤维化症状的患者、或者具有伴随纤维化所引起的各种疾病、例如肝硬化、肝功能不全、肝癌或慢性胰炎的患者进行口服给药或非口服给药、例如静脉或腹腔内给药，可以抑制星状细胞的活化，从而可以预防、抑制或改善纤维化和/或伴随纤维化所引起的上述各种疾病状态。或者，除此之外，通过将特异性地抑制作为胶原特异性分子伴侣的HSP47或作为MMP阻碍因子的TIMP的核酶、反义RNA或siRNA密封在该药物载体中后使用，也可以同时抑制各个I型～IV型胶原的分泌，结果是可以有效地抑制纤维形成。 
因此，本发明涉及以类维生素A衍生物和/或维生素A类似物为构成成分的星状细胞特异性药物载体。 
本发明还涉及上述药物载体，其特征在于，类维生素A衍生物含有维生素A。 
本发明还涉及上述药物载体，其特征在于，含有0.2～20重量％的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物。 
本发明还涉及上述药物载体，其可以为高分子胶束、脂质体、乳液、微小球、纳米小球中的任何一个形态。 
另外，本发明还涉及一种药品，其含有上述药物载体和控制星状细胞的活性或增殖的药物，并用于处置与星状细胞相关的疾病。 
本发明涉及上述药品，其中，疾病选自肝炎、肝纤维症、肝硬化、肝癌、胰炎、胰纤维症、胰癌、声带疤痕形成、声带粘膜纤维症和喉纤维化。 
本发明涉及上述药品，其中，控制星状细胞的活化或增殖的药物选自TGFβ活性阻碍剂、HGF活性制剂、MMP产生促进剂、TIMP产生阻碍剂、PPARγ配体、血管紧张素活性阻碍剂、PDGF活性阻碍剂、钠通道阻碍剂、凋亡诱导剂、以及以由星状细胞所产生的细胞外基质构成分子为靶、或者以对该细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子中的一个或多个为靶的siRNA、核酶、反义核酸、DNA/RNA嵌合多核苷酸以及表达它们的载体。 
本发明还涉及上述药品，其中，对细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子为HSP47。 
本发明还涉及上述药品，其是将药物和药物载体在医疗现场或其附近进行混合而形成的。 
本发明还涉及上述药品的调制试剂盒，其包括1个或多个容器，该容器含有控制星状细胞的活性或增殖的药物、药物载体构成物质、以及类维生素A衍生物和/或维生素A类似物中的一种或多种。 
本发明涉及用于处置与星状细胞相关的疾病的方法，其包括将上述药品的有效量投与给需要该药品的对象。 
本发明涉及上述方法，其中，疾病选自肝炎、肝纤维症、肝硬化、肝癌、胰炎、胰纤维症、胰癌、声带疤痕形成、声带粘膜纤维症和喉纤维化。 
本发明涉及上述方法，其中，药品为非口服给药。 
本发明涉及上述药物载体在制造用于处置与星状细胞相关疾病的药品中的用途。 
本发明还涉及利用了上述药物载体的向星状细胞传递药物的方法。 
本发明还涉及下述药物载体：其特征在于以类维生素A衍生物和/或维生素A类似物为构成成分、且将控制星状细胞的活性或增殖的药物特异性地传递至星状细胞的用于抑制纤维化的药物载体；特征在于类维生素A衍生物含有维生素A的上述用于抑制纤维化的药物载体；特征在于含有0.2％～20％的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物的上述用于抑制纤维化的药物载体；为高分子胶束、脂质体、乳液、微小球、 纳米小球中的任一种形态的上述用于抑制纤维化的药物载体；特征在于控制星状细胞的活性或增殖的药物包括选自TGFβ活性阻碍剂、HGF活性制剂、MMP产生促进剂、TIMP产生阻碍剂、PPARγ配体、血管紧张素活性阻碍剂、PDGF活性阻碍剂、钠通道阻碍剂以及凋亡诱导剂中的1种或多种药物的上述用于抑制纤维化的药物载体；特征在于控制星状细胞的活性或增殖的药物包括以由星状细胞所产生的细胞外基质构成分子为靶、或者以对该细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子中的一个或多个为靶的siRNA、核酶、反义RNA或表达它们的载体的上述用于抑制纤维化的药物载体；对细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子为HSP47的上述用于抑制纤维化的药物载体。 
