JP2015163608A - 安定化させたαヘリックスペプチドおよびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2003年11月5日に出願された米国特許出願第60/517,848号、および2004年7月27日に出願された米国特許出願第60/591,548号の優先権を主張するものであり、これらの各出願の全内容は本明細書に参照として組入れられている。
アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、全ての多細胞生物の発達およびホメオスタシスの維持において重要な役割を果たしている。アポトーシスの感受性は、細胞間で顕著に変動し、かつ外部および内部の両方の細胞事象により影響を受ける。細胞の運命を影響を与える正および負の調節タンパク質が定義されており、ならびにこれらのタンパク質シグナル伝達ネットワークの調節不全は、様々な癌を含むヒト疾患の広範なスペクトルの病因において明らかにされている。BCL-2は、このアポトーシスタンパク質ファミリーの基礎となるメンバーであり、最初にt(14;18)(q32;q21)のリンパ腫における染色体ブレークポイントにおいて同定された(Bakhashi et al. 1985、Cell、41:899(非特許文献1);Cleary et al. 1985 Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA、82:7439(非特許文献2))。
本発明はひとつには、少なくとも2個の修飾されたアミノ酸を有するポリペプチドを安定して架橋すること(「炭化水素ステープル」と称されるプロセス)は、そのポリペプチドの本来の二次構造を立体的に授けることを補助するという発見を基にしている。例えば、α-ヘリックス二次構造を有する素因のあるポリペプチドの架橋は、そのポリペプチドを、その本来のα-ヘリックス状の立体構造に拘束することができる。拘束された二次構造は、そのポリペプチドのタンパク質分解性の切断に対する抵抗性を増大し、同じく疎水性を増加する。驚くべきことに場合によっては、これらのポリペプチドは、細胞膜を透過することができる(例えば、エネルギー依存型の輸送機構、例えばピノサイトーシスにより)。従って本明細書に説明された架橋されたポリペプチドは、対応する未架橋のポリペプチドと比べ、改善された生物学的活性を有することができる。例えば架橋したポリペプチドは、BCL-2ファミリーメンバーポリペプチドのα-ヘリックスドメイン(例えばBID-BH3ドメイン)を含むことができ、これはBAK/BAXおよび/またはBCL-2/BCL-XLに結合し、被験者におけるアポトーシスを促進することができる。場合によっては、この架橋したポリペプチドは、アポトーシスを阻害するために使用することができる。本明細書に説明された架橋されたポリペプチドは、例えば被験者における癌の治療など、治療のために使用することができる。
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々は、0〜6個のR5で置換され;
R4は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6は、H、アルキル、または治療的物質であり;
nは、1〜4の整数であり;
xは、2〜10の整数であり;
各yは独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)であり;ならびに
各Xaaは独立して、アミノ酸である、ポリペプチドを特徴としている。
式(II)
式(II)の化合物を触媒で処理し、閉環メタセシスを促進し、これにより式(III)
式中、各R1およびR2は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル;または、ヘテロシクリルアルキルであり;
各nは独立して、1〜15の整数であり;
xは、2、3または6であり;
各yは独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)であり;ならびに、
各Xaaは、独立してアミノ酸である工程。
ミトコンドリアを提供する工程;
ミトコンドリアを、本明細書に説明された任意の化合物と接触する工程;
シトクロムc放出を測定する工程;および
化合物の存在下のシトクロムc放出を、その化合物の非存在下のシトクロムc放出と比較する工程を含み、式1の化合物の存在下のシトクロムc放出の増加は、アポトーシス促進の候補化合物としてこの化合物を同定する。
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]n、または天然のアミノ酸側鎖であり;その各々は、0〜6個のR5で置換され;
R4は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6は、H、アルキル、または治療的物質であり;
R7は、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]n、または天然のアミノ酸側鎖であり;その各々は、0〜6個のR5で置換され;
nは、1〜4の整数であり;
xは、2〜10の整数であり;
各yは独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)であり;ならびに
各Xaaは独立して、アミノ酸である、ポリペプチドを特徴とする。
R3は、アルキル、アルキニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々は、0〜6個のR5で置換され;
R4は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6は、H、アルキル、または治療的物質であり;
nは、1〜4の整数であり;
xは、2〜10の整数であり;
各yは独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)であり;ならびに
各Xaaは独立して、アミノ酸である、ポリペプチドを特徴とし;
このポリペプチドは、水溶液中において、円偏光二色性により決定される、少なくとも5%のαヘリックスを有する。
R3は、アルキル、アルキニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々は、0〜6個のR5で置換され;