本发明还涉及以下药物载体试剂盒：由1个或多个容器所构成的用于抑制纤维化的药物载体试剂盒，该容器含有控制星状细胞的活性或增殖的药物、药物载体构成物质以及类维生素A衍生物和/或维生素A类似物中的1种或多种；特征在于类维生素A衍生物含有维生素A的上述用于抑制纤维化的药物载体试剂盒；特征在于含有0.2％～20％的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物的上述用于抑制纤维化的药物载体试剂盒；为高分子胶束、脂质体、乳液、微小球、纳米小球中的任一种形态的上述用于抑制纤维化的药物载体试剂盒；特征在于控制星状细胞的活性或增殖的药物包括选自TGFβ活性阻碍剂、HGF活性制剂、MMP产生促进剂、TIMP产生阻碍剂、PPARγ配体、血管紧张素活性阻碍剂、PDGF活性阻碍剂、钠通道阻碍剂以及凋亡诱导剂中的1个或多个药物的上述用于抑制纤维化的药物载体试剂盒；特征在于控制星状细胞的活性或增殖的药物包括以由星状细胞所分泌的细胞外基质构成分子为靶、或者以对该细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子中的一个或多个为靶的siRNA、核酶、反义RNA或表达它们的载体的上述用于抑制纤维化的药物载体试剂盒；对细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子为HSP47的上述用于抑制纤维化的药物载体试剂盒。 
作为预防、抑制或改善纤维化和/或伴随纤维化所引起的各种疾病
的有效方法，通过使用能够将诊断和/或治疗用药物特异性地传递至星状细胞的本发明的药物载体和药物载体试剂盒，可以提供如在实施例中所见的预期治疗效果。即，本发明的药物载体和药物载体试剂盒由于以星状细胞为特异性的靶，因此能够高效、有效、且以最小的副作用来抑制星状细胞成为中心所表现出的病态、例如纤维化等。 
附图说明
图1为表示使用了NRK细胞的gp46-siRNA的体外效果判定以及涉及最佳序列、时期、浓度的决定的规程的图。 
图2为表示gp46和肌动蛋白的免疫印迹法结果的照片图(培养24小时、最佳序列的研究)。 
图3为表示gp46和肌动蛋白的免疫印迹法结果的照片图(培养24小时、最佳浓度的研究)。 
图4为表示gp46和肌动蛋白的免疫印迹法结果的照片图(浓度为50nM、最佳培养时间的研究)。 
图5为表示用于评价在NRK细胞中利用gp46-siRNA抑制胶原表达的规程图。 
图6为表示利用siRNA抑制胶原合成的曲线图。 
图7为表示HSC特异性的siRNA的导入的照片图。 
图8为评价HSC特异性的siRNA的导入率的照片图。 
图9为评价利用siRNA抑制gp46表达的照片图。 
图10为表示DMN给药大鼠肝脏的Azan染色的照片图。 
图11为表示LC大鼠处置规程的图。 
图12为表示VA-Lip-gp46siRNA给药LC大鼠肝脏的Azan染色的照片图。 
图13为表示利用NIH image的被染色部分的提取方法的图。从Azan染色图像随机地拍摄6个位置。 
图14为表示肝脏组织图像中纤维化部分所占的面积比(胶原面积比、％)的曲线图。
图16为表示门静脉内给药VA-Lip-gp46siRNA的肝硬化大鼠的存活曲线的曲线图。 
图17为表示门静脉内给药VA-Lip-gp46siRNA的肝硬化大鼠的肝脏组织的Azan染色的照片图。 
图18为表示门静脉内给药VA-Lip-gp46siRNA的肝硬化大鼠的存活曲线的曲线图。 
图19为表示门静脉内给药VA-Lip-gp46siRNA的肝硬化大鼠的肝脏组织的Azan染色的照片图。 
图20为表示静脉内给药VA-Lip-gp46siRNA的肝硬化大鼠的存活曲线的曲线图。 
图21为表示静脉内给药VA-Lip-gp46siRNA的肝硬化大鼠的存活曲线的曲线图。 
图22为表示静脉内给药VA-Lip-gp46siRNA的肝硬化大鼠的肝脏组织的Azan染色的照片图。 
图23为表示利用RBP改善VA-Lip-gp46siRNA的导入效率的图。 
图24为表示利用抗RBP抗体抑制VA-Lip-gp46siRNA的导入的图。 
本发明的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物在含有维生素A的同时，还包括将其溶解或混入在能够溶解或保持的溶剂中的状态下的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物。 
具体实施方式
本发明的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物只要是能够被星状细胞积极地蓄积即可以是任何种类，例如作为类维生素A衍生物，并没有限定，可以使用维A酸、阿达帕林、维生素A棕榈酸酯，或者特别地可以使用维A酸等，作为维生素A类似物，并没有限定，例如可以使用芬维A胺(4-HPR)等。本发明利用了星状细胞积极地摄入类维生素A衍生物和/或维生素A类似物的性质，将这些类维生素A衍生物和/或维生素A类似物作为药物载体使用，或者使其结合或包含在除此之外的药物载体构成成分中，从而能够将所需物质或物体特异性地传递至星状细胞。 