R4は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R5は、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6は、H、アルキル、または治療的物質であり;
nは、1〜4の整数であり;
xは、2〜10の整数であり;
各yは独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)であり;ならびに
各Xaaは独立して、アミノ酸である、ポリペプチドを特徴とし;
ポリペプチドは、式(IV)
ミトコンドリアを提供する工程;
ミトコンドリアを、本明細書に説明された化合物と接触する工程;
シトクロムc放出を測定する工程;ならびに
本明細書に説明された化合物の存在下のシトクロムc放出を、本明細書に説明された化合物の非存在下のシトクロムc放出と比較する工程を含み、本明細書に説明された化合物の存在下のシトクロムc放出の減少は、アポトーシス阻害の候補化合物として本明細書に説明された化合物を同定する方法を特徴とする。
本発明は、一部、BCL-2ファミリータンパク質の架橋したαヘリックスドメインポリペプチドは、それらの未架橋の対応物よりも、改善された薬理学的特性を有する(例えば、増加した疎水性、タンパク質分解性切断に対する抵抗性、結合親和性、インビトロおよびインビボ生物学的活性)という発見を基にしている。更に驚くべきことに、架橋されたポリペプチドは、温度依存型およびエネルギー依存型の輸送機構(例えば、エンドサイトーシス、特異的液相ピノサイトーシス)により、細胞膜を透過することができることが発見された。 これらのポリペプチドは、ふたつの非天然のアミノ酸間にテザーを含み、このテザーは、ポリペプチドのαヘリックス二次構造を著しく増強する。一般にテザーは、1個または2個のヘリックスターンの長さ(すなわち、約3.4個または約7個のアミノ酸)にわたって伸びる。従って、iおよびi+3;iおよびi+4;または、iおよびi+7に位置したアミノ酸は、化学修飾および架橋の理想的な候補である。従って例えば、ペプチドが配列... Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9....を有する場合、Xaa1とXaa4の間、またはXaa1とXaa5の間、またはXaa1とXaa8の間の架橋は、Xaa2とXaa5の間、またはXaa2とXaa6の間、またはXaa2とXaa9の間などの架橋のように有用である。加えてモデルポリペプチドは、ひとつはXaa1とXaa5の間、もうひとつはXaa9とXaa13の間に位置した、架橋の2個のセットの組込みにより調製された。この二重架橋は、二重結合メタセシス反応の慎重な立体化学制御により実現された。従って本発明は、配列を更に安定化するか、またはより長いポリペプチドの一配列の安定化を促進するための、ポリペプチド配列内の1個よりも多い架橋の組込みを包含している。これらのポリペプチドが、一部容易に合成するには余りにも長い場合は、独立して合成された架橋されたペプチドは、ネイティブケミカルライゲーションと称される技術により結合することができる(Bang, et al.、J. Am. Chem Soc.、126:1377)。
長さが変動するオレフィン側鎖を含むα,α-二置換された非天然のアミノ酸を、図3のスキームに従い合成した(Williams et al.、1991、J. Am. Chem. Soc.、113:9276;Schafmeister et al.、2000、J. Am. Chem Soc.、122:5891)。化学架橋したBID BH3ペプチドは、2個または4個の天然のアミノ酸の対応する合成アミノ酸との交換によりデザインされた(図4a)。置換は、個別の位置、すなわち「i、およびi+4位」または「i、およびi+7位」で行い、このことは、α-ヘリックスの同一面上に反応性残基を配置することにより架橋化学を促進する(図4b)。アポトーシスタンパク質の間で高度に保存されたアミノ酸は、X線結晶解析およびNMR試験を基にタンパク質-タンパク質相互作用において重要であることがわかったそれらの配列に加え(Muchmore et al.、1996、Nature、381:335;Sattler et al.、1997、Science、275:983)、ある環境(circimstances)において特異的には置き換えられず、保存されたアミノ酸は、活性を増強するように、他のアミノ酸(例えば、合成非天然のアミノ酸)と置き換えられる(この作用は、本明細書に説明されたSAHB3BID変異体において認められる)。SAHB3BID化合物は、固相ペプチド合成、それに続く合成アミノ酸の、それらのオレフィン含有側鎖を介した、オレフィンメタセシスを用いた架橋により生成された。生成されたSAHB3BID化合物の変種を、図5aに例示している。BID機能を変更することがわかっている特異的変異を組込んでいるSAHB3BID(SAHBA)変種(Wang et al.、1996、Genes Dev.、10:2859)も、生物学的実験における陰性対照として利用するために構築された(図5a)。選択された化合物のアミノ末端は更に、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)またはビオチン結合したリシンにより誘導体化し、各々、細胞透過性試験および生化学アッセイ法用の標識されたSAHB3BID化合物を生成する(図5a)。いくつかの合成において、C末端トリプトファンがその配列へ加えられ、精製および濃度決定を目的とするUV標識として役立ち;N末端グルタミン酸は、細胞透過を強力に促進するためにその化合物の全体のpIを増加する目的で、数個のペプチドを排除した(下記参照)。メタセシス法は、SAHB3BADおよびSAHB3BIMを含む代わりのSAHB3類の生成に、容易に適用された(図5a)。
本発明者らは、プロアポトーシスBH3ドメインのヘリックス性の割合を試験し、およびこれらの未修飾のペプチドは、溶液中で主にランダムコイルであり、α-ヘリックスの含量は全て25%未満である(図6)ことを発見した。簡単に述べると、化合物は、水性50mMリン酸カリウム溶液(pH7)に溶解し、25-50mMに濃縮した。CDスペクトルは、下記の標準測定パラメータを用い、Jasco J-710分光偏光計上で20℃で得た:波長、190-260nm;ステップ分解能、0.5nm;速度、20nm/秒;アキュムレーション(accumulations)、10;反応、1秒;バンド幅、1nm;経路長、0.1cm。各ペプチドのα-ヘリックスの含量は、平均残基分子楕円率[φ]222obsをモデルヘリックスであるデカペプチドについて報告された[φ]222obsで除算することにより算出した(Yang et al.、1986、Methods Enzymol.、130:208))。