因此，本发明的药物载体还可以含有类维生素A衍生物和/或维生素A类似物以外的药物载体构成成分。该成分没有特别限定，可以使用在医药和药学领域中已知的任何成分，优选可以包含类维生素A衍生物和/或维生素A类似物、或者可以与它们结合的成分。作为这种成分，例如可以列举出脂质、例如甘油磷酸脂等磷脂、鞘髓磷脂等鞘脂、胆固醇等甾醇，大豆油、罂粟油等植物油、矿物油，蛋黄卵磷脂等卵磷脂类等，但并不限定于此。其中，优选可以构成脂质体的物质，例如卵磷脂等天然磷脂、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)等半合成磷脂、胆固醇等。 
另外，本发明的药物载体还可以含有改善星状细胞摄入的物质，例如视黄醇结合蛋白(RBP)。 
类维生素A衍生物和/或维生素A类似物在本发明的药物载体上的结合或者包含可以通过化学和/或物理的方法使类维生素A衍生物和/或维生素A类似物结合或包含在药物载体的其它构成成分中。或者，类维生素A衍生物和/或维生素A类似物在本发明的药物载体上的结合或者包含还可以通过在制作该药物载体时，将具有与基本的药物载体构成成分同时形成的亲和性的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物混入在药物载体的构成成分中。结合或包含在本发明的药物载体中的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物的量以药物载体构成成分中的重量比计为0.01％～100％，优选为0.2％～20％，更优选为1～5％。 
本发明的药物载体的形态只要是能够将所需物质或物体传递至靶星状细胞，则可以是任何一种形态，并没有限定，例如也可以是高分子胶束、脂质体、乳液、微小球、纳米小球等任一种形态。另外，本发明的药物载体只要是其中所含的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物 最迟在到达星状细胞前至少部分地露出到制剂的外部，则可以在内部含有传递物，也可以附着在传递物的外部而存在，还可以与传递物混合在一起。 
本发明的药物载体是以星状细胞作为特异性靶，通过将所需物质或物体、例如控制星状细胞的活性或增殖的药物等高效地传递至星状细胞，从而能够以最大效果和最小副作用达到所需效果、例如抑制或预防纤维化。本药物载体所传递的物质或物体没有特别限定，优选为能够从给药部位在生物体内物理移动至星状细胞所存在的肝脏或胰脏等中的大小。因此，本发明的药物载体当然可以传递原子、分子、化合物、蛋白质、核酸等物质，而且还能够传递由载体、病毒粒子、细胞中1个以上要素所构成的药物释放系统、微型机器等物体。上述物质或物体优选具有赋予星状细胞某种影响的性质，例如标记星状细胞、或控制星状细胞的活性或增殖。 
因此，在本发明的一个方式中，药物载体所传递的物质为“控制星状细胞的活性或增殖的药物”，其可以是直接或间接地抑制与促进纤维化相关的星状细胞的物理化学作用的任何药物，没有限定，例如包含截短型TGFβII型受体和可溶型TGFβII型受体等TGFβ活性阻碍剂、HGF等增殖因子制剂和它们的表达载体、含有MMP基因的腺病毒载体等MMP产生促进剂、反义TIMP核酸等TIMP产生阻碍剂、PPARγ配体、血管紧张素活性阻碍剂、PDGF活性阻碍剂和含有钠通道阻碍剂的细胞活化抑制剂和/或细胞增殖抑制剂、以及化合物861、胶霉毒素等凋亡诱导剂、脂联素(参照日本特开2002-363094号公报)、(+)-反式-4-(1-氨乙基)-1-(4-吡啶基氨甲酰基)环己烷等具有Rho激酶阻碍活性的化合物(参照国际公开WO 00/64478号小册子)。本发明的“控制星状细胞的活性或增殖的药物”可以是直接或间接地促进与抑制纤维化直接或间接有关的星状细胞的物理化学作用的任何药物，没有限定，例如包括促进胶原分解体系的药物、例如MMP表达载体等MMP产生促进剂和HGF、HGF类似物、或者它们的表达载体等具有HGF样活性的药物。 
作为本发明的“控制星状细胞的活性或增殖的药物”的其它例子，可以列举出控制细胞外基质、例如胶原代谢的药物；例如以由星状细胞所产生的细胞外基质构成分子为靶、或者以对该细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子中的1个或多个为靶的siRNA、核酶、反义核酸(包括RNA、DNA、PNA或它们的复合物)等具有抑制靶分子表达效果的物质；或者具有显性负效应的物质、或者表达它们的载体等。 
siRNA为具有与mRNA等靶分子特异性序列的双链RNA，通过促进靶分子的分解来抑制由此形成的物质、例如蛋白质的表达(RNA干扰)。自从Fire等发表了其原理以来(Nature，391：806-811，1998)，关于siRNA的最佳化已经进行了广泛的研究，本领域技术人员精通该技术。另外，对于siRNA以外的RNA干扰或者其它引起基因表达阻碍反应的物质也进行了精心的研究，目前这种物质的数量也很多。 