ペプチド骨格のアミド結合は、プロテアーゼによる加水分解を受け易く、これによりペプチド化合物をインビボにおける迅速な分解に対し脆弱とする。しかしペプチドヘリックス形成はアミド骨格を埋め、その結果これをタンパク質分解性切断から保護する。SAHB3BIDAに、インビトロトリプシンタンパク質分解を施し、未修飾のBID BH3ペプチドと比較して分解速度の何らかの変化について評価した。SAHB3BIDAおよび未修飾のペプチドを、トリプシンアガロースと共にインキュベーションし、かつこの反応を、遠心分離およびそれに続くHPLC注入により、様々な時点で反応停止し、280nmでの紫外線吸収により残存する基質を定量した。簡単に述べると、BID BH3およびSAHB3BIDA化合物(5mcg)を、トリプシンアガロース(Pierce)(S/E〜125)と共に、0分間、10分間、20分間、90分間、および180分間インキュベーションした。反応を、卓上遠心分離での高速遠心により停止し;分離された上清中の残存する基質を、HPLCを用いた220nmでのピーク検出により定量した。このタンパク質分解性反応は、一次反応速度論を示し、速度定数kは、ln[S]対時間のプロット(k=-1x勾配)から決定した(図10a)。実験は3通りで行い、SAHB3BIDAのトリプシン抵抗性の未修飾のペプチドと比べ3.5倍の増強を明らかにした。従って、α-ヘリックスのコア部分でそれらを埋めることによる、トリプシン感受性アミド結合の増強された保護は、より安定したペプチド性化合物をもたらし、その結果このような化合物を血清中で特に安定とすることができる。
マルチドメインアポトーシスタンパク質の結合ポケットとBID BH3ヘリックスの疎水性残基の間の重大な相互作用による干渉を避けるために、全ての炭化水素架橋は、BID BH3両親媒性ヘリックスの帯電面上に選択的に配置した。蛍光偏光競合的結合実験を行い、GST-BCL-2結合に関するFITC標識した未修飾のBID BH3ペプチドと競合するSAHB3BIDの効能を評価した。全てのSAHB3BID化合物は、GST-BCL2への高親和性結合を明らかにし、最大のヘリックス割合を伴うふたつの化合物であるSAHB3BIDAおよびBは、最高の親和性結合を同様に示す(図11a)。注目すべきは、SAHB3BIDAおよびBのGlyのGluへの変異は、先の試験から予想されるように、高親和性結合を排除する(図11b)。本発明者らは更に、SAHB3BIDAのGlyのSerへの変異は、このアッセイ法においてBCL-2結合を除去したことを決定した(データは示さず)。23 mer SAHB3BIDBの16 merへの切断は、BCL-2結合親和性の喪失を生じ、これは先に説明されたα-ヘリックスの減少と一致する(図11c)。
SAHB3BIDAが、抗アポトーシスマルチドメインタンパク質の指定された結合溝と特異的に相互作用するかどうかを決定するために、SAHB3BIDAの添加前および添加後の15N標識されたBCL-XLの二次元15N/1H異種核一量子相関(HSQC)スペクトルを記録し、対応するBID BH3/15N-BCL-XLスペクトルと比較した。簡単に述べると、C末端欠失されたBCL-XLをコードしているプラスミドを含む大腸菌BL21(DE3)は、15NH4Clを含有するM9-最小培地(Cambridge Isotope Laboratories)において培養し、均質な15N標識されたタンパク質を生成した。組換えタンパク質を、細菌から分離した。標識されないSAHB3BIDAおよびBID BH3ペプチドを生成し、先に説明したように精製した。以下の1:1複合体を、D2OまたはH2O/D2O(95:5)を溶媒とする50mMリン酸カリウム(pH7)、50mM塩化ナトリウム、5%DMSO中に0.1mMで調製した。15N-BCL-XL/未標識BID BH3、15N-BCL-XL/未標識SAHB3BIDA。二次元15N/1H異種核一量子相関スペクトルを、これらふたつの複合体について記録し、リガンド結合の場合の共鳴の変化を分析した。
インビトロにおけるSAHB3BID化合物の生物学的活性を評価するために、シトクロムc放出アッセイ法を、精製されたマウス肝臓ミトコンドリアを用いて行った。ミトコンドリア(0.5mg/mL)を、SAHB3BID化合物1μMおよび100nMと共に40分間インキュベーションし、その後上清およびミトコンドリア画分を分離し、シトクロムc ELISA法を施した。バックグラウンドシトクロムc放出(10〜15%)を、各試料の総放出から減算し、実際のシトクロムc放出の割合(%)を決定した(図12)。同じ実験を、BID-BH3活性化に反応してミトコンドリアシトクロムcを放出しない、Bak-/-マウスから単離されたマウス肝臓ミトコンドリアについても同時に行い;その結果BAK-/-ミトコンドリアからのデータを、SAHB3BID処理に反応したBAK依存性シトクロムc放出の陰性対照として利用した。各々の場合において、二重架橋したSAHB3BIDE(これは、生物学的活性に重要なアミノ酸を欠くことがあり、その場合二重の架橋により適度に拘束される)を除き、未修飾のペプチドと比べ、SAHB3BID化合物1μMに反応したシトクロムc放出はほぼ倍加した(図12a)。BAK非依存型のシトクロムc放出が、SAHB3BIDA、SAHB3BIDB、および特にSAHB3BIDDによりこの用量で観察される。このシトクロムc放出は、α-ヘリックスの非特異的膜攪乱(membrane perturbing)作用を示すことがあるのに対し、SAHB3BID誘導したBAK非依存型のシトクロムc放出の成分の役割は、更に調べる価値がある。興味深いことに、BAK非依存型シトクロムc放出を最も顕著なレベル誘導するSAHB3BID化合物であるSAHB3BIDDは同じく、最も疎水性のSAHB3BID化合物であり;SAHB3BIDDは、逆相C18カラムから、95%アセトニトリル/5%水で溶離するのに対し、他のSAHB3BID化合物は50-75%アセトニトリルで溶離する。欠失したBH3ドメインを伴うBID変異体は、BAK非依存型シトクロムc動員を促進することができ(L. Scorrano et al、Dev Cell、2:55)、高度に疎水性のBIDヘリックス6が、この活性に関与している(L. Scorrano、S. J. Korsmeyer、未発表の結果)。SAHB3BIDDは、BIDヘリックス3および6の特徴を模倣することにより、BAK依存型および非依存型の両シトクロムc放出を示すことはもっともらしく見える。1/10の用量のSAHB3BIDAおよびBは、選択的BAK依存型シトクロムc放出活性を維持している(図12b)。特にSAHB3BIDBの効能は、最大活性化されたミリストイル化されたBIDタンパク質と比べ好ましく、これは用量30nMで、これらの条件下で、約65%のシトクロムcを放出する。
フルオレセイン誘導体化されたSAHB3BID化合物、BID BH3ペプチド、およびBIDヘリックス6ペプチドを、ジャーカットT細胞系白血病細胞と共に4〜24時間インキュベーションし、引き続きFACS選別し、白血病細胞の標識の割合を決定した。細胞表面に結合した化合物による混乱を招く結果を避けるために、ジャーカット細胞は完全に洗浄し、最近の報告に従いトリプシンによる過剰切断を施した。試験した各化合物について、トリプシン消化後、FITCシグナルプロファイルに著しい変化は無く、このことはこれらのペプチドの場合、FITC標識された化合物のほとんどまたは全てが表面に結合されていないことを示唆している(図15)。BID BH3処理した細胞はFITC陰性であるのに対し、FITC-SAHB3BIDA処理およびFITC-SAHB3BID(G→E)A処理した両細胞は、FITCシグナルの右側シフトにより示されるように、FITC陽性であった(図16a)。これらの細胞透過性試験におけるFITC-SAHB3BIDAおよびFITC-SAHB3BID(G→E)Aの同様のプロファイルは、生物学的実験における陰性対照としての点変異体化合物を使用する場合に特に重要である。BIDヘリックス6は細胞透過性および膜攪乱性ペプチドであるが、これをこの実験のFITC標識に関する陽性対照として使用した。
SAHB3BID化合物が培養物中で増殖する白血病細胞の増殖を停止することができるかどうかを評価するために、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド、MTTアッセイ法を、連続希釈したSAHB3BIDAを用い、培養物中のT細胞(ジャーカット)、B細胞(REH)および混合型白血病(MLL)細胞(MV4;11、SEMK2、RS4;11)について行った。SAHB3BIDAは、白血病細胞を、IC50が2.2μM(ジャーカット)、10.2μM(REH)、4.7μM(MV4;11)、1.6μM(SEMK2)、および2.7μM(RS4;11)で阻害した(図22a)。BID BH3ペプチドもSAHB3A(G→E)点変異体も、この用量範囲では作用を有さなかった(図22b、22c)。
NOD-SCDIマウスに、300cGyの全身照射を施し、その後安定したルシフェラーゼ発現を示している4x106個SEMK2-M1白血病細胞を静脈内注射した。このマウスに、D-ルシフェリンの腹腔内注射後の全身のルミネセンスを定量する、In Vivo Imaging System(IVIS、Xenogen)を用い、白血病細胞生着について毎週モニタリングした。0日目に、白血病マウスを撮像し、その後1日目、2日目、3日目、5日目、6日目に、10mg/kgのSAHB3BIDA、SAHB3BID(G→S)Aの静脈内注射または無注射により処置した。全身のルミネセンスを、4および7日目に測定した。図26aを参照した、群間の腫瘍負荷の分析は、SAHB3BIDAおよびSAHB3BID(G→S)A化合物は、未処置の対照マウスと比べ、白血病を抑制することを明らかにしている。図26bを参照した、全身のルミネセンス画像は、7日目までのより低レベルのより局在化された疾患を示しているSAHB3BIDA処置したマウスと比べ、未処置群におけるより進行した白血病を明らかにしている(高レベルの白血病を示す赤の密集は、骨格系全体に認められる)。興味深いことに、BCL-2により隔絶されないG→S変異体は、白血球増殖の抑制において、親化合物SAHB3BIDAよりも、より強力であるように見える。
場合によっては、本明細書に説明された炭化水素テザー(すなわち、架橋)は更に操作することができる。一例として、炭化水素アルケニルテザーの二重結合(例えば、ルテニウム触媒した閉環メタセシス(RCM)を用いて合成された)は、酸化され(例えば、エポキシ化またはジヒドロキシル化を介して)、以下の化合物のひとつを提供する。
本発明は、異常な(例えば、不充分または過剰な)BCL-2ファミリーメンバー発現もしくは活性(例えば、外因性または内因性アポトーシス経路の異常)に関連した障害のリスクのある(または易罹患性である)被験者または障害を有する被験者を治療する、予防的および治療的の両方法を提供する。本明細書において使用される「治療」という用語とは、疾患、疾患の症状もしくは疾患への素因の治癒、回復、軽減、緩和、変更、救済、改善、改良、もしくは影響することを目的として、疾患、疾患の症状もしくは疾患への素因を有する患者への治療的物質の適用もしくは投与、または患者から単離された組織もしくは細胞株への治療的物質の適用もしくは投与と定義される。治療的物質は、小型分子、ペプチド、抗体、リボザイムおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される、本明細書に説明した式の化合物を含む本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを含むように定義される。「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与の場合に、本発明の化合物を(直接または間接に)提供することが可能であるような、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が哺乳類に投与された場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大する(例えば、経口投与された化合物が血中により迅速に吸収されることを可能にすることにより)か、または親種と比べ親化合物の生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増強するものである。好ましいプロドラッグは、水への溶解度または消化管膜を通る能動輸送を増強する基が、本明細書に説明された式の構造に付加されている誘導体を含む。
本発明は、1種または複数のBCL-2ファミリータンパク質の活性を変調するポリペプチド、または1種または複数のBCL-2ファミリータンパク質に結合するポリペプチド(例えば少なくとも1個のBH相同ドメインを有するペプチド)を同定する方法(同じく本明細書において「スクリーニングアッセイ法」と称される)を提供する。