例如，在日本特开2003-219893号公报中记载了阻碍靶基因表达的由DNA和RNA构成的双链多核苷酸。该多核苷酸的双链可以是其中之一为DNA、另一个为RNA的DNA/RNA杂交体，也可以是同一链的一部分为DNA、其它部分为RNA的DNA/RNA嵌合体。该多核苷酸优选由19～25、更优选19～23、进一步优选19～21核苷酸构成，当为DNA/RNA杂交体时，优选正义链为DNA、反义链为RNA；当为DNA/RNA嵌合体时，优选双链多核苷酸的上游侧的一部分为RNA。该多核苷酸可以通过本身公知的化学合成法、按照常法制作具有任意序列的物质。 
作为上述靶分子，例如优选能够将细胞外基质构成分子的分泌全部抑制的分子，作为这种分子的例子没有限定，其中包括HSP47。HSP47或其同系物的基因序列例如以GenBank accession No.AB010273(人)、X60676(小鼠)、M69246(大鼠、gp46)的形式被公开。 
因此，作为本发明的药物载体所传递的优选物质，例如可以列举出以HSP47为靶的siRNA、DNA/RNA杂交体或嵌合体多核苷酸、反义核酸等。 
作为本发明的药物载体的传递物，还可以列举出抑制纤维化的药剂，例如G-CSF(参照WO 2005/082402)、血栓调节蛋白样蛋白质(参照日本特开2002-371006号)、硫酸角质素低聚糖(参照日本特开平11-269076号公报)等。 
本发明的药物载体所传递的物质或物体可以标记也可以不标记。通过标记化，可以监控是否传递或者星状细胞的增减等，特别是在试验和研究水平上是有用的。标记可以选自本领域技术人员所公知的任意物质，例如任意的放射性同位素、结合在标记化物质上的物质(例如抗体)、荧光物质、荧光素(Fluorophore)、化学发光物质和酶等。 
本发明还涉及含有上述药物载体和控制上述星状细胞的活性或增殖的药物且用于处置与星状细胞相关的疾病的药品以及上述药物载体在制造用于处置与星状细胞相关的疾病的药品中的用途。这里，所谓与星状细胞相关的疾病是指星状细胞与疾病的过程、即疾病的发病、恶化、改善、缓解、治愈等直接或间接地相关的疾病，例如包括肝炎、特别是慢性肝炎、肝纤维症、肝硬化和肝癌等肝脏疾病；胰炎、特别是慢性胰炎、胰纤维症和胰癌等胰脏疾病。另外，最近的报告指出由于在声带中也存在星状细胞(例如参照Fuja TJ等、Cell Tissue Res.2005；322(3)：417-24)，因此在上述疾病中还包括声带疤痕形成、声带粘膜纤维症和喉纤维化等声带和咽喉疾病。 
本发明的药品中，只要药物载体所含的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物的至少一部分最迟在到达星状细胞前露出到制剂的外部，则药物载体可以在内部含有药物，也可以附着在药物含有体的外部上而存在，还可以与药物相混合。因此，可以根据给药途径或药物释放方式等利用适当的材料、例如肠溶性包覆剂、时限崩解性材料包覆上述药品，还可以组合到适当的药物释放系统中。 
本发明的药品可以通过包含口服和非口服两者的各种途径、例如口服、静脉内、肌肉内、皮下、局部、直肠、动脉内、门静脉内、心室内、经粘膜、经皮、鼻内、腹腔内、肺内和子宫内等途径进行给药，没有限定，还可以制成适合各给药途径的剂型。该剂型和制剂方法可以适当采用任意公知的剂型和方法(例如参照标准药剂学、渡边喜照等编、南江堂、2003年等)。 
例如，作为适于口服给药的剂型没有限定，可以列举出散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、液体剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、糖浆剂等，作为适于非口服给药的剂型，可以列举出溶液性注射剂、混悬性注射剂、乳浊性注射剂、用时调制型注射剂等注射剂。非口服给药用制剂可以为水性或非水性的等张性无菌溶液或混悬液的形态。 
本发明的药物载体或药品可以以任何形态供给，但从保存稳定性的观点出发，优选以可以用时调制的形态、例如能够在医疗现场或其附近由医生和/或药剂师、护士、或者其他医学辅助人员(paramedical)等调制的形态来提供。此时，本发明的药物载体或药品以1个或多个其中含有必须构成要素的至少一个的容器的形式提供，在使用前，例如24小时前以内、优选3小时前以内、更优选在马上要使用前调制。进行调制时，还可以适当使用在调制的场所通常可以获得的试剂、溶剂、调剂工具等。 
因此，本发明还包括一种药物载体或药品的调制试剂盒，该试剂盒包括1个或多个容器，该容器含有药物载体构成物质、类维生素A衍生物和/或维生素A类似物、和/或药物中的1种或多种，本发明还包括以上述试剂盒的形态提供的药物载体或药品的必要构成要素。本发明的试剂盒除了上述之外，还可以包括记载有本发明的药物载体和药品调制方法或给药方法等的说明书等。另外，本发明的试剂盒还可以含有用于完成本发明的药物载体或药品的所有构成要素，也可以并非含有所有的构成要素。因而，本发明的试剂盒还可以含有在医疗现场或实验设施等中通常能够获得的试剂、溶剂，例如无菌水、生理盐水、葡萄糖溶液等。 
本发明还涉及包括将上述药品的有效量投与给需要上述药品的对象的用于处置与星状细胞相关的疾病的方法。这里，所谓的有效量是指减少对象疾病的发病、减轻症状、或防止发展的量，优选为预防对象疾病的发病或治愈对象疾病的量。另外，优选不会产生超过由于给药所获得的利益的不好影响的量。该量可以通过使用了培养细胞等的体外试验、用小鼠、大鼠、狗或猪等模型动物的试验来适当决定，这种试验法被本领域技术人员所熟知。 
本发明的方法中给药的药品的用量随着所用药物、类维生素A衍生物和/或维生素A类似物的种类的不同而不同，例如当使用对HSP47的siRNA作为药物时，作为药物的重量，例如为0.01～45mg/kg/天、优选为0.1～30mg/kg/天、更优选为1～20mg/kg/天、最优选为4～6mg/kg/天。当使用维生素A作为类维生素A衍生物和/或维生素A类似物时，维生素A典型地按照10～20mg/kg/天的用量给药。药物载体中所含的类维生素A衍生物和/或维生素A类似物以及本发明的方法中所用药物的用量是本领域技术人员所公知的，或者可以通过上述试验等适当决定。 
本发明的方法中给药的药品的具体用量可以考虑与需要处置的对象相关的各种条件、例如症状的严重程度、对象的一般健康状态、年龄、体重、对象的性别、饮食、给药时期和频率、并用的药品、对治疗的反应性、以及对治疗的顺应性等来决定，因此有时也与上述典型的用量不同，即便在这种情况下，这些方法仍然包含在本发明的范围内。 
作为给药途径，包括口服和非口服两者的各种途径，例如包括口服、静脉内、肌肉内、皮下、局部、直肠、动脉内、门静脉内、心室内、经粘膜、经皮、鼻内、腹腔内、肺内和子宫内等途径。 
给药频率随着所用药品的性状或上述对象的条件的不同而不同，例如可以是1天多次(即每天2、3、4次或5次以上)、1天1次、数日1次(即每2、3、4、5、6、7日1次等)、每周1次、数周1次(即每2、3、4周1次等)。 
本发明的方法中，用语“对象”是指任意的生物个体，优选为动物、更优选为哺乳动物、进一步优选为人类的个体。本发明中，对象可以是健康的，也可以患有某种疾病，当企图处置疾病时，典型地是指患有相同疾病或者具有患病危险的对象。 
另外，用语“处置”包括以疾病的治愈、暂时缓解或预防等为目的的医学上允许的所有类型的预防和/或治疗的介入。例如，当疾病为肝纤维症时，“处置”的用语包括延迟或停止纤维化的发展、病变的退缩或消失、预防纤维症发病或防止再发等的各种目的的医学上允许的介入。 
本发明还涉及利用了上述药物载体的对星状细胞的药物传递方法。该方法没有限定，例如包括使传递物负载在上述药物载体上的工序、将负载有传递物的药物载体投与或添加到含有星状细胞的生物、介质、例如培养基等中的工序。这些工序可以通过公知的任意方法、本说明书中记载的方法等适当地实现。上述传递方法还可以与其它传递方法、例如与以星状细胞存在的器官为靶的其它传递方法等组合。 
实施例 
以下的实施例仅是为了说明本发明，本发明的范围并不限定于实施例所示的具体数值和顺序。 
实施例1对gp64的siRNA的制作 
在以作为胶原(I～IV型)共通分子伴侣的HSP47的碱基序列为靶的siRNA识别最佳序列中，序列A和B是根据iGENE株式会社的siRNA低聚用程序设计制作的。另外，序列C是在互联网上使用Ambion公司生产的siRNA Target Finder(http://www.ambion.com/techlib/misc/siRNA_finder.html)，选择成为对大鼠gp64(人HSP47类似物、GenBank Accession No.M69246)的靶的19碱基序列进行检索而制成的。在设计中，要注意1)从距离起始密码子75～100碱基的下游开始、2)标记最初的AA二聚物的位置、以及3)GC含有率为30％～70％。本实施例中，制作了具有以下序列的siRNA。 
A：GUUCCACCAUAAGAUGGUAGACAAC(从序列上的第757个开始的25个碱基的正向链siRNA、序列号1) 
B：CCACAAGUUUUAUAUCCAAUCUAGC(从序列上的第1626个开始的25个碱基的正向链siRNA、序列号2) 
C：GAAACCUGUAGAGGCCGCA(从序列上的第64个开始的19个碱基的正向链siRNA、序列号3) 
实施例2利用制作的siRNA对gp46表达的抑制 
获得大鼠的gp46，且在产生胶原的纤维芽细胞的正常大鼠肾细胞(NRK细胞)中分别转染0.1nM～50nM的各siRNA，培养12～48小时(图1)。gp46的表达量利用免疫印迹法确认(图2～4、上面的条带为gp46、下面的条带为对照的肌动蛋白)。任一个siRNA与介质相比都显著地抑制了gp46蛋白质的表达(图2)。在以下的实验中，使用具有其中效果最强的序列A的siRNA。利用siRNA的抑制为浓度依赖性(图3)，gp46的蛋白表达在50nM的siRNA的作用下在48小时后抑制了约90％(图4)。 