本明細書に説明されたペプチドの生物学的関連のある適用は多数であり、以下の細胞コンパートメントベースの例により示されるように、容易に明らかであると思われる。
(1)細胞表面−HIV-1タンパク質gp41の重要なヘリックス領域を示す天然のペプチド(例えば、C-ペプチド、T-20ペプチド)は、ウイルス融合を防止し、その結果HIV感染性を妨げることを示している。ヘリックスペプチドは、多くのウイルス宿主細胞感染症(例えば、デング、C型肝炎、インフルエンザ)のパラダイムに必須である融合機序に参加し、その結果これらの重要なヘリックス領域の炭化水素ステープル式アナログは、ウイルス融合を阻害することにより、有効な抗生物質として機能することができる。全般的に、シグナル伝達経路を活性化または阻害するためにヘリックス境界面を用い、細胞表面と相互作用するリガンドは、本明細書に説明したポリペプチドの追加の適用を表している。
本明細書は以下の発明の開示を包含する:
[1]式(I)
R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
R4が、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R5が、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kが、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6が、H、アルキル、または治療的物質であり;
nが、1〜4の整数であり;
xが、2〜10の整数であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが、1〜10の整数であり;ならびに
各Xaaが独立して、アミノ酸であるポリペプチドであって;
水溶液中で、実質的にαヘリックス二次構造を有する、ポリペプチド。
[2]BCL-2ファミリーポリペプチドに結合する、[1]記載のポリペプチド。
[3]抗アポトーシスポリペプチドである、[1]記載のポリペプチド。
[4]BH1ドメイン、BH2ドメインまたはBH3ドメインに結合する、[1]記載のポリペプチド。
[5]ミトコンドリア細胞死を活性化する、[1]記載のポリペプチド。
[6]細胞死を活性化する、[1]記載のポリペプチド。
[7]細胞死を阻害する、[1]記載のポリペプチド。
[8]BH3ドメインを含む、[1]記載のポリペプチド。
[9]xが、2、3または6である、[1]記載のポリペプチド。
[10]各yが独立して、3〜15の間の整数である、[1]記載のポリペプチド。
[11]R1およびR2が各々独立して、HまたはC1-C6アルキルである、[1]記載のポリペプチド。
[12]R1およびR2が各々独立して、C1-C3アルキルである、[1]記載のポリペプチド。
[13]R1およびR2の少なくとも一方がメチルである、[11]記載のポリペプチド。
[14]R1およびR2がメチルである、[12]記載のポリペプチド。
[15]R3がアルキルである、[1]記載のポリペプチド。
[16]xが3である、[14]記載のポリペプチド。
[17]R3がC8アルキルである、[15]記載のポリペプチド。
[18]xが6である、[14]記載のポリペプチド。
[19]R3がC11アルキルである、[17]記載のポリペプチド。
[20]R3がアルケニルである、[1]記載のポリペプチド。
[21]xが3である、[18]記載のポリペプチド。
[22]R3がC8アルケニルである、[20]記載のポリペプチド。
[23]xが6である、[19]記載のポリペプチド。
[24]R3がC11アルケニルである、[19]記載のポリペプチド。
[25]R3が直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニルである、[1]記載のポリペプチド。
[26]R3が[R4-K-R4]であり;および、R4が直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニルである、[1]記載のポリペプチド。
[27]SEQ ID NO:1のアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含む、[1]記載のポリペプチド。
[28]R3がアルキルまたはアルケニルである、[15]記載のポリペプチド。
[29]R1またはR2の少なくとも一方がアルキルである、[15]記載のポリペプチド。
[30]R1またはR2の各々が独立して、HまたはC1-C3アルキルである、[11]記載のポリペプチド。
[31]R1およびR2がメチルである、[1]記載のポリペプチド。
[32]xが3または7であり、およびzが0である、[1]記載のポリペプチド。
[33]R3がC8またはC11のアルキルまたはアルケニルである、[1]記載のポリペプチド。
[34]SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも約80%同一であるアミノ酸配列を含む、[1]記載のポリペプチド。
[35]細胞膜を介して輸送される、[1]記載のポリペプチド。
[36]細胞膜を介して能動輸送される、[1]記載のポリペプチド。
[37]蛍光部分または放射性同位元素を更に含む、[1]記載のポリペプチド。
[38]23個のアミノ酸を含み;
R1およびR2がメチルであり;
R3がC8アルキル、C11アルキル、C8アルケニル、またはC11アルケニルであり;ならびに
xが2、3または6である、[1]記載のポリペプチド。
[39]アフィニティー標識を更に含む、[1]記載のポリペプチド。
[40]標的化部分を更に含む、[1]記載のポリペプチド。
[41]ビオチン部分を更に含む、[1]記載のポリペプチド。
[42]図5に記されたポリペプチドからなる群より選択されるポリペプチドである、[1]記載のポリペプチド。
[43]式(III)のポリペプチドを生成する方法であって、式(II)
式(II)の化合物を触媒で処理し、閉環メタセシスを促進し、これにより式(III)
式中、各R1およびR2が、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
各nが独立して、1〜15の整数であり;
xが2、3または6であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが1〜3の整数であり;および