实施例3利用制作的siRNA对胶原合成的抑制 
在如上所述的条件(siRNA的浓度为50nM、时间为处理48小时)下，在用于研究胶原合成量的大鼠纤维芽细胞(NRK细胞)的培养上清中加入3H-脯氨酸，研究转染后的分泌蛋白中的3H量(图5)。胶原合成量是根据Peterkofsky等人的报告(Peterkofsky等、Biochemistry.1971Mar 16；10(6)：988-94)，在3H-脯氨酸的存在下培养gp46siRNA导入纤维芽细胞，由分泌到上清中的蛋白量和被胶原酶分解的蛋白量之比进行计算。 
数学式1 
胶原合成率＝胶原酶敏感性部分×100/(5.4×胶原酶非敏感性部分+胶原酶敏感性部分) 
大鼠纤维芽细胞的胶原合成率与对照组相比降低了约40％(图6)。 
实施例4核酸的肝星状细胞(HSC)特异性导入 
制作混合有脂质体和GFP表达质粒的乳液(VA-Lip-GFP)，其中脂 质体是将10％VA和脂质体进行混合而将VA包被所得到的脂质体，对大鼠门静脉内给药后，将肝脏组织回收固定。乳液按照假设200g的大鼠的血浆量为约10ml、门静脉血中的VA和GFP浓度达到10μM的方式制作。具体地说，首先，用87μl DMSO溶解25mg的全反式视黄醇(VA)，制作了100mM的储备液。在1μl该VA储备液中加入10μl的脂质转染剂和179μl的PBS，进而添加10μg GFP表达质粒，使总量为200μl，漩涡振荡3分钟，制成VA-Lip-GFP。将SD大鼠剖腹，将VA-Lip-GFP缓慢地注入到末梢门静脉内。注入48小时后采集肝脏组织。中间纤维(intermediate filament)的肌间线蛋白与其它肝脏细胞相比，特异性地表达肝星状细胞(HSC)，因此利用Alexa Fluor568标记肌间线蛋白抗体将固定肝脏组织进行染色，并观察与GFP的荧光双像，确认了在肝星状细胞(HSC)内GFP有所表达(图7)。无处置对照或单独投与GFP表达质粒介质的组中，在大鼠星状细胞中并无表达，但在投与了VA-Lip-GFP的组中，可见星状细胞特异性地表达GFP。 
实施例5核酸导入率的定量 
除了使用FITC标记gp46siRNA代替GFP表达质粒之外，与实施例4同样地操作，制作含有包被有VA的脂质体和FITC标记gp46siRNA的乳液(VA-Lip-gp46siRNA(FITC))，将其对SD大鼠进行门静脉内给药(siRNA的量为10μg/200μl)。给药48小时后采集肝脏组织，与其它肝脏细胞相比，利用Alexa Fluor568标记抗αSMA抗体将在HSC中特异性表达的αSMA(平滑肌肌动蛋白)进行染色，利用DAPI将细胞核分别染色，用共焦激光扫描显微镜(LSM)观察荧光图像。如图8左侧所示，VA-Lip-gp46siRNA(FITC)给药组中，多见发出由FITC产生的绿色荧光和由Alexa Fluor568产生的红色荧光这两者的细胞，利用NIHimage进行定量时(选择x1000的荧光显微镜照片的任意10个视野，计算上述细胞数)，导入效率为77.6％(10个视野的平均值)。与此相对，在不含VA的Lip-gp46siRNA(FITC)给药组中，导入效率低至14.0％、 且向星状细胞以外的细胞的导入为3.0％(参照图8右侧)。由以上结果可知，通过含有VA，大大提高了向星状细胞的导入效率。 
实施例6利用VA-Lip-gp46siRNA对gp46的表达抑制 
在通过实施例5采集的组织的其它切片中，利用Alexa Fluor568标记抗HSP47抗体将gp46进行染色，利用DAPI将细胞核分别染色，用共焦激光扫描显微镜观察荧光图像。如图9所示，在VA-Lip-gp46siRNA给药组中，作为红色荧光可见的gp46的表达(图9右侧)与投与了含有对gp46为非特异性的随机siRNA的VA-Lip-random siRNA的对照组(图9左侧)相比显著地降低。对对照组的6个视野平均值的表达抑制率与实施例7相同，通过NIH image选择x1000的荧光显微镜照片的任意10个视野来计算gp46阴性细胞数时，为极高的75％。 
实施例7 LC大鼠的治疗(门静脉内给药1) 
根据Jezequel等(Jezequel AM等、J Hepatol.1987 Oct；5(2)：174-81)的报告，使用二甲基亚硝胺(DMN)制作了LC模型大鼠(图10)。具体地说，将1％的二甲基亚硝胺(DMN)以1ml/kg(腹腔内给药)的剂量投与给5周龄的SD大鼠(雄性)，每周3次连日投与。如之前所报道的，从第2周开始确认了纤维的增加，在第4周可见显著的纤维化、肝小叶结构的破坏、再生结节形成(图11)。因此，通过与实施例4相同的方法将gp46siRNA脂质体化，并在其中混合10％的VA形成乳液(VA-Lip-gp46siRNA)，投与该乳液。从充分可见纤维化的第3周开始投与VA-Lip-gp46siRNA，在第4周和第5周进行评价。由于使用实施例2的体外试验确认了直至48小时都有效果，因此给药成为每周2次(图11)。给药量根据直接注射了siRNA的以往报道(McCaffery等、Nature.2002 Jul 4；418(6893)：38-9)，使siRNA总量达到40μg。在给药siRNA后的肝脏的azan染色中，在第4周未见普通饮食组、siRNA(随机)给药组和siRNA(gp46)给药组之间有明显差别，但在第5周可见 gp46siRNA给药组发生纤维量的降低(图12)。为了定量纤维的量，使用NIHimage将被染色部分提取，计算该面积(图13)，可见在gp46siRNA给药组中胶原面积的显著降低(图14)。另外，为了通过别的标准评价纤维化程度，利用常法进行成为纤维化指标的羟脯氨酸的定量。具体地说，利用HCl将20mg冷冻干燥的肝脏组织水解24小时后，离心分离反应液，使用欧氏溶液等试剂处理上清，并离心分离。回收上清，测定560nm下的吸光度，从而测定肝脏组织中的羟脯氨酸量(Hepatology1998Nov；vol.28：1247-1252)。如图15所示，在gp46siRNA给药组中，羟脯氨酸的量变得极少。 
实施例8 LC大鼠的治疗(门静脉内给药2) 
为了研究本发明的药品的投与所导致的存活率变化，根据Qi Z等的方法(Proc Natl Acad Sci USA.1999 Mar 2；96(5)：2345-9.)，使用比通常增量了20％的二甲基亚硝胺(DMN)制作了LC模型大鼠。本模型中，在第1周和第2周共进行4次门静脉内给药。给药内容为PBS、Lip-gp46siRNA、VA-Lip-random siRNA和VA-Lip-gp46siRNA(各组均为n＝7)。3周后，对照组(PBS给药组、VA-Lip-random siRNA给药组和Lip-gp46siRNA给药组)全部死亡，而在VA-Lip-gp46siRNA给药组中，7只中有6只存活(图16)。另外，在第21天的肝脏的azan染色中，在gp46siRNA给药组中可见纤维量的明显降低(图17)。 
实施例9 LC大鼠的治疗(门静脉内给药3) 
在另外的实验中，对于根据上述Qi Z等的方法和Ueki T等的方法(Nat Med.1999 Feb；5(2)：226-30)制作的LC模型大鼠(以1mg/kg每周3次腹腔内给药1％DMN)，从第3周开始进行下表所示内容的门静脉内给药(各组均为n＝6)。需要说明的是，各给药物按照加入PBS后总体积达到200μl的方式给药，给药次数为每周1次。 
表1 
  处置组   给药内容   给药量
  9-1   VA   VA 200nmol
  9-2   Lip-gp46siRNA   脂质体100nmol、gp46siRNA 20μg
  9-3   VA-Lip-random siRNA   VA 200nmol、脂质体100nmol、   随机-siRNA 20μg
  9-4   VA-Lip-gp46siRNA   VA 200nmol、脂质体100nmol、   gp46siRNA 20μg
该结果表明，除了投与本发明的药品的组(处置组9-4)之外，从开始给药DMN到45天后，6只全部死亡，但投与了本发明的药品的组除了在第36天死了一只之外，全部从开始给药DMN持续存活超过70天(图18)。需要说明的是，对于死亡个体，与实施例7同样地根据胶原面积对肝的纤维量进行定量，可知通过投与VA-Lip-gp46siRNA，肝纤维量的增加被显著抑制(图19)。 
实施例10 LC大鼠的治疗(静脉内给药) 
对与实施例9同样地制作的LC模型大鼠(以1μg/BW(g)每周3次腹腔内给药1％DMN)，从第3周开始进行下表所示内容的静脉内给药(各组均为n＝6)。需要说明的是，各给药物按照加入PBS后总体积达到200μl的方式给药。另外，给药时间为10-4组进行给药到第7周为止、10-10组进行给药到第6周为止，除此之外均给药至死亡。 
表2 
Figure G05844480020070626D000231
该结果表明，除了投与本发明的药品的组(处置组10-4和10-10)之外，从开始给药DMN到45天后，6只全部死亡，但投与了本发明的药品的组除了处置组4在第45天死亡两只之外，全部从开始给药DMN持续存活超过70天(图20和图21)。需要说明的是，对于死亡个体与实施例7同样地对肝的纤维量进行定量，可知通过投与VA-Lip-gp46siRNA，肝纤维量的增加被显著抑制(图22)。 
以上结果表明，本发明的药品对于预防和治疗与星状细胞相关的纤维化是极为有效的。 
实施例11利用RBP(视黄醇结合蛋白)对效果的改善 