各Xaaが独立してアミノ酸であり;ならびに
ポリペプチドが水溶液中で、αヘリックス構造を含む工程を含む、方法。
[44]ポリペプチドが、BCL-2ファミリーメンバーのポリペプチドに結合する、[43]記載の方法。
[45]触媒がルテニウム触媒である、[43]記載の方法。
[46]閉環メタセシスに続いて、還元剤または酸化剤を提供する工程を更に含む、[43]記載の方法。
[47]還元剤がH2であるか、または酸化剤が四酸化オスミウムである、[46]記載の方法。
[48][1]記載の化合物を被験者へ投与することを含む、被験者を治療する方法。
[49]追加の治療的物質を投与する工程を更に含む、[48]記載の方法。
[50][1]記載の化合物を被験者へ投与することを含む、被験者の癌を治療する方法。
[51]追加の治療的物質を投与することを更に含む、[45]記載の方法。
[52]式(I)である、[1]記載の化合物のライブラリー。
[53]アポトーシス促進のための候補化合物を同定する方法であって:
ミトコンドリアを提供する工程;
ミトコンドリアを、[1]記載の化合物と接触する工程;
シトクロムc放出を測定する工程;および
[1]記載の化合物の存在下のシトクロムc放出を、[1]記載の化合物の非存在下のシトクロムc放出と比較する工程を含み、[1]記載の化合物の存在下のシトクロムc放出の増加が、アポトーシス促進のための候補化合物として[1]記載の化合物を同定する、方法。
[54]式(IV)
R3が、アルキル、アルキニル、アルキニル;[R4-K-R4]n、または天然のアミノ酸側鎖であり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
R4が、アルキル、アルキニル、またはアルキニルであり;
R5が、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kが、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6が、H、アルキル、または治療的物質であり;
R7が、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]n、または天然のアミノ酸側鎖であり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
nが、1〜4の整数であり;
xが、2〜10の整数であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが、1〜3の整数であり;ならびに
各Xaaが独立して、アミノ酸である、ポリペプチドであって:
;ならびに
水溶液中で、実質的にαヘリックス二次構造を有する、ポリペプチド。
[55]式(I)
R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
R4が、アルキル、アルキニル、またはアルキニルであり;
R5が、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kが、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6が、H、アルキル、または治療的物質であり;
nが、1〜4の整数であり;
xが、2〜10の整数であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが、1〜3の整数であり;ならびに
各Xaaが独立して、アミノ酸である、ポリペプチドであって:
;ならびに
円偏光二色性により決定される場合、水溶液中で少なくとも5%のαヘリックス性を有する、ポリペプチド。
[56]円偏光二色性により決定される場合、少なくとも35%のαヘリックス性を有する、[55]記載のポリペプチド。
[57]円偏光二色性により決定される場合、少なくとも50%αヘリックス性である、[55]記載のポリペプチド。
[58]円偏光二色性により決定される場合、少なくとも60%αヘリックス性を有する、[55]記載のポリペプチド。
[59]円偏光二色性により決定される場合、少なくとも70%αヘリックス性を有する、[55]記載のポリペプチド。
[60]円偏光二色性により決定される場合、少なくとも80%αヘリックス性を有する、[55]記載のポリペプチド。
[61]円偏光二色性により決定される場合、少なくとも90%αヘリックス性を有する、[55]記載のポリペプチド。
[62]式(I)
R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
R4が、アルキル、アルキニル、またはアルキニルであり;
R5が、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kが、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6が、H、アルキル、または治療的物質であり;
nが、1〜4の整数であり;
xが、2〜10の整数であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが、1〜3の整数であり;ならびに
各Xaaが独立して、アミノ酸である、ポリペプチドであって;
;
式(IV)
[63]式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも1.5倍の増加を有する、式(I)である、[62]記載のポリペプチド。
[64]式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも1.75倍の増加を有する、式(I)である、[62]記載のポリペプチド。
[65]式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも2.0倍の増加を有する、式(I)である、[62]記載のポリペプチド。
[66]式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも2.5倍の増加を有する、式(I)である、[65]記載のポリペプチド。
[67]式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも3倍の増加を有する、式(I)である、[65]記載のポリペプチド。
[68]式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも4倍の増加を有する、式(I)である、[65]記載のポリペプチド。