使用作为人肝星状细胞来源的细胞系的LI90，研究RBP对VA-Lip-gp46siRNA导入效率带来的影响。首先，将100nM在实施例5中制作的VA-Lip-gp46siRNA(FITC)与各种浓度(即0、0.1、0.5、1、 2、4或10％)的FBS(胎牛血清)一起加入到培养中的LI90中，培养48小时后用LSM观察荧光图像，使用FACS对进入到各个细胞中的siRNA的量进行定量。需要说明的是，FBS中RBP约含0.7mg/dl。如图23所示，FBS(RBP)浓度依赖性地增加了siRNA的导入量。接着，将100nM的VA-Lip-gp46siRNA(FITC)、4％的FBS和10μg(21,476nmol)的抗RBP抗体一起加入到培养中的LI90中，同样地评价siRNA的导入效率。如图24所示，由于RBP而增大的导入量由于抗RBP抗体的添加而显著地减少。以上结果表明RBP对于进一步提高本发明的药品的导入是有效的。 
序列表
<110>北海道公立大学法人札幌医科大学
<120>用于抑制纤维化的药物载体和药物载体试剂盒
<130>PCT2264SI
<150>JP2004-382791
<151>2004-12-22
<160>3
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>25
<212>RNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA for rat gp46
<400>1
guuccaccau aagaugguag acaac       25
<210>2
<211>25
<212>RNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA for rat gp46
<400>2
cca caaguuu uauauccaau cuagc     25
<210>3
<211>19
<212>RNA
<213>Artificial
<220>
<223>siRNA for rat gp46
<400>3
gaaaccugua gaggccgca             19

Claims (16)

1.一种星状细胞特异性药物载体，其以维生素A、维A酸、阿达帕林、维生素A棕榈酸酯或芬维A胺为构成成分，维生素A、维A酸、阿达帕林、维生素A棕榈酸酯或芬维A胺的至少一部分最迟在到达星状细胞前露出至制剂的外部。
2.权利要求1所述的药物载体，其中，通过含有维生素A、维A酸、阿达帕林、维生素A棕榈酸酯或芬维A胺，可以特异性地传递到星状细胞。
3.权利要求1所述的药物载体，其中，以维生素A为构成成分。
4.权利要求1或2所述的药物载体，其中，其含有0.2～20重量％的维生素A、维A酸、阿达帕林、维生素A棕榈酸酯或芬维A胺。
5.权利要求1或2所述的药物载体，其中，其为高分子胶束、脂质体、乳液、微小球、纳米小球中的任何一种形态。
6.权利要求1或2所述的药物载体，其中，其为脂质体的形态。
7.一种星状细胞特异性制剂，其中，其含有权利要求1或2所述的药物载体。
8.权利要求7所述的制剂，其中，以维生素A为构成成分。
9.权利要求7所述的制剂，其中，其含有0.2～20重量％的维生素A、维A酸、阿达帕林、维生素A棕榈酸酯或芬维A胺。
10.权利要求7所述的制剂，其中，其为高分子胶束、脂质体、乳液、微小球、纳米小球中的任何一种形态。
11.一种药品，其是在权利要求7所述的制剂中进一步含有控制星状细胞的活性或增殖的药物而得到的，且用于处置星状细胞所引起的疾病。
12.权利要求7所述的制剂在用于处置下述与星状细胞相关的疾病的药品的制造中的用途，所述疾病选自肝炎、肝纤维症、肝硬化、肝癌、胰炎、胰纤维症、胰癌、声带疤痕形成、声带粘膜纤维症和喉纤维化。
13.权利要求11所述的药品，其中，控制星状细胞的活性或增殖的药物选自TGFβ活性阻碍剂、HGF活性制剂、MMP产生促进剂、TIMP产生阻碍剂、PPARγ配体、血管紧张素活性阻碍剂、PDGF活性阻碍剂、钠通道阻碍剂、凋亡诱导剂、以及以由星状细胞所产生的细胞外基质构成分子为靶或者以对所述细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子中的一个或多个为靶的siRNA、核酶、反义核酸、DNA/RNA嵌合多核苷酸以及表达它们的载体。
14.权利要求13所述的药品，其中，对细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥作用的分子为HSP47。
15.权利要求11所述的药品，其是将药物和药物载体在医疗现场或其附近进行混合而形成的。
16.一种权利要求11所述的药品的调制试剂盒，其包含1个或多个容器，该容器含有控制星状细胞的活性或增殖的药物、药物载体构成物质以及维生素A、维A酸、阿达帕林、维生素A棕榈酸酯或芬维A胺。
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