[69]アポトーシスを阻害する候補化合物を同定する方法であって:
ミトコンドリアを提供する工程;
ミトコンドリアを、[1]記載の化合物と接触する工程;
シトクロムc放出を測定する工程;ならびに
[1]記載の化合物の存在下のシトクロムc放出を、請求項1記載の化合物の非存在下のシトクロムc放出と比較する工程を含み、[1]記載の化合物の存在下のシトクロムc放出の減少が、アポトーシス阻害の候補化合物として[1]記載の化合物を同定する、方法。
Claims (69)
- 式(I)
R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
R4が、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R5が、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kが、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6が、H、アルキル、または治療的物質であり;
nが、1〜4の整数であり;
xが、2〜10の整数であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが、1〜10の整数であり;ならびに
各Xaaが独立して、アミノ酸であるポリペプチドであって;
水溶液中で、実質的にαヘリックス二次構造を有する、ポリペプチド。 - BCL-2ファミリーポリペプチドに結合する、請求項1記載のポリペプチド。
- 抗アポトーシスポリペプチドである、請求項1記載のポリペプチド。
- BH1ドメイン、BH2ドメインまたはBH3ドメインに結合する、請求項1記載のポリペプチド。
- ミトコンドリア細胞死を活性化する、請求項1記載のポリペプチド。
- 細胞死を活性化する、請求項1記載のポリペプチド。
- 細胞死を阻害する、請求項1記載のポリペプチド。
- BH3ドメインを含む、請求項1記載のポリペプチド。
- xが、2、3または6である、請求項1記載のポリペプチド。
- 各yが独立して、3〜15の間の整数である、請求項1記載のポリペプチド。
- R1およびR2が各々独立して、HまたはC1-C6アルキルである、請求項1記載のポリペプチド。
- R1およびR2が各々独立して、C1-C3アルキルである、請求項1記載のポリペプチド。
- R1およびR2の少なくとも一方がメチルである、請求項11記載のポリペプチド。
- R1およびR2がメチルである、請求項12記載のポリペプチド。
- R3がアルキルである、請求項1記載のポリペプチド。
- xが3である、請求項14記載のポリペプチド。
- R3がC8アルキルである、請求項15記載のポリペプチド。
- xが6である、請求項14記載のポリペプチド。
- R3がC11アルキルである、請求項17記載のポリペプチド。
- R3がアルケニルである、請求項1記載のポリペプチド。
- xが3である、請求項18記載のポリペプチド。
- R3がC8アルケニルである、請求項20記載のポリペプチド。
- xが6である、請求項19記載のポリペプチド。
- R3がC11アルケニルである、請求項19記載のポリペプチド。
- R3が直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニルである、請求項1記載のポリペプチド。
- R3が[R4-K-R4]であり;および、R4が直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニルである、請求項1記載のポリペプチド。
- SEQ ID NO:1のアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載のポリペプチド。
- R3がアルキルまたはアルケニルである、請求項15記載のポリペプチド。
- R1またはR2の少なくとも一方がアルキルである、請求項15記載のポリペプチド。
- R1またはR2の各々が独立して、HまたはC1-C3アルキルである、請求項11記載のポリペプチド。
- R1およびR2がメチルである、請求項1記載のポリペプチド。
- xが3または7であり、およびzが0である、請求項1記載のポリペプチド。
- R3がC8またはC11のアルキルまたはアルケニルである、請求項1記載のポリペプチド。
- SEQ ID NO:2のアミノ酸配列と少なくとも約80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載のポリペプチド。
- 細胞膜を介して輸送される、請求項1記載のポリペプチド。
- 細胞膜を介して能動輸送される、請求項1記載のポリペプチド。
- 蛍光部分または放射性同位元素を更に含む、請求項1記載のポリペプチド。
- 23個のアミノ酸を含み;
R1およびR2がメチルであり;
R3がC8アルキル、C11アルキル、C8アルケニル、またはC11アルケニルであり;ならびに
xが2、3または6である、請求項1記載のポリペプチド。 - アフィニティー標識を更に含む、請求項1記載のポリペプチド。
- 標的化部分を更に含む、請求項1記載のポリペプチド。
- ビオチン部分を更に含む、請求項1記載のポリペプチド。
- 図5に記されたポリペプチドからなる群より選択されるポリペプチドである、請求項1記載のポリペプチド。
- 式(III)のポリペプチドを生成する方法であって、式(II)
式(II)の化合物を触媒で処理し、閉環メタセシスを促進し、これにより式(III)
式中、各R1およびR2が、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
各nが独立して、1〜15の整数であり;
xが2、3または6であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが1〜3の整数であり;および
各Xaaが独立してアミノ酸であり;ならびに
ポリペプチドが水溶液中で、αヘリックス構造を含む工程を含む、方法。 - ポリペプチドが、BCL-2ファミリーメンバーのポリペプチドに結合する、請求項43記載の方法。
- 触媒がルテニウム触媒である、請求項43記載の方法。
- 閉環メタセシスに続いて、還元剤または酸化剤を提供する工程を更に含む、請求項43記載の方法。
- 還元剤がH2であるか、または酸化剤が四酸化オスミウムである、請求項46記載の方法。
- 請求項1記載の化合物を被験者へ投与することを含む、被験者を治療する方法。
- 追加の治療的物質を投与する工程を更に含む、請求項48記載の方法。
- 請求項1記載の化合物を被験者へ投与することを含む、被験者の癌を治療する方法。
- 追加の治療的物質を投与することを更に含む、請求項45記載の方法。
- 式(I)である、請求項1記載の化合物のライブラリー。
- アポトーシス促進のための候補化合物を同定する方法であって:
ミトコンドリアを提供する工程;
ミトコンドリアを、請求項1記載の化合物と接触する工程;
シトクロムc放出を測定する工程;および
請求項1記載の化合物の存在下のシトクロムc放出を、請求項1記載の化合物の非存在下のシトクロムc放出と比較する工程を含み、請求項1記載の化合物の存在下のシトクロムc放出の増加が、アポトーシス促進のための候補化合物として請求項1記載の化合物を同定する、方法。 - 式(IV)
R3が、アルキル、アルキニル、アルキニル;[R4-K-R4]n、または天然のアミノ酸側鎖であり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
R4が、アルキル、アルキニル、またはアルキニルであり;
R5が、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kが、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6が、H、アルキル、または治療的物質であり;
R7が、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]n、または天然のアミノ酸側鎖であり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
nが、1〜4の整数であり;
xが、2〜10の整数であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが、1〜3の整数であり;ならびに
各Xaaが独立して、アミノ酸である、ポリペプチドであって:
;ならびに
水溶液中で、実質的にαヘリックス二次構造を有する、ポリペプチド。 - 式(I)
R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
R4が、アルキル、アルキニル、またはアルキニルであり;
R5が、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kが、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6が、H、アルキル、または治療的物質であり;
nが、1〜4の整数であり;
xが、2〜10の整数であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが、1〜3の整数であり;ならびに
各Xaaが独立して、アミノ酸である、ポリペプチドであって:
;ならびに
円偏光二色性により決定される場合、水溶液中で少なくとも5%のαヘリックス性を有する、ポリペプチド。 - 円偏光二色性により決定される場合、少なくとも35%のαヘリックス性を有する、請求項55記載のポリペプチド。
- 円偏光二色性により決定される場合、少なくとも50%αヘリックス性である、請求項55記載のポリペプチド。
- 円偏光二色性により決定される場合、少なくとも60%αヘリックス性を有する、請求項55記載のポリペプチド。
- 円偏光二色性により決定される場合、少なくとも70%αヘリックス性を有する、請求項55記載のポリペプチド。
- 円偏光二色性により決定される場合、少なくとも80%αヘリックス性を有する、請求項55記載のポリペプチド。
- 円偏光二色性により決定される場合、少なくとも90%αヘリックス性を有する、請求項55記載のポリペプチド。
- 式(I)
R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル;[R4-K-R4]nであり;その各々が、0〜6個のR5で置換され;
R4が、アルキル、アルキニル、またはアルキニルであり;
R5が、ハロゲン、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、または放射性同位元素であり;
Kが、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、または
R6が、H、アルキル、または治療的物質であり;
nが、1〜4の整数であり;
xが、2〜10の整数であり;
各yが独立して、0〜100の整数であり;
zが、1〜3の整数であり;ならびに
各Xaaが独立して、アミノ酸である、ポリペプチドであって;
;
式(IV)
- 式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも1.5倍の増加を有する、式(I)である、請求項62記載のポリペプチド。
- 式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも1.75倍の増加を有する、式(I)である、請求項62記載のポリペプチド。
- 式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも2.0倍の増加を有する、式(I)である、請求項62記載のポリペプチド。
- 式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも2.5倍の増加を有する、式(I)である、請求項65記載のポリペプチド。
- 式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも3倍の増加を有する、式(I)である、請求項65記載のポリペプチド。
- 式(IV)のポリペプチドと比較して、円偏光二色性により決定されたαヘリックス性の少なくとも4倍の増加を有する、式(I)である、請求項65記載のポリペプチド。
- アポトーシスを阻害する候補化合物を同定する方法であって:
ミトコンドリアを提供する工程;
ミトコンドリアを、請求項1記載の化合物と接触する工程;
シトクロムc放出を測定する工程;ならびに
請求項1記載の化合物の存在下のシトクロムc放出を、請求項1記載の化合物の非存在下のシトクロムc放出と比較する工程を含み、請求項1記載の化合物の存在下のシトクロムc放出の減少が、アポトーシス阻害の候補化合物として請求項1記載の化合物を同定する、方法。
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